AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 6
DOSSIER
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
Gepersonaliseerde geneeskunde
6
H
oewel onze medische kennis nooit zo snel evolueerde als tijdens de laatste eeuw zijn artsen nog steeds
genoodzaakt om een soort van ‘trial & error geneeskunde’ te bedrijven. Wanneer ze een patiënt met bepaalde symptomen op bezoek krijgen, stellen ze een ‘meest waarschijnlijke’ diagnose en koppelen die aan een behandeling. Als een voorgeschreven geneesmiddel vervolgens niet blijkt te werken of te veel nevenwerkingen veroorzaakt, wordt de dosis aange-
En dat terwijl farmaceutische bedrijven gemiddeld meer dan 800 miljoen dollar besteden aan de ontwikkeling van een geneesmiddel4 en dagelijks vele tienduizenden mensen de veiligheid en werkzaamheid van potentiële nieuwe geneesmiddelen bestuderen in het klinisch geneesmiddelenonderzoek. Hoe komt het dat mensen uiteindelijk toch nog zo verschillend op een bepaald medicijn kunnen reageren? Wel, vele zogenaamde intrinsieke en extrinsieke factoren kunnen de werking van geneesmiddelen beïnvloeden (tabel 1). Eén van de intrinsieke factoren, onze genetische aanleg, bekijken we hier wat meer in detail.
past of kiezen ze, indien beschikbaar, een andere therapie. De kennis die de wetenschap opgedaan heeft tijdens en sinds de
Achtergrondinformatie genetica
afronding van het humaan genoomproject (2003) kan hieraan misschien iets veranderen. Hoewel deze evolutie trager gaat dan verhoopt, zijn de eerste tekenen van gepersonaliseerde geneeskunde toch al zichtbaar. Maar hoever staan we precies? Een stand van zaken…
Alle cellen in ons lichaam, met uitzondering van volwassen rode bloedcellen, bevatten een celkern waarin DNA, ons erfelijk materiaal, is opgeslagen onder de vorm van 23 chromosomenparen. Gewoonlijk zijn de twee chromosomen van elk paar respectievelijk van je moeder en vader afkomstig en bijna identiek. Althans in 22 van de 23 gevallen. Het 23e paar zijn de geslachtschromosomen en bepa-
The drugs don’t work De resultaten van de hierboven beschreven ‘trial & error geneeskunde’ zijn niet echt geweldig. Terwijl antidepressiva effectief zouden zijn in ongeveer 62% van de gevallen, ligt dat percentage voor andere geneesmiddelen nog veel lager. Zo zouden respectievelijk slechts 25%, 30% en 40% van de patiënten goed reageren op de huidige geneesmiddelen tegen kanker, Alzheimer en incontinentie1. En naast deze matige werkzaamheid kunnen geneesmiddelen natuurlijk ook nog nevenwerkingen veroorzaken. Er wordt vermoed dat nevenwerkingen aan de basis liggen van zowat 3 tot 12% van alle hospitaalopnames en, in de Verenigde Staten alleen al, jaarlijks meer dan 100.000 doden veroorzaken2. Volgens een recente Zweedse studie zou zowat 3 procent van alle overlijdens in de algemene bevolking te wijten zijn aan nevenwerkingen van geneesmiddelen3.
Intrinsiek
Extrinsiek
Geslacht Leeftijd Gewicht Lengte Ras Genen
Voedingsgewoonten Alcoholgebruik Roken Stress Medische gebruiken Compliance (of therapietrouw) Geneesmiddelinteracties Socio-economische status Zonlicht & pollutie
Orgaanwerking Aanwezige ziekte Zwangerschap/lactatie
Tabel 1. Verschillende genetische, fysiologische (intrinsieke), cultuur- en milieugebonden (extrinsieke) etnische factoren die het effect van een geneesmiddel kunnen beïnvloeden29
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 7
len of je een vrouw (XX) of man (XY) bent. Onze geslachtscellen (eicel en spermatozoïden) beschikken om duidelijke redenen dan ook slechts over 23 in plaats van 46 chromosomen. Dat alles wisten we natuurlijk al lang. Maar sinds het humaan genoomproject (HGP) weten we ook dat er zich op elk setje van 23 chromosomen naar schatting slechts 20 à 30.000 genen bevinden die samen de instructies in zich dragen om alle eiwitten in ons organisme aan te maken. Verder leerde het HGP ons ook dat de 23 chromosomenparen samen opgebouwd zijn uit ongeveer 2 x 3 miljard basenparen en in welke volgorde al deze nucleotiden (adenine, thymine, guanine & cytosine) precies zitten5. Hoewel deze informatie misschien niet echt tot de verbeelding spreekt, weten we dankzij deze onderzoekers ook dat het DNA van twee willekeurig gekozen mensen wellicht slechts 0,5 à 1% van elkaar verschilt6. Gelijkaardige studies stellen wetenschappers in staat om, op basis van genetische gelijkenissen tussen bevolkingsgroepen, na te gaan hoe de mens zich in de geschiedenis over de verschillende continenten verspreidde7. Een groot deel van de genetische variatie tussen mensen is te wijten aan zogenaamde single nucleotide polymorphisms (SNPs, snips uitgesproken), waarbij slechts één enkel basenpaar in een stukje DNA vervangen is door een ander paar. SNPs komen relatief vaak voor (ongeveer 1 op 1.000 basenparen) en zijn meestal onschuldig. Wanneer zo’n puntmutatie voorkomt in een gen kan dit er echter voor zorgen dat de biologische werking van het bijhorende proteïne gewijzigd wordt. De twee kopieën van een gen waarover men normaal gezien beschikt (gelegen op de twee chromosomen van een paar) kunnen identiek zijn, maar een mens kan ook verschillende vormen van een gen in zich dragen. Zulke varianten van een welbepaald gen noemt men allelen. Een voorbeeld hiervan bij de mens zijn de allelen die de bloedgroep bepalen. Drie SNPs in ABO, het gen dat codeert voor de bloedgroep en gelegen is op beide chromosomen van paar 9, zorgen ervoor dat er drie vormen van dit gen bestaan: A, B en O8. De combinatie van jouw 2 kopieën van het gen bepalen je bloedgroep: A (AA of AO), B (BB of BO), AB (AB) of O (OO). Naast de
SNPs bestaat er ook niet-SNP variatie, waarbij op een bepaalde plaats op het chromosoom grotere stukjes DNA ingevoegd zijn, ontbreken, omgekeerd zitten of herhaald worden. Daarom kan iemand soms ook nul of meer dan tien kopieën van een bepaald gen hebben.
Farmacogenetica Deze genetische variatie kan ervoor zorgen dat mensen op een verschillende manier reageren op geneesmiddelen. Het vakgebied van de wetenschap die dit onderwerp bestudeert is de farmacogenetica. Laten we eens kijken of al deze nieuwe kennis ons begrip van farmacokinetiek, farmacodynamiek en nevenwerkingen kan veranderen.
Geneesmiddelenmetabolisme Meer dan 30 families van enzymen zijn betrokken bij de afbraak van geneesmiddelen en vooral de cytochroom P450 iso-enzymen 3A4, 2D6 en 2C9 zijn verantwoordelijk voor de omzetting van veel frequent gebruikte medicijnen9. Van bijna al deze enzymen bestaan genetische varianten, waarvan sommige minder actief zijn en andere zelfs helemaal niet. Van het gen dat codeert voor het CYP2D6 iso-enzyme bijvoorbeeld zijn ondertussen al meer dan 75 allelen geïdentificeerd. Personen die over twee (of meer) genen beschikken die een goed werkend omzettingsenzym aanmaken, zullen de bijhorende substraten snel afbreken (ultra-rapid metabolizer, UM) terwijl anderen, die enkel niet-functionele enzymen produceren, deze geneesmiddelen erg traag zullen omzetten (poor metabolizer, PM). Uiteraard kan dit de maximale bloedspiegels en halfwaardetijd van een geneesmiddel dat door het betreffende enzym wordt omgezet beïnvloeden. Eénzelfde dosis van een middel zoals venlafaxine (Efexor®) of metoprolol (Seloken®) kan daarom te laag zijn voor een ultrasnelle CYP2D6 metaboliseerder en toxisch voor een poor metabolizer (zie figuur 1 voor andere voorbeelden). Voor prodrugs geldt het omgekeerde. Zo is clopidogrel (Plavix®) minder werkzaam in dragers van ten minste één gen met verminderde CYP2C19-functie omdat er een klei-
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
DOSSIER
7
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 8
DOSSIER
CYP2D6
UM EM IM PM
180
RA IA SA
160 140
NAT2 CYP2C19
8
Percentage of standard dose
100
CYP2C9
TPMT
80 60 40 20
Iso
nia
zid
ine pr hio at Az
STo Wa lb rfa u Sr Ac G tam in en lyb ide oc u ou rid e Ib ma u pr rol N at of Seg en Ph en Ce lini pr lec de oc ox ou ib m on
La
ns Ra opr be az o Ci pra le ta zo lop le ra m
0
Ve nl M afax et in Tr op e o r Am pise olol t i S- trip ron Ca tyl i Ha rve ne lop dilo er l id ol
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
120
Figuur 1. Benodigde dosisaanpassing om gelijkaardige farmacokinetische parameters te bekomen bij personen met verschillende functionaliteit van omzettingsenzymen CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, thiopurine S-methyltransferase (TPMT) of N-acetyltransferase type 2 (NAT2). Afkortingen: EM, extensive metabolizer; IA, intermediate acetylator; IM, intermediate metabolizer; PM, poor metabolizer; RA, rapid acetylator; SA, slow acetylator; UM, ultra-rapid metabolizer25.
nere hoeveelheid van de actieve metaboliet wordt gevormd10. Tragischer is de casus waarbij een pasgeborene overleed aan een overdosis morfine omdat zijn moeder, een ultrasnelle CYP2D6 metaboliseerder die borstvoeding gaf, een middel met codeïne kreeg voorgeschreven11. Tijdens de voorgaande decennia heeft onderzoek uitgewezen dat éénzelfde dosis van een geneesmiddel bij verschillende bevolkingsgroepen aanleiding kan geven tot een andere farmacokinetiek en/of effectiviteit12. Om deze reden vragen de autoriteiten farmaceutische bedrijven om tijdens de uitvoering van klinische studies gegevens bij te houden m.b.t. leeftijd, geslacht en ras van de deelnemers. Daarom bevatten vele bijsluiters (b.v. ACEinhibitoren) etnische informatie en kan de standaarddosis van een geneesmiddel in twee regio’s van de wereld verschillen. Deze traditionele manier om met farmacogenetische kennis om te springen heeft er zelfs toe geleid dat de FDA in 2005 het geneesmiddel BiDil® (een combinatie
van isosorbide dinitraat en hydralazine) goedkeurde voor de behandeling van hartfalen in uitsluitend zwarte patiënten13. Klinische studies hadden namelijk enkel een effect in deze subpopulatie aangetoond. Moderne farmacogenetici vinden deze aanpak echter volledig achterhaald. Ze geven toe dat de frequentie van voorkomen van allelen (en dus ook functionaliteit van de omzettingsenzymen) tussen rassen kan verschillen14 en etniciteit zelfs vanuit een modern genetisch oogpunt niet betekenisloos is. De parameter ‘ras’ biedt een arts of apotheker echter weinig nuttige informatie als men wil voorspellen hoe een individuele patiënt op een medicijn zal reageren of hoe snel het middel afgebroken zal worden. Denk je bijvoorbeeld dat Barack Obama, zoon van een zwarte vader en blanke moeder, behandeld kan worden met BiDil®? Dan biedt de huidige genetische technologie ons een beter alternatief. Zo kunnen klinische laboratoria die de AmpliChip CYP450 test (Roche) aanbieden aan de hand
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 9
DOSSIER
Figuur 2. Farmacokinetische én farmacodynamische genetische factoren kunnen ervoor zorgen dat éénzelfde dosis van een geneesmiddel in verschillende patiënten een geheel ander effect veroorzaakt.
% Change FEV1
Arg 16/Arg/16 Arg 16/Gly 16 and Gly 16/Gly 16
Afkortingen: E(n)f, (niet) functioneel enzym; R(n)f, (niet) functionele receptor; PM, poor metabolizer; IM, intermediate metabolizer; UM, ultra-rapid metabolizer26.
9 Time (hrs)
Albuterol concentration (ng/ml)
Arg 16/Arg 16 Arg 16/Gly 16 and Gly 16/Gly 16
van het DNA in een bloedstaal bepalen over welke CYP2D6 en CYP2C19 varianten iemand beschikt. Ook voor andere omzettingsenzymen zijn gelijkaardige testen beschikbaar. Deze informatie maakt het wel mogelijk om te voorspellen hoe snel iemand een geneesmiddel (substraat voor deze enzymen) zal afbreken en stelt de arts in staat om dosissen aan te passen aan de individuele patiënt (figuur 1). Hoewel deze testen in de praktijk nog weinig gebruikt worden, zijn er toch enkele geneesmiddelen waarvoor dergelijke informatie erg nuttig kan zijn. Eén ervan is de veelgebruikte anticoagulant warfarine (Marevan®). De dosis warfarine die verschillende patiënten nodig hebben, kan namelijk een factor tien verschillen. Bovendien kan een foutieve dosis, vooral bij aanvang van de therapie, ernstige risico’s op bloedingen (overdosering) en thrombo-embolische incidenten (onderdosering) met zich meebrengen. Omdat twee genen, VKORC1 (vitamine K epoxide reductase complex) en CYP2C9, zowat 3550% van de variabiliteit in respons verklaren, gebruiken sommige artsen tegenwoordig genetische testen om een startdosis warfarine te bepalen15. Ook voor mensen die
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
over weinig of geen functioneel thiopurine S-methyltransferase (TPMT) beschikken, zowat 0,5% van de bevolking, kan dergelijke informatie erg belangrijk zijn. Een standaarddosis azathioprine (Imuran®) of 6-mercaptopurine (Puri-Nethol®) kan in deze patiënten namelijk voor een levensbedreigende beenmergsuppressie zorgen omdat de middelen via een andere metabole weg worden afgebroken en daarbij cytotoxische metabolieten ontstaan16.
Time (hrs)
Figuur 3. Plasmaconcentraties (onder) en farmacodynamisch effect (boven) van salbutamol (orale oplossing 8 mg) in astmapatiënten met verschillende varianten van de ß 2-adrenoreceptor. Afkortingen: FEV1, geforceerde-expiratievolume in 1 seconde; Arg16, gen coderend voor een receptor met arginine op codon 16; Gly16, gen coderend voor een receptor met glycine op codon 1627.
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 10
DOSSIER
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
Transporters en doelwitten
10
Onze genetische opmaak kan niet alleen de afbraak van geneesmiddelen beïnvloeden, maar ook het transport en de werking ter hoogte van het doelwit. Transportproteïnen spelen een belangrijke rol in de absorptie, distributie en excretie van vele middelen. Zo is P-glycoproteïne, dat o.a. voorkomt in lever, nieren en darmen, bijvoorbeeld betrokken bij de cellulaire efflux van ondermeer hartglycosiden, immunosuppressiva, verschillende antitumorale middelen en HIV protease inhibitoren. Verschillende SNPvariaties in ABCB1, het gen dat codeert voor de aanmaak van P-glycoproteïne, zijn dan ook in verband gebracht met een veranderde biobeschikbaarheid van o.a digoxine (Lanoxin®), fexofenadine (Telfast®) en cyclosporine A (Neoral®)17. Terwijl de hierboven beschreven genetische variaties invloed hebben op de concentraties van geneesmiddelen in de bloedbaan en weefsels (farmacokinetiek), kan onze aanleg ook hun werking verstoren (figuur 2). Om hun farmacologisch effect uit te oefenen, interageren de meeste geneesmiddelen met doeleiwitten zoals receptoren, enzymen of proteïnen die betrokken zijn in signaaloverdracht. Wanneer men echter een gewijzigde versie van dit eiwit in zich draagt, kan dit gevolgen hebben voor de interactie tussen het geneesmiddel en het doelwit. Zo zijn er bijvoorbeeld patiënten met varianten van de β2-adrenoreceptor, het angiotensin-converting enzyme (ACE) of arachidonate 5-lipoxygenase (ALOX5), die minder voordeel hebben bij een behandeling met respectievelijk sympathicomimetica, ACE inhibitoren en leukotrieenreceptorantagonisten (figuur 3). In het geval een test beschikbaar is om de variant van het doelwit te bepalen, kan de hedendaagse arts deze zogenaamde non-responders identificeren en hen een alternatieve behandeling voorstellen.
de dopamine D3 receptor, kaliumkanalen en de ryanodine receptor kan men op deze manier respectievelijk geneesmiddelgeïnduceerde tardieve dyskinesieën, hartritmestoornissen en maligne hyperthermieën vermijden19.
Genen in ziekte en gezondheid Erfelijkheid en subtypes van ziekten Sinds de afronding van het humaan genoomproject is het niet alleen mogelijk om de respons van individuele patiënten op geneesmiddelen te voorspellen, maar is ook onze kennis van bepaalde ziekten erop vooruit gegaan. Ziekten ontstaan door een combinatie van erfelijke en omgevingsfactoren. Terwijl de erfelijke component eerder beperkt is voor bijvoorbeeld infectieziekten, is deze erg duidelijk voor Mendeliaanse ziekten zoals sikkelcelanemie, de ziekte van Huntington, fenylketonurie, de ziekte van Tay Sachs… Deze aandoeningen, die eerder zeldzaam zijn, worden veroorzaakt door de mutatie van slechts één enkel gen en worden daarom ook monogenische ziekten genoemd. Hoewel de erfelijke component ook erg belangrijk is in de ontwikkeling van de meeste andere ziekten (zie tabel 2) zullen verschillende genen, de levensstijl en omgevingsfactoren meestal een rol spelen. Traditioneel vergaarde men kennis over de erfelijkheid van aandoeningen door het voorkomen van ziekten in families en tweelingen te bestuderen. Binnenkort kan men daar wellicht de resultaten van zogenaamde genome-wide association studies aan toevoegen. In dergelijke onderzoeken wordt het DNA van een groep patiënten en een groep controlepersonen vergeleken in de hoop statistisch significante verschillen op te merken. Op deze manier wil men een beter begrip krijgen van het ontstaan van ziekten en mogelijke nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen ontdekken.
Nevenwerkingen en overgevoeligheid Genetische testen kunnen tenslotte ook nog gebruikt worden om patiënten te beschermen tegen potentiële nevenwerkingen. Zowat 5-8% van de bevolking is drager van HLA-B*5701, een variant van het gen HLA-B (major histocompatibility complex, klasse I, B) dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van een belangrijk eiwit van het immuunsysteem. Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen dit allel en het voorkomen van een potentieel dodelijke overgevoeligheidsreactie bij HIVpatiënten die abacavir (Ziagen®) nemen. Door de patiënten preventief te screenen op de aanwezigheid van dit allel, kunnen de behandelende artsen het optreden van deze ernstige nevenwerking tot een absoluut minimum herleiden18. Ook bij dragers van bepaalde varianten van
Aandoening / Eigenschap
Erfelijkheid (%)
Astma Bloeddruk Botdichtheid Insuline-afhankelijke diabetes Obesitas Osteoartritis Reumatoïde artritis Ulceratieve colitis
60 40 - 70 60 - 80 70 50 - 90 50 - 70 60 50
Tabel 2. Erfelijkheid van enkele vaak voorkomende aandoeningen en eigenschappen30
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 11
DOSSIER
Figuur 4. Verschillende moleculaire subtypes van borstkanker hebben een verschillende prognose28.
Want uiteindelijk zijn vele ‘ziekten’ slechts een samenraapsel van symptomen en signalen die gelijkaardig lijken, maar niet noodzakelijk dezelfde onderliggende mechanismen hebben. Recente biochemische en genetische inzichten wijzen er namelijk op dat ziekten die misschien wel onder één noemer bekend staan, zoals Alzheimer, diabetes of borstkanker, in werkelijkheid heterogene aandoeningen zijn. Dat leidt er ook toe dat er momenteel geneesmiddelen worden ontwikkeld die slechts voor een deel van de patiënten zullen werken.
Geneesmiddel(en) Diagnostische test(en) Herceptin® (trastuzumab) Erbitux® & Vectibix® (cetuximab & panitumumab)
Het oudste en wellicht bekendste dergelijke geneesmiddel is trastuzumab (Herceptin®) dat gebruikt wordt voor de behandeling van borstkanker. Er zijn verschillende manieren om borstkanker te categoriseren (op basis van stadium, differentiatie…) maar vanuit moleculair oogpunt bestaan er vijf subtypes20 die een erg verschillende prognose hebben (figuur 4). Ongeveer 25% van de patiënten wordt getroffen door een subtype waarbij een genetisch defect zorgt voor een overproductie van de HER2-receptor (Human Epidermal growth factor Receptor 2, ook gekend als ERBB2). Herceptin® is een monoclonaal antilichaam dat selectief bindt met deze receptor. Omdat het middel enkel gebruikt kan worden voor de behandeling van dit subtype borstkanker en bovendien ook erg duur is, zullen borstkankerpatiënten eerst gescreend worden op de expressie van deze receptor. Ook enkele andere geneesmiddelen worden vaak pas gebruikt na de uitvoering van een diagnostische test. Voorbeelden van deze zogenaamde theragnostica (therapeuticum + diagnosticum) vind je in tabel 3. Hoewel farmaceutische bedrijven natuurlijk nog steeds liever geneesmiddelen ontwikkelen waarmee men alle patiënten kan behandelen, kunnen deze gerichte therapieën ook de blockbuster status behalen21. In 2008 leverde Herceptin® Roche bijvoorbeeld meer dan 5 miljard Zwitserse Frank op22. Als de doelgroep bekend en een diagnostische test beschikbaar is, kan dit trouwens ook de klinische ontwikkeling van een dergelijk middel vergemak-
Nut van de diagnostische test
HercepTest, Pathway Semi-kwantitatieve immunohistochemische test voor de bepaling van HER2-eiwit overexpressie in borstkankerweefsel. Deze identificeren patiënten die voordeel kunnen hebben bij behandeling met Herceptin®. EGFR pharmDX kit Kit die helpt bij identificatie van patiënten met colorectale kanker die behandeld kunnen worden met deze monoklonale antilichamen gericht tegen de receptor voor de humane epidermale groeifactor (EGFR).
Glivec® (imatinib)
c-kit
Kit voor de bepaling van c-kit (CD117) proteïne expressie in weefsels en identificatie van patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die voordeel kunnen hebben bij behandeling met Glivec®.
Tarceva® (erlotinib)
EGFR pharmDX kit
Kit die helpt bij identificatie van patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die behandeld kunnen worden met deze tyrosine kinase remmer van de receptor voor de humane epidermale groeifactor (EGFR).
Tabel 3. Voorbeelden van enkele theragnostica, combinaties van een geneesmiddel en een diagnostische test
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
Gepersonaliseerde geneesmiddelen
11
AFT 6-09 :aft_06_09
26-08-2009
10:40
Pagina 12
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/09
DOSSIER
12
kelijken. Door enkel patiënten te includeren waarin het onderzoeksmiddel het meest efficiënt en minst schadelijk zal zijn, kunnen klinische studies kleiner gehouden en sneller uitgevoerd worden. Bovendien vinden ook de autoriteiten FDA en EMEA deze evolutie een goede zaak en maken de bedrijven dus een betere kans om hun geneesmiddel geregistreerd te krijgen. Terwijl er dus al meerdere geneesmiddelen voor de behandeling van aandoeningen in een bepaalde subgroep patiënten beschikbaar zijn, blijft het aantal écht gepersonaliseerde geneesmiddelen momenteel nog beperkt. De enige uitzondering is wellicht Oncophage®. Dit kankervaccin wordt door het bedrijf Antigenics aangemaakt op basis van kankerweefsel dat bij de patiënt zelf chirurgisch werd weggehaald. Het vaccin stimuleert het immuunsysteem van de patiënt om op te treden tegen alle cellen die de unieke antigenen van de verwijderde tumor dragen. Momenteel is het middel enkel in Rusland goedgekeurd voor de behandeling van nierkanker in patiënten die het risico lopen om te hervallen. Eind verleden jaar diende Antigenics ook een registratiedossier in bij het EMEA.
99.000 dollar biedt Knome je een USB stick van 8 gigabyte met daarop je hele genoom en software om je eigen 6 miljard basenparen te verkennen. Toch dient er nog heel wat complex, baanbrekend en multidisciplinair onderzoek te gebeuren vooraleer artsen genetische informatie routinematig gaan gebruiken bij het voorschrijven23. Pas dan zal de droom van gepersonaliseerde geneeskunde gerealiseerd zijn… en zullen we het gewoon geneeskunde noemen24.
Samenvatting & toekomstperspectieven
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Hoewel de genetische revolutie de geneeskunde misschien minder snel beïnvloedt dan verwacht, zijn de eerste tekenen van gepersonaliseerde geneeskunde toch al zichtbaar. Zoals de voorbeelden duidelijk maken stelt de huidige farmacogenetische kennis ons in bepaalde gevallen al in staat om de dosis van geneesmiddelen aan te passen aan de individuele patiënt en mensen te identificeren die niet of slecht op bepaalde middelen zullen reageren. Daarnaast verkrijgen we een beter inzicht in de erfelijke factoren die het ontstaan van bepaalde aandoeningen bevorderen. Deze nieuwe kennis kan de arts toelaten om een betere diagnose te stellen en biedt mogelijkheden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die efficiënter zijn en minder nevenwerkingen veroorzaken. Ook het scenario waarbij een patiënt zijn arts of apotheker met de uitslagen van een genoomscan in de hand om advies komt vragen lijkt niet langer science fiction. Amerikaanse bedrijven zoals Knome, 23andMe, deCODEme en Navigenics bieden consumenten nu al hun genoomdiensten aan. Voor enkele honderden dollars worden honderdduizenden SNPs in je DNA gescreend en vergeleken met risicofactoren voor talrijke aandoeningen. Voor
Dr. apr. Johan Maervoet
Referenties 1 2 3 4 5
16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Spear et al. 2001. Trends Mol Med 7, 201-204 Lazarou et al. 1998. JAMA 279, 1200-1205 Wester et al. 2008. Br J Clin Pharmacol 65, 573-579 DiMasi et al. 2003. J Health Econ 22, 151-185 International human genome sequencing consortium. 2004. Nature 431, 931-945 Levy et al. 2007. PLoS Biol 5, 2113-2144 Handley et al. 2007. Trends Gen 23, 432-439 Blumenfeld. 2003. Blood 102, 2715 BCFI 2008. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium Mega et al. 2009. N Engl J Med 360, 354-362 Koren et al. 2006. Lancet 368, 704 Burroughs et al. 2002. J Natl Med Assoc 94, 1-26 http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01190.html Yasuda et al. 2008. Clin Pharmacol Ther 84, 417-423 International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. 2009. N Engl J Med 360, 753-764 Gardiner et al. 2006. Br J Clin Pharmacol 62, 473-476 Chinn and Kroetz. 2007. Clin Pharmacol Ther 81, 265-269 Mallal et al. 2008. N Engl J Med 358, 568-579 Evans and Relling 1999. Science 286, 487-491 Polyak 2007. J Clin Invest 117, 3155–3163 Trusheim et al. 2007. Nature Rev Drug Discov 6, 287-293 Roche 2008. Annual report. Feero et al. 2008. JAMA 299, 1351-1352 Lesko 2007. Clin Pharmacol Ther 81, 807-816 Kirchheiner et al. 2005. Nature Rev Drug Discov 4, 639-647. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd. Evans and Relling 1999. Science 286, 487-491. Reprinted with permission from AAAS. Lima et al. 1999. Clin Pharmacol Ther 65, 519-525. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd. Sørlie et al. 2001. PNAS 98, 10869-10874. Reprinted with permission. Copyright 2001 National Academy of Sciences, U.S.A. Huang & Temple 2008. Clin Pharmacol Ther 84, 287-294 MacGregor et al. 2000. TIG 16, 131-134
ad
