Histologické typy děložních myomů u pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze
Histological types of uterine fibroids in reproductive age and postmenopausal women Kadlecová J.1, Hudeček R.1, Mekiňová L.1, Ventruba P.1, Jandáková E.2 1
Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN, Brno, přednosta prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc., MBA Ústav patologie LF MU a FN, Brno, přednosta doc. MUDr. L. Křen, Ph.D.
2
ABSTRACT
Objective: To review the incidence of histologic variants of uterine fibroids of patients in reproductive age and postmenopause. Analysis of potential relations between histological fibroids variants and hormonal activity of the patient. Design: Retrospective analysis. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Masaryk University and University Hospital Brno. Material and methods: Retrospective analysis of 2,397 women who underwent myomectomy or hysterectomy at the Department of Obstetrics and Gynecology, Masaryk University and University Hospital Brno in years 2008–2014. According to input criteria – age of patients between 18–65 years, ultrasound confirmed uterine fibroid. Exclusion criteria was irregular menstrual cycle, hormonal therapy in history or hysterectomy performed for tumors of the small pelvis or for cancer of the uterus or cervix.
SOUHRN
Cíl: Hodnocení incidence výskytu histologických variant děložních myomů u pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze. Analýza potenciálních vztahů histologických variant myomů v závislosti na hormonální aktivitě pacientky. Typ studie: Retrospektivní analýza. Pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno. Materiál a metodika: Retrospektivní analýza 2397 žen, které podstoupily myomektomii nebo hysterektomii na Gynekologicko-porodnické klinice MU a FN Brno v letech 2008–2014. Kritéria pro zařazení do studie byly: věk pacientek mezi 18–65 lety, symptomatická děložní
360
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
2015, 80, č. 5
Group A consisted of 235 patients with regular menstrual cycles, between ages 18–40. Myomectomy was chosen for these patients. Group B consisted of 433 postmenopausal patients between ages 50–65. Laparoscopic and abdominal hysterectomy was performed to these patients. Results: A statistically significant difference was observed in the occurrence of epithelioid type of leiomyoma between women age groups 18–40 and 50–65. In the group of postmenopausal women four malignant forms of leiomyoma were recorded, which were not statistically relevant. Conclusion: After evaluating statistical analysis it was found, that there is a statistically significant difference in epithelioid type of uterine leiomyoma. Four patients were detected malignant variant of leiomyoma – leiomyosarcoma in the group of postmenopausal women. KEYWORDS
uterine fibroid, histological type, reproductive age, postmenopause
myomatóza potvrzená vaginálním nebo abdominálním ultrazvukovým vyšetřením. Kritériem pro vyřazení byla hormonální terapie v anamnéze (analoga GnRH, hormonální kontracepce), hysterektomie provedená pro tumor malé pánve, karcinom dělohy nebo děložního hrdla, nepravidelný menstruační cyklus v perimenopauze. Skupinu A tvořilo 235 pacientek s pravidelným menstruačním cyklem ve věku 18–40 let. U těchto pacientek byla zvolena myomektomie. Skupinu B tvořilo 433 pacientek v postmenopauze ve věku 50–65 let. U těchto pacientek byla provedena laparoskopická či abdominální hysterektomie. Byla provedena histopatologická klasifikace myomů do jednotlivých histologických variant. Výsledky: Statisticky významný rozdíl mezi věkovými skupinami žen 18–40
a 50–65 let byl zaznamenán pro výskyt epiteloidního typu leiomyomu. Ve skupině postmenopauzálních žen byly zaznamenány čzyři maligní formy leiomyomu, které však nebyly statisticky významné. Závěr: Po zhodnocení statistické analýzy byl shledán statisticky významný rozdíl pro epiteloidní typ děložního leiomyomu. Ve skupině postmenopauzálních žen byla
ÚVOD Děložní leiomyomy jsou nejčastější nezhoubné nádory žen. Řadí se do heterologní skupiny mezenchymálních tumorů vznikajících z endometriálního stromatu, hladkých svalů, cév nebo z jejich kombinace [13]. Vznik myomů je podmíněn mnoha faktory, z nich nejdůležitější jsou genetické příčiny a hormonální dysregulace [8]. Jde o hormonálně závislý nádor, v jehož tkáních lze prokázat estrogenní i progesteronové receptory. Bez hormonální stimulace (v menopauze nebo po léčbě GnRH analogy), myomy regredují [2]. Diagnóza myomatózy je stanovena bimanuálním gynekologickým vyšetřením a na základě ultrasonografie [12]. Při nejednoznačných nálezech lze k potvrzení diagnózy využít magnetickou rezonanci, hysterosalpingografii nebo hysteroskopii. Histopatologickou klasifikaci lze provést odebráním tkáně při chirurgickém výkonu a následným zhodnocením pomocí histologického či imunohistochemického vyšetření. Mohou být využity i metody molekulární patologie. Na základě přesné histologické typizace nádorů lze stanovit prognózu onemocnění [9]. Podle histologické klasifikace se leiomyomy dělí na benigní, kam patří normální leiomyom a jeho varianty (mitoticky aktivní, buněčný, apoplektický, lipoleiomyom, epiteloidní, myxoidní a atypický), hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu, tzv. STUMP (smooth muscle tumor of uncertain malignant potencial) a maligní nádory. Přesná příčina vedoucí ke vzniku děložních myomů zatím není známá.
u čtyř pacientek detekována maligní varianta leiomyomu – leiomyosarkom. KLÍČOVÁ SLOVA
děložní myom, histologický typ, reprodukční věk, postmenopauza
myomatóza potvrzená při vaginálním nebo abdominálním ultrazvukovém vyšetření. Kritériem pro vyřazení byla hormonální terapie v anamnéze (analoga GnRH, hormonální kontracepce), hysterektomie provedená pro tumor malé pánve, karcinom dělohy nebo hrdla děložního, nepravidelný menstruační cyklus v perimenopauze. Na základě výše popsaných kritérií bylo ze souboru 2397 pacientek vyselektováno 668 pacientek operovaných pro diagnózu děložního myomu v uvedeném období. Soubor 668 pacientek byl dále rozdělen podle přítomnosti menstruačního cyklu na skupinu A – pacientky v reprodukčním věku s pravidelným menstruačním cyklem – a skupinu B – pacientky v postmenopauze s absencí menstruačního cyklu více než 1 rok (graf 1).
Vstupní soubor (n=2397)
Alokace
MATERIÁL A METODIKA Analýza souboru 2397 žen, které podstoupily myomektomii nebo hysterektomii v letech 2008– 2014 na Gynekologicko-porodnické klinice MU a FN Brno. Kritéria pro zařazení do studie byly: věk pacientek mezi 18–65 lety, symptomatická děložní
Skupina A – pacientky v reprodukčním věku
Skupina B – pacientky v postmenopauze
Vyřazeno pro inkompletní data (n=2)
Vyřazeno pro inkompletní data (n=20) Analýza
CÍL Hodnocení incidence výskytu histologických variant děložních myomů u pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze. Analýza potenciálních vztahů histologických variant myomů v závislosti na hormonální aktivitě pacientky.
Vyřazeno (n=1729) n - 994 – onkologická diagnóza n - 291 – pacientky v perimenopauze n - 444 – jiná diagnóza
Graf 1
Skupina A (n=235)
Skupina B (n=433)
• WHO klasifikace děložních myomů • Fisher přesný test • p<0,05
• WHO klasifikace děložních myomů • Fisher přesný test • p<0,05
Analýza souboru
Do skupiny A bylo zařazeno 235 (35,2 %) pacientek s pravidelným menstruačním cyklem ve věku od 18 do 40 let. Průměrný věk pacientek byl 33,9 let (SD 1,16). Podle velikosti děložní myomatózy byla u 145 (61,2 %) pacientek zvolena laparoskopická myomektomie a u 92 (38,8 %) pacientek laparotomická myomektomie.
2015, 80, č. 5
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
361
Do skupiny B bylo zařazeno 433 (64,8 %) pacientek v postmenopauze ve věku od 50 do 65 let. Průměrný věk pacientek byl 54,2 let (SD 1,99). Charakteristická byla absence menstruačního cyklu více než l rok. U 244 (56,4 %) z těchto pacientek byla provedena laparoskopická hysterektomie a u 189 (43,6 %) pacientek abdominální hysterektomie. Nález děložního myomu byl histologicky potvrzen dvěma patology. Následně byla provedena histopatologická klasifikace děložních myomů do jednotlivých histologických variant v obou sledovaných skupinách. Histologické typy byly definovány na základě WHO klasifikace [13]. Statistická významnost rozdílů mezi jednotlivými skupinami byla vypočtena na základě Fisherova přesného testu. Hladina významnosti byla stanovena p < 0,05. Pacientky před plánovaným operačním výkonem podepsaly informovaný souhlas s výkonem.
VÝSLEDKY Skupina A (pacientky v reprodukčním věku): Normální histologický typ myomu byl detekován u 211 žen (89,8 %), buněčný typ u 11 žen (4,7 %), epiteloidní u dvou žen (0,9 %), myxoidní typ u jedné ženy (0,9 %), atypický typ u jedné ženy (0,9 %), lipoleiomyom u jedné ženy (0,9 %), mitoticky aktivní u jedné ženy (0,9 %), jiné typy děložních myomů byly detekovány u čtyř žen (1,7 %). Maligní forma děložního myomu nebyla ve skupině pacientek v reprodukčním věku nalezena (tab. 1). Ve dvou případech (0,9 %) byl nález popsán jako adenomyóza. Skupina B (pacientky v postmenopauze): Normální histologický typ byl detekován u 367 žen (84,8 %), buněčný typ u 23 žen (5,3 %), epiteloidní typ u 13 žen (3,0 %), myxoidní typ u jedné ženy (0,2 %), atypický typ u dvou žen (0,5 %), lipoleiomyom u tří žen (0,7 %), mitoticky aktivní u tří žen (0,7 %), apoplektický u dou žen (0,5 %) a jiné typy byly detekovány u osmi žen (1,8 %). Ve skupině pacientek v postmenopauze byla detekována ve čtyřech případech (0,9 %) maligní forma děložního myomu. Patology byla dále zachycena ve třech případech intravenózní leiomyomatóza, ve třech případech adenomyoza a u jedné pacientky byl popsán STUMP. Ve sledovaném souboru 235 (35,2 %) pacientek v reprodukčním věku a 433 (64,8 %) pacientek v postmenopauze byl u 13 (3,0 %) pacientek v postmenopauze prokázán signifikantně vyšší rozdíl pro epiteloidní typ děložního myomu p<0,01. U pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze nebyl signifikantní rozdíl ve výskytu tzv. STUMP (hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu). Ve sledovaném souboru pacientek v postmenopauze byl u čtyř pacientek (0,9 %) popsán leiomyosarkom. Uvedený výsledek však nebyl signifikantní. (tab. 1) 362
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
2015, 80, č. 5
Tab. 1
Histologické typy děložních myomů u pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze
Histologický typ normální
Reprodukční věk (N = 235)
Postmenopauza (N = 433)
p1
211 (89,8 %)
367 (84,8 %)
0,076
mitotický
1 (0,4 %)
3 (0,7 %)
0,999
celulární (buněčný)
11 (4,7 %)
23 (5,3 %)
0,854
hemoragický (apoplektický)
0 (0,0 %)
2 (0,5 %)
0,543
epiteloidní
2 (0,9 %)
13 (3,0 %)
0,010
myxoidní
2 (0,9 %)
1 (0,2 %)
0,284
atypický
1 (0,4 %)
2 (0,5 %)
0,999
lipoleiomyom
1 (0,4 %)
3 (0,7 %)
0,999
jiné
4 (1,7 %)
8 (1,8 %)
0,999
hladkosvalový nádor nejistého potenciálu, tzv. STUMP
0 (0,0 %)
1 (0,2 %)
0,999
leiomyosarkom
0 (0,0 %)
4 (0,9 %)
0,303
adenomyóza
2 (0,9 %)
3 (0,7 %)
0,999
intravenózní leiomyomatóza
0 (0,0 %)
3 (0,7 %)
0,556
1
Fisherův přesný test
DISKUSE Leiomyomy jsou monoklonální hormon dependentní nádory exprimující estrogenové a progesteronové receptory. Děložní myomy jsou jen zřídka pozorovány před pubertou, nejčastěji se s nimi setkáme u pacientek v reprodukčním věku a jejich výskyt ustupuje po menopauze. Rizikovými faktory zvyšujícími výskyt děložních myomů je obezita či časný nástup menarche [8]. Několik epidemiologických studií demonstruje zvýšenou prevalenci děložní myomatózy v závislosti na rostoucím věku žen [14]. Za kritickou hranici věku pro vznik myomu považují někteří autoři věk kolem čtyřicítky [2, 8, 14]. Zároveň je popisována nižší hladina enzymu konvertujícího estradiol na estron, což vede ke kumulaci estradiolu v buňkách myomu a následnou up-regulaci estrogenových a progesteronových receptorů, která má za následek růst myomu. Proto vykazují myomy vyšší proliferační index než normální myometrium v průběhu menstruačního cyklu [8]. U postmenopauzálních žen v klidovém období dochází spíše jen ke zmenšování objemu myomů absencí stimulace estrogeny a progesteronem. V souladu s touto myšlenkou by se stavba jednotlivých histologických typů děložních myomů měla u pacientek v reprodukčním věku a postmenopauze lišit, nicméně v našem souboru byl nalezen signifikantní rozdíl jen pro epiteloidní typ. Histologicky je většina nádorů tvořena svazky vřetenitých buněk charakteru buňek hladké svaloviny a variabilním množstvím stromatu. Vyčleňuje se několik histologických variant.
Normální leiomyom je histologicky složen z buněk hladkého svalstva, vykazuje malou nebo žádnou mitotickou aktivitu, jsou patrny ostré okraje oproti myometriu. Maximum výskytu je mezi 35–40 lety. Faktory, které mohou spustit a podporovat růst leiomyomu jsou většinou neznámé. Mitoticky aktivní myom se většinou vyskytuje více u pacientek v reprodukčním věku a může se lišit ve své velikosti od 6–200 mm (průměr 60 mm). Nachází se submukózně [1, 10]. Zvýšená mitotická aktivita může být spojena se sekreční fází menstruačního cyklu [4]. Pro buněčný leiomyom je charakteristická větší buněčnost než v okolním myometriu [13]. Podle Wilkinsona by tento typ při správné diagnostice neměl tvořit více než 5 % [15]. Což koreluje s našimi výsledky. Apoplektický (hemoragický buněčný leiomyom) děložní myom je popisován u pacientek užívajících perorální kontracepci, během těhotenství a po porodu [7]. Epiteloidní leiomyom se skládá z buněk epiteloidního vzhledu, bývá objeven jako náhodný nález po provedené hysterektomii. Rozlišují se tři subtypy: leiomyoblastom, světlobuněčný leiomyom a plexiformní leiomyom. Biologický potenciál se u tohoto typu leiomyomů stanovuje velice obtížně, hlavně v případě výskytu zvýšené mitotické aktivity, cytologických atypií a většího počtu nekróz. V takovém případě se řadí mezi hladkosvalové nádory s nejistým maligním potenciálem, kdy je nezbytné sledování pacientky [7]. Myxoidní leiomyom je velice vzácný subtyp leiomyomu. Většina myxoidních leiomyomů je velkých rozměrů, většinou více než 100 mm a jakýkoli myxoidní typ je vhodné považovat za potenciálně agresivní [3]. Atypický leiomyom je tvořen buňkami se středními až výraznými jadernými atypiemi. K odlišení od leiomyosarkomu je nutné znát frekvenci mitóz a přítomnost koagulační nekrózy. V některých případech může být histologický nález děložního myomu vyhodnocen jako hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu, tzv. STUMP. Jedná se o nádory, u kterých z různých příčin nelze s jistotou stanovit biologické chování. Může jít o léze s obtížně stanovitelnou mitotickou aktivitou. Nejčastěji se jedná o epiteloidní a myxoidní typ děložního myomu [7]. Velmi vzácný typ benigního nádoru myometria rostoucího ve venózních prostorech představuje intravenózní leiomyomatóza. Klinicky se projevuje jako běžný leiomyom dělohy, a proto stanovení správné předoperační diagnózy je velmi obtížné [6, 11]. Leiomyosarkom představuje nejčastější sarkom děložního těla a představuje asi 1 % všech maligních nádorů této oblasti. Jedná se o solitární neostře ohraničený nádor od okolního myometria
o průměrné velikosti asi 7–9 cm. V 10–20 % případů je přítomna angioinvaze [7]. Doposud není zcela jasné, jestli leiomyosarkomy vznikají de novo, nebo je možný původ v maligní transformaci myomů, nyní spíše převládá názor o vzniku de novo [5]. Klinické závěry z výše uvedené studie lze formulovat následujícím způsobem. V benigních variantách děložních myomů byla zaznamenána statisticky vyšší incidence epiteloidního typu děložního myomu u skupiny pacientek v postmenopauze. Pro variantu STUMP nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými skupinami. Ve skupině maligních variant jsme zaznamenali čtyři případy leiomyosarkomu ve skupině postmenopauzálních pacientek oproti pacientkám v reprodukčním věku. Vzhledem k charakteristice epiteloidního typu děložního myomu, kdy jej považujeme za nález s nejistým maligním potenciálem a na základě výsledků leiomyosarkomu u pacientek v postmenopauze můžeme v rámci terapie doporučit u pacientek, které již neplánují graviditu bez ohledu na věk definitivní operační řešení děložního myomu.
ZÁVĚR Ve sledovaném souboru pacientek nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v incidenci benigních histologických variant děložních myomů, variant hladkosvalového nádoru nejistého maligního potenciálu a maligní varianty děložního myomu. Pouze u postmenopauzálních pacientek byl zaznamenán statisticky signifikantně vyšší rozdíl benigní varianty epiteloidního typu děložního myomu.
LITERATURA 1. Bell, S., Kempson, RL., Hendrickson, MR. Problematic ute-
rine smooth muscle neoplasms: a clinicopathologic study of 213 cases. Am J Surg Pathol, 1994, 18(6), p. 535–558. 2. Citterbart, K., et al. G ynekologie. Praha: Galén, 2001. 3. Crow, J., Gardner, RL., Mc Sweeney, G., et al. Morphological changes in uterine leiomyomas treated by GnRH agonist Goserelin. Int J Gynecol Pathol, 1995, 14(3), p. 235–242. 4. Kawaguchi, K., Fujii, S., Konishi, I., et al. Mitotic aktivity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. J Obstet Gynecol, 1989, 160(3), p. 637–641. 5. Kolařík, D., Halaška, M., Feyereisl, J. Repetitorium gynekologie. Praha: Maxdorf, 2008, s. 751–760. 6. Kurman, RJ. Blaustein's pathology of the female genital tract. fifth ed. New York: Springer-Verlag, 2002, p. 562–594. 7. Mára, M., Holub, Z., a kol. Děložní myomy – moderní diagnostika a léčba. Praha: Grada, 2009, s. 34–38. 8. Parker, WH. Etiology, symptomatology and diagnosis of uterine myomas. Fertil Steril, 2007, 87(4), p. 725–736.
2015, 80, č. 5
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
363
9. Povýšil, C., Šteiner, I. O becná patologie. 1. vyd. Praha: Galén, 2011.
15. Wilkinson, N., Rollason, TP. Recent advances in the patholo-
10. Prayson, RA., Hart, WR. Mitotically aczive leiomyomas of the
gy of smooth muscle tunours of the uterus. Histopathology, 2001, 39(4), p. 331–341.
uterus. Am J Clin Pathol, 1992, 97(1), p. 14–20. 11. Robboy, SJ., Anderson, MC., Russel, P. Pathology of the female reproductive tract. Edinburg: Churchill Livingstone, 2002, p. 400–402. 12. Stewart, EA. U terine fibroids. Lancet, 2001, p. 293–298. 13. Tavassoli, FA., Devilee, P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003, p. 233–242. 14. Velebil, P., Wingo, PA., Wilcox, LS. Rate of hospitalisation for gynecologic disorders among reproductive-age women in the United States. Obstet Gynecol, 1995, 86, p. 764–769.
364
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
2015, 80, č. 5
MUDr. Jana Kadlecová Gynekologicko-porodnická klinika FN Obilní trh 11 602 00 Brno e-mail:
[email protected]
2015, 80, č. 5
ČESKÁ GYNEKOLOGIE
365
