Hetbeginen het eindevan reumatoïde artritis

Het begin en het einde van reumatoïde artritis

Het begin en het einde van reumatoïde artritis Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Reumatologie, in het bijzonder vroege diagnostiek en behandeling van reumatische ziekten, aan de Faculteit der Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam op donderdag 26 november 2015 door

Dirkjan van Schaardenburg

Dit is oratie 551, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.

Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto auteur: Dirk Gillissen © Universiteit van Amsterdam, 2015 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mevrouw de Rector Magnificus, Mijnheer de decaan, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Geachte aanwezigen,

Het begin 110 jaar geleden, tegen het hoogtepunt van de reuma-epidemie, opende Jan van Breemen het Instituut voor Fysische Therapie, op een steenworp hier vandaan aan de Keizersgracht. In dit – laten we het een kuuroord noemen – midden in Amsterdam behandelde men aanvankelijk patiënten met diverse ziektes, maar gaandeweg steeds meer reumapatiënten, die op de warme baden, massages en oefeningen afkwamen. De jonge internist van Breemen moest zijn tegenzin overwinnen om zich met reuma bezig te gaan houden, want daar was niets aan te doen en dus geen eer aan te behalen, waardoor artsen zich er doorgaans ver van hielden. Maar toen hij zich er eenmaal op stortte, liet hij niet meer los en werd een van de grondleggers van de reumatologie. Hij vond geestverwanten, vooral in het buitenland. In 1925 bleek op een congres in Londen van de Royal Society of Medicine de omvang van het probleem: een zesde van alle arbeidsongeschiktheid was het gevolg van reumatische aandoeningen. Er werd daar verder ook gepleit voor vroege opsporing en behandeling van reuma. Het feit dat dit de naam van mijn leerstoel is, geeft aan dat men toen al het belang zag van wat nu als cruciaal gezien wordt in de reumabestrijding. Het kan natuurlijk ook betekenen dat we in de afgelopen 90 jaar niet veel zijn opgeschoten. Hoe het ook zij, in die tijd was het een groot probleem dat men geen idee had wat reuma nu eigenlijk was en hoe een onderscheid te maken tussen de diverse vormen ervan.

Het hoogtepunt Er kwam pas schot in, toen in 1940 de Noorse patholoog Erik Waaler in het bloed van reumapatiënten antistoffen gericht tegen andere antistoffen ofwel 4

immuunglobulines vond. Het was op dat moment nog niet duidelijk dat het om antistoffen ging, maar de hoofdzaak was dat het specifiek voor reuma leek te zijn, en het werd dan ook de ‘reumafactor’ genoemd. Enkele jaren later werd het ontstekingsremmende hormoon hydrocortison uit de bijnier gewonnen, en met indrukwekkend resultaat aan reumapatiënten gegeven. Op de golf van het enthousiasme over deze zaken werd de reumatologie een apart medisch specialisme, in Nederland gebeurde dat in 1948. Aangespoord door de ontdekking van de reumafactor, begon men nu serieus werk te maken van het indelen van de reumatische ontstekingsziekten. De twee belangrijkste daarvan krijgen de namen reumatoïde artritis en spondyloartritis, naast artrose en jicht. Behalve dat deze ziekten andere delen van het lichaam aantasten, hebben ze ook een verschillende genetische basis. Voor die tijd werden alle reumatische ontstekingen op een hoop gegooid, en waren er nog vele andere namen voor in omloop, die ik hier niet allemaal zal opnoemen. Opmerkelijk is wel, dat de naam ‘reumatoïde artritis’ (ook wel RA) voor de nu meest voorkomende reumatische ontstekingsziekte, pas in 1859 voor het eerst opduikt in de medische literatuur, in een publicatie genaamd “The nature and treatment of gout and rheumatic gout” van de hand van Sir Alfred Garrod uit Londen. In de hele negentiende eeuw worden er in totaal hooguit enkele tientallen gevallen beschreven, die zouden kunnen passen bij de diagnose RA. In de eeuw daarvoor, de achttiende eeuw, zijn er nog maar enkele individuele gevallen beschreven die zouden kunnen passen bij RA. En voor 1700 is er al helemaal geen stevig bewijs dat de ziekte in Europa voorkwam. De enige aanwijzingen daarvoor, uit de periode 1400-1700, komen uit de – vooral Vlaamse – schilderkunst, waar misvormde handen op schilderijen voorkomen die mogelijk bij de ziekte zouden kunnen passen.

Overzee Nu werd een op RA lijkende artritis wél aangetroffen bij de inheemse volkeren van Noord-Amerika, en zo ontstond in de vorige eeuw de speculatie, dat RA wordt veroorzaakt door ziektekiemen of allergenen, die door Europese zeelieden waren meegenomen uit de Nieuwe Wereld vanaf de zestiende eeuw. Deze gedachte wordt ondersteund door het feit, dat er op verschillende plekken in Amerika duizenden jaren oude skeletten zijn gevonden met tekenen van botaantasting of erosies bij de gewrichten (1), terwijl dat in de Oude Wereld van Europa en het Midden Oosten niet het geval is. En dat terwijl er hier wel oude skeletten zijn gevonden met tekenen van aantasting door spon-

HET BEGIN EN HET EINDE VAN REUMATOÏDE ARTRITIS

5

dyloartritis, en er ook al in de Oudheid diverse beschrijvingen van ziektegeschiedenissen zijn, die goed bij die ziekte kunnen passen. Concluderend is het heel onduidelijk of RA in tegenstelling tot spondyloartritis in Europa een recente ziekte is, en hoe het vóórkomen daarvan in de loop van de tijd is veranderd. In 1956 zijn er voor het eerst criteria opgesteld, waaraan iemand moest voldoen om in het kader van wetenschappelijk onderzoek als een RA patiënt te worden beschouwd. Met zulke criteria kan een bevolking worden onderzocht op prevalentie (de frequentie) en incidentie (het aantal nieuwe gevallen). Zo komen we op een prevalentie van RA van een half tot één procent.

Risicofactoren Vervolgens kunnen mensen met de ziekte worden vergeleken met mensen die de ziekte niet hebben, en zo krijgen we aanwijzingen over de oorzaak van RA. Omdat er geen sprake is van één oorzaak, maar van meerdere factoren die geassocieerd zijn met de ziekte, spreken we over risicofactoren. Erfelijke of genetische en epigenetische risicofactoren zijn er al vanaf de conceptie, terwijl omgevingsfactoren later over kortere of langere periodes, meer of minder intensief, op het individu inwerken en zo het risico op de ziekte beïnvloeden. Van de erfelijke risicofactoren voor RA zijn er inmiddels meer dan honderd bekend. Een aantal daarvan met een relatief sterk effect wordt gedeeld met andere zogenaamde auto-immuunziektes zoals diabetes mellitus type 1 en schildklierziektes. Vrouwen hebben vaker RA dan mannen, maar het is onduidelijk of dit een hormonaal of een genetisch effect is. Van de tot nu toe bekende omgevingsfactoren (2) heeft roken veruit het sterkste effect. Het effect van roken neemt ook nog eens extra toe in aanwezigheid van de sterkste genetische risicofactor voor RA, aangeduid als HLA-SE (3). HLA-SE komt voor bij 35% van de Europeanen, maar bij sommige inheemse volkeren in Noord-Amerika loopt dit op tot 80%, en de prevalentie van RA is in die groep niet toevallig ook aanzienlijk hoger, tot 3% van de bevolking. En wat hebben de zeevaarders meegebracht uit Amerika, behalve aardappels, mais en syfilis? Juist, tabak! Het is intrigerend dat de eerder genoemde geleidelijke toename van het aantal beschreven gevallen van RA in Europa vanaf vrijwel nul voor 1700 zeer gelijk op gaat met de beschikbaarheid van tabak in Europa. Het begon rond 1700 met de eerste sigarettenfabriek in de Spaanse havenstad Sevilla, waar Carmen uit de gelijknamige opera werkte. Maar pas laat in de negentiende eeuw werd de sigarettenproductie machinaal geautomatiseerd en

6

DIRKJAN VAN SCHAARDENBURG

nam de consumptie ervan snel de gigantische vorm aan die we uit de vorige eeuw kennen, met de piek rond 1960. Er is natuurlijk meer aan de hand dan één gen en één risicofactor in dit verhaal. Andere bekende factoren zijn bijvoorbeeld blootstelling aan stof zoals bij mijnwerkers, en het reeds hebben van andere ziekten, zoals ook weer diabetes (type 1, de auto-immuun diabetes van kinderen, maar ook type 2, de overgewichtsdiabetes) en schildklierziekten, en daarnaast ook ontstekingsziekten van de longen en van het tandvlees. Een bewezen beschermende werking hebben daarentegen: een geringe consumptie van alcoholische dranken, en het gebruik van olijfolie. Meer recent vastgestelde associaties van RA zijn er met: gebrek aan beweging, zwaarlijvigheid of obesitas, een ongunstige samenstelling van de bloedvetten en suiker consumptie. Interessant is hierbij de samenhang van suiker en obesitas. Er tekent zich hier een risicoprofiel voor RA af dat sterke overeenkomsten vertoont met dat van hart- en vaatziekten, diabetes en andere moderne chronische ziekten. Het zal u dan ook niet verbazen, dat hart- en vaatziekten zelf ook weer meer voorkomen bij patiënten met RA, dan bij de rest van de bevolking. U heeft over dit verband vorige week reeds kunnen horen, als u bij de oratie van mijn collega Mike Nurmohamed was. De gemeenschappelijke factor bij ziektes als RA, hart- en vaatziekten, diabetes, longziekten etc., is, dat zij worden begeleid én voorafgegaan door een chronische geringe ontsteking in het lichaam, die samenhangt met de moderne leefstijl gekenmerkt door weinig bewegen, weinig slapen, nogal eens roken en een dieet met onder andere veel verzadigd vet, veel dierlijk eiwit, veel suiker en zout, en weinig vezels, weinig magnesium (4). Bijvoorbeeld haalt in Nederland slechts 5% van de bevolking de inname van de aanbevolen hoeveelheden vetzuren, groente en fruit! En ik vermoed dat iedereen die hier aanwezig is, denkt bij die 5% te horen. Het heeft weinig nut in dit eetpatroon individuele componenten als de boosdoener aan te wijzen, want in de stofwisseling hangt alles met elkaar samen en het gaat om het totale effect. Als de ontstekingsroute in de celstofwisseling in de ‘aan’ stand staat, daalt de gevoeligheid voor insuline, om te voorkomen dat de beschikbare glucose (bloedsuiker) teveel naar de plek van de ontsteking gaat in plaats van naar de hersenen, die zeer gevoelig zijn voor een glucose tekort. Deze verlaagde insuline gevoeligheid leidt echter via de regelkring tot verhoogde productie van insuline en aanverwante groeifactoren (vooral IGF-1), met een scala aan nadelige effecten. Afhankelijk van de persoonlijke aanleg ontwikkelen zich mettertijd dan geen, één of zelfs meerdere chronische ziektes.


7

Antistoffen Maar wat is er dan nog specifiek aan de ziekte RA, zult u zich afvragen. Welnu, we hebben het al over de reumafactor gehad. Die blijkt toch niet zo heel specifiek voor RA te zijn, omdat hij ook kan voorkomen bij andere autoimmuunziektes, en ook bij bepaalde infecties. Zoals gezegd is de reumafactor een antistof tegen lichaamseigen immuunglobulines, en is daarmee volgens de definitie een auto-antistof. Nu blijken er bij RA nog diverse andere autoantistoffen een rol te spelen. Al in 1964 ontdekten de Groningers Nienhuis en Mandema een factor in het bloed, die zeer specifiek voor RA was. Pas dertig jaar later bleek dat deze factor bestaat uit antistoffen gericht tegen het aminozuur citrulline. Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten, waarbij het ene uiteinde van het aminozuur onderdeel uitmaakt van de ruggengraat van het eiwit en het andere uiteinde naar buiten steekt. Het uitstekende deel van één van die aminozuren wordt in het kader van ontsteking, maar ook van veroudering van cellen van een stikstofatoom ontdaan en heet dan citrulline. Zoals u hier zit, heeft iedereen gecitrullineerde eiwitten bij zich, maar het is onbekend waarom nu juist reumapatiënten, en vrijwel alleen zij, hier antistoffen tegen maken. Deze heten anti-gecitrullineerde eiwit antilichamen, afgekort ACPA. Driekwart van de reumapatiënten heeft ACPA, en ruim de helft heeft de reumafactor, en er zijn ook nog andere reuma-gerelateerde antistoffen. Deze auto-antistoffen komen vaak samen voor en zijn geassocieerd met een ernstiger verloop van de ziekte door meer schade aan bot en kraakbeen, met alle gevolgen van dien. Het bijzondere is dat deze auto-antistoffen al voor kunnen komen voordat de gewrichten ontstoken zijn, zelfs al jaren voordat iemand klachten krijgt die bij RA horen. Dit werd aangetoond met Amsterdamse reumapatiënten, die voor het begin van de ziekte bloeddonor waren geweest (5). We zijn nu aangekomen in het jaar 2000. Het Instituut voor Physische Therapie heette inmiddels Jan van Breemen Instituut naar zijn grondlegger, en het bloed van deze patiënten was opgeslagen bij de Sanquin Bloedbank. Tot 14 jaar voor het begin van de klachten die de voorbode waren van de diagnose RA werd door promovendus Mark Nielen ACPA gevonden bij twee derde van de latere patiënten. En hoe was het met de eerder genoemde geringe ontsteking? Inderdaad, gemiddeld vijf jaar voor de klachten begon de CRP waarde (een maat voor ontsteking) in vergelijking met de andere bloeddonoren te stijgen, al bleef de gemiddelde waarde ruim binnen het normale gebied (6). Hetzelfde fenomeen is bekend van hartpatiënten, die ook al voordat ze een hartaanval krijgen gemiddeld een hogere CRP waarde hebben dan gezonde mensen.

8


Van aanleg tot artritis Bij het ontstaan van RA kunnen we verschillende fasen onderscheiden. Eerst is er alleen een genetische en een epigenetische aanleg, die een neiging tot bepaalde ziektes met zich meebrengt. Onder invloed van de omstandigheden kan vervolgens auto-immuniteit met ontsteking optreden, zonder dat de betreffende persoon dit merkt. Op enig moment komt er een fase van klachten, die kunnen variëren van vaag en algemeen tot typisch voor de ziekte RA. Tenslotte wordt de ziekte manifest, doordat er gezwollen gewrichten ontstaan, waarmee RA kan worden vastgesteld. Het is opmerkelijk dat ontstoken tandvlees of ontstoken longen – door roken of andere oorzaken – vaak vooraf gaan aan RA, waarbij er in de long ook lokale productie van ACPA optreedt. Hoe breidt deze ontsteking dan uit naar de gewrichten? Bijvoorbeeld door een virusinfectie of een lokaal trauma kan er een ontstekingshaard in de gewrichten optreden, die dan door instroom van ACPA en reumafactor nog eens extra wordt geactiveerd. In deze gewrichtsontsteking komt vervolgens ook lokaal de ACPA en reumafactor productie weer op gang en dat draagt dan bij aan een vicieuze cirkel van voortgaande ontsteking. Daarnaast activeren ACPA, en dat is bijzonder voor een autoantistof, ook nog eens direct de botafbrekende cellen, de osteoclasten. De osteoclast maakt in die fase al heel kleine gaatjes in het bot, die alleen met speciale CT scanners kunnen worden gezien. De geactiveerde osteoclast produceert boodschapperstoffen, en prominent daaronder is Interleukine-8, dat een directe werking heeft op zenuwcellen en zo een pijnsensatie op kan wekken. Zo is het te begrijpen dat een gewricht al pijn kan doen, voordat er een van buiten waarneembare ontsteking is opgetreden. In de laatste maanden tot jaren voor het uitbreken van de artritis komen er steeds meer soorten ACPA bij, gericht tegen steeds meer verschillende gecitrullineerde eiwitten (7). Verder neemt de hoeveelheid ervan toe, en bovendien worden ze door veranderingen in hun suiker-zijketens steeds beter in staat om zich te hechten aan ontstekingscellen en zo ontstekingen op te wekken. Het is dus een dynamisch proces, vergelijkbaar met een aanzwellende orkaan die gaat losbarsten. Het wordt steeds beter mogelijk om de kenmerken van een persoon te gebruiken om als een soort buienradar het risico op het in de toekomst ontstaan van RA te bepalen. Dat kan op bevolkingsniveau bijvoorbeeld gedaan worden door het combineren van genetische risicofactoren met leefstijlfactoren en een antistoftest. Dat is gedaan in Amerika met een redelijk voorspellende kracht van 76% (waarbij 50% overeenkomt met het opgooien van een muntje en 100% met een perfecte voorspelling). Een nadeel hierbij is alleen dat het testen van gezonde mensen (ofwel een bevolkingsonderzoek) leidt tot hoge HET BEGIN EN HET EINDE VAN REUMATOÏDE ARTRITIS

9

kosten en nogal wat onjuiste voorspellingen met de daarmee gepaard gaande ongerustheid, terwijl er ook nog eens geen bewezen effectieve behandeling is voor deze situatie. Het zou daarom de moeite waard kunnen zijn te trachten RA te voorspellen in een geselecteerde groep met een verhoogd risico op RA, zoals: familieleden van RA patiënten, mensen met voor RA verdachte gewrichtsklachten, of mensen met RA-gerelateerde auto-antistoffen, zoals ACPA en reumafactor. Uit praktische overwegingen hebben we in Reade (zoals het Jan van Breemen Instituut inmiddels heet na een fusie met het Revalidatiecentrum) en ook in het AMC gekozen voor het onderzoeken van de groep personen met gewrichtspijn plus auto-antistoffen, zoals die vaak door de huisarts naar de reumatoloog worden verwezen. Door promovenda Lotte van de Stadt is met kenmerken van de persoon en van de klachten, plus het patroon van de antistoffen een model gemaakt met een voorspellende kracht van 83% (8). Dat is een goede waarde die gebruikt kan worden om mensen te informeren over hun risico op RA, en om mensen met een hoog risico te selecteren voor het testen van het effect van nieuwe behandelingen. Tegelijkertijd werd in het AMC in deels dezelfde populatie gevonden dat de combinatie van obesitas en roken een verhoogd risico geeft op RA, hetgeen mogelijkheden opent voor een interventie op leefstijl basis (9). Zoals gezegd, er is nog geen bewezen effectieve behandeling ter voorkoming van RA. Dat we daar nu überhaupt over spreken, is een gevolg van het succesverhaal van de medicamenteuze behandeling van RA. Eind jaren tachtig bleek het mogelijk het beloop van deze voorheen verwoestende ziekte enigszins te beïnvloeden met geneesmiddelen als goud en sulfasalazine. Vanaf de jaren negentig werden combinaties ingezet van effectieve middelen waaronder methotrexaat, en was er de herintrede van het ooit zo succesvolle maar inmiddels in onbruik geraakte bijnierhormoon cortison, in de beter te verdragen vorm van prednison. Het succes was groot, en wel vooral bij toepassing vroeg in het beloop van de ziekte. Tegenwoordig is de behandeling (mede dankzij veel Nederlands onderzoek) gestoeld op vroege herkenning en behandeling, vaak met combinatietherapie gericht op het zoveel mogelijk uitdoven van de klachten en verschijnselen. Bij wie dat niet lukt, worden biologicals ingezet, dat zijn de dure geneesmiddelen die nu volop in de belangstelling staan. Op deze wijze bereiken de meeste patiënten een staat van geen of minimale ontsteking, en is het ontstaan van schade aan de gewrichten een uitzondering geworden. Het prijskaartje is echter voor velen levenslange medicatie met regelmatig bijwerkingen en in geval van biologicals hoge kosten. Het is daarom logisch dat er nu wordt gekeken naar mogelijkheden om nog vroeger in te grijpen, in de hoop de ziekte in zijn geheel te voorkomen. Daar kom ik zo op terug. 10


Succesvolle behandeling Maar terwijl de medicamenteuze behandeling van RA zeker een succesverhaal is, blijft het intussen de vraag of de afname van het probleem reuma in de afgelopen decennia wel volledig op het conto van deze medicamenteuze behandeling kan worden geschreven. Een late complicatie van RA is ontsteking van de slagaders, reumatoïde vasculitis genoemd. Hierbij slaat de brand van de gewrichten over op de bloedvaten, hetgeen gepaard gaat met koorts, gewichtsverlies, storingen in diverse organen, infecties en vaak een dodelijke afloop. Mijn generatie weet waar ik het over heb, maar de huidige artsen in opleiding kennen het niet meer. Echter, de frequentie van deze ernstige complicatie was al aan het afnemen voordat de vroege agressieve behandeling van RA gemeengoed werd (10). Ook de incidentie van de ziekte zelf was aan het afnemen, zo bleek bij het herhalen van bevolkingsonderzoeken in de Verenigde Staten, Finland en Japan (11). Vooral de afname met de helft van het aantal nieuwe gevallen in de VS tussen 1955 en 1995 is indrukwekkend. Zou het zo zijn, dat de ziekte RA na een piekincidentie in de eerste helft van de twintigste eeuw weer aan het verdwijnen is? En opnieuw is het opmerkelijk dat deze afname parallel loopt met de afname van de sigarettenconsumptie. De daling van de sigarettenconsumptie zette in enkele jaren nadat de gevolgen van roken voor de gezondheid voor het eerst duidelijk werden door het aantonen van het verband tussen roken en longkanker in 1956. Dat roken inderdaad een belangrijke factor is in het onderhouden van de reuma-epidemie blijkt uit berekeningen in Denemarken en Zweden, waarbij werd gevonden dat als niemand zou roken dit het aantal gevallen van ACPA positieve RA met een derde zou doen verminderen. Echter, terwijl het roken afneemt en hier op termijn vrijwel zal verdwijnen, is er een nieuwe factor, die het optreden van diverse chronische ziekten weer doet toenemen, en dat is de obesitas-epidemie. Recente studies uit Denemarken en de Verenigde Staten laten zien dat de incidentie van RA vanaf 1995 na die eerdere daling weer is gestegen, en dat deze stijging voor meer dan de helft kan worden toegeschreven aan obesitas (12). Even leek het er op, dat het einde van RA in zicht begon te komen, maar dit is nu niet meer het geval. Om het probleem werkelijk op te lossen, is er meer nodig dan reumatologen met een goede behandeling kunnen bereiken. Een gezonde leefstijl is de sleutel tot de oplossing van obesitas en de daarmee geassocieerde chronische ziektes, en om dit te laten slagen is het zaak dat we plezier krijgen in gezond leven en niet vanuit angst naar supplementen en superfoods grijpen. Zo is een gezonde leefstijl in de eerste plaats ieders persoonlijke verantwoordelijkheid, maar zonder een krachtiger overheidsbeleid wordt het voorlopig alleen maar erger. De HET BEGIN EN HET EINDE VAN REUMATOÏDE ARTRITIS

11

overheid kan er door de inrichting van de openbare ruimte aan bijdragen, dat we meer bewegen, maar vooral is het de overheid die als enige de voedingsindustrie ertoe kan verplichten om voor de gezondheid minder schadelijke producten aan te bieden, in plaats van de huidige brandbare mengsels van lage voedingswaarde en veel zout en suiker. Fastfood eten en roken zijn verslavingen, die in de jeugd beginnen. En terwijl de minister van volksgezondheid spreekt over de eigen verantwoordelijkheid van volwassen mensen voor hun leefstijl, is het eigenlijke strijdtoneel de leefwereld van de jeugd, waar de toekomstige gewoontes worden gevormd. Wie beschermt hier de kinderen en hun ouders tegen de marketingmacht van de industrie? Het beleid richting de industrie is fluweelzacht. We hebben in naam een ministerie van volksgezondheid, maar het lijkt op het terrein van preventie meer op een ministerie van suiker en tabak.

Voeding en chronische ziekten Nu we het toch over de rol van voeding hebben, er is hier meer over bekend dan de meeste mensen bewust is. Wellicht helpen de recente rapporten van de WHO en de Gezondheidsraad hier een beetje. De bijdrage van onze genen aan het ontstaan van chronische ziekten krijgt altijd veel aandacht, maar is slechts goed voor vijf tot hooguit 25% daarvan; voor reuma is de genetische bijdrage recent berekend op 16%. De bijdrage van roken bij ACPA positieve RA is zoals eerder genoemd 33%. Tel daar nog enkele procenten bij op voor nog niet ontdekte factoren, maar dan is nog steeds de helft van het ontstaan van reuma niet verklaard. Het is aannemelijk, dat voeding een groot deel van deze ontbrekende helft verklaart. Tenslotte komen we hier dagelijks in ruime, vaak ook te ruime mate mee in aanraking. Maar hoe komt het dan, dat daar er in het onderzoek naar de oorzaken van ziekten zo weinig over gevonden wordt? De Amerikaanse biochemicus en voedingswetenschapper Colin Campbell legt het zo uit: als je in studies in Westerse landen zoekt naar relaties tussen bijvoorbeeld consumptie van dierlijke eiwitten en ziekte, dan wordt er doorgaans weinig gevonden. Dat komt omdat in deze landen vrijwel iedereen grote hoeveelheden dierlijke voeding eet. Het contrast is dan tussen veel en heel veel dierlijke voeding, en dan komt dit niet als een sterke factor naar voren. Toch was het al in de zestiger en zeventiger jaren bekend dat dierlijke voeding een sterke relatie heeft met hart- en vaatziekten en verschillende vormen van kanker. Dit was onderzocht in qua dieet zeer uiteenlopende landen met betrouwbare gegevens over zowel voedingspatronen als oorzaken van sterfte. 12


Zo zijn er sterke associaties tussen de consumptie van dierlijk eiwit (vooral vlees) en borst- en darmkanker (13), terwijl de inname van verzadigde vetten en dierlijk eiwit de sterkste factoren zijn bij coronaire hartziekte (14). Er zijn verder ook sterke relaties gevonden tussen melkconsumptie en autoimmuunziektes zoals diabetes type 1 (15) en MS (16), maar ook met osteoporose (17; 18). U hoort het goed, de landen met de hoogste melkconsumptie ter wereld (waaronder Nederland) hebben ook de hoogste frequentie van osteoporose, ondanks of misschien wel dankzij het bekende advies om zuivelproducten te gebruiken ter bescherming tegen deze ziekte. Als deze kennis er is, waarom wordt die dan niet beter verspreid voor het welzijn van de bevolking? Eén mogelijk antwoord is: de resultaten worden door de industrie zo gebracht, dat hun verdienmodel niet in gevaar komt, en de overheid, die te nauwe banden heeft met die industrie, laat het gebeuren. In 1982 produceerde een commissie van de Amerikaanse National Academy of Sciences voor het eerst een rapport over de relatie tussen voeding en kanker. Deze commissie, waarin ook Colin Campbell zat, adviseerde meer gebruik van fruit, groente en volle granen en minder dierlijk vet. Minder dierlijk vet gaat natuurlijk samen met minder dierlijk eiwit, en dat was ook de bedoeling, maar de commissie dacht dat minder dierlijk vet minder controversieel zou klinken. Het gevolg van dit rapport was echter dat de voedingsindustrie op grote schaal vetarme vlees- en zuivelproducten ging maken, en ook op de proppen kwam met allerlei vitamine supplementen, zodat we niet méér groente zouden hoeven te eten. En zo is de consumptie van vlees en zuivel niet zoals beoogd afgenomen, maar integendeel verder toegenomen, terwijl de verwachte gezondheidswinst door vetarme producten grotendeels is uitgebleven. Begin jaren tachtig kreeg Campbell de kans om in het kielzog van het bezoek van president Nixon aan China daar onderzoek te gaan doen naar het verband tussen voedingsgewoonten en chronische ziekten. Er werd verspreid over dit grote land met vele klimaatzones bij meer dan 6000 mensen ter plekke gekeken wat zij precies aten, en deze gegevens werden vergeleken met de registraties van chronische ziekten in dezelfde provincies. In grote delen van het Chinese platteland leefde men toen nog traditioneel, met een voedingspatroon dat vrijwel geheel plantaardig was. En wat bleek, in die gebieden kwamen de chronische ziekten, die hier zo frequent zijn, vrijwel niet voor. En daar, waar wel geringe hoeveelheden dierlijke voeding werden gegeten, steeg meteen ook al de prevalentie van hart- en vaatziekten, diabetes en kanker, zij het niet naar de frequentie die wij kennen. Een punt van kritiek op de ‘China Study’, zoals deze onderneming genoemd werd, en ook op de eerder genoemde vergelijkingen tussen landen was dat het een dwarsdoorsnede onderHET BEGIN EN HET EINDE VAN REUMATOÏDE ARTRITIS

13

zoek betrof. Daardoor kon het voedingspatroon van de onderzochte personen niet gekoppeld worden aan ziektes bij diezelfde personen, waardoor het resultaat niet meer dan een associatie was. Inmiddels zijn er echter wel diverse bevolkingsstudies verschenen waarin de deelnemers tot 20 jaar of langer gevolgd zijn. Ook dan vinden we een aanzienlijk lagere sterfte onder hen die zich overwegend plantaardig voeden (19; 20). Het verschil in levensverwachting kan oplopen tot tien jaar. En een toename van hartaanvallen begint, in vergelijking met mensen die nooit vlees eten, al op te treden vanaf een keer per week vlees eten (21). Als dierlijke voeding dan zo een sterke relatie heeft met het optreden van chronische ziekten, doet zich de vraag voor of een verandering van eetpatroon ook invloed kan hebben op het beloop van deze ziekten. Heeft het nog wel zin, gewoontes te veranderen, als de schade al is aangericht? Welnu, er zijn op dit gebied diverse zogenaamde gerandomiseerde onderzoeken gedaan, die een gunstig effect laten zien van plantaardige voeding op bijvoorbeeld diabetes en hartziekten (22; 23). Gerandomiseerd betekent dat de deelnemers door middel van loting worden toegewezen aan een groep met het te onderzoeken dieet of een groep die doorgaat met het dieet dat ze gewend zijn. Dit geldt als onderzoek met een hoge bewijskracht. Ik wil hier echter twee voorbeelden aanhalen van langlopend niet-gerandomiseerd onderzoek. Caldwell Esselstyn is een Amerikaanse chirurg, die een groep van 23 patiënten met coronaire hartziekte een vrijwel plantaardig dieet liet volgen (24). Deze patiënten hadden gemiddeld in de jaren ervoor al twee-en-een-halve hartaanval of hartoperatie per persoon doorgemaakt. Achttien van de 23 patiënten hielden het dieet vol. Hun coronairvaten gingen er na verloop van tijd beter uitzien op angiografieën. Na elf jaar was er bij hen slechts één nieuwe hartaanval opgetreden, en wel bij iemand die het dieet twee jaar niet meer gevolgd had. Bij de andere vijf, die het dieet al snel voor gezien hielden, waren er na die elf jaar in totaal alweer tien nieuwe hartaanvallen opgetreden. Dit zijn resultaten die met andere therapieën niet gehaald worden. Het tweede voorbeeld is uit de praktijk van Roy Swank. Deze Canadese neuroloog schreef 144 patiënten met meest beginnende MS een dieet voor dat zeer laag was in verzadigd vet en dus ook weinig dierlijk eiwit bevatte (25). Hij volgde deze groep gedurende 34 jaar! Onder degenen die het dieet goed volhielden was de sterfte slechts 5%, en de anderen hadden niet meer dan lichte beperkingen. Maar onder degenen die het dieet niet goed volhielden was de sterfte 80%, passend bij het natuurlijk beloop van MS. Ook dit dramatische resultaat is nooit met een andere therapie geëvenaard. Ook bij reuma zijn er gerandomiseerde studies gedaan naar het effect van voeding. De bekendste is een Noorse studie, die liet zien dat een groep met 14


vegetarische voeding na een jaar gemiddeld minder ziekteactiviteit had dan de groep met gebruikelijke voeding (26). Opmerkelijk is, dat het effect in de eerste drie maanden veel uitgesprokener was. In die periode at de vegetarische groep veganistisch: er was ook geen zuivel toegestaan. Ook een andere studie naar het effect van onbewerkte plantaardige voeding toonde een lagere ziekteactiviteit na een jaar bij de groep die plantaardige voeding gebruikte (27). Aan deze studies deden mensen mee, die al vele jaren RA hadden. De vraag is dan ook, hoe zou dit uitpakken vroeg in de ziekte, als de ontsteking zich nog minder door het lichaam heeft verspreid? Recent heb ik twee patiënten meegemaakt met beginnende ACPA positieve RA, die om verschillende redenen geen medicatie wilden innemen. Zij gingen over op vrijwel geheel plantaardige voeding, waarna de verschijnselen volledig verdwenen. Zulke ervaringen zetten aan het denken. In de vroege fase van RA hebben de meeste mensen medicatie nodig. Maar tegelijk daarmee, of wanneer de ziekte rustig is geworden, is het met hulp van een overwegend plantaardige voeding wellicht mogelijk de ziekte rustig te houden met geen of minimale medicatie. Gezien de zojuist genoemde ervaringen met andere ernstige ziektes moet dit mogelijk zijn. Als er hier in de zaal mensen aanwezig zijn, die zouden willen meedoen aan een dergelijk onderzoek, dan houd ik mij aanbevolen.

Huidig onderzoek Dit waren enkele voor mij nieuwe perspectieven, die ik tegenkwam tijdens de voorbereiding van deze rede. Ons huidige onderzoek richt zich op de vroege herkenning en behandeling van RA patiënten, en van mensen met een verhoogd risico op RA. Naast het beïnvloeden van de leefstijl kunnen we bij mensen in deze vroege fase trachten het immuunsysteem niet meer te laten reageren op gecitrullineerde eiwitten. Dat heet het opwekken van tolerantie, en dat lukt nog niet. Het is ons ook niet gelukt om bij mensen met gewrichtspijn en ACPA met prednison-achtige injecties het optreden van RA te voorkomen, zoals promovendus Wouter Bos heeft geprobeerd. In het AMC is een zelfde groep patiënten behandeld met rituximab, waarmee de ACPA producerende cellen voor een deel worden verwijderd. De resultaten daarvan worden momenteel geanalyseerd. Via een wat andere aanpak zijn we recent onder leiding van promovenda Samina Turk begonnen met een onderzoek naar het effect van statines bij mensen met een hoog risico op RA. Dit vanwege de observatie in de algemene bevolking, dat bij statine gebruikers 40% minder RA ontstaat.


15

Gesteld dat het gaat lukken, om met dit soort interventies het ontstaan van RA te voorkomen, dan wordt het des te belangrijker om mensen met een verhoogd risico daarop tijdig op te sporen. En dat zal niet eenvoudig zijn. In de Amsterdamse regio zien we van de nieuwe patiënten met RA slechts 6% in de fase dat ze een verhoogd risico op RA hebben. Het is dus zaak dat we de huisartsen helpen om nog beter de eerste signalen van RA te onderkennen te midden van de vele aspecifieke gewrichtsklachten die zij tegenkomen. Dan kan de huisarts gerichter verwijzen naar de reumatoloog, of de juiste personen selecteren om antistoffen bij te bepalen. Promovenda Marian van Beers duikt momenteel dieper in de symptomen van de patiënten met verhoogd risico. Dit doet zij enerzijds door in de huisarts praktijkregistraties van het NIVEL terug te kijken naar de ziekte-episodes vóór de diagnose RA, en anderzijds door het samen met Lilian van Tuyl nauwkeurig meten van deze symptomen in mensen met verhoogd risico uit Nederland, Engeland, Zweden, Oostenrijk en Zwitserland. Het doel is daarmee een Europese vragenlijst te maken voor deze risico-fase. Hoe ziet de onderzoeksagenda er verder uit? Wat we doen vindt plaats binnen het Amsterdams Reumatologie en immunologie Centrum, het ARC, dat recent is opgericht om de krachten van AMC, Reade en VUmc op vooral onderzoeksgebied te bundelen. De inspanningen zullen gericht zijn op een beter begrip van het ontstaan van RA en andere reumatische ontstekingsziektes, met daaraan gekoppeld een betere voorspelling. Een aantal van deze thema’s komt samen in het MODIRA (MOlecular DIagnostics in RA) consortium, dat één dezer dagen officieel van start zal gaan. Het ARC, UMCU, LUMC en Sanquin werken hierin met nog een aantal bedrijven samen aan testen die het effect van biologicals bij RA kunnen voorspellen, en passen dezelfde principes ook toe op de vroege fase van RA. Ik beschouw het als een groot voorrecht de leider van dit mooie consortium te mogen zijn. Een voorbeeld uit MODIRA is het verbeteren van de aloude reumafactortest. De huidige test meet een mengsel van deels ziekmakende en deels onschuldige auto-antistoffen. Promovendus Willem Falkenburg duikt letterlijk in het reumafactor molecuul om de verschillen boven water te halen en tot een nieuwe test te komen. Sinds het maken van het Amsterdamse voorspelmodel voor RA zijn er nieuwe voorspellende biomarkers gevonden met onder andere RNA en DNA technieken. Marian van Beers, Joyce Lübbers en Giulia Balzaretti zullen deze samenvoegen tot een nieuw model met een naar verwachting hogere voorspellende waarde. Tenslotte zal in een nieuwe poot vanuit de ACTA Merlijn de Vries in het tandvlees van patiënten met risico op RA op zoek gaan naar

16


veranderingen in het microbioom, het palet aan bacteriën, die mogelijk mede aan de basis liggen van RA.

Conclusie Dames en heren, ik heb u het een en ander over reuma verteld, een merkwaardige ziekte die uit het niets lijkt te zijn opgekomen en mogelijk weer zal verdwijnen. U ziet dat er via vele invalshoeken aan een oplossing wordt gewerkt. En toch, we weten nog veel basale dingen niet. Zoals waarom bij RA het vooral de gewrichten zijn die ontsteken, en ook: waarom er bij de hierdoor getroffenen een doorgeslagen afweerreactie tegen citrulline ontstaat. Tenslotte blijft het belangrijkste: hoe kunnen we deze ontsporing weer in goede banen leiden, zonder mensen ziek te maken van de behandeling? Welnu, met een mix van leefstijl wijziging, opwekken van tolerantie en slimme medicatie schema’s verwacht ik dat we de komende jaren weer belangrijke stappen zullen kunnen zetten op weg naar uiteindelijk het einde van reumatoïde artritis.

Dankwoord Ik wil deze rede afsluiten met een terugblik op de weg naar mijn huidige positie. Mijn jeugd werd verlicht door liefdevolle ouders, die mij altijd zelf lieten kiezen ook al hadden ze wel eens hun terechte bedenkingen. Lieve Mam, nog steeds wil je weten wat ik kies, en wat ik precies doe. Ik kijk ook met plezier terug naar mijn opleidingstijd in Leiden bij de groep onder leiding van Ferry Breedveld. De sfeer dat we met iets belangrijks bezig waren, was heel stimulerend. Maar de eerste die mij tipte als toekomstig professor was tante Ans, die mij als tiener ‘de professor’ noemde, omdat ik te midden van de drukte van de woonkamer onverstoorbaar vele boeken las. De tweede die dat deed was Rob van de Stadt, klinisch chemicus van het JBI, die uit het niets bleef roepen dat ik op weg was professor te worden. Rob heeft door zijn onuitputtelijk enthousiaste bemoeienis met de bloedbank ook een belangrijke rol gespeeld bij de begin van de onderzoekslijn ‘preklinische RA’. Je hoort het misschien niet op je huidige plek, maar nog eens van harte dank voor jouw geloof in mij. Dat geloof heb ik ook mogen ervaren van alle collega-reumatologen en bestuurders in Reade en later het ARC. In het bijzonder wil ik noemen Ben Dijkmans en Hans Bijlsma, die altijd stimulerend aan het hoofd stonden van het onderzoek in Reade, respectievelijk het ARC. Daarnaast ook HET BEGIN EN HET EINDE VAN REUMATOÏDE ARTRITIS

17

vooral mijn maatjes in Reade, Mike Nurmohamed en Gertjan Wolbink, beiden enthousiaste, eigenwijze en trotse trekkers van hun eigen originele onderzoekslijn. We zijn zeer verschillende personen, maar net als onze onderzoeksgebieden zijn we complementair en wellicht daardoor succesvol. Mike, je zult vanmiddag begrepen hebben dat RA niet alleen een vetstofwisselingsstoornis, maar ook een eiwitstofwisselingsstoornis is, ook al weten we nog niet precies waarom. Jos Buijs, jij zorgde voor het noodzakelijke en overtuigende politieke gewicht in de schaal. Dank jullie allen, en dit geldt ook voor alle reumatologen, MT leden en overige medewerkers van Reade, die samen nog steeds het unieke warme bad vormen, dat de reumapatiënt weer op de been helpt. Door de oprichting van het ARC verliet ik na meer dan twintig jaar de vertrouwde VU en belandde in het AMC. Gelukkig blijven de banden met de VU bestaan door het ARC, en met name Willem Lems is hier het oliemannetje. Ik wil de collega’s in het AMC danken voor hun hartelijke ontvangst. Met Niek de Vries, Lisa van Baarsen, Koen Vos, Paul Klarenbeek en anderen die ik niet allemaal kan noemen zie ik de contouren opdoemen van nieuwe projecten. Ik ben bang dat ik nog steeds soms de weg niet weet in dat grote gebouw, maar dat komt goed. In ieder geval ken ik de weg naar Marcel Levi en Hans Romijn, en dank hen, evenals het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam, voor het vertrouwen in mij. Hoewel ik daar niet zoveel ben, en dan nog vaak aan het werk, ben ik eerlijk gezegd toch het liefste thuis. Thuis is verbonden met onze fantastische kinderen Bernard met zijn Claire en Swana, en vooral met Hilde, met afstand de beste keuze in mijn leven. Jij bent mijn muze, klankbord en geliefde. Wij delen ook de liefde voor de kunst, misschien wel het meest menselijke dat er op deze aarde bestaat. Mijn gevoelens voor jullie worden nog het best weergegeven in deze woorden van Oskar Ernst Bernhardt (28): ‘Boven alle aardemensen zweeft groot en sterk een wens: werkelijk dat voor zichzelf te kunnen zijn, waarvoor zij worden gehouden door diegenen, door wie ze worden bemind.’ Ik heb gezegd.

18


Referenties (1) Rothschild BM, Turner KR, DeLuca MA. Symmetrical erosive peripheral polyarthritis in the Late Archaic Period of Alabama. Science 1988 Sep 16;241 (4872):1498-501. (2) Turk SA, van Beers-Tas MH, van Schaardenburg D. Prediction of future rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2014 Nov;40(4):753-70. (3) Kallberg H, Ding B, Padyukov L, Bengtsson C, Ronnelid J, Klareskog L, et al. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis: estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Ann Rheum Dis 2011 Mar;70 (3):508-11. (4) Ruiz-Nunez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DA, Muskiet FA. Lifestyle and nutritional imbalances associated with Western diseases: causes and consequences of chronic systemic low-grade inflammation in an evolutionary context. J Nutr Biochem 2013 Jul;24(7):1183-201. (5) Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der HorstBruinsma IE, de Koning MH, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6. (6) Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, Twisk JW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, et al. Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004 Aug;50(8):2423-7. (7) van de Stadt LA, de Koning MH, van de Stadt RJ, Wolbink G, Dijkmans BA, Hamann D, et al. Development of the anti-citrullinated protein antibody repertoire prior to the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011 Nov;63 (11):3226-33. (8) van de Stadt LA, Witte BI, Bos WH, van Schaardenburg D. A prediction rule for the development of arthritis in seropositive arthralgia patients. Ann Rheum Dis 2013 Dec;72(12):1920-6. (9) de Hair MJ, Landewe RB, van de Sande MG, van Schaardenburg D, van Baarsen LG, Gerlag DM, et al. Smoking and overweight determine the likelihood of developing rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013 Oct;72(10):1654-8. (10) Silman A, Davies P, Currey HL, Evans SJ. Is rheumatoid arthritis becoming less severe? J Chronic Dis 1983;36(12):891-7. (11) Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec;36(3):182-8. (12) Crowson CS, Matteson EL, Davis JM, III, Gabriel SE. Contribution of obesity to the rise in incidence of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013 Jan;65(1):71-7. (13) Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975 Apr 15;15(4):617-31.


19

(14) Jolliffe N, Archer M. Statistical associations between international coronary heart disease death rates and certain environmental factors. J Chronic Dis 1959 Jun;9 (6):636-52. (15) Dahl-Jorgensen K, Joner G, Hanssen KF. Relationship between cows' milk consumption and incidence of IDDM in childhood. Diabetes Care 1991 Nov;14 (11):1081-3. (16) Malosse D, Perron H, Sasco A, Seigneurin JM. Correlation between milk and dairy product consumption and multiple sclerosis prevalence: a worldwide study. Neuroepidemiology 1992;11(4-6):304-12. (17) Abelow BJ, Holford TR, Insogna KL. Cross-cultural association between dietary animal protein and hip fracture: a hypothesis. Calcif Tissue Int 1992 Jan;50(1):14-8. (18) Sellmeyer DE, Stone KL, Sebastian A, Cummings SR. A high ratio of dietary animal to vegetable protein increases the rate of bone loss and the risk of fracture in postmenopausal women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Am J Clin Nutr 2001 Jan;73(1):118-22. (19) Menotti A, Kromhout D, Blackburn H, Fidanza F, Buzina R, Nissinen A. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: cross-cultural correlations in the Seven Countries Study. The Seven Countries Study Research Group. Eur J Epidemiol 1999 Jul;15(6):507-15. (20) Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab 2014 Mar 4;19(3):407-17. (21) Kontogianni MD, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C. Relationship between meat intake and the development of acute coronary syndromes: the CARDIO2000 case-control study. Eur J Clin Nutr 2008 Feb;62(2):171-7. (22) Barnard ND, Cohen J, Jenkins DJ, Turner-McGrievy G, Gloede L, Jaster B, et al. A low-fat vegan diet improves glycemic control and cardiovascular risk factors in a randomized clinical trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006 Aug;29(8):1777-83. (23) Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, Brown SE, Gould KL, Merritt TA, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA 1998 Dec 16;280(23):2001-7. (24) Esselstyn CB, Jr., Ellis SG, Medendorp SV, Crowe TD. A strategy to arrest and reverse coronary artery disease: a 5-year longitudinal study of a single physician's practice. J Fam Pract 1995 Dec;41(6):560-8. (25) Swank RL, Dugan BB. Effect of low saturated fat diet in early and late cases of multiple sclerosis. Lancet 1990 Jul 7;336(8706):37-9. (26) Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M, Mowinkel P, et al. Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis. Lancet 1991 Oct 12;338(8772):899-902. (27) Hafstrom I, Ringertz B, Spangberg A, von ZL, Brannemark S, Nylander I, et al. A vegan diet free of gluten improves the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: the effects on arthritis correlate with a reduction in antibodies to food antigens. Rheumatology (Oxford) 2001 Oct;40(10):1175-9. (28) www.alexander-bernhardt.nl 20


Hetbeginen het eindevan reumatoïde artritis

Recommend Documents