Hoge Gezondheidsraad. vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus. HGR Nr herziening Nr. 8204

Hoge Gezondheidsraad

vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus DECEmBER 2007 HGR Nr. 8367 - herziening Nr. 8204

Hoge Gezondheidsraad

vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus DECEmBER 2007 HGR Nr. 8367 - herziening Nr. 8204

COPYRIGHT Federale Overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 B-1070 Brussel Auteursrecht voorbehouden. U kan als volgt verwijzen naar deze publicatie: Hoge Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus. Advies nr. 8367. Brussel: Hoge Gezondheidsraad; 2007. De voor het publiek toegankelijke adviezen en brochures kunnen integraal gedownload worden van de website: www.health.fgov.be/HGR_CSS. Een gedrukte versie van een brochure kan via brief, fax of e-mail aangevraagd worden op vermeld adres, ter attentie van Diane Marjaux, lokaal 6.03 Tel: 02 525 09 00 Fax: 02 525 09 77 E-mail: [email protected] Volgnummer Wettelijk Depot: D/2008/7795/1 ISBN nr.: 9789076994673

Samenvatting en sleutelwoorden

3

SAMENVATTING EN SLEUTELWOORDEN De epidemiologische associatie tussen HPV-infectie en baarmoederhalskanker (en de intra-epitheliale lesies die er aan voorafgaan), en tussen HPV-infectie en anogenitale tumoren en condylomata accuminata, is voldoende aangetoond. In België kan ongeveer 70% van de baarmoederhalskankers in verband worden gebracht met de HPV-types 16 en 18. Ano-genitale wratten bij mannen en vrouwen kunnen in 90% van de gevallen toegeschreven worden aan de HPVtypes 6 en 11. Op datum van herziening van deze aanbeveling zijn er in België twee HPVvaccins geregistreerd en beschikbaar, met name Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD) en Cervarix® (GlaxoSmithKline). Onderstaande aanbevelingen hebben betrekking op beide vaccins. Uit de beschikbare wetenschappelijke gegevens blijkt dat: -

Gardasil ® (bestaande uit virus-like particles van HPV 6/11/16/18) veilig en immunogeen is bij toediening aan vrouwen van 9 tot en met 26 jaar. Bij vrouwen van 16 tot en met 26 jaar, die nog geen contact hadden met een van de HPV-types van het vaccin, is aangetoond dat Gardasil® een hoge profylactische werkzaamheid kent tegen HPV 6/11/16/18 gerelateerde cervicale, vulvaire en vaginale intra-epiteliale lesies die kanker voorafgaan, alsook tegen genitale wratten gerelateerd aan dezelfde HPV-types. Via vergelijking van de immunogeniciteit bij 9- tot en met 15-jarige meisjes met die bij 16- tot en met 26-jarige vrouwen, wordt aan het vaccin ook bij 9- tot en met 15-jarige meisjes een hoge profylactische werkzaamheid toegeschreven.

-

Cervarix® (bestaande uit virus-like particles van HPV 16/18) veilig en immunogeen is bij toediening aan vrouwen van 10 tot en met 55 jaar. Bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar, die nog geen contact hadden met een van de HPVtypes van het vaccin, is aangetoond dat Cervarix® een hoge profylactische werkzaamheid kent tegen HPV 16/18 gerelateerde cervicale intra-epitheliale lesies die kanker voorafgaan. In tegenstelling tot Gardasil® beschermt Cervarix® niet tegen genitale wratten veroorzaakt door de HPV-types 6 en 11. Via vergelijking van de immunogeniciteit bij 10- tot en met 14-jarige meisjes met die bij 15- tot en met 25-jarige vrouwen, wordt aan het vaccin ook bij 10- tot en met 14-jarige meisjes een hoge profylactische werkzaamheid toegeschreven.

- Gegevens over de profylactische werkzaamheid van deze vaccins bij vrouwen ouder dan 25 jaar (Cervarix®) of ouder dan 26 jaar (Gardasil®) zijn momenteel niet beschikbaar. Omdat HPV-vaccins nog maar kort beschikbaar zijn, kan op dit ogenblik niet met zekerheid worden gezegd hoe lang de bescherming aanhoudt en of boostervaccinatie na verloop van tijd noodzakelijk is.

4


Het is aan te bevelen om een zwangerschap uit te stellen tot na de vaccinatie, bijvoorbeeld door middel van een sluitende contraceptie tot ten minste 1 maand na de laatste dosis. Personen die reeds besmet zijn met één of meerdere HPV-types die in het vaccin vervat zitten, kunnen door vaccinatie nog bescherming genieten tegen de klinische letsels die veroorzaakt worden door de andere HPV-types van het vaccin waarmee zij nog niet besmet zijn. Hoe groot hierbij de eventuele gezondheidswinst is, en tot op welke leeftijd algemene vaccinatie zinvol is, moet het voorwerp uitmaken van een gezondheidseconomische evaluatie en mathematische modelering. Bij de publicatie van dit advies waren de resultaten van dergelijke evaluatie voor België nog niet beschikbaar. HPV-infectie is een van de meest frequente seksueel overdraagbare infecties, die vaak in de eerste jaren na het eerste seksuele contact wordt opgelopen. Vaccinatie dient daarom bij voorkeur te gebeuren vóór de leeftijd van het eerste seksuele contact. Op basis van deze wetenschappelijke bevindingen doet de Hoge Gezondheidsraad de volgende aanbevelingen: -

Bij de introductie van HPV-vaccinatie moet de baarmoederhalsscreening van de niet gevaccineerde vrouwen, maar ook van de gevaccineerde vrouwen verder worden geïmplementeerd. De HGR beveelt dringend aan om de baarmoederhalsscreening op een systematische wijze te organiseren volgens de Europese aanbevelingen en die van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE).

-

De algemene profylactische vaccinatie van jaarlijks één jaarcohorte van meisjes tussen de leeftijd van 10 tot en met 13 jaar1 moet plaatsvinden volgens de randvoorwaarden die momenteel ook gelden van de hepatitis B vaccinatie van pre-adolescenten. Toegepast op HPV vaccinatie zijn deze randvoorwaarden:

- deschollgezondheidszorg geeft informatie over en doet een aanbod tot HPV-vaccinatie; - aan de ouders en de jongere wordt de keuze gelaten om de vaccinatie te laten uitvoeren door de schoolarts of door de arts-vaccinator naar keuze; -

het volledige vaccinatieschema wordt bij voorkeur binnen éénzelfde schooljaar uitgevoerd. De vaccinatie moet bovendien kaderen in gezondheidsbevorderende initiatieven met betrekking tot seksualiteit en veilig seksueel gedrag.

1 De leeftijdsvork van 10 tot en met 13 jaar voor de profylactische vaccinatie van 1 jaarcohorte meisjes stemt overeen met de leeftijdsgrenzen waarbinnen de schoolgezondheidszorg in de verschillende gemeenschappen de hepatitis B vaccinatie aanbiet.


5

-

Een bijkomende algemene profylactische (inhaal)vaccinatie van volgende jaarcohortes tot en met de leeftijd van 15 jaar kan potentieel het populatie effect van HPV-vaccinatie vergroten en versnellen, en kan overwogen worden na een gezondheidseconomische evaluatie.

-

De vaccinatie van vrouwelijke adolescenten en jonge vrouwen van 14 t.e.m. 26 jaar die nog geen seksueel contact gehad hebben, en die nog niet gevaccineerd werden in het kader van de algemene profylactische vaccinatie tussen 10 en 13 jaar, kan door de behandelende arts worden aangeboden. Dit aanbod tot HPV-vaccinatie kadert bij voorkeur in een consult waarin contraceptie en veilig seksueel gedrag ter sprake komen.

-

Het is aan de behandelende arts om op individuele basis te beoordelen of vaccinatie van vrouwelijke adolescenten en jonge vrouwen van 14 t.e.m. 26 jaar die reeds seksuele betrekkingen gehad hebben, en nog niet eerder gevaccineerd werden, aangewezen is. Op basis van de huidige gegevens beveelt de HGR geen HPV typering aan in het kader van een indicatiestelling tot vaccinatie. Omdat de seksuele anamnese (aantal partners en hun aantal partners) geen betrouwbare maatstaf is voor het risico van voorgaande HPV infectie, moet een eventuele beslissing tot vaccineren gepaard gaan met de mededeling dat bescherming tegen relevante baarmoederhalspathologie met het vaccin niet kan gegarandeerd worden.

-

Aan de hand van een goede registratie van de resultaten van de baarmoederhalsscreening, gekoppeld aan de registratie van HPV-vaccinaties en de kankerregistratie, zullen de korte en lange termijn effecten van HPV-vaccinatie kunnen gemeten worden. De HGR beveelt aan om het juridische kader te scheppen waardoor de koppeling van individuele HPV-vaccinatiegegevens aan de bovengenoemde registers wettelijk mogelijk wordt gemaakt.

-

Een bewakingssysteem na introductie van de vaccinatie is nodig, ondersteund door bovengenoemde registers, met aandacht voor de efficiëntie en neveneffecten van vaccinatie op lange termijn, en met monitoring van de circulerende HPV-types in diverse populaties en specimens om een eventuele verschuiving naar andere HPV-types tijdig op te sporen.

Bij gebrek aan gegevens over de klinische effectiviteit van Gardasil® en Cervarix® bij mannen van gelijk welke leeftijd, doet de HGR op dit ogenblik geen uitspraak m.b.t. vaccinatie van jongens en/of mannen.

Sleutelwoorden: human papillomavirus – baarmoederhalskanker – vaccinatie – registratie – HPV.

6

inhoudstafel

inhoudstafel 1. inleiding en vraagstelling......................................................... 8 2. uitwerking en argumentatie..................................................... 9 2.1. Het humaan papillomavirus (HPV)............................................................ 9 2.2. Wijze van besmetting.................................................................................. 12 2.3. Pathogenese................................................................................................... 13 2.4. Incubatie tijd................................................................................................. 14 2.5. Klinische verschijnselen, verloop en complicaties van de mucosale aandoeningen.............................................................................. 15 2.6. Epidemiologie............................................................................................... 18 2.7. Het seksueel gedrag van jongeren in België........................................... 21 2.8. Vaccinatie....................................................................................................... 21 2.9. Bijkomend onderzoek in verband met HPV-vaccin en HPV-vaccinatie............................................................................................. 33 3. 3.1. 3.2. 3.3.

Conclusie en aanbevelingen..................................................... 35 Toepassingsgebied van de aanbevelingen.............................................. 35 Samenvatting van de wetenschappelijke informatie die aan de basis ligt van de aanbevelingen........................................................... 35 Aanbevelingen m.b.t. HPV-vaccinatie..................................................... 36

4.

Referenties.............................................................................................. 40

5.

Samenstelling van de werkgroep......................................... 48

afkortingen en symbolen

Afkortingen en symbolen AIS AORRP BMHK CGIN CIN CIN1 CIN2 CIN3 CIN1+ CIN2+ CIN3+ CIS EMEA FDA GMT HR-HPV HSIL IARC JORRP LR-HPV LSIL PCR RRP SD VaIN VIN VLP

adenocarcinome in situ adult onset recurrent respiratory papillomatosis baarmoederhalskanker cervicale glandulaire intra-epitheliale neoplasie cervicale intra-epitheliale neoplasie cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 2 cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 3 cervicale intra-epitheliale neoplasie vanaf graad 1 cervicale intra-epitheliale neoplasie vanaf graad 2 cervicale intra-epitheliale neoplasie vanaf graad 3 carcinoma in situ European Medicines Agency Food and Drugs Agency Geometric Mean titre hoog-risico humaan papillomavirus hoge graad squameuze intra-epitheliale neoplasie International Agency for Research in Cancer juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis laag-risico humaan papillomavirus lage graad squameuze intra-epitheliale neoplasie polymerase chain reaction respiratoire recurrente papillomatose standard deviation vaginale intra-epitheliale neoplasie vulvaire intra-epitheliale neoplasie virus-like particle

7

8

inleiding en vraagstelling

1. inleiding en vraagstelling Dat baarmoederhalskanker (BMHK) verband zou kunnen houden met een voorafgaande infectie van de cervix werd al in 1976 verondersteld (Zur Hausen, 1976). Een onderbouwing van die hypothese kwam er in 1983, toen Dürst en medewerkers in ongeveer de helft van de gevallen humaan papillomavirus (HPV) in biopten van cervixcarcinoom aantroffen (Dürst et al., 1983). In de daarop volgende jaren werden de aanwijzingen voor een causaal verband tussen HPVinfecties en cervixcarcinoom steeds duidelijker. Vandaag weten we dat in vrijwel alle gevallen (99,7%) van baarmoederhalskanker HPV kan worden aangetoond (Walboomers et al., 1999; Bosch et al., 2002). Genitale HPV-infectie is een van de meest frequente seksueel overdraagbare infectieziekten. Het is een noodzakelijke, maar niet voldoende voorwaarde voor de ontwikkeling van BMHK, maar zal slechts in een kleine minderheid van de gevallen effectief tot BMHK leiden (Helmerhorst & Meijer, 2002). Ook voor andere types van anogenitale kankers of genitale wratten is het verband met HPV-infectie duidelijk aangetoond. Naargelang hun epidemiologische associatie met kanker worden HPV-isolaten onderverdeeld in laag- en hoog-risico types. Wereldwijd worden 70% van de baarmoederhalskankers veroorzaakt door de HPV-types 16 en 18, terwijl de HPV-types 6 en 11 verantwoordelijk zijn voor ongeveer 90% van de genitale wratten (Munoz et al., 2004; Greer et al., 1995). Momenteel (sinds oktober 2007) zijn er in ons land twee HPV-vaccins geregistreerd en op de markt, met name Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD) en Cervarix® (GlaxoSmithKline). Beide vaccins bieden bescherming tegen infectie met enkele van de belangrijkste HPV-types, die geassocieerd worden met een hoog risico op baarmoederhalskanker (HPV-types 16 en 18). Gardasil® zorgt bijkomend voor bescherming tegen infectie met HPV-types 6 en 11, die beide oorzaak zijn van genitale wratten. De plaats van deze nieuwe vaccins in het kader van de preventie door vaccinatie wordt in dit advies toegelicht.

uitwerking en argumentatie

9

2. UITWERKING EN ARGUMENTATIE 2.1. Het humaan papillomavirus (HPV) Hoewel papillomavirussen bij vele gewervelde dieren worden aangetroffen, zijn ze zeer species-specifiek. Alle papillomavirussen hebben, ongeacht hun gastheer, eenzelfde fysieke structuur en organisatie van hun genoom. Het virion bestaat uit dubbelstrengig DNA omgeven door een kapsel. De virussen worden geclassificeerd naar hun genotype (Sheurer, 2005; Stanley, 2006a; de Villiers et al., 2004). Het kapsel van HPV bestaat uit twee verschillende eiwitmoleculen, de zogeheten late eiwitten (late proteins), aangeduid met L1 en L2. Het genoom van het virus codeert tevens early proteins, aangeduid als E1, E2 en E4 t/m E7. De aanduidingen “laat” en “vroeg” slaan op het tijdstip in de replicatiecyclus van het virus waarop deze eiwitten worden aangemaakt (Munoz et al., 2006). HPV-isolaten worden geclassificeerd als “types” en werden genummerd volgens de volgorde waarin ze ontdekt werden. Naar de voorkeursplaats voor infectie worden humaan papillomavirussen ingedeeld in cutane types en mucosale types. Deze opdeling is echter niet sluitend omdat ook van cutane types is aangetoond dat ze in de genitale tractus kunnen voorkomen (Hiller et al., 2004). Niettemin kan grofweg gezegd worden dat de types 1, 2, 5 en 8 cutane types zijn, die algemeen voorkomende goedaardige huidwratten veroorzaken (Sheurer, 2005). Van de tot nu toe meer dan 120 verschillende geïdentificeerde HPV-types kunnen er meer dan 40 de mucosa van het ano-genitale en orale gebied infecteren (Trottier et al., 2006). Op basis van hun epidemiologische associatie met kanker worden de genitale HPV-types onderverdeeld in hoog-risico (HR-HPV) en laagrisico (LR-HPV) types.

Hoog-risico (HR) HPV-types Tussen 1992 en 2005 is het aantal HR-HPV-types dat bekend geworden is, toegenomen van 9 tot mogelijk 18 (Trottier et al., 2006). Momenteel wordt aangenomen dat er zeker 12 HR-HPV-types zijn waarvan vaststaat dat ze oncogeen zijn: types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en 59. Van 6 andere types (26, 53, 66, 68, 73, 82) acht men het waarschijnlijk (Trottier et al., 2006; IARC, 2007). Zoals figuur 1 laat zien is HPV 16 wereldwijd het meest voorkomende type, verantwoordelijk voor meer dan 53% van de baarmoederhalskankers. HPV18 neemt met meer dan 17% de tweede plaats in. Samen met de types 45 en 31 veroorzaken ze wereldwijd 80% van alle gevallen van BMHK. De bijdrage van de andere 11 in figuur 1 genoemde types is relatief gering: samen dragen zij bij voor 14% van de BMHK (Munoz et al., 2004; Franco & Harper, 2005).

30%

40%

50%

60%

70%

17,2%

80%

90%

4,4%

100%

1,2%

0,3%

0,5%

0,6%

0,7%

1,0%

1,2%

1,3%

1,4%

2,2%

2,3%

2,6%

2,9%

6,7%

Figuur1: Cumulatieve proportionele bijdrage van 15 HPV-types aan baarmoederhalskanker bij vrouwen van 15 jaar of ouder, wereldwijd. Van boven naar onder wordt in afnemende volgorde van de relatieve bijdrage steeds een type toegevoegd aan de voorgaande kolom. (Figuur ontleend aan Munoz et al., 2004)

HPV X

Andere

HPV 82

HPV 73

20%

93,6% 94,1% 94,4% 95,6% 100,0%

HPV 68

HPV 39

HPV 51

HPV 56

HPV 59

HPV 35

HPV 58

HPV 52

10%

82,9% 85,2% 87,4% 88,8% 90,1% 91,3% 92,3% 93,0%

HPV 33

HPV 31

HPV 45

0%

53,5% 70,7% 77,4% 80,3%

HPV 18

HPV 16

10 uitwerking en argumentatie

11


Er zijn echter geografische verschillen gevonden in het voorkomen van HPV-types. Ook in Europa en Noord-Amerika zijn HPV 16 en HPV 18 de meest voorkomende types. Samen zijn ze verantwoordelijk voor 71,5% van de BMHK, wat overeenstemt met hun cumulatieve proportionele bijdrage wereldwijd (samen 70,7%). In Europa is dit echter voor 65,4% toe te schrijven aan HPV 16, en slechts voor 6,1% aan HPV 18 (Figuur 2). HPV 16

65,4%

HPV 18

71,5%

HPV 33

77,1%

39.240 42.900

+ 6,1%

46.260

+ 5,6%

48.720

+ 4,1%

HPV 31

81,2%

HPV 45

84,1%

+ 2,9%

50.460

HPV 56

85,6%

+ 1,5%

51.360

HPV 35

86,8%

+ 1,2%

52.080

HPV 52

87,8%

+ 1,0%

52.680

Andere

100,0%

+ 12,2%

60.000

0% Figuur 2:

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Cumulatieve proportionele bijdrage van 8 HPV-types aan baarmoederhalskanker bij vrouwen van 15 jaar of ouder, Europa en N-Amerika. Van boven naar onder wordt in afnemende volgorde van de relatieve bijdrage steeds een type toegevoegd aan de voorgaande kolom. (Figuur ontleend aan Arbyn & Diller, 2007c, met data afgeleid van Munoz et al., 2004)

HPV 16 en in mindere mate HPV 18 kunnen ook elders in de anogenitale (vulva, vagina, penis, anus) of orale (mond, en oropharynx) regio kanker veroorzaken (IARC, 2007; Cogliano et al., 2005). Zie verder in paragraaf “klinische verschijnselen – andere kwaadaardige tumoren”.

Laag-risico (LR) HPV-types De laag-risico types (LR-HPV) veroorzaken anogenitale wratten (condylomata acuminata), blijvende subklinische infecties en goedaardige afwijkingen van het epitheel. De types HPV6 en HPV11 zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de genitale wratten (Greer et al., 1995). Beide types zijn samen bovendien verantwoordelijk voor ongeveer 10% van gevallen van laaggradige afwijkingen van het cervixepitheel (Clifford et al., 2005a). HPV6 en HPV11 veroorzaken geen BMHK maar kunnen in zeldzame gevallen aanleiding geven tot larynxkanker en Buschke-Löwenstein tumoren van anus, vulva en penis (Cogliano et al., 2005). Deze types zijn tevens verantwoordelijk voor bijna 100% van de gevallen van respiratoire recurrente papillomatosis (RRP) (Lacey et al., 2006). Zie verder in paragraaf “klinische verschijnselen – andere kwaadaardige tumoren”.

12

2.2.


Wijze van besmetting

Huidwratten Gewone huidwratten (verrucae vulgares) zijn besmettelijk en worden overgedragen door contact met al bestaande wratten op het eigen lichaam of door contact met wratten van een andere persoon. Er is intensief contact nodig om een besmetting tot stand te brengen. Zelfbesmetting van de ene plek van het lichaam naar een andere plek) komt dan ook vaker voor dan besmetting van persoon tot persoon. Niettemin komen wratten bij tot wel 50% van de schoolkinderen voor (AAP, 2003). Huidwratten worden door cutane HPV-types veroorzaakt, en kunnen niet voorkomen worden door de beschikbare of in ontwikkeling zijnde HPV-vaccins. Mucosale aandoeningen Ano-genitale wratten (condylomata acuminata), BMHK en andere tumoren in het ano-genitale gebied worden overgebracht door intiem contact, vooral geslachtsgemeenschap. Condylomata acuminata zijn zeer besmettelijk. Huidcontact met de ano-genitale wratten is al voldoende om besmetting tot stand te brengen. De kans dat men wordt besmet bij een seksueel contact wordt op 65% geschat (AAP, 2003). Anale seks levert voor de ontvangende partner een bijzonder hoog risico op, vooral als het een man betreft (Partridge & Koutsky, 2006). De enige afdoende maatregel om niet besmet te worden is afzien van elk contact met de aangedane lichaamsdelen. Een aantal cross-sectionele studies toont aan dat de transmissie van HPV niet met zekerheid voorkomen kan worden door het gebruik van een condoom, in tegenstelling tot het bewezen preventief effect van condoomgebruik tegenover de transmissie van HBV en HIV. Prospectief onderzoek geeft echter wel aanwijzingen dat de transmissie van HPV significant kan verminderen en dat dysplasie van de cervix voorkomen kan worden door altijd condooms te gebruiken bij seksueel contact (Winer et al., 2006). Het verraderlijke van een HPV-infectie is dat het na besmetting van een vrouw nog jaren kan duren vooraleer men macroscopische letsels kan vaststellen. Gedurende deze periode wordt er voortdurend nieuw virus gevormd en is de vrouw een bron van besmetting voor haar seksuele partner(s). Ook mannen kunnen een subklinische HPV-infectie hebben waardoor zij als virusreservoir fungeren en hun seksuele partner(s) kunnen besmetten. Bij mannen beperkt het interval tussen HPV-infectie en eventuele klinische uitingsvormen zich echter meestal tot enkele maanden, waardoor de infectie eerder opgemerkt wordt en besmetting van de partner kan worden vermeden. Het tijdsverloop tussen HPV-infectie en het optreden van slijmvliesafwijkingen wordt schematisch weergegeven in figuur 3.


13

Als een kind tijdens de geboorte vocht uit het baringskanaal van een met HPVgeïnfecteerde moeder aspireert kan dit later (meestal na 2 tot 5 jaar) leiden tot recidiverende respiratoire papillomatose (AAP, 2003). De aanwezigheid van genitale wratten bij een zwangere verhoogt de kans hierop aanzienlijk. Ano-genitale wratten bij een kind ontstaan vrijwel nooit door besmetting tijdens de geboorte. Als genitale condylomata acuminata bij een kind worden aangetroffen, dan moet aan seksueel misbruik worden gedacht.

2.3.

Pathogenese

HPV infecteert de basale epitheliale cel en groeit als het ware mee met de natuurlijke levensloop van deze cel tot de uitgegroeide plaveiselcel. Onderweg van de basale membraan tot aan het oppervlak van het slijmvlies, waar de plaveiselcel uiteindelijk sterft, zorgt HPV voor zijn eigen replicatie, hiervoor gebruik makend van het replicatiemechanisme van de plaveiselcel. Als de uitgerijpte plaveiselcel uiteindelijk sterft is ze overladen met virus. Tijdens de “reis” van HPV van de basale membraan naar de oppervlakte van het slijmvlies spelen de eerder genoemde vroege en late eiwitten een belangrijke rol. Ondanks het feit dat HPV er soms in slaagt om het immuunsysteem te ontwijken, wordt het meestal wel herkend en gecontroleerd door het menselijke afweersysteem. Een sterke gelokaliseerde cellulaire immuunrespons gaat gepaard met regressie van het letsel en de ontwikkeling van neutraliserende antistoffen (Stanley, 2006b). Ongeveer de helft van de genitale HPV-infecties geeft aanleiding tot aantoonbare serum HPV-antistoffen, die veelal gericht zijn tegen het L1-proteïne aan het buitenoppervlak van het virus. Bij vrouwen die voor het eerst geïnfecteerd worden bedraagt het mediane tijdsinterval tussen infectie en seroconversie ongeveer 8 maanden (Ho et al., 2004; Carter et al., 1996). De antistofontwikkeling kent een piek op het moment van seroconversie, maar de titers blijven laag. Desondanks is in diermodellen gebleken dat deze lage natuurlijk verworven antistoftiters zorgen voor levenslange bescherming tegen een “challenge” met grote dosissen infectieus HPV-virus. Er zijn sterke epidemiologische aanwijzingen dat dit bij mensen ook het geval is (Stanley, 2006b). Toch blijkt HPV in een aantal gevallen deze afweerreacties van het lichaam te kunnen omzeilen. Mucosale HPV verminderen in dergelijke gevallen de cellulaire immuunreactie door een down regulatie van de productie van cytokines. HPV veroorzaken dan geen celnecrose en komen niet vrij in de bloedbaan, waardoor er dus geen stadium van viremie is. Hierdoor is de natuurlijke immuunreactie tegen HPV die de mucosa of de huid besmetten vertraagd, of komt deze niet op gang. Zonder afweerreactie komen er ook geen ontstekingsmediatoren (cytokines) vrij, waardoor een HPV-infectie zo lang zonder klachten of symptomen kan voortduren (Stanley, 2006a). De eventuele evolutie van dergelijke persisterende infectie tot invasief carcinoma, volgens de verschillede gradaties van intra-epitheliale neoplasie, wordt verder in deze tekst beschreven in de paragraaf “klinische verschijnselen”.

14

2.4.


Incubatie tijd

De tijd die verloopt tussen infectie met LR-HPV of HR-HPV en het ontwikkelen van genitale wratten en afwijkingen van het cervixepitheel wisselt per patiënt en is niet te voorspellen. Figuur 3 geeft een indicatie van dit tijdsverloop. 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

10+

LR-HPV LR-HPV HR-HPV

Genitale wratten

CIN 1

CIN 2-3

Invasief carcinoom

Figuur 3: Indicatie van het tijdsverloop (uitgedrukt in jaren) tussen infectie met LR-HPV of HR-HPV en het ontwikkelen van genitale wratten en afwijkingen van het cervixepitheel (CIN = cervicale intra-epitheliale neoplasie). (Figuur ontleend aan Burgmeijer R et al. 2007)

Genitale wratten ontwikkelen zich meestal binnen enkele maanden na infectie (spreiding 3 weken tot 8 maanden) (Lacey et al., 2006). Epitheelafwijkingen met een cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (CIN 1) worden gemiddeld een jaar na infectie manifest, terwijl CIN 2-afwijkingen zich in de loop van 5 jaar ontwikkelen. De range van het interval tussen een HPV-infectie en het ontstaan van invasief carcinoom is groot en loopt van 5 jaar tot wel 30 jaar. De betekenis van verschillende CIN-gradaties wordt verder in deze tekst toegelicht in de paragraaf “klinische verschijnselen – baarmoederhalskanker”. Het staat vast dat de kans op maligne ontwikkeling bij vrouwen waar herhaalde malen HPV-DNA wordt aangetroffen groot is. Hoeveel keer hiervoor een test positief moet zijn en met welke intervallen die moet worden afgenomen is niet bekend, met andere woorden: er is geen drempelwaarde waarbij met zekerheid gesteld kan worden dat een HPV-infectie tot een kwaadaardige tumor zal leiden. Een probleem hierbij is dat het bij herhaalde vaststelling van een HPV-infectie van hetzelfde type niet eenvoudig vast te stellen is of het om een persisterende infectie gaat of dat er sprake is van een reïnfectie (door dezelfde partner) (Trottier et al., 2006).


15

2.5 Klinische verschijnselen, verloop en complicaties van de mucosale aandoeningen De meeste HPV-infecties verlopen asymptomatisch. Bovendien verdwijnen de meeste infecties spontaan. Men spreekt dan van klaring (clearance) van het virus. Over de vraag of het virus dan ook echt uit het lichaam verdwenen is, is men het niet eens. Vaccinatie beoogt in de eerste plaats de preventie van de mucosale vormen van symptomatische HPV-infecties, met name kankers ter hoogte van de baarmoederhals, elders in het ano-genitale gebied en op andere locaties. Ook de preventie van ano-genitale wratten kan het doelwit zijn van vaccinatie. Het vervolg van deze tekst spitst zich daarom toe op deze klinische presentaties.

Baarmoederhalskanker en precancereuze letsels Als het cervixepitheel geïnfecteerd wordt door een HR-HPV, verloopt de infectie in de meeste gevallen asymptomatisch en is het virus na verloop van tijd niet meer aantoonbaar. De resultaten van een twintigtal studies naar de klaring van het virus lopen sterk uiteen: het percentage geïnfecteerde vrouwen bij wie na één jaar HPV niet meer aantoonbaar was varieerde volgens de studie van 37% tot 91% (Trottier et al., 2006). Als het virus niet wordt geklaard en er dus sprake is van een persisterende infectie, kunnen drie stadia doorlopen worden in de ontwikkeling tot baarmoederhalskanker: 1) infectie, 2) progressie van infectie naar precancereuze laesies, 3) invasie. Het mogelijke beloop van een infectie van het cervixepitheel met HPV is schematisch weergeven in figuur 4. Het is overigens onmogelijk om bij voorbaat uit te maken of een HPV-infectie zal persisteren of niet. Het is altijd een vaststelling achteraf. Er is bovendien geen consensus over de definitie van een persisterende infectie. Die hangt af van het interval tussen twee consulten en dat wisselt sterk per studie. De definitie die in klinische studies meestal gehanteerd wordt spreekt van een infectie waarbij hetzelfde type HPV-DNA na 6 tot 12 maanden nog aantoonbaar is. Als de HPV-infectie persisteert, kan het epitheel afwijkingen vertonen in de vorm van atypie en milde dysplasie. Deze afwijkingen blijven bij aanvang beperkt tot maximaal één derde van de dikte van het epitheel. Spontane regressie en uiteindelijke klaring van het virus is de regel. Deze afwijkingen worden aangeduid met cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (CIN1). CIN1 kan zich echter verder ontwikkelen tot ernstigere afwijkingen van het epitheel in de vorm van dysplasie die zich over de hele dikte van het epitheel uitstrekt (CIN 2). Bij CIN3 treedt een genetische instabiliteit van de gastheercellen op, waardoor deze kunnen ontaarden in tumorcellen. Als de nieuw geïnfecteerde cellen rijpen en

16


ontwikkelen, vermenigvuldigt het virus zich en worden nieuwe viruspartikels gevormd. Bij CIN1 treedt meestal (60% van de gevallen) spontane klaring op, terwijl slechts 1% uiteindelijk tot kanker evolueert. Bij CIN2 en CIN3 is de proportie letsels die spontaan regresseren heel wat lager (30-40%), en bij afwezigheid van behandeling zal meer dan 12% in een kanker uitmonden (Ostor, 1993; Holowaty et al., 1999). CIN3 heeft een hogere kans om zich tot een invasief cervixcarcinoom te ontwikkelen, waarbij de barrière van het basaal membraan wordt doorbroken en de kanker zich tot in het bindweefsel uitbreidt en kan gaan metastaseren. Infectie van de cervix met HR-HPV

Voorbijgaande HPV-infectie

Persisterende HPV-infectie CIN 1

Clearance van HPV

CIN 2/3

Invasief cervixcarcinoom

Figuur 4: Mogelijk beloop van een infectie van de cervix met een hoog-risico humaan papillomavirus (HR-HPV)(CIN = cervicale intra-epitheliale neoplasie). (Figuur aangepast aan Burgmeijer R et al. 2007)

Recent werd een nieuwe classificatie ontwikkeld voor de rapportering van cervix cytologie die gebaseerd is op nieuwe inzichten in het ontstaan van letsels aan de baarmoederhals, met name LSIL (lage graad squameuze intra-epitheliale letsels) en HSIL (hoge graad squameuze intra-epitheliale letsels) en kanker. LSIL komt overeen met CIN1 en HSIL met CIN2/3 of CIS. Zowel hoog-risico- als laag-risico-HPV-types veroorzaken LSIL, terwijl in de andere stadia vooral hoog-risico-HPV-types worden teruggevonden (Baseman & Koutsky, 2003). Hoewel een HR-HPV-infectie vrijwel obligaat voorafgaat aan cervixcarcinoom, is het niet zo dat een HR-HPV-infectie noodzakelijkerwijs tot cervixcarcinoom leidt. Een HPV-infectie zal bij slechts 0,02-0,22% van de vrouwen leiden tot BMHK of voorlopers daarvan (Ostor, 1993). Bij een persisterende infectie van 5 jaar met HPV 16 heeft een vrouw een absoluut risico van 40% dat zich bij haar een CIN-3-afwijking ontwikkelt (Khan MJ et al., 2005). De factoren die bepalen of een HPV-infectie persisteert en evolueert naar cervicale lesies en/of kanker zijn nog steeds voorwerp van studie. Toch werd in epidemiologische studies een aantal factoren geassocieerd met een verhoogd risico op baarmoederhalskanker, zoals toenemende leeftijd (Castle et al., 2005), roken (Moscicki et al., 2006; International Collaboration of Epidemiological studies of cervical cancer, 2006), langdurig gebruik van orale contraceptie (Smith et al., 2003; Baseman & Koutsky, 2003), multipariteit (Munoz, 2006), immuundeficiëntie (waaronder HIV), andere seksueel overdraagbare infecties (waaronder Chlamydia


17

trachomatis)(Moscicki et al., 2006), en genetische, raciale en socio-economische kenmerken van de gastheer (Sheurer et al., 2005). Naast de squameuze celletsels (CIN of cervicale intra-epitheliale neoplasie) bestaan er ook glandulaire letsels (CGIN of cervicale glandulaire intraepitheliale neoplasie). Van deze glandulaire letsels wordt het adenocarcinoma in situ (AIS) als een premaligne letsel beschouwd. Ook het AIS wordt meestal door HPV 16 en HPV 18 veroorzaakt. Het actuele probleem is de gebrekkige cytologische opsporing van AIS. De sensitiviteit van de cytologie voor de opsporing van deze letsels is lager dan voor CIN (< 50%). Glandulaire letsels zijn meestal een toevallige vondst wanneer ze gelijktijdig met CIN voorkomen. In verschillende kankerregisters met een hoge dekkingsgraad van het nationale screeningsprogramma (bijvoorbeeld Engeland en Wales) stelt men vast dat de incidentie van AIS en het invasief adenocarcinoma van de baarmoederhals geleidelijk toeneemt, en vooral in de jongere leeftijdscategorie. Hoe groot de kans is dat AIS tot een invasief adenocarcinoma evolueert is niet gekend (Zielinski et al.,2003; IARC, 2005).

Andere ano-genitale tumoren Hoewel HPV-infectie hoofdzakelijk geassocieerd wordt met baarmoederhalskanker, en in mindere mate met vaginale en vulvaire tumoren, mag niet vergeten worden dat deze ook kwaadaardige tumoren op andere locaties van het ano-genitale gebied kunnen veroorzaken, zoals vulva, vagina, penis en anus (Stanley, 2006a). In tegenstelling tot BMHK kunnen niet alle kankers van de vagina of de vulva in verband gebracht worden met HPV-infectie. Toch is de meerderheid van de vaginale kankers en intra-epitheliale neoplasieën graad 3 positief voor HPV. Voor de vulvaire squameuze cel kankers geldt dit voor de helft van de gevallen (Daling & Sherman, 1996). Naar analogie met de CIN-gradaties bij BMHK, spreekt men bij vaginale en vulvaire intra-epitheliale neoplasieën respectievelijk van VaIN en VIN. De International Agency for Research on Cancer (IARC) is van mening dat de causale relatie tussen de genoemde vormen van kanker en HPV 16 vaststaat en dat voor de carcinogeniciteit van HPV18 het bewijs nog beperkt is (IARC, 2007; Cogliano, 2005).

Tumoren op andere locaties In een review van meer dan 5.000 gevallen van kanker in het hoofd-halsgebied kon met een PCR-test HPV-DNA aangetoond worden bij 25,9% van de kankers van de mondholte, de farynx en de larynx, waarbij genotypes HPV 16 en HPV 18 het meest frequent werden gevonden (Kreimer et al., 2005). De IARC is van mening dat de carcinogeniciteit van HPV 16 voldoende is aangetoond bij carcinoom in de mond en de mond-keelholte. Voor de relatie tussen HPV en slokdarmkanker bestaat nog onvoldoende bewijs (IARC, 2007).

18


Recurrente respiratoire papillomatose (RRP) RRP is een zeer ernstige, maar zeldzame aandoening, gekenmerkt door recurrente wratten of papillomen ter hoogte van de bovenste luchtwegen, vooral de larynx. Naargelang de leeftijd waarop de aandoening voor het eerst optreedt spreekt men bij jonge kinderen van Juvenile Onset RRP (JORRP) en bij volwassenen van Adult Onset RRP (AORRP). In beide gevallen is de aandoening voornamelijk toe te schrijven aan infectie met HPV 6 of HPV 11 (Munoz et al, 2006). Men neemt aan dat JORRP het gevolg is van vertikale transmissie van HPV van moeder naar kind tijdens de bevalling. Gezien de lage prevalentie van JORRP vormen HPV-infectie en/of genitale wratten bij de moeder geen indicatie om een keizersnede uit te voeren om deze pathologie bij het jonge kind te voorkomen.

Ano-genitale wratten (condylomata acuminata) Ano-genitale wratten zijn bloemkoolvormige tumoren die zowel bij de man als bij de vrouw voorkomen in de genitaalstreek (penis, scrotum, vulva, anus en perineum). Ze worden minder vaak in de cervix en de vagina aangetroffen. Zoals gezegd zijn vooral HPV 6 en HPV 11 geassocieerd met het ontstaan van genitale wratten. Het beloop ervan kan erg wisselend zijn: van spontaan weer verdwijnen, via kortere of langere tijd onveranderd aanwezig blijven, tot snelle groei en uitbreiding van de laesies (Lacey et al., 2006). Recidieven zijn frequent, ook na therapie. In 25 tot 67% van de gevallen komen ze binnen drie maanden terug (Lacey et al., 2006; Lacey, 2005).

2.6.

Epidemiologie

Mondiaal

Vóórkomen van asymptomatische HPV-infecties De grote meerderheid van vrouwen loopt gedurende hun leven (life-time risk) een infectie met HPV op (WHO, 2005). In 2006 werd het aantal vrouwen bij wie HPV-DNA kan worden aangetoond wereldwijd geschat op 291 miljoen (puntprevalentie), waarvan 105 miljoen met HPV 16 of HPV 18 (Burchell et al., 2006). In 2006 werd in een meta-analyse van 156 studies de wereldwijde prevalentie van een asymptomatische HPV-infectie (alle types) berekend op 10,4%. Er bleken grote geografische verschillen te bestaan. De hoogste prevalentie werd in Afrika gevonden (22,1%), de laagste in Azië (7,9%). Voor Noord- en Zuid-Amerika samen werd een prevalentie van 12,9% genoteerd en voor Europa 8,1% (Burchell et al., 2006). Onderzoeken naar de prevalentie van HR-HPV-types laten hetzelfde beeld zien: 18% in Afrika onder de Sahara, 10% in Zuid Amerika, 5% in Azië en 4% in Europa (Clifford et al., 2005b; Lowndes et al., 2005).


19

Als in dezelfde meta-analyse naar de leeftijdspecifieke prevalentie van asymptomatische HPV-infecties wordt gekeken, zien we een curve die het hoogst is (ongeveer 22%) in de leeftijdsgroep jonger dan 20 jaar en steil afloopt tot ongeveer 10% in de leeftijdscategorie 30-34 jaar. Daarna vlakt de curve af en daalt langzaam tot ongeveer 7% in de leeftijdscategorie 50-54 jaar, waarna ze vrijwel vlak blijft verlopen tot en met de leeftijdscategorie 60-64 jaar. In de groep vanaf 65 jaar is er, met uitzondering van Azië, opnieuw een opvallende stijging (Burchell et al., 2006; Trottier & Franco, 2006). Gesuggereerd wordt dat deze laatste stijging zou kunnen toegeschreven worden aan een cohorte-effect, een reactivatie van latente infecties door afgenomen immuniteit en/of het oplopen van nieuwe infecties via nieuwe partners. De prevalentie van HPV-infectie bij mannen is moeilijker te bepalen, omdat de methoden van staalafname variëren en minder goed gevalideerd zijn dan deze die bij vrouwen worden gebruikt.

Vóórkomen van de klinische manifestatie van HPV-infecties Op de ranglijst van de meest voorkomende kankers bij vrouwen staat baarmoederhalskanker op de tweede plaats. Jaarlijks krijgen wereldwijd ongeveer 500.000 vrouwen BMHK en tussen 250.000 en 275.000 vrouwen overlijden aan de gevolgen van cervixcarcinoom (Parkin & Bray, 2006). Ondanks de screeningsprogramma’s is BMHK in Europa nog steeds de op één na belangrijkste doodsoorzaak door kanker onder vrouwen van 15 tot 44 jaar en de belangrijkste oorzaak van kankersterfte onder de 35 jaar. Volgens de recentste schattingen (2004) bedraagt het jaarlijkse aantal nieuwe diagnoses van BMHK in de Europese Unie (25 lidstaten) meer dan 31.000 en bedraagt het aantal vrouwen dat overlijdt ten gevolge van deze kanker ongeveer 14.000. Voor het ganse Europese continent zijn de cijfers respectievelijk 52.000 en 27.000 (Arbyn et al., 2007a). Het voor leeftijd gestandaardiseerde incidentiecijfer in Europa varieert tussen 5/100.000 in Finland en 24/100.000 in Roemenië (gestandaardiseerd met behulp van de wereld standaard bevolking) (Arbyn et al., 2007a&b). Op subcontinentaal niveau vindt men de hoogste incidenties in Oost-Afrika (34/100.000) en de laagste in Oost-Azië en Australië/Nieuw Zeeland (7/100.000) (Ferlay et al., 2004). Uitgaande van de veronderstelling dat er geen interventie (bijvoorbeeld in de vorm van vaccinatie) plaatsvindt, verwacht men dat wereldwijd in 2020 de incidentie van cervixcarcinoom met 40% zal zijn toegenomen ten opzichte van 2002 (van 493.000 naar 703.500) en dat 80% zich hiervan zal voordoen in de ontwikkelingslanden (Parkin & Bray, 2006). Ten gevolge van de sterke bevolkingsaangroei en de veroudering van de bevolking in deze landen, zou dit wel eens kunnen oplopen tot 90% tegen 2020.

20


Naar schatting doen zich jaarlijks ongeveer 2.000 gevallen van vulvacarcinoma voor in Europa, en 30.000 premaligne vulvaire (vulvar intra-epithelial neoplasma, VIN3) en vaginale letsels (vaginal intra-epithelial neoplasma, VaIN3). De incidentie van vulvacarcinoma bij jonge vrouwen neemt toe. Het basaalcel wratachtig vulvacarcinoma is in 80-90% van de gevallen HPV 16 positief (Tavassoli & Devilee, 2003). De virustypen HPV6 en HPV11 veroorzaken naar schatting in Europa jaarlijks 450.000 gevallen van genitale wratten. Er zijn aanwijzingen dat de incidentie van genitale wratten is gestegen tijdens de laatste decennia (http://www.hpa.org. uk/infections/topics.az/hiv_and_sti/sti-warts/epidemiology/epidemiology.htm; Koshiol et al., 2004). België Sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw is de mortaliteit door baarmoederhalskanker in België voortdurend afgenomen, maar sinds 1990 daalt deze niet meer, ondanks de stijgende toepassing van cervixuitstrijkjes. De cijfers van sterfte door BMHK in België zijn echter niet exact omdat bij een aanzienlijk aantal sterftegevallen door baarmoederhalskanker het onderscheid niet is gemaakt tussen cervix- of corpus uteri kanker. Er wordt geschat dat tijdens de jaren negentig van vorige eeuw ongeveer 300-350 vrouwen per jaar stierven aan BMHK (Arbyn & Geys, 2002). De vijfjaarsoverleving na de diagnose van BMHK voor de periode 1997-2001 bedroeg 65% (Van Eyken & De Wever, 2006). Vrouwen geboren na 1940 vertonen een hoger risico door toegenomen blootstelling aan het HPV. Dit verhoogde risico wordt onvoldoende ondervangen door de spontane screening, die gekenmerkt wordt door zowel overscreening en onderscreening van bepaalde bevolkingsgroepen als een heterogene kwaliteit van de testafname (Bray et al., 2002; Arbyn & Geys, 2002). De cervixscreening is in België vooral opportunistisch. Er zijn enkele provinciaal georganiseerde screeningsprogramma’s, maar het grootste deel van de screening gebeurt op verzoek van de vrouw zelf of haar arts. Dit brengt met zich mee dat de dekkingsgraad van de doelgroep tussen 25 en 64 jaar in de periode van 1996-2000 slechts 58,9% bedroeg, met een jaarlijks totaal nationaal budget voor cervixcytologie (afname en lezing) van ongeveer 25.000.000 Euro (Arbyn & Van Oyen, 2004). In 1995 bedroeg het Europees gestandaardiseerde sterftecijfer voor baarmoederhalskanker in België 4,6 per 100.000 per jaar, terwijl dit bijvoorbeeld in Finland dankzij vijfjaarlijkse georganiseerde screening gedaald was tot 1,7 per 100.000 per jaar (Bray et al., 2002). Volgens het Nationaal Kankerregister waren er in 1993 749 diagnoses van BMHK waarvan 482 (64%) in Vlaanderen, 206 (28%) in Wallonië en 61 (8%) in het Brusselse gewest (Arbyn & Van Oyen, 2000). Het Vlaamse kankerregister noteerde in het jaar 2000 562 vrouwen met een carcinoma in situ en 411 vrouwen met BMHK. In 2000 en 2001 samen werden in Vlaanderen 803 nieuwe diagnoses van BMHK gesteld. Deze vrouwen met BMHK waren in het verleden meestal niet of onvoldoende gescreend (Van Eyken & De Wever, 2006).


21

Sinds juli 2005 bestaat een nieuwe Belgische Stichting Kankerregister, die wellicht een meer correcte registratie van kankerdiagnoses zal mogelijk maken. De voorgaande cijfers moeten met het nodige voorbehoud bekeken worden, enerzijds was er een onderrapportering van invasieve kankers en anderzijds een foutieve registratie van gevallen met carcinoma in situ.

2.7. Het seksueel gedrag van jongeren in België De gemiddelde leeftijd waarop meisjes voor het eerst seksueel actief zijn varieert in Europa van 15 jaar tot 20 jaar (Wright et al., 2006). In Vlaanderen heeft op de leeftijd van 17-18 jaar ongeveer de helft van de jongeren ervaring met geslachtsgemeenschap (Maes & Vereecken, 2002). Van de jongeren die reeds ervaring hebben met geslachtsgemeenschap is de gemiddelde leeftijd waarop dit voor het eerst plaats vond 15,5 jaar (Maes & Vereecken, 2000). In de leeftijdsgroep 13-14 jaar blijken 11% van de jongens en 4% van de meisjes reeds seksuele ervaring (coïtus) te hebben. In de Franse Gemeenschap is de mediane leeftijd waarop het eerste seksuele contact plaatsvindt 17 jaar. Bij de jongeren van de leeftijdsgroep 15-18 jaar heeft 44% op zijn minst éénmaal geslachtsgemeenschap gehad. Van deze laatste groep zegt 12% dat dit al vóór de leeftijd van 14 jaar heeft plaatsgevonden (Piette & Parent, 2003).

2.8.

Vaccinatie

Een wetenschappelijk overzicht van HPV-vaccins is te vinden in een recent reviewartikel van Arbyn en Dillner (Arbyn & Dillner, 2007). Vaccins Het eerste vaccin tegen HPV (Gardasil®) werd op 20 september 2006 door de European Medicines Agency (EMEA) geregistreerd. De Europese registratie van een tweede vaccin (Cervarix®) vond plaats op 24 september 2007. Zoals eerder vermeld, bestaat het kapsel van HPV uit twee eiwitten (L1 en L2) die het genoom omgeven. Voor de ontwikkeling van HPV-vaccins werd uitgegaan van de vaststelling dat serum neutraliserende antistoffen gericht zijn tegen epitopen op het L1-kapseleiwit. Begin jaren negentig van vorige eeuw ontdekte men dat zogenaamde Virus Like Particles (VLP) ontwikkeld konden worden door expressie van het L1 kapseleiwit in onder meer gistcellen of cellijnen afkomstig van insecten. Een VLP is wat betreft structuur morfologisch gelijk aan de ronde kapsels van de virionen, maar bevat geen viraal DNA. Een VLP is in staat om antistoffen te induceren zonder zich te vermenigvuldigen. Hierdoor is er geen risico op infectie, en bij uitbreiding evenmin op de ontwikkeling van kanker, door HPV-vaccins (Stanley, 2006a; Kahn & Bernstein, 2005).

22


VLP’s induceren bij de mens antistoftiters die tot 40 maal hoger zijn dan de titers die gevonden worden na natuurlijke infectie. Men gaat ervan uit dat door het genereren van deze hoge antistoftiters een langdurige transudatie van antistoffen vanuit het serum naar de cervixmucosa plaatsvindt. De concentratie van IgG-antistoffen is hoog genoeg om viruspartikels te binden en te neutraliseren. De precieze correlatie van specifieke HPV-antistoftiters met de bescherming tegen HPV-infectie, en eventuele progressie tot intra-epitheliale lesies en kanker, is op dit ogenblik niet gekend (Stanley, 2006; Kahn & Bernstein, 2005). De neutraliserende antistoffen die gevormd worden na vaccinatie met L1 VLP-vaccins blijken type-specifiek te zijn. Er zijn aanwijzingen van partiële kruisbescherming tegen incidente infectie met HPV types 31 en 45 (Harper et al., 2006). Dit wordt verder toegelicht onder paragraaf “beoogd effect – virologische uitkomstmaten”. In geval van Gardasil ® wordt voor het produceren van het L1-VLP gebruik gemaakt van een gist volgens een beproefd procédé bij de productie van hepatitis B-vaccin. Bij Cervarix® wordt gebruik gemaakt van een recombinante virusvector, geproduceerd op een cellijn afkomstig van insecten, een techniek die nog niet eerder werd toegepast (Wood et al., 2006). Beide vaccins verschillen ook wat betreft het gebruikte adjuvans. Gardasil® bevat als adjuvans het aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat, terwijl in Cervarix® een nieuw adjuvans vervat zit, met name ASO4. Dit is een combinatie van aluminiumhydroxyde en een gezuiverd lipidederivaat verkregen uit Salmonella Minnesota (Stanley, 2006a; Wood et al., 2006). Beide HPV-vaccins bevatten VLP’s van de types HPV 16 en HPV 18. Gardasil® bevat daarnaast VLP’s van de types HPV6 en HPV11.

Tabel 1: Vergelijking van de eigenschappen van twee HPV-vaccins (aangepast aan de wetenschappelijke bijsluiters). Gardasil®

Cervarix®

Type vaccin

VLP L1 proteïne

VLP L1 proteïne

Samenstelling

HPV 6: HPV 11: HPV 16: HPV 18:

HPV 16: HPV 18:

Eukaryote vector voor productie van VLP

Saccharomyces cerevisae gistcellen

Trichoplusia ni Hi-5 insectencellen

Adjuvans

Aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat

AS04 (aluminium hydroxyde + lipide A derivaat gezuiverd uit Salmonella Minnesota

Vaccinatieschema

0-2-6 maanden

0-1-6 maanden

20µg 40µg 40µg 20µg

20µg 20µg


23

Wijze van toediening en dosering Gardasil® moet intramusculair worden toegediend in 3 doses van elk 0,5 ml, volgens een schema 0, 2, 6 maanden. Een enigszins flexibel schema is mogelijk: de tweede dosis moet minimaal één maand na de eerste worden toegediend en de derde dosis minimaal drie maanden na de tweede. De drie inentingen moeten binnen een periode van een jaar worden uitgevoerd. Cervarix® is aanbevolen voor intramusculaire toediening in 3 doses van elk 0,5 ml, volgens een 0, 1, 6 maanden schema. Voor Cervarix® wordt in de wetenschappelijke bijsluiter geen flexibel toedieningsschema beschreven.

Beoogd effect Om de werkzaamheid van HPV-vaccins te beoordelen kunnen verschillende evaluatiecriteria (endpoints) gebruikt worden, met name klinische, virologische of immunologische.

Klinische evaluatiecriteria Klinische endpoints meten aandoeningen die bij de patiënt gediagnosticeerd kunnen worden via lichamelijk of laboratoriumonderzoek. In het geval van HPV zijn dat de CIN-stadia en het invasief carcinoom. Om ethische redenen valt de laatste af als criterium voor evaluatie. De stadia CIN2, CIN3 en AIS zijn door de FDA en de WHO als de enige geschikte evaluatiecriteria geaccepteerd (Wood et al., 2006; Pagliusi & Teresa, 2004). De EMEA heeft ook een voorkeur uitgesproken voor klinische boven virologische evaluatiecriteria.

Profylactische werkzaamheid Tabel 2 geeft een overzicht van de klinische endpoints die voor Gardasil® zijn gebruikt. Hierin worden de gegevens van verschillende klinische studies bij vrouwen van 16 tot en met 26 jaar gegroepeerd. De analyses werden uitgevoerd in een zogenaamde “per-protocol efficacy” populatie, d.w.z. dat de proefpersonen de 3 vaccinaties binnen 1 jaar kregen toegediend, er geen grote protocolafwijkingen plaatsvonden en er geen blootstelling was aan een van de relevante HPV-types voorafgaand aan de 1ste dosis tot en met 1 maand na de laatste dosis. In totaal bleek 73% van de personen die in de betreffende studies werden gevaccineerd bij inclusie zowel PCR-negatief als seronegatief te zijn (dus aan geen enkele van de vier HPV-types van het vaccin te zijn blootgesteld). De efficaciteitscijfers in tabel 2 geven zicht op de profylactische werkzaamheid van het vaccin (EMEA).

24


Tabel 2: W e r k z a a m heid van G ardasil ® bij 16- tot en met 26- jarige v rouwen (PCR-negatief en seronegatief voor HPV 6, 11, 16 en 18), bepaald aan de hand van klinische evaluatiecriteria (Per Protocol)(EMEA; Joura et al., 2007). ® Evaluatiecriteria

*

Gardasil

Placebo

Werkzaamheid

N

Cases

N

Cases

%

95% BI*

HPV 16/18 - gerelateerde CIN2/3 of AIS

8.487

0

8.460

53

100,0

92,9-100,0

HPV 6/11/16/18 - gerelateerde CIN 1, 2/3 of AIS

7.858

4

7.861

83

95,2

87,2-98,7

HPV 6/11/16/18 – gerelateerde genitale wratten

7.897

1

7.899

91

98,9

93,7-100,0

HPV 16/18 – gerelateerde VIN 2/3

7.897

0

7.899

8

100,0

42,0-100,0

HPV 16/18 – gerelateerde VaIN 2/3

7.897

0

7.899

7

100,0

31,0-100,0

BI = betrouwbaarheidsinterval; AIS: adenocarcinoma in situ; CIN: cervicale intra-epitheliale neoplasie; VIN: vulvaire intra-epitheliale neoplasie; VaIN: vaginale intra-epitheliale neoplasie.

De klinische evaluatiecriteria CIN1+ en genitale wratten werden geëvalueerd tijdens een observatieperiode van 24 maanden bij jonge vrouwen (16 tot en met 26 jaar); de klinische evaluatiecriteria VIN en VaIN werden geëvalueerd tijdens een observatieperiode van 36 maanden.

Gardasil® is meer dan 95% effectief gebleken tegen alle klinische uitingsvormen van HPV-infecties veroorzaakt door de types die in het vaccin vervat zitten (6, 11, 16 en 18), vanaf genitale wratten tot aan carcinoma in situ (CIS), en zelfs 100% voor HPV 16/18 gerelateerde letsels vanaf CIN2 (verder aangeduid met CIN2+). Ook de werkzaamheid tegen hooggradige HPV 6-, 11-, 16- of 18- gerelateerde vulvaire laesies (VIN2/3) bedroeg na een follow-up van 24 maanden 100%, terwijl die tegen hooggradige vaginale laesies (VaIN2/3) op dat ogenblik niet statistisch significant verschillend was van placebo. Bij een recente rapportering na 3 jaar follow-up heeft men echter eveneens 100% bescherming van Gardasil® tegen VaIN2/3 letsels kunnen aantonen (Joura et al., 2007). In een overbruggingsstudie werd de immunogeniciteit van Gardasil® bij 9- tot en met 15-jarige jongens en meisjes vergeleken met die bij 16- tot en met 26-jarige vrouwen. De anti-HPV respons (seroconversie) was vergelijkbaar hoog (99%) in de verschillende leeftijdsgroepen. In de klinische trials waren de antilichaamtiters hoger bij 9-15-jarigen vergelijkbaar met die bij vrouwen van 16-26 jaar (FDA, 2006). Op basis hiervan werd de profylactische werkzaamheid van Gardasil® bij 9- tot en met 15-jarige meisjes afgeleid. De profylactische werkzaamheid werd niet geëvalueerd voor jongens/mannen (EMEA). De profylactische werkzaamheid van Cervarix ® werd geëvalueerd in twee gecontroleerde, dubbel-blinde, gerandomiseerde studies.


25

In een fase II studie werd bij 1.113 vrouwen (15 tot en met 25 jaar), die niet eerder blootgesteld waren aan oncogene HPV-types (d.w.z. negatief getest op HPVDNA types 16, 18 en op 12 andere oncogene HPV-types, seronegatief voor de HPV-types 16 en 18, en een normale cytologie), de profylactische werkzaamheid tegen infectie met HPV 16 en/of HPV 18 geëvalueerd. Tijdens een follow-up periode van 27 maanden werden vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV 16 en/of 18 infectie gevonden in de controlegroep, en 1 geval in de gevaccineerde groep. Van deze 1.113 vrouwen werden er 776 verder opgevolgd tot gemiddeld 5 jaar na de eerste vaccinatie. In deze groep werden 10 gevallen van 12 maanden persisterende infectie met HPV 16 en/of HPV 18 gevonden in de controlegroep, en geen enkel geval in de vaccingroep, wat overeenstemt met een werkzaamheid van Cervarixtegen 12 maanden persisterende infectie met HPV 16 en/of HPV 18 van 100% (95%BI: 66,5-100)(EMEA; Harper et al., 2006). In een fase III studie werden vrouwen (15 tot en met 25 jaar) geïncludeerd ongeacht de aanwezigheid van HPV-infectie, d.w.z. ongeacht de status van de cytologie, HPV-serologie en HPV-DNA bij inclusie in de studie. In tabel 3 worden de werkzaamheidsgegevens van deze fase III studie samengevat van de vrouwen die voorafgaand aan de eerste vaccinatie HPV DNA negatief en seronegatief waren voor beide vaccinale HPV types (74% van de totale groep). De evaluatie gebeurde op basis van de volgende klinische evaluatiecriteria: CIN2+ geassocieerd met HPV 16 en/of HPV 18 (primair evaluatiecriterium) en 12 maanden persisterende infectie met één of beide van deze HPV-types (secundair evaluatiecriterium).

Tabel 3: Werkzaamheid van Cervarix® bij 15- tot en met 25-jarige vrouwen die bij inclusie in de studie HPV-DNA negatief en seronegatief waren voor HPV 16 en HPV 18 (interim analyse, met een follow-up van 15 maanden). De werkzaamheid werd bepaald aan de hand van klinische evaluatiecriteria (Paavonen et al., 2007). Evaluatiecriteria

Cervarix®

Placebo

Werkzaamheid

N

Cases

N

Cases

%

HPV 16/18 – gerelateerde CIN 1+

7.788

3

7.838

28

89,2

95% BI* 59,4-98,5

HPV 16/18 – gerelateerde CIN 2+

7.788

2

7.838

21

90,4

53,4-99,3

6 maanden persisterende infectie met HPV 16/18

6.344

38

6.402

193

80,4

70,4-87,4

12 maanden persisterende infectie met HPV 16/18

3.386

11

3.437

46

75,9

47,7-90,2

* BI = betrouwbaarheidsinterval; CIN: cervicale intra-epitheliale neoplasie; De gemiddelde duur van follow-up van vrouwen in deze interim analyse bedroeg 14,8 (SD 4,9) maanden.

In deze studie bleken verschillende van de gevonden CIN2+ lesies, naast HPV-type 16 of 18, nog andere oncogene types te bevatten. In geval één van

26


deze andere oncogene types ook in een eerder cytologiestaal (voorafgaand aan de detectie van het CIN2+ letsel) werd terug gevonden, werd een causale relatie tussen dit HPV-type (en niet met type 16 of 18) en het CIN2+ lesie zeer waarschijnlijk geacht. Op basis van deze definitie werden 3 CIN2+ lesies (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) niet toegeschreven aan een infectie met HPV 16 of HPV 18, maar aan een ander oncogeen HPV- type. Hierdoor werden in de vaccingroep geen enkel geval, en in de controlegroep nog 20 gevallen van HPV 16/18 gerelateerde CIN2+ lesies, weerhouden. Hieruit werd geconcludeerd dat Cervarix®, net zoals Gardasil® een werkzaamheid heeft van 100% (95%BI, 74,2-100) tegen HPV 16/18 gerelateerde CIN2+ lesies bij HPV16/18 naïeve vrouwen. In overbruggingsstudies bij meisjes van 10 tot en met 14 jaar werd 1 maand na de derde dosis Cervarix® bij alle gevaccineerden seroconversie voor de HPV-types 16 en 18 gevonden, met GMT’s die minstens tweemaal hoger waren dan GMT’s die in studies bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar werden vastgesteld. Op basis hiervan werd de profylactische werkzaamheid van Cervarix® bij meisjes van 10 tot en met 14 jaar aanvaard (Pedersen et al., 2007).

Werkzaamheid bij personen met een actuele of voorafgaande HPV-infectie Het is belangrijk te noteren dat de hoge graad van bescherming tegen HPV16/18 gerelateerde CIN2+ letsels na vaccinatie met Gardasil® (Tabel 2) en Cervarix® (Tabel 3) geldt voor jonge vrouwen die HPV-negatief waren juist vóór en tijdens de toediening van het vaccin. Tabel 4 toont de bescherming tegen HPV16/18 door Gardasil® volgens de initiële HPV status (aanwezigheid van DNA van HPV16/18 gemeten met PCR en/of van antilichamen tegen deze types gemeten met serologische tests).

Tabel 4: Bescherming tegen CIN2+ of adenocarcinoma in situ van de cervix door vaccinatie met Gardasil® bij 15- tot en 26-jarige vrouwen (fase 2 en voorlopige fase 3 (na 24 maanden) resultaten [www.fda.gov]. Initiële status HPV 16/18

Gardasil®

Placebo

Werkzaamheid

N

Cases

Rate (/100 PJ) ¥

N

Cases

Rate (/100 PJ) ¥

%

95% BI*

Totaal*

9.381

122

0,6

9.896

201

0,9

39,0%

23,3-51,7%

-

-

9.342

1

0

9.400

81

0,4

98,8%

92,9-100%

-

+

853

0

0

910

4

0,2

100,0%

<0-100%

+

-

661

42

3,2

626

57

4,6

31,2%

<0-54,9%

+

+

473

79

9,1

499

69

7,3

-24,7%

<0-10,1%

PCR

Serologie

* De totalen voor de verschillende groepen stemmen niet altijd overeen met de som van de aantallen in de subgroepen, omdat subjecten voor HPV 16 en HPV 18 tot verschillende subgroepen kunnen horen.

¥ PJ = persoonjaren.


27

De werkzaamheid van het vaccin tegenover CIN2+ of AIS+ letsels (ongeacht hun HPV-status voorafgaand en tijdens de studie) bedroeg bij vrouwen van 16 tot en met 26 jaar 39%. Voor genitale wratten was het cijfer 68,5% (niet getoond in tabel 4). Bij vrouwen die wel drager waren van de HPV-types 16 en/of 18 (PCR+) was de bescherming slechts 31,2% (indien serologisch negatief) of afwezig (indien ook serologisch positief). De hypothese is dat deze beschermingsgraad nog zal toenemen met de duur van de follow-up omdat het aantal gevallen van CIN2+, carcinoma in situ en genitale wratten in de gevaccineerde groep na korte termijn stabiliseert terwijl het aantal gevallen met pathologie in de niet gevaccineerde groep geleidelijk toeneemt met de tijd. Omwille van de kleine aantallen in de verschillende groepen in tabel 4, en de brede betrouwbaarheidsintervallen rond de schattingen van de efficaciteit, moeten deze cijfers met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Individuen die besmet zijn met één of meer HPV-types van het vaccin vóór de inenting blijven nog beschermd tegen klinische letsels, die veroorzaakt worden door de andere HPV-types in het vaccin. In de studies met Gardasil® was bij een gemiddelde leeftijd van 20 jaar (maximaal 4 sekspartners) bij inclusie 73% in de vaccinatiegroep en 75% in de placebogroep nog “HPV naïef” op dag 0. Twintig procent was positief voor slechts één van vier types, 5% voor twee types, 1,2% voor de drie types en slechts 0,1% was positief voor alle vier types bij aanvang van de studie. Dat wil zeggen dat een inhaalvaccinatieprogramma voor de leeftijdsgroep 15 tot en met 26 jaar mogelijk nog gezondheidswinst kan opleveren (Ferris, 2006). Een gelijkaardig profiel werd vastgesteld in studies met Cervarix®. In de hoger vermelde fase III studie bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar was 74% nog “HPV naïef” op dag 0, en waren bij 26% van de deelnemers kenmerken aanwezig van actuele of vroegere infectie met HPV 16 en/of HPV 18. Bij 20% vond men aanwijzingen van een vroegere infectie (HPV 16 en/of HPV 18 seropositief). Zeven procent van de vrouwen was besmet op het ogenblik van vaccinatie (HPV 16 en/of HPV 18 DNA positief), en slechts 0,5% was DNA positief voor beide types (EMEA). Ook voor Cervarix® is aangetoond dat het vaccin geen therapeutisch effect heeft bij vrouwen die positief zijn voor HPV DNA van de types 16 en/of 18 (Hildesheim et al., 2007). Anderzijds blijkt het vaccin wel immunogeen te zijn bij vrouwen ouder dan 25 jaar. In een studie bij vrouwen van 15 tot en met 55 jaar (n = 666) werd de immuunrespons na drie dosissen Cervarix® (0, 1, 6 maanden) volgens leeftijd (15-25 jaar, 26-45 jaar en 46-55 jaar) bestudeerd. In de drie leeftijdsgroepen werd 1 maand na de 3de dosis bij alle vrouwen een immuunrespons vastgesteld voor beide HPVtypes (16 en 18), met GMT’s ver boven de antistofdrempel die bereikt wordt na natuurlijke infectie bij vrouwen van 15 tot 25 jaar (Schwarz et al., 2006). Alhoewel de GMT’s na vaccinatie lager waren bij de oudste leeftijdsgroep (46-55 jaar), bleven deze 18 maanden na de start van de vaccinatie op het niveau van de titers die in een efficaciteitsstudie bij 15-25 jarige vrouwen overeenstemden met een werkzaamheid van het vaccin gedurende 4,5 jaar (Schwarz et al., 2007;

28


Harper et al., 2006). De profylactische werkzaamheid van het vaccin tegen relevante baarmoederhals pathologie werd tot op heden niet in efficaciteitsstudies onderzocht voor vrouwen ouder dan 25 jaar.

Virologische evaluatiecriteria Er kunnen drie virologische evaluatiecriteria worden onderscheiden (Wood, 2006), met name: • incidente infectie; • persisterende infectie; • aantoonbaarheid van bepaalde HPV-types. Incidente infectie wil zeggen dat HPV-DNA wordt aangetoond bij iemand die voordien negatief was. Voor de bepaling van de efficaciteit van een HPV-vaccin heeft het meten van incidente infecties slechts een geringe waarde, omdat de meeste infecties spontane regressie vertonen. Persisterende infectie, gedefinieerd als een infectie waarbij hetzelfde type HPVDNA na 6 tot 12 maanden nog aantoonbaar is, is een meer nuttig evaluatiecriterium, omdat het geassocieerd is met de ontwikkeling van CIN2/3 laesies en invasieve kanker. Informatie over de efficaciteit van Cervarix® tegen persisterende infectie met HPV 16 en/of HPV 18 is terug te vinden in tabel 3. Het meten van genotypes is belangrijk om vast te stellen of alle in een vaccin aanwezige types bescherming bieden en of er sprake is van kruisbescherming met types die niet in het vaccin zitten. Er zijn aanwijzingen dat na vaccinatie met Gardasil® kruisreactie van antilichamen optreedt tegenover HPV-types die niet in het vaccin vervat zitten, maar hiermee verwant zijn zoals de types 31, 45, 52 en 58 (Munoz et al., 2004). Bovendien werd in vitro aangetoond dat het vaccin in staat is neutraliserende antistoffen te induceren tegen pseudovirion infectie van de types HPV 45 en HPV 31 (Smith et al., 2006). Of deze neutraliserende antilichamen voorstadia van baarmoederhalskanker voorkómen is nog niet gekend. Ook na vaccinatie met Cervarix® is in vivo (in cervixstaaltjes) kruisbescherming met de types 31 en 45 aangetoond (Harper et al., 2006)(Tabel 5).

Tabel5: Werkzaamheid van Cervarix® tegen incidente infectie met HPV 45 of HPV 31 zoals aangetoond in cervixstaaltjes (Intention To Treat analyse)(Harper et al., 2006). HPV Type

Cervarix® N

Placebo

Werkzaamheid

≥ 1 HPV 45/31 event

N

≥ 1 HPV 45/31 event

%

95% BI*

HPV 45

528

1

518

17

94,2

63,3-99,9

HPV 31

528

14

516

30

54,5

11,5-77,7

*BI = betrouwbaarheidsinterval.


29

Zowel Gardasil® als Cervarix® zorgen potentieel voor een bescherming tegen 70% van de gevallen van BMHK, omdat HPV 16 en HPV 18 in die mate vóórkomen (Figuur 1). Dit percentage kan echter verschillen naargelang de regio (Clifford et al., 2006). Uit het bovenstaande blijkt dat vaccinatie geen 100% garantie biedt dat men nooit een door HPV veroorzaakte kanker zal krijgen. Om de bescherming te verhogen van 70% naar ongeveer 90% zou een vaccin moeten worden ontwikkeld waaraan nog eens 6 antigenen moeten worden toegevoegd, namelijk de HPVtypes 31, 33, 35, 45, 52 en 58 in de veronderstelling van afwezigheid van kruisprotectie (Clifford et al., 2006).

Immunologische evaluatiecriteria Voorwaarde om antistoftiters te kunnen gebruiken als evaluatiecriterium is dat er een goede correlatie bestaat tussen de hoogte van de antistoftiters en bescherming (correlate of protection). L1-VLP’s zijn zeer immunogeen gebleken en er worden veel hogere antistoftiters gemeten bij gevaccineerde personen dan bij personen die op natuurlijke wijze met HPV geïnfecteerd zijn. Anders dan bij een natuurlijke infectie komt het antigeen na vaccinatie in de regionale lymfeklieren terecht, de plaats waar de humorale immuunrespons tot stand komt (Stanley, 2006b). Omdat immunologische evaluatiecriteria vooralsnog niet geïnterpreteerd kunnen worden als correlates of protection, maar hooguit als surrogates of protection, moet geconcludeerd worden dat klinische evaluatiecriteria de voorkeur genieten. Effecten op de lange duur Omdat HPV-vaccins nog maar kort beschikbaar zijn, kan niet met zekerheid worden gezegd hoe lang de bescherming aanhoudt en of boostervaccinatie na verloop van tijd noodzakelijk is. Uit dierproeven is gebleken dat ook bij lage antistoftiters dieren een challenge met HPV goed doorstaan en geen infectie oplopen. De hoge antistoftiters die na vaccinatie met Gardasil® bij mensen worden bereikt, blijken zeker 60 maanden aan te houden (Villa et al., 2006a). De resultaten bij Cervarix® liggen in dezelfde orde van grootte (Harper et al., 2006). Revaccinatie met Gardasil® vijf jaar na primovaccinatie met Gardasil® zorgt voor een belangrijke toename van de antistoftiters, wat wijst op de aanwezigheid van immunologisch geheugen (Villa et al., 2006b). In een studie waarbij de immunogeniciteit van Cervarix® (met ASO4 adjuvans) vergeleken werd met een HPV16/18 VLP formulatie met een klassiek aluminiumzout adjuvans, bleek het gebruik van ASO4 voor significant hogere antistoftiters te zorgen, tot ten minste 3,5 jaar na vaccinatie (Giannini et al., 2006). De klinische relevantie van deze hogere titers neutraliserende antistoffen op de lange termijn bescherming is op dit ogenblik niet gekend. Als de bevindingen bij een dierenmodel naar de mens mogen geëxtrapoleerd worden, zouden de bovenstaande bevindingen met beide vaccins bij mensen kunnen wijzen op een mogelijk zeer langdurige bescherming door het vaccin (Stanley, 2006b).

30


Ongewenste effecten In placebo-gecontroleerde klinische studies voorafgaand aan de registratie van Gardasil® bij 5.088 meisjes en vrouwen van 9 tot en met 26 jaar die het vaccin en 3.790 meisjes en vrouwen van dezelfde leeftijd die een placebo kregen toegediend, is gebleken dat het vaccin goed verdragen wordt en dat er geen opvallende verschillen te zien zijn tussen de onderzoeksgroep en de placebogroep. Bij 83,9% van de gevaccineerden werd pijn op de injectieplaats genoteerd, in vergelijking met 75,4% in de placebogroep (met aluminiumsulfaat) en 48,6% in de placebogroep (met NaCl 0,9%). In de vaccingroep en de placebogroep had respectievelijk 13% en 11,2% koorts in de loop van 14 dagen na vaccinatie (EMEA; FDA). Het profiel van bijwerkingen van het vaccin bij jongens (n = 1.072, leeftijd 9 tot en met 15 jaar) verschilt niet significant van dat van de meisjes, en is bij meisjes en jonge vrouwen onafhankelijk van de HPV-infectiestatus (seropositief en/of HPV DNA in de cervix)(EMEA; FDA). Een vergelijkbaar profiel van postvaccinale verschijnselen werd gevonden in het klinische ontwikkelingsprogramma van Cervarix® bij meisjes en vrouwen van 10 tot 72 jaar (waarvan ongeveer 80% in de leeftijdsgroep 10 tot en met 25 jaar op het ogenblik van inclusie). Ernstige postvaccinale verschijnselen werden tijdens de hele duur van de studie opgevolgd bij 16.142 vrouwen na vaccinatie met Cervarix® en bij 13.811 vrouwen in een controlegroep. Bewaking van postvaccinale verschijnselen van elke ernst gebeurde bij een subgroep van 8.130 vrouwen in de vaccingroep en 5.786 vrouwen in de controlegroep). De meest frequente nevenwerking was pijn op de plaats van injectie, die gerapporteerd werd bij 78% van alle dosissen. Meestal ging het om voorbijgaande en milde tot matig ernstige reacties (EMEA). De opsporing van eventuele zeer zeldzame postvaccinale verschijnselen vereist uitgebreid onderzoek na introductie van het vaccin. Dit is intussen gestart op initiatief van de FDA (door CDC) en EMEA. De monitoring door de producent van Gardasil® maakt deel uit van het Nordic Cancer Registry Program, dat ook het mogelijke optreden van verschuiving naar andere HPV-types na vaccinatie zal opvolgen. Contra-indicaties en speciale voorzorgen Zoals voor elk vaccin het geval is, geldt ook voor Gardasil® en Cervarix® dat het niet mag worden toegediend bij een aangetoonde ernstige allergische reactie op een van de bestanddelen van het vaccin of na toediening van een voorafgaande dosis. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie van Gardasil® werd bij 2.266 vrouwen minstens één zwangerschap gerapporteerd (1.115 in de vaccingroep en 1.151 in de placebogroep). In totaal was het aantal


31

problematische zwangerschappen en/of bevallingen (onder meer keizersnede, vroegtijdige arbeid of zwangerschap-gerelateerde problemen) vergelijkbaar in beide groepen. Bij zwangerschappen die binnen de 30 dagen na de vaccinatie tot stand kwamen, werden 5 gevallen van een congenitale anomalie waargenomen bij de groep die Gardasil® kreeg toegediend, terwijl geen enkel geval werd gerapporteerd in de placebogroep. Bij zwangerschappen die meer dan 30 dagen na de vaccinatie tot stand kwamen werden respectievelijk 10 en 16 gevallen van een congenitale anomalie vastgesteld bij de met Gardasil® en placebo gevaccineerde vrouwen. De frequentie en gerapporteerde typen anomalie kwamen overeen met de typen anomalie die over het algemeen bij een zwangerschap van vrouwen van 16 tot 26 jaar worden waargenomen. In het klinische ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie van Cervarix® werden 1.737 zwangerschappen gerapporteerd, waarvan 870 bij vrouwen die het vaccin hadden gekregen. De proportie problematische zwangerschappen en/of bevallingen (onder meer congenitale anomalieën, prematuriteit, spontane abortus) was vergelijkbaar in de vaccin- en controlegroep. Hoewel deze gegevens geen aanleiding hebben gegeven tot een specifiek veiligheidssignaal in de wetenschappelijke bijsluiter, lijkt het toch voorzichtig om een zwangerschap uit te stellen tot na de vaccinatie, bijvoorbeeld door middel van een sluitende contraceptie tot tenminste 1 maand na de laatste dosis. Indien een zwangere accidenteel toch gevaccineerd werd, is dit geen reden om de zwangerschap te onderbreken (EMEA). Wel is het aan te bevelen om na de bevalling het HPV-vaccinatieschema te vervolledigen. Onderzoeksgegevens bij lacterende vrouwen zijn beperkt (495 gevallen in studies met Gardasil®), maar geen enkele pathologie die bij de kinderen werd geconstateerd bleek vaccin-gerelateerd te zijn. Voor Cervarix® werd dit niet onderzocht. Desondanks adviseren beide producenten om vrouwen die borstvoeding geven niet te vaccineren, tenzij de eventuele voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s. De ACIP aanbeveling van de CDC daarentegen vermeldt dat vrouwen tijdens borstvoeding het vaccin mogen ontvangen (CDC, 2007).

Afstemming met andere vaccinaties De producent van Gardasil® heeft onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening met recombinant hepatitis B-vaccin (met name HBVAXPRO). Hieruit bleek dat dit geen nadelige invloed heeft op de immuunrespons op beide vaccins (EMEA; FDA). Op theoretische gronden is het aannemelijk dat ook simultane toediening met elk ander geïnactiveerd vaccin geen nadelige invloed zal hebben op de immuunrespons. Studies met betrekking tot de gelijktijdige toediening met dTaP-IPVvaccin zijn in uitvoering. Voor de gelijktijdige toediening van Cervarix® met andere vaccins zijn op dit ogenblik geen gegevens beschikbaar, en dit is om die reden niet aanbevolen.

32


Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid, immunogeniciteit en efficaciteit bij zogenaamde “gemengde” schema’s, waarin beide HPV-vaccins door elkaar gebruikt worden. Factoren die het succes van een HPV-vaccinatiebeleid mede bepalen Het succes van een eventuele algemene vaccinatie tegen HPV zal ook afhangen van psychosociale factoren, zoals (Zimet et al., 2006): - de onbekendheid van het publiek en de professionals met de relatie BMHK/HPV-infectie; - de acceptatie door ouders die hun kind moeten laten vaccineren tegen een aandoening die geassocieerd is met seksueel contact; - de vrees dat het seksuele gedrag van jongeren zal veranderen door de bescherming die het vaccin biedt; - de algemene terughoudendheid van professionals om onderwerpen betreffende seksualiteit en seksueel overdraagbare infecties te bespreken met jongeren. Wegens het gebrek aan kennis zowel bij publiek als professionals zal er veel aandacht moeten gaan naar voorlichting en communicatie over HPV en HPVvaccins en over wat daarmee wel en niet bereikt kan worden. Er is niet één manier om dat goed te doen, maar een waaier van mogelijkheden (Sherris et al., 2006). Kosten-effectiviteit van HPV-vaccinatie Verscheidene studies hebben de kosten-effectiviteit van HPV-vaccinatie gemodelleerd. De studies voor rijke landen (met een effectief, laagdrempelig BMHKscreeningsprogramma) die momenteel publiek beschikbaar zijn, hebben allen betrekking op de Verenigde Staten (Sanders & Taira, 2003; Kulasingam & Meyers, 2003; Taira et al., 2004; Goldie et al., 2004; Elbasha et al., 2007). Hoewel deze studies suggereren dat systematische HPV-vaccinatie van een volledige cohorte meisjes rond de leeftijd van 12 jaar een aanvaardbare kosten-effectiviteit vertoont versus de huidige (niet noodzakelijk de best mogelijke) screeningspraktijk (in de Verenigde Staten), is er nog steeds aanzienlijke onzekerheid over een aantal basisvooronderstellingen. De meest invloedrijke assumpties in deze studies hebben betrekking op de vaccin-werkzaamheid op lange termijn (effectiveness), de uitvoeringsmodaliteiten van het BMHK-screeningsprogramma (gemiddelde leeftijd van eerste screen, gemiddelde frequentie van screening en getrouwheid aan het programma (compliance), en de specificatie van het mathematisch model)(Newall et al., 2007). In deze studies wordt niet altijd rekening gehouden met een aantal aspecten, die waarschijnlijk wel van invloed zijn op de kosteneffectiveit, zoals: de proportie van individuen met natuurlijk verworven immuniteit na HPV-infectie (en de duur van deze immuniteit), de reactivatiegraad en de infectiedruk in oudere vrouwen, de typespecifieke progressie, de impact van


33

genitale wratten op de levenskwaliteit. Vaak zijn deze gegevens niet voorhanden. Uiteraard is de kost van vaccinatie een factor met grote invloed op de uiteindelijke raming van de kosten-effectiviteit van het programma. De wenselijkheid, op basis van kosten-effectiviteitsoverwegingen, van de vaccinatie van jongens in aanvulling van meisjes werd slechts in enkele studies onderzocht. Naargelang de onderliggende assumptie dat natuurlijke infecties met HPV al dan niet natuurlijke immuniteit opwekken of de infectiviteit beïnvloeden, draagt vaccinatie van jongens in sterke of mindere mate bij tot bescherming tegen baarmoederhalskanker bij vrouwen (Taira et al., 2004; French et al., 2007).

2.9

Bijkomend onderzoek in verband met HPV-vaccin en HPV-vaccinatie

Bij de introductie van het eerste HPV-vaccin blijft een aantal vragen, dat belangrijk is bij het uittekenen van een effectief en efficiënt vaccinatiebeleid, nog onbeantwoord. Bijkomend onderzoek op deze vlakken is lopende of moet in de nabije toekomst gevoerd worden (Wright et al., 2006; Franco et al., 2006; Hildesheim et al., 2006). - De zeer hoge efficaciteitscijfers van beide HPV-vaccins zijn slechts een weergave van de profylactische werkzaamheid van HPV-vaccinatie op HPV-besmetting in geselecteerde groepen, met name: - personen met ≤ 4-6 verschillende seksuele partners; - in afwezigheid van een abnormaal cervixuitstrijkje in het verleden; - in afwezigheid van immuniteitsstoringen of immunomodulerende medicatie; - jonge vrouwen tot en met 26 jaar; - een hoge efficaciteit bij kinderen/adolescenten (9 tot en met 15 jaar) is hypothetisch gebaseerd op de sterke immunogeniciteit die op deze leeftijd werd vastgesteld. De klinische relevantie van deze hogere titers neutraliserende antistoffen op de lange termijn bescherming is op dit ogenblik echter niet gekend.

Tot op heden is in deze geselecteerde groepen aangetoond dat hoge antistoftiters na HPV-vaccinatie minstens 60 maanden aanhouden. De duur van de antistofrespons en de klinische bescherming op lange termijn (inclusief de eventuele noodzaak van boosterdoses) na vaccinatie, wordt opgevolgd in studies in de Verenigde Staten (CDC) en Europa (Nordic Cancer Registries). Het zal jaren vergen vooraleer de impact van vaccinatie op cervicale kanker voldoende kan gedocumenteerd worden op populatieniveau. De afname van de prevalentie van intra-epitheliale lesies die kanker voorafgaan, en van genitale wratten, zal echter al vroeger duidelijk zijn.

34


- Over de effectiviteit van HPV-vaccinatie bij mannen (> 15 jaar) zonder voorafgaande HPV-infectie zijn nog geen gegevens beschikbaar. - Over de effectiviteit van HPV-vaccinatie bij vrouwen en mannen die al een HPV-infectie hebben opgelopen, is slechts beperkte informatie voorhanden. De gegevens die beschikbaar zijn wijzen op een bescherming tegen de HPV-types in het vaccin waarmee men voordien nog geen contact heeft gehad. Gegevens over de werkzaamheid voor de HPV-types waarmee men reeds besmet is bij aanvang van de vaccinatie ontbreken daarentegen volledig. Het is dan ook aangewezen om de type-specifieke prevalentie van HPV-infectie en de serostatus in functie van leeftijd en geslacht in de bevolking te meten om het belang van catch-up vaccinatie in te schatten. - De kennis over de mogelijke effectiviteit van het vaccin tegen types die niet in het vaccin zitten (kruisreactie en kruisbescherming), is nog beperkt. - De veiligheid van het vaccin, meer bepaald het voorkomen van zeldzame ernstige reacties, moet nog blijken bij massaal gebruik op populatieniveau.

conclusie en aanbevelingen

35

3 CONCLUSIe en aanbevelingen 3.1. Toepassingsgebied van de aanbevelingen Op datum van herziening van deze aanbeveling zijn er in België twee HPV-vaccins geregistreerd en beschikbaar, met name Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD) en Cervarix® (GlaxoSmithKline). Onderstaande aanbevelingen hebben betrekking op beide vaccins.

3.2.

Samenvatting van de wetenschappelijke informatie die aan de basis ligt van de aanbevelingen

De epidemiologische associatie tussen HPV-infectie en baarmoederhalskanker (en de intra-epitheliale lesies die er aan voorafgaan), en tussen HPV-infectie en anogenitale tumoren en condylomata accuminata, is voldoende aangetoond. In België kan ongeveer 70% van de baarmoederhalskankers in verband worden gebracht met de HPV-types 16 en 18. Ano-genitale wratten bij mannen en vrouwen kunnen in 90% van de gevallen toegeschreven worden aan de HPVtypes 6 en 11. Uit de beschikbare wetenschappelijke gegevens blijkt dat: • G ardasil ® (bestaande uit virus-like particles van HPV6/11/16/18) veilig en immunogeen is bij toediening aan vrouwen van 9 tot en met 26 jaar. Bij vrouwen van 16 tot en met 26 jaar, die nog geen contact hadden met een van de HPV-types van het vaccin, is aangetoond dat Gardasil® een hoge profylactische werkzaamheid kent tegen HPV6/11/16/18 gerela teerde cervicale, vulvaire en vaginale intra-epiteliale lesies die kanker vooraf gaan, alsook tegen genitale wratten gerelateerd aan dezelfde HPV-types. Via vergelijking van de immunogeniciteit bij 9- tot en met 15-jarige meisjes met die bij 16- tot en met 26-jarige vrouwen, wordt aan het vaccin ook bij 9- tot en met 15-jarige meisjes een hoge profylactische werkzaamheid toegeschreven. • Cervarix® (bestaande uit virus-like particles van HPV 16/18) veilig en immuno geen is bij toediening aan vrouwen van 10 tot en met 55 jaar. Bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar, die nog geen contact hadden met een van de HPV types van het vaccin, is aangetoond dat Cervarix® een hoge profylactische werkzaamheid kent tegen HPV 16/18 gerelateerde cervicale intra-epitheliale lesies die kanker voorafgaan. In tegenstelling tot Gardasil ® beschermt Cervarix® niet tegen genitale wratten veroorzaakt door de HPV-types 6 en 11. Via vergelijking van de immunogeniciteit bij 10- tot en met 14-jarige meisjes met die bij 15- tot en met 25-jarige vrouwen, wordt aan het vaccin ook bij 10- tot en met 14-jarige meisjes een hoge profylactische werkzaamheid toegeschreven.

36


• Gegevens over de profylactische werkzaamheid van deze vaccins bij vrouwen ouder dan 25 jaar (Cervarix®) of ouder dan 26 jaar (Gardasil®) zijn momenteel niet beschikbaar. Personen die reeds besmet zijn met één of meerdere HPV-types die in het vaccin vervat zitten, kunnen door vaccinatie nog bescherming genieten tegen de klinische letsels die veroorzaakt worden door de andere HPV-types van het vaccin. Hoe groot hierbij de eventuele gezondheidswinst is, en tot op welke leeftijd algemene vaccinatie zinvol is, moet het voorwerp uitmaken van een gezondheidseconomische evaluatie en mathematische modelering. Bij de publicatie van dit advies waren de resultaten van dergelijke evaluatie voor België nog niet beschikbaar. HPV-infectie is een van de meest frequente seksueel overdraagbare infecties, die vaak in de eerste jaren na het eerste seksuele contact wordt opgelopen. Vaccinatie dient daarom bij voorkeur te gebeuren vóór de leeftijd van het eerste seksuele contact. In Vlaanderen blijkt in de leeftijdsgroep 13-14 jaar 11% van de jongens en 4% van de meisjes reeds ervaring te hebben met geslachtsgemeenschap. Bij de jongeren van de leeftijdsgroep 15-18 jaar van de Franse Gemeenschap heeft 44% op zijn minst éénmaal geslachtsgemeenschap gehad. Van deze laatste groep zegt 12% dat dit al vóór de leeftijd van 14 jaar heeft plaatsgevonden.

3.3. Aanbevelingen m.b.t. HPV-vaccinatie Aanbeveling m.b.t. de combinatie van baarmoederhalsscreening naar en HPVvaccinatie Men moet ervan uitgaan dat bij een eventuele introductie van HPV-vaccinatie de baarmoederhalsscreening van de niet gevaccineerde vrouwen, maar ook van de gevaccineerde vrouwen zal moeten verder gezet worden. De huidige HPV-vaccins beschermen immers niet volledig tegen alle bekende oncogene HPV-types, en het effect van vaccinatie bij reeds geïnfecteerde meisjes/vrouwen is onvoldoende gekend. Bovendien zullen de effecten van systematische vaccinatie van pre-adolescente meisjes op de incidentie en mortaliteit van baarmoederhalskanker pas zichtbaar zijn op een termijn van 20-30 jaar. Screening en vaccinatie zijn dus complementaire strategieën in de preventie van baarmoederhalskanker. De HGR beveelt dringend aan om de baarmoederhalsscreening op een systematische wijze te organiseren volgens de Europese aanbevelingen en die van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) (Arbyn et al., 2007c).


37

Aanbeveling m.b.t. de algemene profylactische vaccinatie van meisjes van 10 t.e.m.13 jaar De HGR is van mening dat er voldoende medische evidentie bestaat voor een algemene vaccinatie van meisjes vóór het eerste seksuele contact. De HGR beveelt daarom een algemene profylactische vaccinatie aan van jaarlijks één jaarcohorte van meisjes tussen de leeftijd van 10 tot en met 13 jaar2 met drie dosissen van een HPV-vaccin. Om een maximale vaccinatiegraad te kunnen garanderen in deze leeftijdsgroep worden bij voorkeur de randvoorwaarden in acht genomen, die momenteel ook gelden voor de hepatitis B vaccinatie van pre-adolescenten. Toegepast op HPV-vaccinatie zijn deze randvoorwaarden: - de schoolgezondheidszorg geeft informatie over en doet een aanbod tot HPV-vaccinatie; - aan de ouders en de jongere wordt de keuze gelaten om de vaccinatie te laten uitvoeren door de arts-vaccinator naar keuze; - het volledige vaccinatieschema wordt bij voorkeur binnen éénzelfde schooljaar uitgevoerd. De vaccinatie moet bovendien kaderen in gezondheidsbevorderende initiatieven met betrekking tot seksualiteit en veilig seksueel gedrag. Aanbeveling m.b.t. de (inhaal)vaccinatie van adolescenten en jonge vrouwen van 14 t.e.m. 26 jaar Met de leeftijd neemt de kans op seksueel contact bij adolescenten en jonge vrouwen toe, en parallel hiermee het risico op infectie met één of meerdere HPVtypes die in het vaccin vervat zitten. De effectiviteit van het HPV-vaccin neemt daarom bij seksueel actieve adolescenten en vrouwen af met de leeftijd. Rekening houdend met de gemiddelde leeftijd van het eerste seksuele contact van jongeren in België kan een bijkomende algemene profylactische (inhaal)vaccinatie van de jaarcohortes tot en met de leeftijd van 15 jaar potentieel het populatie effect van de algemene HPV-vaccinatie van 10-13 jarigen vergroten en versnellen, en kan dit overwogen worden na een gezondheidseconomische evaluatie. Intussen kan de vaccinatie van vrouwelijke adolescenten en jonge vrouwen van 14 t.e.m. 26 jaar die nog geen seksueel contact hebben gehad, en die nog niet gevaccineerd werden in het kader van de algemene profylactische vaccinatie tussen 10 en 13 jaar, door de behandelende arts worden aangeboden. Dit aanbod tot HPV-vaccinatie kadert bij voorkeur in een consult waarin contraceptie en veilig seksueel gedrag ter sprake komt. 2 De leeftijdsvork van 10 tot en met 13 jaar voor de profylactische vaccinatie van 1 jaarcohorte meisjes stemt overeen met de leeftijdsgrenzen waarbinnen de schoolgezondheidszorg in de verschillende gemeenschappen de hepatitis B vaccinatie aanbiedt.

38


Het is aan de behandelend arts om op individuele basis te beoordelen of vaccinatie van vrouwelijke adolescenten en jonge vrouwen van 14 t.e.m. 26 jaar, die reeds seksuele betrekkingen gehad hebben, en nog niet eerder gevaccineerd werden, aangewezen is. Op basis van de huidige gegevens beveelt de HGR geen HPVtypering aan in het kader van een indicatiestelling tot vaccinatie. Omdat de seksuele anamnese (aantal partners en hun aantal partners) geen betrouwbare maatstaf is voor het risico van voorgaande HPV infectie, moet een eventuele beslissing tot vaccineren gepaard gaan met de mededeling dat bescherming tegen relevante baarmoederhalspathologie met het vaccin niet kan gegarandeerd worden. Standpunt m.b.t. de vaccinatie van jongens van 9 t.e.m. 15 jaar Bij gebrek aan gegevens over de klinische effectiviteit van Gardasil® en Cervarix® bij mannen van gelijk welke leeftijd, doet de HGR op dit ogenblik geen uitspraak m.b.t. vaccinatie van jongens en/of mannen. Aanbeveling m.b.t. tot de uitvoering van de vaccinatie met Gardasil® of Cervarix® Beide vaccins zijn beschikbaar onder de vorm van een gebruiksklare spuit, met een volume van 0,5 ml per dosis. De oplossing moet gemengd worden vooraleer deze toe te dienen. Het vaccin wordt intramusculair ingespoten in de m. deltoideus. Een volledig vaccinatieschema omvat voor beide vaccins 3 dosissen, Gardasil® volgens een schema 0, 2, 6 maanden en Cervarix® volgens een schema 0, 1, 6 maanden. Voor Gardasil® is een enigszins flexibel schema mogelijk, waarbij het minimum interval tussen de eerste en tweede dosis 4 weken, en dat tussen de tweede en derde dosis minimum 12 weken moet zijn. Voor Cervarix® is dergelijk flexibel schema niet beschreven. Bij onderbreking van het aanbevolen vaccinatieschema, moet niet opnieuw gestart worden, maar worden de ontbrekende vaccinaties zo spoedig mogelijk toegediend, rekening houdend met de minimumintervallen tussen de verschillende dosissen. De simultane toediening van Gardasil® met andere vaccins is enkel bestudeerd en bevestigd voor het recombinante HBV vaccin HBVAXPRO. Vermits Gardasil® geen levend vaccin is, is simultane toediening (op een aparte injectieplaats) met andere vaccins op theoretische gronden mogelijk. Voor de simultane toediening van Cervarix® met andere vaccins zijn momenteel geen gegevens beschikbaar, en dit is om die reden niet aan te bevelen.


39

Aanbeveling tot registratie en bewaking Aan de hand van een goede registratie van de resultaten van de baarmoederhalsscreening, gekoppeld aan registratie van HPV-vaccinaties en kankerregistratie, zullen de korte en lange termijn effecten van HPV-vaccinatie kunnen gemeten worden. De HGR beveelt aan om het juridische kader te scheppen waardoor de koppeling van individuele HPV vaccinatiegegevens aan de bovengenoemde registers wettelijk mogelijk wordt gemaakt. Een bewakingssysteem na introductie van de vaccinatie is nodig, ondersteund door bovengenoemde registers, met aandacht voor de efficiëntie en neveneffecten van vaccinatie op lange termijn. De prevalentie en incidentie van de HPV-types die in het vaccin vervat zitten, zullen naar alle verwachting afnemen als gevolg van algemene vaccinatie. Het is nodig om de circulerende HPV-types in diverse populaties en specimens te monitoren, en een eventuele verschuiving naar andere HPV-types tijdig op te sporen.

40

referenties

4 REFERENties Bij het opstellen van de tekst van deze aanbeveling werd algemeen geput uit: - R. Burgmeijer, K. Hoppenbrouwers, W. Poppe. Humaan papillomavirus-infecties. In: R. Burgmeijer, K. Hoppenbrouwers, N. Bolscher (eds), Handboek Vaccinaties, Hoofdstuk 37. Van Gorcum, 2007. In de tekst werd specifiek verwezen naar de onderstaande publicaties: - AAP (American Association of Pediatrics). Human papillomavirus. In: Pickering LK (Ed.). Red Book. 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village IL, 2003 (pp. 448-451). - Arbyn M. Van Oyen H. Cervical screening in Belgium. Eur J Cancer 2000;36(17): 2191-2197. - Arbyn M. Geys H. Trend of cancer mortality in Belgium (1954-1994): tentative solution for the certification problem of unspecified uterine cancer. Int J Cancer 2002;102(6):649-654. - Arbyn M, Van Oyen H. Analysis of individual health insurance data pertaining to Pap smears, colposcopies, biopsies and surgery on the uterine cervix (Belgium 1996-2000). IPH/EPI-REPORTS 21. Brussels: Scientific Institute of Public Health, 2004. - Arbyn M, Dillner J. Review of current knowledge on HPV vaccination: An appendix to the European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. J Clin Virol 2007;38:189-197Arbyn M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007a Oct;18(10):1708-15. - Arbyn M, Grce M, Raifu AO, Paraskevaidis E, Diakomanolis E, Kesic V et al. The burden of cervical cancer in South-East Europe at the beginning of the 21st century. Coll Antropol 2007b; 31 (suppl 2):7-10. - Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, von Karsa L, Daniel J (eds). European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition. European Commission, Luxembourg, 2007c (pp. 312). - Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005;32S:S16-S24. - Infectious Diseases. Elk Grove Village IL, 2003 (pp. 448-451). - Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55(4):244-65.

referenties

41

- Bray F, Sankila R, Ferlat J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J Cancer 2002;38:99-166. - Burchell AN, Winer RL, De Sanjosé S, Franco EL. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection (Chapter 6 in Vaccine Volume 24, Supplement Nº 3, 2006). Vaccine 2006;24(S3):S53-S61. - Burgmeijer R, Hoppenbrouwers K, Poppe W. Humaan papillomavirus-infecties. In: Burgmeijer R, Hoppenbrouwers K, Bolscher N (eds), Handboek Vaccinaties, Hoofdstuk 37. Van Gorcum, 2007. - Carter JJ, Koutsky LA, Wipf GC et al. The natural history of human papilloma virus type 16 capsid antibodies among a cohort of university women. J Infect Dis 1996;174:927-36. - Castle PE, Schiffman MA, Herrero R, Hildesheim A, Rodriguez AC, Bratti MC et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis 2005;191:1808-16. - Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Early Release 2007;56[March 12]:1-24. - Clifford GM, Rana RK, Franceschi S Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Human papilloma virus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005a;14:1157-1164. - Clifford G, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders P, Vaccarelle S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjose S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytolo gically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet 2005b;366:991-998. - Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Muñoz N, Lina Villa, L. HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases. Vaccine 2006;24 (Suppl. 3): 26-34. - Cogliano V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 2005;6:204. - Daling JR, Sherman KJ. Cancers of vulva and vagina. In: Schottenfeld D, Fraumeni J, eds. Cancer epidemiology and prevention. New York, NY: Oxford University Press; 1996:1117-29. - de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324:17-27.

42

referenties

- Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Guiliano AR. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. JID 2006;194:1044-57. - Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, Zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biosy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Scie USA 1983;80:3812-3815. - Elbasha EH, Dasbach EJ, Insinga RP. Model for assessing human papillomavirus vaccination strategies. Emerg Infect Dis 2007;13;28-41. - EMEA (European Medicines Agency) (http://emea.europa.eu). - FDA (Food and Drug Administration). Product approval information – Licensing action [package insert]. Gardasil (quadrivalent human papillomavirus types 6,11,16,18). Merck & Co., Whitehouse Station, NJ. Available at http://www.fda.gov/ cber/label/hpvmer060806LB.pdf. - Ferlay J, Bray F, Pisani P (Eds). Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press, 2004. - Ferris D. Efficacy of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in women with virologic evidence of HPV-infection: a combined analysis. [Abstract S11-2]. European Research Organisation on Genital Infection and Neoplasia, Paris, France. April 23-26, 2006. - Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;23:2388-2394. - Franco EL, Cuzick J, Hildesheim A, De Sanjosé S. Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV vaccination. (Chapter 20 in Vaccine Volume 24, Supplement Nº 3, 2006). Vaccine 2006;24(S3):171-177. - French KM, Barnabas RV, Lehtinen M, Kontula O, Pukkala E, Dillner J et al. Strategies for the introduction of human papillomavirus vaccination: modelling the optimum age- and sex-specific pattern of vaccination in Finland. Br J Cancer 2007;96:514-8. - Giannini SL, Hanon E, Moris P, Van Mechelen M, Morel S, Dessy F, Fourneau MA, Colau B, Suzich J, Losonksy G, Martin MT, Dubin G, Wettendorff MA. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formu lated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006;24:5937-49. - Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 604–15. - Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts. J Clin Microbiol 1995;33:2058-2063.

referenties

43

- Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-1765. - Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, Jenkins D, Schuind A, Costa Clemens SA, Dubin G; HPV Vaccine Study group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367(9518):1247-55. - Helmerhorst TJM, Meijer CJLM. Cervical cancer should be considered as a rare complication of oncogenic HPV infection rather than a STD. Int J Gyn Cancer 2002;12:235-236. - Hildesheim A, Markowitz L, Hernandez Avila M, Francheschi S. Research needs following initial licensure of virus-like particle HPV vaccines. Vaccine 2006; 24 S3: 227-232. - Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Concepcion Bratti M et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection. JAMA 2007;298:743-753. - Hiller T, Iftnet T. The human papillomavirus. In: Prendiville W, Davies P (Eds.). The health professional’s HPV handbook. Volume 1. Human papillomavirus and cervical cancer. London / New York: Taylor & Francis, 2004 (pp.11-26). - Ho GY, Studentsov YY, Bierman R, Burk RD. Natural history of human papilloma virus tye 16 virus-like particle antibodies in young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:110-6. - Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural History of Dysplasia of the Uterine Cervix. J Natl Cancer Inst 1999;91:252-8. - http://www.hpa.org.uk/infections/topics.az/hiv_and_sti/sti-warts/epidemiology/ epidemiology.htm. - IARC. Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10. Lyon: IARC Press, 2005. - IARC Monograph Working Group, zur Hausen H, Arbyn M, Villa L, Franco EL, et al. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol 90: Human Papillomavirusses. Lyon: International Agency for Research in Cancer, 2007 (in press). - International Collaboration of Epidemiological studies of cervical cancer. Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: Collaborative reanalysis of individual data on 13,541 women with carcinoma of the cervix and 23,017 women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies. Int J Cancer 2006;118:1481-95.

44

referenties

- Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky L et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6/11/16/18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. The Lancet 2007;369:1693 1702. - Khan MJ et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9. - Kahn JA, Bernstein DI. Human papillomavirus vaccines and adolescents. Curr Opin Obste Gynecol 2005;17:476-482. - Koshiol JE, Laurent SA, Pimenta JM. Rate and predictors of new genital warts claims and genital warts-related healthcare utilization among privately insured patients in the United States. Sex Transm Dis 2004;31:748-752. - Kreimer AR, Cliffiord GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck SCCs worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467-475. - Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003; 290: 781–89. - Lacey CJ. Therapy for human papillomavirus-related disease. J Clin Virol 2005;32 (Suppl. 1):S82-S90. - Lacey CJN, Lowndes CN, Shah KV. Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11-disease. Vaccine 2006;24 (Suppl. 3):S35-S41. - Lowndes CM, Gill ON. Cervical cancer; human papillomavirus, and vaccination, BMJ 2005; 331:915-916 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/331/7522/915). - Maes L, Vereecken C. Jongeren en gezondheid: resultaten voor 2000. Op: http://users.ugent.be/cvereeck/hbsc. - Maes L, Vereecken C. Jongeren en gezondheid: resultaten voor 2002. Op: http://users.ugent.be/cvereeck/hbsc. - Moscicki A-B, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24 (Supll.3):S42-S51. - Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-285. - Muñoz N, Castellsagué X, Berrington de González A, Gissmann L. HPV in the aetiology of human cancer. Vaccine 2006;24 (Suppl. 3):1-10. - Newall A, Beutels P, Wood J, Edmunds WJ, MacIntyre CR. Cost-effectiveness analyses of human papillomavirus vaccination. Lancet Infectious Diseases 2007;7(4):289-96.

referenties

45

- Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92. - Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salméron J, C. Wheeler et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369; 2161-70. - Pagliusi SR, Teresa AM. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004; 23: 569-78. - Parkin DM, Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006;24(S3):11-25. - Partridge JM, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection in men. Lancet Infect Dis 2006;6(1):21-31. - Pedersen C, Petaja T, Strauss G, Rumke HC, Poder A, Richardus JH et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J Adolesc Health, 2007;40:564-571. - Piette D, Parent F, Coppieters Y, Favresse D, Bazelmans C, Kohn L et al: La santé et le bien-être des jeunes d’âge scolaire. Quoi de neuf depuis 1994? Université Libre de Bruxelles, Ecole de Santé Publique, 2003,111p (D/2003/8119/1) http:// www.ulb.ac.be/esp/promes/. - Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human pap illomavirus. Emerg Infect Dis 2003; 9: 37-48. - Schwarz TF. An AS04-containing human papillomavirus (HPV) 16/18 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenic and well-tolerated in women 15-55 years old. J. Clin Oncol 2006;23(18S):1008. - Schwarz TF. Human papillomavirus (HPV) 16/18 L1 AS04 virus-like particle (VLP) cervical cancer vaccine is immunogenic and well-tolerated 18 months after vaccination in women up to age 55 years old. J. Clin Oncol 2007;25(18S):3007. - Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S, Castle PE, Glass AG, et al. Base line cytology, human papillomavirus testing, and risl for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis. J Natl Cancer Inst 2003;95:46-52. - Sherris J, Friedman A, Wittet S, Davies P, Steben M, Saraiya M. Education, training, and communication for HPV vaccines. Vaccine 2006;24(S3):210-218. - Sheurer ME, Tortolero-Luna G, Adler-Storthz K. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology and prevention. Int J Gynecol Cancer 2005;15:727-746. - Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P, Peto J, Plummer M et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet 2003;361:1159-67.

46

referenties

- Smith JF, Brownlow M, Brown M, Esser M, Ruiz W, Bryan JT. Gardasil™ Antibodies Cross-Neutralize Infection of Vaccine Type-Related HPV Types. Abstract, International Papillomavirus Conference 2006 – Prague September 1-7, 2006. - Stanley M. Human papillomavirus vaccines. Rev Med Virol 2006a;16:139-149. - Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 2006b;24 (Suppl. 1): 16-22. - Taira AV, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating human papillomavirus vaccination programs. Emerg Infect Dis 2004; 10: 1915–23. - Tavassoli FA, Devilee P. WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press; 2003. - Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papilloma virus infection. Vaccine 2006;24(Suppl. 1):S4-S15. - Van Eyken L, De Wever N. Cancer incidence and survival in Flandres, 2001-2001. Brussels: Flemish Cancer Registry Network (VLK), 2006. - Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006a;95:1459-66. - Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine. Int J Infec Dis 2006b;10(Suppl 1). - Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peta J, Meijer CJ, Muñoz N. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189(1):12-19. - WHO (World Health Organisation). WHO consultation on human papillomavirus vaccines. WER 2005;80:299-301. - Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O’Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006;354:2645-2654. - Wood D, Shin J, Duval B, Schmitt H-J. Assuring the quality, safety and efficacy of HPV vaccines: the scientific basis of regulatory expectations pre- and post licensure. (Chapter 22 in Vaccine Volume 24, Supplement Nº 3, 2006). Vaccine 2006;24(S3):187-192. - Wright TC, Van Damme P, Schmitt H-J, Meheud A. HPV vaccine introduction in industrialized countries. (Chapter 14 in Vaccine Volume 24, Supplement Nº 3, 2006). Vaccine 2006;24(S3)122-131.

referenties

47

- Zielinski GD, Snijders PJF, Rozendaal L, Fransen Daalmeijer N, Riss EKJ, Voorhorst FJ, et al. The presence of hig-risk HPV comined with specific p53 and p16INK4a expression patterns points to high-risk HPV as the main causative agent for adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma of the cervix. J Pathol 2003;201:535-543. - Zimet GD, Liddon N, Rosenthal SL, Lazcano-Ponce E, Allen B. Psychosocial aspects of vaccine acceptability. (Chapter 24 in Vaccine Volume 24, Supplement Nº 3, 2006). Vaccine 2006;24(S3):201-209. - Zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genital cancer. Cancer Res 1 976;36(2,Pt2):794.

48

samenstelling van de werkgroep

5 samenstelling van de werkgroep Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de leden en de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. De volgende deskundigen hebben hun medewerking verleend bij het opstellen van het advies betreffende de vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus : Het advies werd voorbereid door een Ad Hoc werkgroep onder voorzitterschap van HOPPENBROUWERS Karel. ARBYN Marc HOPPENBROUWERS Karel POPPE Willy SWENNEN Béatrice VAN DAMME Pierre *

(Epidemiologie – WIV) (Jeugdgezondheidszorg en vaccinologie – KUL) (Gynaecologie, Verloskunde – UZ KUL) (Epidemiologie en vaccinologie – ULB) (Epidemiologie en vaccinologie – UA)

Het advies werd afgewerkt en goedgekeurd door de permanente werkgroep “Vaccinatie” onder voorzitterschap van VAN RANST Marc. BRASSEUR Daniel * CONTENT Jean DE MOL Patrick * DOBBELAER Roland GOUBAU Patrick * HOPPENBROUWERS Karel LERNOUT Tinne LEVY Jack * PEETERMANS Willy * PELEMAN Renaat PLUM Jean * SCHETGEN Marco SENTERRE Jacques SNACKEN Rene STRUELENS Marc * SWENNEN Beatrice VAN DAMME Pierre * VAN DE VYVER Nathalie VAN GOMPEL Fons * VAN LAETHEM Yves VAN RANST Marc * WAETERLOOS Geneviève

(Pediatrie – ULB) (Moleculaire microbiologie – Pasteurinstituut) (Medische microbiologie – ULg) (Biologische standardisatie, WIV) (Virologie – UCL) (Jeugdgezondheidszorg en vaccinologie – KUL) (Epidemiologie – ISP) (Pediatrie en vaccinologie – ULB) (Interne geneeskunde, infectiologie en vaccinologie – KUL) (Infectiologie en vaccinologie – UG) (Immunologie en vaccinologie – UG) (Huisarts – ULB) (Pediatrie – ULg) (Epidemiologie – ISP) (Bacteriologie – ULB) (Epidemiologie en vaccinologie – ESP-ULB) (Epidemiologie en vaccinologie – UA) (Huisarts – Domus Medica) (Interne geneeskunde, tropische infectieziekten, vaccinologie – ITG) (Infectiologie – ULB) (Virologie – KUL) (Biologische standardisatie – WIV)

samenstelling van de werkgroep

De administratie werd vertegenwoordigd door: BOTS Johan MORIAUX Raymond REYNDERS Daniël TOP Geert

(GGC) (Franse gemeenschap) (FOD VVVL, DG2) (Vlaamse gemeenschap)

Het wetenschappelijk secretariaat werd verzekerd door CAUWERTS Katty.

49

www.health.fgov.be/HGR_CSS

federale overheidsdienst VOLKSGEZONDHEID, VEILIGHEID VAN DE VOEDSELKETEN EN LEEFMILIEU

Hoge Gezondheidsraad. vaccinatie tegen infecties veroorzaakt door het humaan papillomavirus. HGR Nr herziening Nr. 8204

Recommend Documents