FACULTEIT GENEESKUNDE EN FARMACIE
Het effect van een preventieve behandeling van latente tuberculoseinfectie op de levenskwaliteit van de patiënt Thesis neergelegd voor het behalen van de graad van Master in de Geneeskunde
Lien Jespers Vakgroep Huisartsgeneeskunde Vrije Universiteit Brussel Academiejaar 2011 - 2012
Promotor: Co-promotor:
Prof. Sandrina Schol Dr. Wouter Arrazola de Oñate Dhr. Daniel Schuermans
De auteur, de promotor en co-promotoren geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef.
Omwille van de leesbaarheid wordt in deze tekst ‘hij’ geschreven waar ‘hij’ of zij’ wordt bedoeld.
I
Woord vooraf Een masterproef schrijf je niet alleen. Ik wil dan ook mijn oprechte dank betuigen aan de mensen die me hielpen dit onderzoek tot een goed einde te brengen.
-
mijn promotor, Professor Schol en co-promotor, Dokter Arrazola de Oñate voor het aanbrengen van dit interessante onderwerp en de begeleiding tijdens het onderzoek
-
mijn co-promotor Daniel Schuermans voor zijn hulp en enthousiasme
-
Professor Vincken van het UZ Brussel, Dokter Muylle van het UMC Sint-Pieter, Lies Geysens en Laura Rosseel van het CRG Brussel (VRGT) en het team van MediKuregem voor de hulp bij het contacteren van deelnemers
-
De deelnemers zelf voor hun gastvrijheid en openheid
-
Professor Devroey, Professor Vandevoorde en Professor Coomans voor hun feedback en kadering
-
Lynda LaPlante van QualityMetric voor het gratis ter beschikking stellen van gespecialiseerde software
-
Peggy Yung, Fabienne Dasseleer, Charlotte Verduyn en Herman Jespers voor het vertalen van mijn vragenlijst volgens de regels van de kunst
-
Mijn moeder en vader, om me de kans te bieden een universitaire studie te vervolmaken en hun steun tijdens dit traject
-
Mijn jaargenoten, Sander Jespers en Wim Van Haken voor hun luisterend oor en tips
-
Chul Ki, voor de enorme steun en hulp tijdens dit ganse thesistraject, maar vooral om er elke dag opnieuw op elk vlak voor me te zijn
Lien Jespers Brussel, mei 2012
II
Abstract Achtergrond: Het management van de preventieve behandeling van latente tuberculoseinfectie (LTBI) is geen sinecure. Men wil de patiënt vrijwaren van actieve tuberculose en streven naar eradicatie van deze aandoening. Anderzijds wordt men geconfronteerd met een teleurstellende therapietrouw, evolueert slechts een minderheid van de patiënten naar actieve tuberculose en is de veeleisende behandeling geen garantie op genezing. Daarenboven staan tuberculose patiënten in grootsteden als Brussel klassiek bekend als `hard to reach´. Om de kennis omtrent de kosteneffectiviteit van de behandeling te maximaliseren, werd in deze pilootstudie het effect van de preventieve behandeling op de levenskwaliteit onderzocht. Methode: De SF-36v2, een gevalideerde vragenlijst om levenskwaliteit te kwantificeren, werd ingevuld door patiënten onder preventieve behandeling en een controlegroep afkomstig uit een vergelijkbaar socio-economisch milieu. Scores werden vergeleken gebruikmakend van de Mann-Whitney U Test en Mediaan Test. Bijkomend evalueerde een interview met de patiënten hun perceptie van de behandeling. Resultaten: In beide groepen werden er 17 individuen geïncludeerd. De patiënten leken meer last te hebben van fysieke pijn en hadden de tendens lager te scoren op enkele mentale gezondheidsdomeinen. Er werden echter geen statistisch significante verschillen genoteerd tussen beide onderzoeksgroepen voor alle onderzochte variabelen. De verschillen lagen wel in de grootteorde van klinische relevantie. De interviews creëerden inzicht in de moeilijkheden die LTBI-patiënten ervaren bij hun behandeling. Conclusie: Daar de verschillen in levenskwaliteit in de grootteorde van klinische relevantie lagen, lijkt verder onderzoek met een grotere populatie de moeite waard. De kennis opgedaan bij de interviews kan geïmplementeerd worden in strategieën ter verbetering van de therapiesupervisie. De moeilijke bereikbaarheid van patiënten in grootsteden werd bevestigd.
Trefwoorden: LTBI, preventive therapy, quality of life, tuberculosis III
Abstract Background: The management of the treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) remains challenging. The purpose is to prevent patients’ evolution to active tuberculosis and to eradicate this disease. On the other hand, only a minority of LTBI-patients will develop active disease, patient compliance is disappointing and the laborious treatment garantees no cure. Furthermore, patients with tuberculosis in metropolitan areas like Brussels are classically known as ‘hard to reach’. To enable an accurate analysis of the cost-effectiveness of the treatment, this pilot study evaluated the effect of the preventive therapy on quality of life. Method: Patients receiving the preventive therapy and a control group from a similar socioeconomic environment, both completed the SF-36v2, a validated questionnaire on quality of life. Scores were compared using the Mann-Whitney U Test and Median Test. Additionally patients’ perception of their treatment was evaluated in an interview. Results: In both groups, 17 patients were included. Our results suggest that patients suffered more from physical pain and they seemed to score lower on certain mental health domains. Despite the fact that differences reached clinical relevance, no statistically significant differences were obtained for the examined variables. The interviews revealed insights in the experienced difficulties and associated worries following treatment. Conclusions: Although not statistically significant, this study suggest that preventive therapy affects quality of life. A larger trial with improved protocol is needed to confirm these results. The findings from the interviews could be incorporated in strategies to improve therapy supervision and compliance. Difficulties in reaching patients in metropolitean areas were confirmed.
Keywords: LTBI, preventive therapy, quality of life, tuberculosis
IV
Inhoudstafel WOORD VOORAF................................................................................................................. II ABSTRACT ........................................................................................................................... III INHOUDSTAFEL ................................................................................................................... V LIJST MET TABELLEN EN FIGUREN .......................................................................... VII LIJST VAN AFKORTINGEN ...........................................................................................VIII INLEIDING .............................................................................................................................. 1 EPIDEMIOLOGIE ....................................................................................................................... 1 BEHANDELSTRATEGIEËN ......................................................................................................... 1 DIAGNOSTIEK VAN LTBI......................................................................................................... 2 Indicaties ............................................................................................................................ 2 Testen ................................................................................................................................. 3 INDICATIES VOOR BEHANDELING VAN LTBI ........................................................................... 5 THERAPIESCHEMA ................................................................................................................... 6 VOORZORGEN EN CONTRA-INDICATIES BIJ INH ...................................................................... 8 THERAPIETROUW .................................................................................................................... 9 KOSTENEFFECTIVITEIT .......................................................................................................... 11 ONDERZOEKSVRAAG ............................................................................................................. 12 ONDERZOEK ........................................................................................................................ 14 METHODOLOGIE .................................................................................................................... 14 Populatie .......................................................................................................................... 14 Gegevensverzameling ....................................................................................................... 15 Medicolegaal en ethisch aspect........................................................................................ 17 Onderzoeksdesign............................................................................................................. 18 Statistische analyse .......................................................................................................... 18 RESULTATEN ......................................................................................................................... 20 Populatie .......................................................................................................................... 20 Resultaten SF-36v2 .......................................................................................................... 23 Vergelijking patiënt- en controlegroep......................................................................... 23 Poweranalyse ................................................................................................................ 25 Analyse ruwe data ........................................................................................................ 26 Normaalverdeling ......................................................................................................... 26 Software QualityMetric ................................................................................................ 27 Resultaten diepte-interview .............................................................................................. 28 Informatie ..................................................................................................................... 28 Gevoel .......................................................................................................................... 29 Nadelen......................................................................................................................... 30 Contact gezondheidswerker ......................................................................................... 32 DISCUSSIE ............................................................................................................................. 33 Populatiekarakteristieken................................................................................................. 33 Opmerkingen bij de SF-36v2............................................................................................ 35 Minimaliseren van confounders ................................................................................... 35 Vergelijking met bevindingen uit de literatuur ............................................................ 37 Kwaliteit van de data in een multiculturele setting ...................................................... 38
V
Opmerkingen bij het diepte-interview .............................................................................. 39 Bespreking van de resultaten ........................................................................................ 39 Beperkingen ................................................................................................................. 41 Overige aanbevelingen voor verder onderzoek ............................................................... 42 Beschouwing: strategie voor LTBI ................................................................................... 43 CONCLUSIE .......................................................................................................................... 46 REFERENTIES .........................................................................................................................I BIJLAGEN ............................................................................................................................. VI BIJLAGE 1: DOCUMENTEN VOOR DEELNEMERS...................................................................... VI BIJLAGE 2: ADVIES VAN DE COMMISSIES MEDISCHE ETHIEK ............................................ XVII BIJLAGE 3: POWER ANALYSE ............................................................................................... XX BIJLAGE 4: SF-36V2: RUWE DATA ...................................................................................... XXI BIJLAGE 5: DATA-ANALYSE MET SOFTWARE QUALITYMETRIC ....................................... XXIII BIJLAGE 6: VERGELIJKING MET SCORES UIT DE LITERATUUR............................................ XXV
VI
Lijst met tabellen en figuren TABELLEN Tabel 1. Interpretatie van de tuberculinereactie………………………………………………..4 Tabel 2. Behandelingsschema voor LTBI……………………………………………………...8 Tabel 3. Demografische karakteristieken van patiënt- en controlegroep……………………..22 Tabel 4. SF-36v2 scores per domein voor patiënt- en controlegroep (NBS)…………………23 Tabel 5. Schatting verschil tussen patiënt- en controlegroep…………………………………24 Tabel 6. Individuele score per domein bij patiëntengroep………………………………….XXI Tabel 7. Individuele score per domein bij controlegroep…………………………………..XXI Tabel 8. Individuele norm-based score per domein bij patiëntengroep……………………XXII Tabel 9. Individuele norm-based score per domein bij controlegroep…………………….XXII Tabel 10. Overzicht van gekende SF-36v2 scores bij LTBI-patiënten (NBS).....................XXV
FIGUREN Figuur 1. Flow chart: recrutering van patiënten………………………………………………21 Figuur 2. Boxplot van score op ‘bodily pain’, ‘social functioning’ en ‘mental health’: vergelijking tussen patiënt- en controlegroep………………………………………...25 Figuur 3. Aantal personen at risk voor depressie……………………………………………..26 Figuur 4. Balans tussen voor- en nadelen…………………………………………………….30 Figuur 5. Rapportering resultaten patiëntengroep………………………………………...XXIII Figuur 6. Rapportering resultaten controlegroep…………………………………………XXIV
VII
Lijst van afkortingen anti-TNF-α
anti-tumor necrosis factor alpha
BCG
Bacille Calmette-Guérin
BP
bodily pain
CRG
Centrum voor Respiratoire Gezondheidszorg
DOT
directly observed therapy
FARES
Fonds des Affections Respiratoires
GH
general health
IGRA
interferon-gamma release assay
IKA
interkwartielafstand
IDEWE
Externe Dienst voor Preventie en Bescherming op het Werk
INH
isoniazide
LTBI
latente tuberculose-infectie
MCID
minimum clinically important difference
MCS
mental component summary
MH
mental health
NBS
norm-based score
PCS
physical component summary
PF
physical functioning
PPD
purified protein derivative
PZA
pyrazinamide
QALY
quality-adjusted life year
RE
role emotional
RIB
rifabutine
RMP
rifampicine
RP
role physical
SF
social functioning
SF-36v2
36-Item Short-Form Health Survey, version 2.0
THT
tuberculinehuidtest
UMC
Universitair Medisch Centrum
UZ
Universitair Ziekenhuis
VRGT
Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding VIII
VT
vitality
WGO
Wereldgezondheidsorganisatie
IX
Inleiding
Inleiding Epidemiologie In 2010 waren er wereldwijd 8,8 miljoen nieuwe gevallen van actieve tuberculose en stierven 1,4 miljoen mensen aan deze aandoening.1 Landen met een tuberculose-incidentie van 40 per 100 000 of meer, worden beschouwd als hoge incidentielanden.2 Op wereldvlak behoort België, met 1.115 meldingen van actieve tuberculose en een incidentie van 10,3 gevallen op 100 000 inwoners in 2010, tot de landen met de laagste incidentie.3 Net zoals in andere WestEuropese landen, concentreert de ziekte zich in België voornamelijk in grootsteden, en in die steden in moeilijk bereikbare risicogroepen.4 Naast actieve tuberculose bestaat er latente tuberculose-infectie. Men spreekt van latente tuberculose-infectie (LTBI) wanneer de tuberculinehuidtest (THT) positief is, terwijl de patiënt geen klinische tekenen of symptomen van tuberculose en een negatieve thoraxradiografie heeft. Vijf à tien percent van deze groep zal gedurende zijn leven actieve tuberculose ontwikkelen.5 De Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) schat dat ruim één derde van de wereldbevolking, dit zijn twee miljard mensen, lijdt aan latente tuberculose.6 Hoeveel inwoners van België lijden aan een latente tuberculose-infectie is niet bekend.7
Behandelstrategieën Men kan tuberculose bestrijden via twee strategieën. Enerzijds door de patiënten lijdend aan actieve tuberculose onmiddellijk te behandelen, vooraleer zij anderen kunnen besmetten. Deze aanpak wordt wereldwijd toegepast. Maar grootstedelijke risicogroepen hebben een moeilijkere toegang tot de gezondheidszorg. Door vele socio-economische problemen kunnen ze gezondheid niet steeds als prioriteit nummer
1
Inleiding één beschouwen en dus consulteren ze niet altijd even snel bij klachten. Hierdoor loopt men risico op laattijdige diagnose en verdere besmetting.6 Gedurende de laatste 40 jaar kwam daarbij de preventie van actieve tuberculose door de behandeling van LTBI. Deze strategie speelt een belangrijke rol in de tuberculosebestrijding in ontwikkelde landen en is noodzakelijk wil men een eradicatie van tuberculose bekomen. De kosten en middelen nodig voor een effectieve en veilige behandeling, zorgen ervoor dat deze benadering maar een lage prioriteit heeft in ontwikkelingslanden. In ontwikkelde landen rijzen, rekening houdend met het relatief klein risico op evolutie naar actieve tuberculose, vragen over de veiligheid. In kosten-batenanalyses bij gezonde personen met een positieve THT, zonder andere risicofactoren voor evolutie naar actieve tuberculose, overtreffen de voordelen van preventieve behandeling nauwelijks de nadelen.6
Diagnostiek van LTBI Indicaties Door LTBI op te sporen, worden mensen met risico op actieve tuberculose geïdentificeerd en kan een preventieve behandeling ingesteld worden. Als er geen intentie is om diegenen met een positieve test te behandelen, is het stellen van de diagnose nutteloos. Het principe ‘to test is to treat’ is hier van toepassing.8 Er zijn verschillende indicaties om te testen. Om te beginnen, worden de personen die nauw contact hadden met een patiënt die lijdt aan actieve tuberculose getest. Tuberculosebesmettig vindt quasi uitsluitend plaats via ingeademde lucht, die wordt besmet door het spreken, hoesten of niezen van een patiënt met actieve tuberculose. Daar de bacteriën slechts kortstondig buiten het lichaam kunnen overleven, zijn vooral degenen met nauw contact at risk voor besmetting. Bij een nieuwe infectie is de kans dat deze evolueert naar een actieve tuberculose 15 maal groter dan het
2
Inleiding risico bij een persoon met een positieve huidtest zonder bijkomende risicofactor. Dit hogere risico maakt dat alle contactpersonen, ongeacht hun leeftijd, dienen te worden getest.8 Een andere populatie die gescreend wordt, zijn mensen in een bepaalde conditie, die hen vatbaar maakt voor reactivatie van een oude tuberculose-infectie. Zelfs al zijn deze patiënten zich nooit bewust geweest van een contact met tuberculose, moet men uitsluiten of er in hun immuungedeprimeerde lichaam tuberkelbacillen sluimeren. Bij deze populatie wordt er met twee factoren rekening gehouden. Ten eerste, niet elke conditie houdt een even groot risico op reactivatie in. Als voorbeeld kan men beschouwen dat het risico groot is bij aids-, hiv- en transplantpatiënten, matig bij diabetici en maar licht verhoogd bij patiënten met ondergewicht. Ten tweede, weet men dat het risico op bijwerkingen bij behandeling stijgt met de leeftijd en substantieel wordt vanaf 50 jaar. Aangezien een test de intentie tot behandelen inhoudt, worden in deze populatie de mensen met een lager risico en hogere leeftijd niet getest.8 Om te besluiten, is er nog een screening in risicogroepen als gezondheidswerkers, gedetineerden en asielzoekers jonger dan vijf jaar afkomstig uit een tuberculose-endemisch land.9,10,11*
Testen Momenteel wordt de diagnose van LTBI gesteld met behulp van de THT of de interferongamma release assay (IGRA).8 Bij de THT wordt twee Internationale Eenheden van een tuberculineoplossing, ‘purified protein derivative’ (PPD) genaamd, intradermaal in de voorarm geïnjecteerd. Wanneer de persoon eerder in contact is geweest met een mycobacterium ontstaat er een type IV hypersensitiviteitsreactie. Klinisch vindt men een verharding en roodheid rond de injectieplaats binnen de 48 à 72 uur. De diameter hiervan, afgelezen drie tot maximaal vijf *
Asielzoekers ouder dan vijf jaar en een aandeel kansarmen en intraveneuze druggebruikers worden gescreend door middel van een radiografie van de thorax.12
3
Inleiding dagen na de inspuiting, bepaalt het resultaat van de test. Ook de hardheid van de reactie is contributief. Men beschrijft type I (zeer hard, soms met blaarvorming), type II (hard), type III (hard/zacht) en type IV (week).8,13 Deze test is ongeveer 80% sensitief. De specificiteit bedraagt 97% in populaties waar niet gevaccineerd wordt tegen tuberculose met Bacille Calmette-Guérin (BCG). Is dit wel het geval, dan zakt de specificiteit tot 60%. De kans dat het om een tuberculosebesmetting gaat, is groter naarmate de induratie breder en harder is. Tabel 1 toont hoe de cut-off voor een positieve test tussen 5 en 18 mm varieert naargelang leeftijd, BCG-status, voorgeschiedenis van tuberculosecontact en risicofactoren voor progressie naar actieve ziekte.8,13-15
Tabel 1. Interpretatie van de tuberculinereactie15 Diameter < 5 mm
Interpretatie negatief
5 - 9 mm
meestal negatief positief: in geval van hiv-infectie of ernstige immunodeficiëntie twijfelachtig: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt (sputum positief op rechtstreeks microscopisch onderzoek of op kweek) en bij jonge kinderen (< 5 jaar) en oudere personen (> 65 jaar)
10 - 17 mm
positief: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt en/of indien verhoogd risico op tuberculose-infectie of -ziekte twijfelachtig: bij afwezigheid van risico en/of indien antecedenten van recente (minder dan 5 jaar) BCG-vaccinatie
> 18 mm
positief
Voor twijfelachtige reacties dient er rekening gehouden te worden met het hardheidstype van de induratie, zeker in geval van recente BCG-vaccinatie.
De meer recente IGRA-test maakt eveneens gebruik van de celgemedieerde immuunrespons (type IV), maar dan in vitro. Na stimulering van T-cellen met antigenen van mycobacterium tuberculosis, wordt er vrijgezet interferon-γ opgespoord. De antigenen waarvan de IGRA gebruikmaakt, zijn in tegenstelling tot deze van PPD, niet gemeenschappelijk aan de antigenen van een aantal niet-tuberculeuze mycobacteria en deze van BCG. De test is dus
4
Inleiding specifieker en kan verder nuttig zijn bij immuundeficiëntie zoals hiv-positiviteit.16 Nationale richtlijnen omtrent het gebruik van deze test zijn in de maak† en worden nog dit jaar verwacht. Tot die tijd wordt verwezen naar het Guidance Document van het European Centre for Disease Prevention and Control met inachtname van de lokale epidemiologie en realiteit.17‡
Indicaties voor behandeling van LTBI De indicaties voor behandeling zijn in grote lijnen gelijk aan de indicaties voor testing. In onze streken wordt preventieve behandeling aangeraden bij een positieve THT, waarbij actieve tuberculose werd uitgesloten en er een sterk vermoeden is van recente infectie. Dit laatste is het geval bij een recente tuberculineomslag, bij een contactpersoon of bij een kind van vijf jaar of jonger. Ook de personen met een positieve test en een immuungedeprimeerde toestand, waardoor het risico op evolutie naar actieve tuberculose sterk verhoogd, worden best behandeld. Een belangrijke opkomende groep in deze context zijn patiënten waarbij therapie met anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNF-α)§ zal opgestart worden. Is het risico op actieve tuberculose matig verhoogd, dan kan men per geval bepalen of de voordelen van behandeling opwegen tegen de nadelen. Leeftijd, land van herkomst, mogelijk contact met een besmettingsbron en bijwerkingen van de behandeling spelen een rol in deze beslissing.8,13 Een negatieve test sluit echter geen behandeling uit. Zo ontvangen hiv-patiënten en transplantpatiënten, die nauw contact hadden met een patiënt met actieve tuberculose, de preventieve behandeling, zelfs met een negatieve intradermo. Wanneer de huidtest na acht weken nog steeds negatief is, wordt de therapie meestal gestopt. Een vergelijkbaar protocol
†
door de Belgische Vereniging voor Pneumologie, in samenwerking met de VRGT en FARES Daar men in afwachting is van richtlijnen en omdat de IGRA in de Brusselse praktijk niet frequent wordt gebruikt, wordt ze verder niet besproken. § anti-inflammatoir geneesmiddel gebruikt bij aandoeningen als de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en psoriasis ‡
5
Inleiding geldt voor kinderen jonger dan vijf jaar. Deze groepen lopen namelijk een te groot risico op evolutie naar veralgemeende tuberculose.8,9,13 De hierboven beschreven theoretische richtlijnen worden in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest echter niet strikt toegepast. De indicaties voor een behandeling worden er door de behandelend arts steeds afgewogen tegen de contra-indicaties en mogelijke therapieontrouw. Daarenboven is de behandeling maar zinvol bij regelmatige klinische opvolging. Het is dus niet omdat een behandeling wetenschappelijk gezien aangewezen is, dat deze in de praktijk steeds opgestart wordt. Wanneer beslist wordt geen behandeling te starten, is een klinische en radiologische controle één jaar na vaststelling van de besmetting aangewezen.13
Therapieschema Actieve tuberculose behandelt men in de regel met een combinatietherapie van vier tuberculostatica gedurende twee maanden, gevolgd door twee tuberculostatica gedurende vier maanden.16,18 Daar de bacteriële load bij latente tuberculose veel lager is dan bij actieve, is behandeling met één antibioticum mogelijk zonder resistentie-inductie.13 Momenteel raden zowel de Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding (VRGT), als het Centers for Disease Control and Prevention en het European Centre for Disease Prevention and Control als standaardbehandeling dagelijks 300 mg isoniazide (INH, Nicotibine®) aan, waarbij negen maanden de optimale therapieduur is. INH is een goedkoop, bactericide antibiotica dat éénmaal daags oraal wordt toegediend.13,19,20 Voortdurend worden alternatieve therapieschema’s onderzocht. Een behandeling met INH gedurende zes maanden wordt ook aanvaard, dit is minder efficiënt maar kent een betere therapietrouw.6,13 Dagelijks 600 mg rifampicine zou eveneens kunnen gebruikt worden. Deze therapie duurt slechts vier maanden, wordt beter verdragen en kent een betere therapietrouw.
6
Inleiding Toch wordt deze niet in routine gebruikt wegens angst voor inductie van resistentie, de kostprijs en toch nog onvoldoende gegevens over efficaciteit.19 Problemen met therapietrouw tracht men ook op te lossen door INH onder de vorm van ‘directly observed therapy’ (DOT) in twee of drie aangepaste dosissen per week gedurende zes maanden te laten innemen. Dit zorgt voor voldoende bescherming, maar is in de meeste settings niet kosteneffectief.21 Een veelbelovende ontwikkeling is het schema ‘rifapentine + isoniazide’, in een wekelijkse dosis, gedurende drie maanden. Verdere studies worden afgewacht alvorens het schema in de richtlijnen op te nemen.21 Verder gebruikt men alternatieve therapieschema’s bij bepaalde leeftijdscategorieën, resistentie of intolerantie voor INH en in het geval van een positieve THT gecombineerd met fibrotische lestsels op thoraxradiografie. Indien er vermoeden is van besmetting met multidrug resistente tuberculose wordt er enkel een klinische en radiologische follow-up voorzien.13,19 Tabel 2 toont een meer gedetailleerd overzicht van de meest gebruikte schema’s.
7
Inleiding
Tabel 2. Behandelingsschema voor LTBI 22
Algeneen
INH
INH
RMP + PZA
INH + RMP
RMP
9 mnd
6 mnd
2 mnd**
6 mnd
4 mnd
1
2 1
Kinderen < 1 jaar 1
Bejaarden HIV-positiven
1
2* 2 (onder DOT) (intermittent)
Therapieontrouw Resistentie tegen INH
1 2
1 klinische en radiologische follow-up om de zes maanden
Multidrug resistent
Fibrotische letsels
Afwijkende benadering 2 jaar
2
1
Legende: 1 = eerste keuze, 2 = tweede keuze, RMP = rifampicine, RIB = rifabutine, PZA = pyrazinamide * RIB in de plaats van RMP bij HIV patiënten onder proteaseremmers ** RMP+PZA heeft een hoog risico op leverschade en/of sterfte en mag enkel gegeven worden mits nauwkeurige levermonitoring
Voorzorgen en contra-indicaties bij INH INH veroorzaakt bij tien tot twintig percent van de patiënten asymptomatisch verstoorde levertesten. Men ziet meestal een verhoging van serum transaminase, die verdwijnt zonder de therapie te stoppen. Wanneer een transaminase meer dan vijf maal de bovenlimiet bereikt of de patiënt ontwikkelt symptomen van hepatotoxiciteit, dan moet de behandeling tijdelijk gestaakt worden. Meestal geneest de patiënt hierdoor, maar evolutie tot ernstige hepatitis met leverfalen en zelfs levertransplantaties werden beschreven. Om deze redenen worden risicopatiënten gemonitord door middel van een bepaling van de uitgangswaarde en een maandelijkse controle van de levertesten. Een zeer belangrijke risicofactor is dagelijks alcoholgebruik. Mensen ouder dan 35 jaar, patiënten met chronische leverziekte, malnutritie 8
Inleiding of het gebruik van hepatotoxische medicatie worden eveneens gemonitord. Vanaf 65 jaar moet men extra voorzichtig zijn en acute of onstabiele leverziekte zijn een contra-indicatie voor behandeling met INH.9,13,23 Een tweede belangrijke nevenwerking is de perifere neuropathie waar twee percent van de patiënten mee geconfronteerd wordt. Ter preventie wordt pyridoxine toegediend bij patiënten met risocofactoren als diabetes, malnutritie, alcoholisme, hiv-infectie.19 Verder noteert men gastro-intestinale klachten, huidrashes, artritis en drug fever. Indien mensen eerder INH innamen, is het aangewezen eerdere complicaties na te vragen, waarbij men weet dat leverschade, rash, artritis en drug fever contra-indicaties zijn.23 Tot slot verkiest men LTBI uit te stellen tot na de postpartale periode indien het niet om een bewezen tuberculineomslag na recent contact gaat.13
Therapietrouw De studies over therapietrouw bij de behandeling van LTBI zijn weinig eenduidig. Cijfers varieren van 25 tot 90%. Het frequentst wordt er een therapietrouw rond 50% gevonden.21,24-27 Enkele studies gingen de oorzaken na van deze teleurstellende therapietrouw. Men weerhield een gebrek aan kennis en onderschatting van de ernst van latente tuberculose, zowel bij de patiënten als de gezondheidswerkers. Verder bracht men concurrerende prioriteiten, transporten financiële problemen naar voren.24,27 Li et al (2010) kwamen tot de bevinding dat slechts 2,4 percent van de patiënten afhaakte omwille van bijwerkingen. Dit zou echter een onderschatting kunnen zijn aangezien niet minder dan 40,5 percent van de patiënten uit deze studie geen verklaring voor het stopzetten van de therapie gaf.25 Bovendien concludeerden Langenskiold et al (2008) dat 32,7 percent van de patiënten die de behandeling onderbrak, dit deed omwille van bijwerkingen.28 Andere argumenten voor slechte therapietrouw waren angst
9
Inleiding voor stigmatisering, twijfel aan de veiligheid van INH en een tekort aan medicatie in voorraad bij de farmacie.26 Het volgen van het negen maanden durende therapieschema, is een van de grootste risicofactoren voor een slechte therapietrouw. Het slaagpercentage ligt opvallend hoger wanneer de patiënt het kortere rifampicine schema ontvangt. Een periode DOT (therapiesupervisie) krijgen, in studiesetting opgevolgd worden of een abnormale thoraxradiografie hebben, verbeteren eveneens de therapietrouw.25,26,30 De therapietrouw lag lager bij jonge patiënten, zwangeren of vrouwen postpartum, bewoners van verzorgingstehuizen, daklozen, gevangenen en drugsverslaafden.29,30 Er zijn tegengestelde resultaten over de betere of net slechtere therapietrouw van patiënten die nauw contact hadden met een patiënt met actieve tuberculose.25,26,31 Nog verrassender is de slechtere therapietrouw bij gezondheidswerkers en hiv-patiënten.31 Deze laatste variabelen zijn echter minder geschikt om therapietrouw te voorspellen, daar ze surrogaat zijn voor andere causale factoren en zich niet lenen tot interventies voor gedragsveranderingen. Wanneer teveel nadruk gelegd wordt op demografische factoren kan dit bovendien leiden tot discriminatie.32 Verder bleek dat een groot aantal van de patiënten die afhaakten, dit reeds deed na één maand behandeling. Een goede opvang en follow-up van de patiënten gedurende het begin van de behandeling zou de therapietrouw dus ten goede komen.25,26,30,32 Gezien de arbeidsintensiteit is hiervoor echter voldoende personeel nodig. Ook de voorgeschiedenis van de patiënt met betrekking tot therapietrouw is in de meeste gevallen een goede voorspeller voor huidige therapietrouw.32 Tot slot is er duidelijke evidentie dat therapietrouw afhankelijk is van het idee dat de patiënt heeft over de impact van actieve tuberculose op zijn levenskwaliteit ten opzichte van de
10
Inleiding impact van de preventieve behandeling op zijn levenskwaliteit. De ideeën hierover zouden cultureel beïnvloed zijn.32,33
Kosteneffectiviteit Actieve tuberculose is een groot risico voor het individu en zijn omgeving en moet behandeld worden. Hiertegenover staat het preventief behandelen van latente tuberculose om het risico op activatie en progressie naar actieve tuberculose te reduceren. De standaardbehandeling reduceert het risico op actieve tuberculose met 70 tot 90 percent.6 Het is dus mogelijk dat men negen maanden INH inneemt en toch actieve tuberculose krijgt. Omdat de therapietrouw schommelt rond de 50 percent, wordt de efficiëntie van de behandeling nog meer gereduceerd, terwijl de kans op bijwerkingen of schade blijft bestaan. Bovendien bestaat er nog geen gouden standaard om de diagnose van LTBI te stellen.9 Tot slot evolueert slechts vijf tot tien percent van de personen met LTBI naar actieve tuberculose en heeft enkel deze beperkte groep baat bij de therapie.5 Recent onderzoek in Nederland vond een `number needed to treat´ van 350 om één geval van actieve tuberculose binnen de twee jaar te voorkomen.34** Door deze constataties rijzen er vragen omtrent de huidige strategie. Daartegenover staat dat men geen eradicatie van tuberculose kan betrachten zonder de dragers te behandelen.6,26 Er is dus stof tot discussie.
De behandeling van LTBI werd de laatste jaren onderworpen aan verschillende kosteneffectiviteitsanalyses. Hierbij werden de quality-adjusted life-years (QALY’s) door preventie van actieve tuberculose beschouwd, maar hield men geen rekening met een potentiële impact van de diagnose en behandeling van LTBI op de levenskwaliteit.35-37
**
In deze studie werd er uitgegaan van een positieve IGRA-screening en 60 percent efficaciteit van de preventieve behandeling.
11
Inleiding
De WGO definieert levenskwaliteit als volgt: ‘an individual’s perception of their position in life in the context of the culture and value systems in which they live and in relation to their goals, expectations, standards and concerns. It is a broad ranging concept affected in a complex way by the person’s physical health, psychological state, personal beliefs, social relationships and their relationship to salient features of their environment’ 38††
Een zoekopdracht in Medline leverde slechts drie artikels op waarin de levenskwaliteit van personen met LTBI onderzocht werd. Twee van deze artikels handelden over dezelfde studie. Bij geen enkel artikel was het in kaart brengen van de levenskwaliteit van patiënten onder preventieve behandeling het primaire doel van de studie. Dion et al (2004) en Guo et al (2008) wilden vooral de betrouwbaarheid en validiteit van vragenlijsten met betrekking tot levenskwaliteit bij patiënten met actieve en latente tuberculose nagaan.33,40 Marra et al (2008) bestudeerden de levenskwaliteit van patiënten met actieve tuberculose over een periode van zes maanden, waarbij patiënten met LTBI als controlegroep fungeerden.41
Onderzoeksvraag Bovenstaande vaststellingen leidden tot de volgende onderzoeksvraag:
Beïnvloedt de preventieve behandeling van latente tuberculose-infectie de levenskwaliteit van de patiënt afkomstig uit een grootstedelijke populatie?
††
‘de perceptie die een individu heeft van zijn plaats in het bestaan, in de context van de cultuur en het waardesysteem waarin hij leeft, en in verhouding tot zijn doelstellingen, verwachtingen, normen en bekommernissen. Het is een zeer ruim concept, dat op een complexe manier wordt beïnvloed door de fysieke gezondheid van de persoon, zijn psychologische toestand, zijn mate van onafhankelijkheid, zijn sociale relaties en zijn relatie tot de belangrijkste elementen van zijn omgeving.’39
12
Inleiding Om hierin inzicht te verwerven, werd er een antwoord gezocht op zes subvragen: - Verschillen patiënten onder preventieve behandeling van een controlegroep in de verschillende fysieke, mentale en sociale dimensies van levenskwaliteit? - Welke dimensies worden in dat geval het sterkst aangetast? - Lopen ze meer risico op depressie? - Hoe voelen patiënten zich wanneer deze therapie wordt aangeraden? - In welke mate ervaren patiënten nadelen van de behandeling? - Welke zijn deze nadelen?
Door kennis te verwerven over de impact van de behandeling op de levenskwaliteit, hoopte men de balans tussen voor- en nadelen van de therapie te verduidelijken en op lange termijn te kunnen bijdragen aan breder onderbouwde evidence based guidelines. Wegens hun specifieke karakteristieken en proportioneel belang, werd in dit eerste onderzoek de grootstedelijke populatie onderzocht. Om de behandeling op kortere termijn beter te kunnen afstemmen op de noden van de patiënt, werden volgende subvragen gesteld:
- Hebben patiënten behoefte aan meer informatie? - Hebben patiënten behoefte aan een regelmatiger contact met een gezondheidswerker? - Zijn patiënten eenvoudig te bereiken?
13
Methodologie
Onderzoek Methodologie Populatie Personen die reeds minimum vier weken een behandeling voor LTBI volgden, werden gedurende een periode van drie maanden (eind januari 2012 tot begin april 2012) gerecruteerd. Ze werden geïdentificeerd via de VRGT, de afdeling Pneumologie van het Universitair Medisch Centrum (UMC) Sint-Pieter, MediKuregem en de afdeling Pneumologie van het Universitair Ziekenhuis (UZ) Brussel. Zo werd er gefocust op de grootstedelijke populatie van het Brussels Hoofdstedelijk Gewest. De VRGT, het UMC Sint-Pieter en MediKuregem stelden de telefoonnummers van LTBIpatiënten onder behandeling ter beschikking. Het UZ Brussel produceerde aan de hand van het riziv-nomenclatuurnummer voor het ‘Toedienen van geneesmiddelen langs intramusculaire, subcutane of hypodermale toedieningsweg’ een lijst van personen bij wie sinds mei 2011‡‡ op de dienst Pneumologie een injectie§§ werd geplaatst. Hieruit werden, na onderzoek op het elektronisch medisch dossier, de patiënten onder preventieve therapie gededuceerd. De patiënten werden vervolgens telefonisch gecontacteerd. Elke patiënt werd minstens tien maal gebeld, op verschillende momenten van de dag, verschillende dagen van de week en verspreid over de periode van recrutering, alvorens hij als niet bereikbaar werd geclassificeerd. Telefonisch werd het onderzoeksopzet toegelicht en de toestemming van de deelnemer voor een gesprek gevraagd. Deelnemers kozen de lokatie en het tijdstip van het interview.
‡‡
Aangezien de behandeling optimaal negen maanden duurt, zouden de behandelingen gestart in mei 2011 nog lopen in januari 2012. §§ Op de dienst Pneumologie zijn de injecties die via dit nomenclatuurnummer worden gecodeerd de tuberculineinjecties en de injecties in het kader van desensibilisatietherapie.
14
Methodologie Chandola et al. (2000) toonden aan dat gerapporteerde levenskwaliteit verschilt naargelang de socio-economische status en meer bepaald volgens materiële- en levensstijlfactoren.42 Om confounding met deze variabelen te vermijden, werd er besloten de resultaten van de patiënten te vergelijken met deze van een controlegroep uit een nagenoeg gelijkaardig socioeconomisch en multicultureel milieu. Voor patiënten van de VRGT en MediKuregem werden controlepersonen gerecruteerd in de wachtzaal van MediKuregem. Dit is een wijkgezondheidscentrum met een multiculturele patiëntenpopulatie in een van de armere wijken van Brussel. Voor patiënten uit het UZ Brussel en UMC Sint-Pieter werden controlepersonen gerecruteerd in de wachtzaal van het UZ Brussel. Er werd telkens geopteerd om niet de zieke patiënt te includeren, maar wel zijn ‘gezonde’ begeleider. Verder gebeurde de inclusie at random, waarbij personen in volgorde van verschijning in de wachtzaal werden aangesproken. Minderjarigen werden uit deze studie geëxcludeerd, gezien de 36-Item Short-Form Health Survey version 2.0 (SF-36v2) gevalideerd werd voor personen ouder dan 18 jaar. Majeure comorbiditeit (zoals hiv, maligniteit, reumatische en psychiatrische aandoeningen) was eveneens een exclusiecriteria, om confounding door andere ziekteprocessen en therapieën te minimaliseren. Elk therapieschema kwam in aanmerking voor inclusie.
Gegevensverzameling Deelnemers werden gevraagd een document samengesteld uit drie vragenlijsten in te vullen (Bijlage 1). De onderzoeker verduidelijkte zo nodig en noteerde relevante bijkomende informatie die tijdens het gesprek werd bekomen. Het eerste deel bevatte een formulier met algemene gegevens waarin onder meer de exclusiecriteria van de studie bevraagd werden.
15
Methodologie Het tweede deel was uitsluitend bestemd voor de patiëntengroep met als doel het peilen naar hun perceptie van de LTBI-behandeling. Op basis van de eerdere studies omtrent therapietrouw,21,24-33 werd een ziektespecifieke vragenlijst ontwikkeld, die als rode draad fungeerde tijdens een gesprek. De vragenlijst werd vertaald vanuit het Nederlands naar het Frans en Engels door personen met de doeltaal als moedertaal. Daarna hebben twee onafhankelijke vertalers met de brontaal als moedertaal gezorgd voor de terugvertaling. De hieruit bekomen vragenlijsten waren conceptueel vergelijkbaar met de originele. De eerdere studies die risicofactoren voor therapieontrouw onderzochten,21,24-33 baseerden zich steeds op dossiergegevens en zochten retrospectief statistisch significante verbanden tussen bepaalde variabelen en slechte therapietrouw. Deze studie hoopte aanvullende informatie te leveren door de opinie van de patiënt rechtststreeks en tijdens zijn behandeling te bevragen.
Tot slot werd er, zowel aan patiënten als aan controlegroep, gevraagd de SF-36v2 in te vullen. Dit is een gevalideerde vragenlijst om levenskwaliteit te meten. Ze bevraagt acht domeinen die elk een verschillende dimensie van gezondheid evalueren; -
fysiek functioneren (physical functioning, PF)
-
beperkingen in het dagelijks functioneren ten gevolge van fysieke problemen (role physical, RP)
-
lichamelijke pijn (bodily pain, BP)
-
globale gezondheidsperceptie (general health, GH)
-
vitaliteit (vitality, VT)
-
beperkingen in het sociaal functioneren (social functioning, SF)
-
beperkingen in het dagelijks functioneren ten gevolge van emotionele problemen (role emotional, RE)
-
geestelijke gezondheid (mental health, MH)
16
Methodologie Voor elk van deze domeinen wordt er een score tussen 0 en 100 berekend, waarbij een lagere score op een slechtere levenskwaliteit wijst. De scores worden getransformeerd tot scores met een gemiddelde van 50 en een standaarddeviatie van 10. Deze ‘norm-based scores’ (NBS) maken vergelijking met de algemene populatie van de Verenigde Staten van Amerika mogelijk. In de literatuur wordt geschat dat twee SF-36v2 scores minimaal drie tot vijf punten moeten verschillen om klinisch relevant te zijn. Hiernaar wordt verwezen door het begrip ‘minimum clinically important difference’ (MCID).41 Uit een gewogen combinatie van domeinen wordt de samengestelde fysieke en mentale score (physical component summary, PCS en mental component summary, MCS) berekend. Verder beschikt deze vragenlijst over een screeningsinstrument voor depressie: de ‘First Stage Positive Depression Screening’. Wanneer een persoon een MCS van 42 of minder behaald, loopt hij een significant risico op depressie.43 De aandacht voor deze verscheidene dimensies van levenskwaliteit en het feit dat hij gevalideerd is in een uitgebreid gamma van talen, bepaalden de keuze voor deze vragenlijst. Verder bleek in de literatuur dat de SF-36 een algemeen aanvaard instrument is bij het onderzoeken van levenskwaliteit.*** De vragenlijst was beschikbaar in het Nederlands, Frans, Engels, Russisch en Arabisch. Gezien de SF-36v2 de gezondheidsbeleving van de afgelopen maand bevraagt, moesten patiënten minstens vier weken onder behandeling staan.
Medicolegaal en ethisch aspect Deze studie werd goedgekeurd door de Commissie Medische Ethiek van het UZ Brussel en deze van het UMC Sint-Pieter (Bijlage 2).
***
10.568 referenties waarvan 20 gelinkt aan tuberculose in PubMed op 6 april 2012
17
Methodologie Elke deelnemer werd gevraagd een geïnformeerde toestemming te ondertekenen, die in het Nederlands, Frans en Engels beschikbaar was. Deze werd zo nodig voorgelezen en uitgelegd door de onderzoeker. Aangezien de enige interventie het eenmalig invullen van een vragenlijst was, die op geen enkele wijze een invloed op de therapeutische beslissingen uitoefende, werd het risico voor de deelnemers als minimaal ingeschat. Desalniettemin werd er een verzekering bij de juridische dienst van de Vrije Universiteit Brussel afgesloten.
Onderzoeksdesign Door de beperking in tijd en middelen, had dit onderzoek de karakteristieken van een pilootstudie. Om het belang van verdere studies in te schatten, werd er reeds getracht het effect op de levenskwaliteit in kaart te brengen. Maar het aanwenden van de ervaring uit dit onderzoek voor het formuleren van aanbevelingen voor andere, meer grootschalige studies was zeker even belangrijk. Deze pilootstudie was een observationeel dwarsdoorsnedeonderzoek waarin de resultaten deels kwantitatief geanalyseerd en deels kwalitatief beschreven werden.
Statistische analyse Omwille van de beperkte omvang van de populatie werd er verkozen geen veronderstellingen te doen over de verdeling en dus werd er gebruikgemaakt van niet-parametrische statistiek. Ter informatie werd er voor normaalverdeling getoetst met de Shapiro-Wilk Test. Er moet rekening gehouden worden met de beperkte power van testen voor normaalverdeling bij kleine samples. De patiënt- en controlegroep werden getest op verschillen met behulp van de Mann-Whitney U Test voor leeftijd en de Fisher Exact Test voor categorische variabelen.
18
Methodologie Om een verschil in distributie van de SF-36v2 scores na te gaan werd er gebruikgemaakt van de Mann-Whitney U Test. De Mediaan Test onderzocht het verschil tussen de medianen. Wanneer in een groter onderzoek de normaalverdeling verondersteld kan worden (door middel van de Shapiro-Wilk Test, Kolmogorov Smirnov Test of centrale limietstelling), kan men deze testen vervangen door de ongepaarde t-Toets. De power van deze laatste is discreet groter.44 Het grootste voordeel van het aannemen van de normaalverdeling is echter dat het vergelijken van scores eenvoudiger wordt. Deze van de referentiepopulatie worden immers beschreven aan de hand van gemiddelden en standaarddeviaties. Het verschil in risico op depressie werd onderzocht met de Fisher Exact Test. Voor deze laatste test deed men een beroep op QiMacros 2012 voor Excel, voor de overige analyses werd gebruikgemaakt van IBM SPSS 19 voor Windows. De vereiste steekproefgrootte, bij een MCID van vijf en een power van 80 percent, werd handmatig berekend. Met behulp van software van de universiteit van Iowa werd aanvullend een post hoc poweranalyse uitgevoerd.45 Bij elke test werd een significantieniveau van p < 0,05 gehanteerd.
19
Resultaten
Resultaten Populatie Gedurende het verloop van de studie werd er een populatie van 253 personen gescreend (Figuur 1). Van een minderheid was gekend dat ze een preventieve therapie namen (n = 27). Voor de patiënten uit het UZ Brussel moest deze informatie afgeleid worden uit een onderzoek op het elektronisch medisch dossier (n = 226). Indien hierin het resultaat van de THT ontbrak, werd er telefonisch contact met de patiënt opgenomen. Via deze strategie werden er via het UZ Brussel 13 individuen met een positieve THT geïdentificeerd. Zowel met hen als de personen van de andere sites werd er contact opgenomen (n = 40). Ongeveer één op vier was telefonisch onbereikbaar (n = 11). Van de 29 bereikbare personen leed één persoon aan actieve tuberculose, een andere was gediagnosticeerd met reumatoïde artritis waarvoor anti-TNF-α opgestart werd. Beiden werden uit deze studie geëxcludeerd. Drie patiënten weigerden deelname en drie patiënten waren onbeschikbaar voor de studie wegens verhuis naar het buitenland. Vier patiënten verklaarden niet behandeld te worden voor hun latente tuberculose-infectie. Aangezien twee van deze patiënten zich ondertussen toch op hun vervolgafspraken presenteerden, kan vermoed worden dat ze dit beweerden om deelname aan de studie niet rechtstreeks te moeten weigeren (n= 4). De resterende patiënten (n = 17) namen deel aan de studie. Ze werden allen behandeld met isoniazide in monotherapie.
20
Resultaten Figuur 1. Flow chart: recrutering van patiënten
253 personen gescreend (226 + 20 + 6 + 1)*
57 potentieel includeerbaar (30 + 20 + 6 + 1)
196 negatieve THT of intradermale injecties voor desensibilisatietherapie (196 + 0 + 0 + 0)
40 positieve THT (13 + 20 + 6 + 1)
17 resultaat THT niet vermeld in dossier, dus telefonische follow-up (17 + 0 + 0 + 0) 11 negatieve THT (11 + 0 + 0 + 0) 6 onbereikbaar (6 + 0 + 0 + 0)¹
17 deelname aan studie (4 + 9 + 3 + 1)
23 geen deelname (9 + 11 + 3 + 0) 11 onbereikbaar (5 + 4 + 2 + 0)¹ 2 geëxcludeerd (2 + 0 + 0 + 0)² 3 geweigerd (0 + 3 + 0 + 0) 4 geen preventieve therapie (2 + 1 + 1 + 0)³ 3 verblijf buitenland (0 + 3 + 0 + 0)
* Het eerste cijfer vertegenwoordigt patiënten uit het UZ Brussel, het tweede patiënten uit de VRGT, het derde patiënten uit het UMC Sint-Pieter en het laatste cijfer vertegenwoordigt een patiënt uit MediKuregem. ¹ Minimaal tien maal gecontacteerd op verschillende dagen van de week en verschillende tijdstippen van de dag, gedurende de periode van recrutering. ² Een patiënt leed aan reumatoïde artritis behandeld met anti-TNF-α, de andere had actieve tuberculose. ³ De patiënten van het VRGT en UMC Sint-Pieter presenteerden zich ondertussen wel op hun vervolgafspraken, wat doet vermoeden dat ze dit enkel beweerden om hun deelname niet rechtstreeks te moeten weigeren.
De mediane leeftijd van de LTBI-patiënten was 32 jaar (range 18 - 65 jaar) en deze van de controlegroep was 36 jaar (range 18 - 59 jaar). In de patiëntengroep was de manvrouwverhouding evenredig, maar in de controlegroep was er een overwicht aan vrouwen. Het aantal werklozen in beide groepen was vergelijkbaar. In de patiëntengroep waren er vier individuen meer afkomstig uit een land met een hoge incidentie aan tuberculose. De patiënt-
21
Resultaten en controlegroep bleken voor de bevraagde variabelen niet statistisch significant te verschillen. Een uitgebreider overzicht van demografische data wordt weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3. Demografische karakteristieken van patiënt- en controlegroep LTBI
Controle
n = 17
n = 17
32 (20,5)
36 (14,5)
Man
8
5
Vrouw
9
12
Diploma secundair onderwijs
11
13
Geen diploma secundair onderwijs
6
4
Student
7
3
Werknemer/ zelfstandige
5
9
Werkloos
4
5
Gepensioneerd
1
0
Hoge incidentie**
12
8
Lage incidentie
5♦
9◊
Hoge incidentie**
14
11
Lage incidentie
3
6
Leeftijd* Geslacht
Educatie
Werkstatus
Geboorteland
Geboorteland ouders
p-waarde¹
0.208
0.481
0.708
0.708²
0.296
0.438
Afkorting: LTBI = latente tuberculose-infectie * Leeftijd wordt weergegeven door de mediaan (interkwartielafstand), voor de andere parameters wordt het absolute aantal vermeld ** Onder landen met een hoge incidentie van tuberculose verstaat men landen waar de geschatte incidentie 40/ 100 000 per jaar of meer is. ♦ waarvan drie patiënten geboren in België ◊ waarvan acht deelnemers geboren in België ¹ Mann-Whitney U Test voor leeftijd, Fisher Exact Test voor de andere variabelen ² Werkloos ten opzichte van niet-werkloos met Fisher Exact Test
22
Resultaten Resultaten SF-36v2 Vergelijking patiënt- en controlegroep Tabel 4 toont voor patiënt- en controlegroep per domein de norm-based mediaan en interkwartielafstand (IKA). Zoals de interkwartielafstand illustreert, was er een aanzienlijke spreiding tussen de individuele scores.
Tabel 4. SF-36v2 scores per domein voor patiënt- en controlegroep (NBS) Domein
LTBI
Controle
MannWhitney U Test p-waarde
Mediaan Test
mediaan (IKA)
mediaan (IKA)
Physical Functioning
57,54
(6,70)
53,71
(8,62)
0,227
0,732
Role-Physical
52,66 (14,60)
48,17
(8,98)
0,287
0,078
Bodily Pain
38,61 (12,10)
46,68 (23,79)
0,074
0,086
General Health
53,19 (17,59)
53,19 (11,89)
0,945
0,290
Vitality
52,60 (16,34)
49,63
(8,91)
0,862
0,169
Social Functioning
47,31 (15,04)
52,33 (12,53)
0,160
0,303
Role-Emotional
49,20 (26,11)
42,24 (19,15)
0,834
0,732
Mental Health
40,40
(18,31)
48,25 (11,77)
0,141
0,086
Physical Component Summary
51,27
(5,25)
50.83 (13,52)
0,770
0,732
Mental Component Summary
42,64 (18,63)
45,55
0,263
0,086
(8,75)
p-waarde
Afkortingen: IKA = interkwartielafstand, LTBI = latente tuberculose-infectie, NBS = norm-based score
De groep onder preventieve therapie had de tendens zwakker te scoren op mentale domeinen, maar beter op fysieke domeinen. Toch rapporteerde deze groep meer fysieke pijn en werden ze in hun dagelijks leven net minder gehinderd door emotionele problemen dan de controlegroep. Geen enkel verschil was statistisch significant.
In Tabel 5 wordt het verschil tussen beide groepen geschat door het verschil van hun medianen te maken. Door de kleine sample zijn deze medianen weinig precies en is het
23
Resultaten verschil dus weinig betrouwbaar. Toch suggereren deze gegevens dat de verschillen in de lijn van klinische relevantie liggen. Hierbij valt op dat de mediane score op ‘role-emotional’ aanzienlijk hoger ligt in de groep onder LTBI-behandeling. De scores in dit gezondheidsdomein kennen echter een zeer grote spreiding, wat om terughoudendheid bij het trekken van conclusies vraagt.
Tabel 5. Schatting verschil tussen patiënt- en controlegroep Domein
Mediaan LTBI – Mediaan controle (NBS)
Physical Functioning
3,83
Role-Physical
4,49
Bodily Pain General Health
-8,07* 0
Vitality
2,97
Social Functioning
-5,02
Role-Emotional
6,96
Mental Health
-7,85
Physical Component Summary
0,44
Mental Component Summary
-2,91
Afkortingen: LTBI = latente tuberculose-infectie, NBS = norm-based score *De verschillen groter dan vijf punten (MCID) werden in het vet weergegeven
In figuur 2 wordt de spreiding van de scores van fysieke pijn, geestelijke gezondheid en sociaal functioneren weergegeven. Zo kan men op een meer betrouwbare manier het verschil tussen patiënt- en controlegroep inschatten.
24
Resultaten Figuur 2. Boxplot van score op ‘bodily pain’, ‘social functioning’ en ‘mental health’: vergelijking tussen patiënt- en controlegroep
Het 25ste percentiel wordt aangeduid door de onderste boord van de box, het 75ste percentiel door de bovenste boord. De mediaan wordt weergegeven door de horizontale lijn in de box. De horizontale lijnen buiten de box duiden in deze studie de laagste en hoogste geobserveerde waarde + of – (1,5 x interkwartielafstand) aan. Indien er meer extreme waarden zijn, worden deze aangeduid als individuele punten.
Poweranalyse Dat deze klinisch relevante verschillen niet statistisch significant zijn, kan verklaard worden door het kleine aantal deelnemers. Om de MCID te kunnen aantonen met een power van 80 percent en een p-waarde van vijf percent zouden beide onderzoeksgroepen 63 deelnemers moeten bevatten (Bijlage 3). De huidige studie had slechts een power van 29 percent om een minimaal klinisch relevant verschil van vijf punten te detecteren. Met de 17 geïncludeerde patiënten, had deze studie 80 percent power om een verschil groter of gelijk aan tien punten waar te nemen.
25
Resultaten Analyse ruwe data De ruwe data worden getoond in Bijlage 4. Bij analyse werd er een belangrijk plafondeffect geobserveerd, waarbij zowel in de patiënt- als in de controlegroep negen deelnemers één of meerdere malen 100 scoorden. Het vloereffect was verwaarloosbaar, slechts één maal werd nul gescoord. Wat uit dit overzicht eveneens af te leiden valt, is het grote verschil tussen beide groepen in de ‘First Stage Positive Depression Screening’. Acht personen onder preventieve therapie ten opzichte van drie personen in de controlegroep scoorden minder dan 42 op de ‘mental component summary’. De bevinding bij de controlegroep is vergelijkbaar met deze in de referentiepopulatie (Figuur 3). De hoge score in de patiëntengroep kan dus niet volledig verklaard worden door het feit dat depressie vaker voorkomt bij populaties die in armoede leven. Het verschil is echter niet statistisch significant (p = 0,141, Fisher Exact Test)
Figuur 3. Aantal personen at risk voor depressie
Normaalverdeling Om de normaalverdeling na te gaan werd de Shapiro-Wilk toets uitgevoerd. Hiermee werd bij de patiëntengroep de nulhypothese verworpen voor ‘physical functioning’ (p = 0,000), ‘rolephysical’ (p = 0,008), ‘vitality’ (p = 0,019) en ‘role-emotional’ (p = 0,003). Bij de
26
Resultaten controlegroep werd de nulhypothese verworpen voor ‘physical functioning’ (p = 0,004) en ‘social functioning’ (p = 0,007). Aangezien de toets door de beperkte populatiegrootte een kleine power heeft en er desondanks in slaagde de nulhypothese te verwerpen, is de kans groot dat de resultaten effectief niet normaal verdeeld zullen zijn. Dit is een bijkomende verantwoording voor de keuze voor niet-parametrische statistiek.
Software QualityMetric Bijlage 5 toont de analyse van de scores uit deze studie gegenereerd door de software die QualityMetric, de firma die de SF-36v2 beheert, ter beschikking stelde. Men dient voorzichtig te zijn met de interpretatie van dit rapport dat gebruikmaakt van gemiddelden en percentages. Door de beperkte metingen in deze studie wordt het gemiddelde teveel beïnvloed door extreme waarden. Zich op deze beperkte waarnemingen baseren voor het berekenen van percentages, kan een vertekend beeld van de werkelijkheid geven.
27
Resultaten Resultaten diepte-interview Bij analyse van de diepte-interviews, viel de grote variatie in antwoorden op. Enkele respondenten (n = 3) ervaarden geen enkel probleem met hun behandeling en vonden de omkadering prijzenswaardig. De andere patiënten haalden problemen op uiteenlopende niveaus en domeinen aan.
Informatie De meerderheid (n = 11) van de patiënten was tevreden over de informatie verstrekt bij aanvang van de behandeling. De overige patiënten (n = 6) hadden meer uitleg gewenst over één of meerdere onderwerpen. Men vroeg zich af wat de betekenis was van een latente tuberculose infectie (n = 4) en waarom men behandeld werd (n = 3). De informatie over mogelijke neveneffecten en interacties (n = 2) en de meest waarschijnlijke besmettingsroute (n = 2) werd eveneens als ontoereikend ervaren. Elke respondent (n = 17) vond dat het therapieschema helder werd uitgelegd. Toch bleek dat één respondent veronderstelde zijn therapie te kunnen stoppen zodra zijn zus, die aan actieve tuberculose leed, aan de beterhand was. Verder bleek uit de interviews dat twee patiënten, die zichzelf als goed geïnformeerd beschouwden, in de overtuiging leefden dat ze actieve tuberculose hadden. Dat het niet gerapporteerd werd, wil dus niet zeggen dat er geen gebrek aan informatie was. Een andere Brusselse patiënte, die enerzijds verklaarde tevreden te zijn met de gegeven informatie, gaf aan dat ze bij haar vorige zorgverlener foutieve informatie had verkregen. Nadat actieve tuberculose bij haar zus werd gediagnosticeerd, vroeg ze de huisarts haar gezin te screenen. De arts in kwestie zei dat dit in België niet gebruikelijk was en dat er in dit geval zelfs geen indicatie voor was. Maanden later werden haar man en zoon ziek. De diagnose van
28
Resultaten actieve tuberculose werd gesteld en een maandenlange hospitalisatie volgde. Pas toen werd er een contactonderzoek††† opgestart.
Gevoel In het gesprek werd er gevraagd naar de emotie van de patiënt toen de arts hem de preventieve behandeling voorstelde. Het frequentst gerapporteerde gevoel was tevredenheid, omdat men zorg kon dragen voor zijn gezondheid en die van zijn omgeving (n = 10). Een aantal patiënten gaven aan zich weinig vragen te hebben gesteld bij de behandeling, omdat ze de beslissing van de arts (n = 6) of Allah (n = 1) respecteren. In mindere mate was er bezorgdheid omtrent mogelijke nevenwerkingen (n = 3) en omtrent de reactie van de omgeving (n = 2). Slechts enkele patiënten trokken het nut van de behandeling in twijfel (n = 2). De ene vond een dagelijkse inname van medicatie over lange periode niet in verhouding tot de kleine kans op ziekte. De andere vond het risico op leverschade niet opwegen tegen de mogelijke baten. Ze volgde hierin de mening van haar arbeidsgeneesheer. Een patiënt (n = 1) voelde boosheid en frustratie toen de therapie werd voorgesteld. Op het moment van het interview, maanden later, primeerden deze emoties nog steeds. Zijn huisgenoot werd gehospitaliseerd met een actieve tuberculose. Bij hem werd er twee maanden nadien een preventieve therapie opgestart. De man heeft dit ervaren als nalatigheid, hij werd naar zijn gevoel gedurende twee maanden onnodig blootgesteld aan een gezondheidsrisico. Anamnestisch bleek echter dat de tuberculineomslag werd afgewacht‡‡‡. Bovendien is de meest dringende beschermende maatregel het uit de omgeving halen van de index-patiënt. Het
†††
Contactonderzoek is het onderzoeken van mensen in de directe omgeving van een patiënt met actieve tuberculose om na te gaan of ze actieve of latente tuberculose hebben. ‡‡‡ De ontwikkeling van de hypersensitiviteitsreactie duurt zes tot acht weken.9
29
Resultaten opstarten van preventieve behandeling is daarentegen nooit urgent. Ook hier was sprake van een ontoereikende informatieoverdracht.
Nadelen Vervolgens werd er gepeild hoe de patiënten de balans tussen voor- en nadelen ervaarden. Hiervoor mochten ze slechts één van de vijf stellingen, weergegeven in Figuur 4, omcirkelen. De figuur illustreert dat de meerderheid van de patiënten een overwicht aan voordelen rapporteerde. Geen enkele respondent rapporteerde uitsluitend nadelen.
Figuur 4. Balans tussen voor- en nadelen
Het meest aangehaalde minpunt was de lange therapieduur (n = 7). Dat de behandeling langer duurde dan deze van actieve tuberculose was voor twee patiënten moeilijk te accepteren. Hoewel elk van deze patiënten een korter therapieschema voorstelde wanneer hen gevraagd werd welke aanpassing de behandeling voor hen comfortabeler zou maken, was slechts één persoon bereid hiervoor combinatietherapie te nemen. Last van bijwerkingen werd eveneens frequent genoemd (n = 6). Symptomen die de patiënten aan hun therapie toeschreven waren buikpijn, nausea en braken, hoofdpijn, hoest, malaise,
30
Resultaten gewichtstoename en depressieve gevoelens. Sommige van deze klachten zijn geen gekende bijwerkingen. Even belangrijk was de neiging tot het vergeten innemen van de medicatie (n = 6). Eén respondent loste dit op door haar echtgenoot om controle te vragen. De vijf overige patiënten namen hun therapie niet consequent in. Dit vertelden ze bij een eerste contact, zonder vertrouwensrelatie met de onderzoeker en zonder dat deze laatste hierover doorvroeg. Uit deze studie kon men niet opmaken of contactpersonen van patiënten met actieve tuberculose een betere of slechtere therapietrouw hebben. Er werden extremen in beide richtingen gezien. Verder konden een aantal patiënten zich moeilijk vrijmaken om zich aan te bieden op de consultatie (n = 3). Ook was er een patiënt (n = 1) die op verschillende lokaties overnachtte en daarom een dagelijkse medicatie-inname niet kon organiseren. Hij zag een oplossing in een therapieschema met één tot twee innames per week. Een andere patiënt (n = 1) tilde zwaar aan negatieve reacties uit de omgeving. Omwille van haar aandoening werden twee vriendschappen verbroken. Enkele individuen schonken opvallend weinig belang aan de nadelen van de behandeling (n = 4). Een man die nog maar recent in België verbleef, was dankbaar voor de gezondheidszorg die hem geboden werd. Hij vond het ongepast om hierover kritiek te uiten. Een dame had sinds de start van de behandeling enorme abdominale pijnklachten. De arts had haar, na een bloedcontrole, gerustgesteld en hoewel de pijnen invaliderend waren, nam ze reeds enkele maanden trouw haar therapie. Een andere dame had eveneens invaliderende bijwerkingen maar continueerde desondanks haar therapie, omdat de arts dit opgedragen had. Een man stelde dat een therapie pas beoordeeld kon worden op het einde. ‘Als je ervan geneest, is het een goede therapie. Genees je niet, is de behandeling slecht.’ Bijwerkingen en ongemakken waren naar zijn mening compleet irrelevant.
31
Resultaten Contact gezondheidswerker Tot slot werd er nagevraagd of patiënten behoefte hadden aan een regelmatiger contact met een gezondheidswerker. Bij benadering was één op drie patiënten hier voorstander van (n = 6). Twee patiënten verkozen frequenter contact met hun huisarts of met een thuisverpleegkundige. Twee patiënten wilden regelmatiger contact met de VRGT en één patiënt verkoos een longspecialist. Eén patiënt had geen voorkeur qua hulpverlener, zolang deze tijd had om haar meer informatie te verstrekken dan ze nu verkreeg. Dit illustreert dat een belangrijk aandeel van de patiënten therapiesupervisie bij LTBI-behandeling wenst. Aan de andere kant had één patiënte, voornamelijk om organisatorische redenen, behoefte aan een minder frequente follow-up. Opvallend was dat patiënten waarbij reeds een verpleegkundige aan huis was gekomen, voor contactonderzoek of educatie, hier zeer lovend over waren. Ze voelden zich hierdoor sterk gesteund.
32
Discussie
Discussie Populatiekarakteristieken De mediane leeftijd van deze populatie ligt in dezelfde grootteorde als de gemiddelde leeftijd in andere studies met LTBI-patiënten. Veertien van de in deze studie bevraagde patiënten werden geboren in het buitenland, andere studies vinden een vergelijkbaar aandeel van 79,1% en 89%. 33,41 Hoewel de samenstelling van de onderzoekspopulatie weinig lijkt te verschillen van deze van grotere steekproeven in gebieden met een gelijkaardige lage tuberculoseincidentie, kunnen we niet veronderstellen dat hij representatief is voor de te onderzoeken populatie. Door het kleine aantal respondenten kunnen geen generaliseerbare conclusies getrokken worden.
Dat er slechts 17 patiënten geïncludeerd werden, kent verschillende oorzaken. De eerste redenen werden aangehaald in Figuur 1. Van de 40 patiënten die potentieel in aanmerking kwamen voor de studie waren er 11 telefonisch onbereikbaar en drie naar het buitenland verhuisd. Dit vertegenwoordigt ruim een derde van de patiënten. Net zoals in grootstedelijke gebieden elders in de Europese Unie, zijn in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest hoogrisicogroepen voor tuberculose gekend als ‘hard to find’ en ‘hard to reach’. Hoogrisicogroepen blijken een gebrekkige toegang tot de gezondheidszorg te hebben en hebben bovendien een beperkt ‘health-seeking behaviour’. Ze hebben een slechte therapietrouw en kenmerken zich dikwijls door ‘loss to follow-up’ (`hard to reach and hard to hold´).4,46 Dat een derde van onze populatie onbereikbaar was, valt in deze context te verklaren. Er is nood aan meer innovatieve strategieën om de risicogroepen te bereiken en om patiënten te motiveren hun therapie te voltooien.4 Een stap in de goede richting vormen de recent uitgegeven richtlijnen van het National Institute of Clinical Excellence: `Identifying and managing tuberculosis among hard-to-reach groups´.47 Uit de
33
Discussie huidige studie weerhouden we het verifiëren van het telefoonnummer van de patiënt bij elk contact als voorbeeld van een haalbare interventie op korte termijn.
Bovenstaande karakteristieken maken het eveneens plausibel dat het aantal patiënten dat effectief onder behandeling staat, aanzienlijk kleiner is dan wat kan worden geschat op basis van het aantal adviezen tot behandeling. Een aantal factoren, maar voornamelijk de therapeutische vrijheid van de huisarts en de wil van de patiënt, zorgen ervoor dat de exacte prevalentie van patiënten onder LTBI-behandeling in Brussel en Vlaanderen niet te achterhalen valt. Ten eerste gebeurt de screening gedecentraliseerd. In Vlaanderen speelt de VRGT in samenwerking met het Toezicht Volksgezondheid hierin een belangrijke rol, in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest is er een taakverdeling tussen de VRGT en het Fonds des Affections Respiratoires (FARES).10 Maar ook verschillende arbeidsgeneeskundige diensten en ziekenhuisdiensten plaatsen jaarlijks een aanzienlijk aantal THT’s. Het is niet eenvoudig hiervan een overzicht te genereren. Ten tweede, heeft een arbeidsgeneeskundige dienst een adviserend karakter en is dus verplicht de patiënt door te verwijzen naar een behandelend arts met een advies tot overwegen van behandeling. In de overtuiging dat de behandelende arts de patiënt beter kan evalueren op gebied van contra-indicaties, risicofactoren voor activatie en hem beter kan inschatten op vlak van therapietrouw, verwijst de VRGT haar patiënten op dezelfde wijze. Bovendien behoort het instellen van de behandeling van LTBI niet tot het takenpakket van de VRGT, daar dit door een arts dient te gebeuren. Om deze redenen worden patiënten er enkel ter plaatse behandeld, als verwijzing onmogelijk blijkt. Dit gebeurde in 2011 in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest voor 31 patiënten. Men tracht dit verder af te bouwen en momenteel worden er via de VRGT
34
Discussie in Brussel gemiddeld twee preventieve behandelingen per maand opgestart. (Conversation, L. Geysens, VRGT, April 2012) In het ziekenhuis worden THT’s voornamelijk gezet op de afdeling Pneumologie. De patiënt keert met het testresultaat terug naar de aanvrager, ongeacht of die pneumoloog, een andere specialist of een huisarts is. Dit verklaart dat diensten die THT’s zetten, niet kunnen inschatten welk percentage patiënten effectief onder behandeling komt. Mogelijks is dit percentage klein en was het daarom zo moeilijk om patiënten voor deze studie te vinden. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of deze populatie, die in het thuisland vaak niet vertrouwd was met het fenomeen ‘huisarts’, met deze verwijzing hun weg naar de Vlaamse en Brusselse huisarts vindt. Hoe de huisarts reageert op deze verwijzing en hoe bekwaam hij zich in deze materie voelt, is eveneens onderwerp voor toekomstig onderzoek.§§§ Eventueel kan overwogen worden of een grotere rol van de VRGT bij de preventieve behandeling niet effectiever is.
Opmerkingen bij de SF-36v2 Minimaliseren van confounders Bij een multifactorieel gegeven als levenskwaliteit, dient men alert te zijn op confounders. Het is gekend dat vrouwen significant lager scoren op de SF-36. Ouderen scoren slechter op de fysieke domeinen, maar beter op de mentale.48 De verschillen liggen echter niet in die grootteorde dat een matching op basis van frequentiecontrole de resultaten uit deze studie statistisch significant beïnvloedt. Het uitvoeren van deze matching heeft bovendien een weerslag op de verdeling van andere variabelen. Zo verandert hierdoor het aandeel werklozen, een variabele die eveneens beschreven werd als confounder.42 Het is moeilijk om te beslissen voor hoeveel beïnvloedende variabelen gematcht dient te worden om confounding te
§§§
De VRGT geeft bij verwijzing een samenvatting van de behandelingsrichtlijnen mee.
35
Discussie minimaliseren. Er is immers gevaar op overmatching en selectiebias. Omdat de kans op een statistische invloed van deze variabelen in de pilootstudie bovendien verwaarloosbaar was, werd de controlegroep zuiver op basis van lokatie geselecteerd. De karakteristieken van beide groepen werden a posteriori vergeleken aan de hand van de Mann-Whitney U Test en Fisher Exact Test (Tabel 3). Wanneer deze pilootsudie met grotere groepen herhaald wordt, kan men op analyseniveau corrigeren voor confounders met behulp van een gestratificeerde analyse. Anderzijds kan men op zoek gaan naar een beter afgestemde controlegroep. In dat verband dient te worden vermeld dat in het oorspronkelijk protocol van deze studie de controlegroep werd gevormd door personen die deelnamen aan het contactonderzoek. Hierdoor werd er een vergelijkbare levensstandaard en dus ook levenskwaliteit verwacht, met als enige verschil het al dan niet innemen van preventieve therapie. Het leek interessant om in een toekomstige langetermijnstudie de patiënten die onder preventieve behandeling geplaatst werden, de SF36v2 te laten invullen op het moment dat hun THT geplaatst werd en achteraf nog eens na enkele maanden behandeling. Wanneer de patiënt zijn eigen controle vormt, worden er veel confounders uitgeschakeld. Een beperking hierbij is het prominente plafondeffect, waardoor het moeilijk wordt variaties in goede levenskwaliteit te objectiveren. In de praktijk bleek echter dat mensen zich op het moment van screening enorm zorgen maakten om hun eigen gezondheid of die van hun naasten. Soms was er zelfs paniek. De SF36-v2 scores die dan behaald werden, waren dus niet representatief voor de basale levenskwaliteit van de persoon. Bovendien was er een grote non-respons door weigering. Door deze non-responders te vervangen, werd er mogelijks een selectiebias gecreëerd. De controlegroep week qua leeftijd en afkomst sterk af van de onderzoeksgroep. Om deze redenen werd er finaal geopteerd om de controlegroep niet door contactpersonen te laten samenstellen.
36
Discussie Vergelijking met bevindingen uit de literatuur Chang et al (2004) concludeerden in een systematische review van de Engelstalige literatuur dat er tussen 1968 en 2000 geen enkele gestandaardiseerde algemene of ziektespecifieke vragenlijst naar perceptie van gezondheid werd gebruikt bij patiënten met actieve of latente tuberculose-infectie.49 Meer recent rapporteerden twee studies de SF-36v2 scores van LTBIpatiënten.33,40,41 Omdat Dion et al (2004) de SF-36v2 scores van LTBI-patiënten gegroepeerd weergaven met de scores van patiënten met actieve tuberculose en met deze van personen met antecedenten van actieve tuberculose, is een vergelijking met deze resultaten onmogelijk. Bovendien werd er bij de presentatie van hun data gebruikgemaakt van gemiddelden en standaarddeviaties.33 Guo et al (2008) beschreven daarentegen per gezondheidsdomein de mediaan en interkwartielafstand gescoord door patiënten met LTBI . De patiënten uit onze studie scoorden globaal gezien lager (Bijlage 6). Voor zes domeinen was het verschil klinisch relevant. Mogelijks was de levenskwaliteit in onze kleine steekproef niet representatief voor deze bij LTBI-patiënten. Anderzijds lieten Guo et al (2008) hun patiënten individueel een Engelstalige vragenlijst invullen. Hiervoor werden de patiënten geselecteerd op taalvaardigheid en geletterdheid. Mogelijks gaf dit een selectiebias van een hogere socioeconomische klasse. Een ander verschil is dat acht percent van hun respondenten een therapieschema op basis van rifampicine volgde. Toekomstig onderzoek zou kunnen nagaan of levenskwaliteit verschilt naargelang het gebruikte therapieschema.40 Verder valt op dat de patiënten met LTBI in de studie van Guo et al (2008) op alle domeinen boven de norm van 50 scoorden. Het gaat echter om een jonge populatie, waarvan de score wel gelijk liep met de leeftijdsspecifieke normscore.41 Marra et al (2008) bestudeerden dezelfde dataset en noteerden een significante achteruitgang bij de LTBI-patiënten op gebied van ‘social functioning’, ‘vitality’en ‘mental component
37
Discussie summary’ over een periode van zes maanden.41 Een mogelijke verklaring van deze daling in levenskwaliteit is dat de perceptie over gezondheid verandert bij mensen die behandeld worden voor chronische en subacute ziekten. Het werd beschreven dat de sociale en emotionele last in deze situatie de fysieke impact van de ziekte of behandeling kan evenaren en zelfs overstijgen.49 Rekening houdend met dit gegeven moet in toekomstige studies de periode dat de patiënt onder behandeling staat in rekening gebracht worden.
Kwaliteit van de data in een multiculturele setting Bij interpretatie van de resultaten, mag er niet worden vergeten dat de SF-36v2 werd ingevuld door een multiculturele populatie waaraan deze niet werd aangepast. Bovendien was de gehanteerde taal niet steeds de moedertaal van de respondent. Of dit een invloed heeft op de betrouwbaarheid van de resultaten is discussieerbaar.33,50 Vragenlijsten werden in het Arabisch en Russisch ter beschikking gesteld, twee maal trad een familielid als tolk op en de onderzoeker verduidelijkte vragen naar best vermogen. Het aantal te verklaren begrippen varieerde sterk naargelang de deelnemer. Tijdens deze studie werd er geen gebruikgemaakt van gestandaardiseerde verklaringen voor moeilijke begrippen. Om de repliceerbaarheid van het onderzoek te verhogen is het aangewezen dit in de toekomst wel te doen. Ondanks de inspanningen die er in dit onderzoek gedaan werden, is het niet zeker dat de nuance in de vragen door elke deelnemer gevat werd. Dit vermoeden wordt versterkt door de zwart-wit antwoorden van een aantal respondenten. Toch ligt het plafond- en vloereffect bij deze populatie volledig in de lijn van de resultaten uit studies op algemene populaties. De interkwartielafstand in onze studie lijkt groot, maar ligt eveneens in de grootteorde van deze uit andere studies.51,52
38
Discussie Dion et al (2004) onderzochten de betrouwbaarheid van deze vragenlijst bij actieve en latente tuberculose patiënten. Ze vonden een lage frequentie aan inconsistente antwoorden en een hoge graad aan interne consistentie en test-retest betrouwbaarheid. Deze resultaten waren vergelijkbaar met deze in andere klinische contexten. Ze concludeerden dat het toegelaten was om de SF-36v2 bij tuberculosepatiënten te gebruiken. Wel vond er in deze studie exclusie van deelnemers plaats in geval van beperking in begrip, schrijf- of taalvaardigheid. In het huidige onderzoek werd er geen enkele patiënt geëxcludeerd omwille van taalproblemen of analfabetisme en daarom moet er opgepast worden met generalisatie van voorgaande resultaten.33 Aangezien deze studie kaderde in een masterthesis, werd de officiële software voor analyse van de SF-36v2 door QualityMetric gratis ter beschikking gesteld. De mogelijkheid om de kwaliteit van data te evalueren was in deze gratis versie echter niet beschikbaar. Wanneer deze studie op grotere schaal herhaald wordt, lijkt het aangewezen deze functie aan te kopen. Hiermee is het onder andere mogelijk om volledigheid, consistentie, validiteit en betrouwbaarheid van de antwoorden te evalueren en kan men anticiperen op het hierboven beschreven probleem. Indien men over nog meer middelen beschikt, kan men de vragenlijsten laten afnemen in de moedertaal van de deelnemers door onderzoekers die deze taal vloeiend spreken.
Opmerkingen bij het diepte-interview Bespreking van de resultaten Er was overeenkomst tussen de risicofactoren voor therapietrouw die uit eerdere dossierstudies naar voren kwamen en de knelpunten die de ondervraagden aanhaalden.21,24-33 Echter, geen enkele respondent uit deze studie haalde mobiliteits- of financiële problemen aan. De preventieve behandeling van tuberculose hoeft de Brusselse patiënt dan ook niets te
39
Discussie kosten. De consultaties in het VRGT zijn gratis en Nicotibine® valt onder terugbetalingsmodaliteit A. Zelfs indien een patiënt geen ziekteverzekering heeft en niet door een andere instantie ten laste wordt genomen, kan hij, na registratie bij Belta-TBnet, kosteloos behandeld worden.53 Ook is het in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest relatief eenvoudig een gezondheidsvoorziening in de buurt te vinden, waardoor het transportprobleem beperkt blijft.
Vijf van de patiënten gaven tijdens het interview aan dat ze frequent hun medicatie niet innamen. Verder onderzoek zal moeten nagaan hoe groot het aandeel van patiënten met slechte therapietrouw in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest is. Moest dit resultaat bevestigd worden of moest het blijken dat dit slechts het topje van de ijsberg is, kan dit een aanleiding zijn om DOT te overwegen. Dat patiënten zo lovend waren over de huisbezoeken van verpleegkundigen, bevestigt dat tijd doorbrengen met en empathie tonen aan de patiënt, zeer goede stimulansen zijn voor therapietrouw. Hiervoor is echter veel personeel nodig. De VRGT doet momenteel een studie waarbij ze de therapietrouw tracht te bevorderen door middel van incentives. Een incentive is een in het vooruitzicht gestelde beloning voor een specifieke prestatie ter (tijdelijke) motivatie. Concreet krijgen patiënten in de experimentele groep bij goede therapietrouw om de zes weken een aankoopbon ter waarde van vijf euro die gebruikt kan worden voor voeding of kledij. De resultaten van deze studie worden eind 2012 of uiterlijk begin 2013 verwacht.54
Vervolgens werden enkele tendensen opgemerkt. Uitgebreider onderzoek is noodzakelijk alvorens hieruit conclusies te trekken. Opvallend was dat de individuen die een gebrek aan informatie rapporteerden (n = 6) allen een diploma secundair onderwijs op zak hadden. Eén vrouw in deze groep had een universitair diploma en vier patiënten waren student in het hoger onderwijs. Terwijl de individuen die weinig belang hechtten aan de nadelen eerder lager opgeleid waren. Twee van de individuen in de beschreven voorbeelden waren analfabeet en
40
Discussie de andere twee waren enkel naar de lagere school geweest. Dat sommigen van hen buitensporig bleken te lijden onder hun behandeling, toont dat het nuttig is dat de arts initiatief neemt in het bevragen van de bijwerkingen en het achterhalen van hun weerslag op het dagelijkse leven. Wanneer blijkt dat de nadelen de voordelen overstijgen, is het de taak van de arts om de indicatiestelling voor behandeling te herevalueren.
Om deze paragraaf te eindigen, wordt er even stilgestaan bij de arbeidgeneesheer die de patiënte had verteld dat ze onnodige risico’s liep bij het volgen van haar therapie. Het al dan niet starten van de preventieve behandeling is steeds een zorgvuldige afweging. Het is mogelijk dat artsen hierbij van mening verschillen. Men mag echter niet vergeten dat latente tuberculose een gecompliceerd fenomeen is voor vele patiënten. Zij ontbreken meestal de expertise om zelf de balans tot behandeling op te maken en stellen voor deze beslissing een groot vertrouwen in hun arts. Als een collega-arts van mening verschilt, kan hij de patiënt hierover aanspreken. Maar het is beter om ook contact met de behandelend arts op te nemen en om tot een eenduidig advies te komen. Zo wordt er verwarring en soms zelfs ontreddering bij de patiënt vermeden. De slechte therapietrouw is een gekend fenomeen, dus indien behandeling gestart wordt, lijkt het opportuun dat gezondheidswerkers aan hetzelfde zeil trekken.
Beperkingen Men deed in dit onderdeel van het onderzoek aan kwalitatieve gegevensverzameling, zonder gebruik te maken van een kwalitatief onderzoeksdesign. Hierdoor ontstonden er vanzelfsprekend een aantal beperkingen. Er werd een vooraf vastgelegd onderzoeksprotocol gevolgd, waarin de analyse pas startte toen alle gegevens verzameld waren. In goed kwalitatief onderzoek wisselen fasen van observeren en analyseren elkaar af, tot saturatie bereikt wordt. Op voorhand wordt er in een kwalitatief
41
Discussie design niet vastgelegd hoeveel en op welke wijze observaties moeten gebeuren.55,56 Omdat onze studie ook een belangrijk kwantitatief opzet had, werd er echter een maximaal aantal patiënten geïncludeerd bij wie de gegevensverzameling op identieke wijze verliep. Een tweede beperking is dat we onze resultaten niet illustreerden aan de hand van citaten. In goed kwalitatief onderzoek hebben citaten dezelfde functie, als tabellen hebben in kwantitatief onderzoek.57 Maar de interviews van deze studie werden afgenomen in het Frans, Engels en Nederlands. De meerderheid van de respondenten sprak hierbij niet zijn moedertaal. Boodschappen werden met regelmaat in verschillende formuleringen herhaald om zeker te zijn van correct begrip. Bovendien liepen de meeste patiënten niet te koop met het feit dat ze voor LTBI behandeld werden. Om wantrouwen te vermijden, werden er geen gesprekken geregistreerd. Om deze redenen werd er besloten om geen citaten te noteren, maar te streven naar een betrouwbare weergave van de inhoud.
Overige aanbevelingen voor verder onderzoek Deze pilootstudie leverde geen statistisch significante resultaten op. Dit kan erop wijzen dat dat beide groepen een vergelijkbare levenskwaliteit hadden of dat een bestaand verschil niet kon aangetoond worden, gezien de kleine power van de studie. Zoals in Tabel 5 werd aangetoond, lagen de verschillen in deze studie wel in de lijn van klinische relevantie. Het lijkt de moeite waard de resultaten te toetsen aan verder onderzoek met meer proefpersonen. Het herhalen van het huidig onderzoek, multicentrisch over een langere periode, kan mogelijks statistisch significante verschillen in SF-36v2 domeinen aantonen. Een dwarsdoorsnedeonderzoek zal echter nooit een oorzakelijk verband kunnen aantonen. Het zou informatief zijn bij toekomstig onderzoek gebruik te maken van een crossover design.
De resultaten uit het diepte-interview kunnen nuttig zijn bij het uitwerken van nieuwe strategieën voor therapiesupervisie. De verworven kennis zou men eveneens kunnen
42
Discussie aanwenden in de ontwikkeling van een screeningsinstrument naar risico op slechte therapietrouw. Wanneer de risicofactoren doelgericht geregistreerd kunnen worden, kan de gezondheidswerker in een oogopslag de kans op therapieontrouw inschatten. Hier kan dan tijdig op geanticipeerd worden. Dit screeninginstrument kan bijvoorbeeld uitgewerkt worden als een vragenlijst die patiënten invullen alvorens ze de consultatie binnengaan. Of de gezondheidswerker zou tijdens het consult enkele specifieke vragen kunnen stellen.
Ideaal werden de SF-36v2 scores geïnterpreteerd in functie van de populatienormen van Belgen uit deze leeftijdscategorie. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat de SF-36v2 scores licht variëren tussen landen en regio’s.50,58 Er werden echter nog geen scores voor België beschreven. Het dichtstbijzijnde land waar populatienormen van de SF-36v2 bepaald werden, is het Verenigd Koninkrijk.58 Verder onderzoek naar het bepalen van normen voor België lijkt nuttig, gezien de uitgebreide toepassingsmogelijkheden van deze vragenlijst. Het is aangewezen zich bij deze studie niet te beperken tot het rapporteren van gemiddelden en standaarddeviaties. Gezien de SF-36v2 scores in ziektespecifieke studies vaak niet normaal verdeeld zijn, geven de mediaan en percentielen nuttige bijkomende informatie.51
Beschouwing: strategie voor LTBI Het aantal LTBI-patiënten dat effectief onder behandeling stond in de deelnemende centra was kleiner dan we, samen met de betrokken partners, voor aanvatten van de studie ingeschat hadden. In een officieuze navraag bij een tiental Brusselse huisartsen bleek maar één praktijk patiënten met LTBI te behandelen. De anderen konden zich niet herinneren al met deze pathologie geconfronteerd te zijn. Deze curiositeit van behandelingen staat in fel contrast met het aantal THT’s dat jaarlijks geplaatst wordt. Zo bleek uit het onderzoeksrapport van de grootste Belgische Externe Dienst voor Preventie en Bescherming op het Werk (IDEWE), dat
43
Discussie bij werknemers in het jaar 2001 meer dan 90.000 THT’s geplaatst werden.59 Men kan zich vragen stellen over de kosten-baten balans van deze grootschalige screeningen. Momenteel constateert men in West-Europa immers een langzame daling van tuberculose in de algemene populatie. Maar de ziekte concentreert zich meer en meer in grote steden en in die steden in risicogroepen: kwetsbare groepen waar de factor armoede het sterkst doorweegt, mensen met een gedaalde immuniteit, mensen die in hoge incidentielanden geboren zijn en hier met een laag inkomen moeten leven. In sommige van deze risicogroepen bereikt tuberculose de incidentie van ontwikkelingslanden.60 Linas et al (2011) identificeerden prioriteiten om screening voor latente tuberculose kosteneffectief te maken. Zij suggereren te focussen op contactonderzoek, screening van hivpatiënten en individuen geboren in het buitenland. Dit onderzoek werd uitgevoerd in de Verenigde Staten van Amerika en het lijkt aangewezen een analoge studie voor België te doen en het screeningsbeleid hieraan aan te passen.61
Dat slechts een klein percentage van de patiënten met een positieve tuberculinetest een behandeling start, heeft alles te maken met het gegeven dat de diagnose ‘LTBI’ slechts een consensus is. Men beschouwt iemand met een positieve THT of positieve IGRA, zonder tekenen van actieve tuberculose als latent geïnfecteerd. Het enige wat men echter met zekerheid weet is dat die persoon ooit in aanraking is geweest met iets wat op mycobacterium tuberculosis lijkt. Niemand weet wat er zich op het moment van diagnose in het lichaam van de patiënt afspeelt. Zijn er nog wel bacteriën aanwezig? Leven deze nog? Zullen deze ooit weer activeren? Steeds meer wordt de binaire classificatie van latente en actieve tuberculose verlaten en wordt tuberculose beschouwd als een aandoening met een continu spectrum. Er bevindt zich een scala van presentaties tussen steriliserende immuniteit en klinische ziekte. Daar de huidige testen niet in staat zijn deze vormen te onderscheiden en zo de ontwikkeling
44
Discussie naar actieve tuberculose te voorspellen, is het opstarten van een preventieve behandeling steeds een individuele afweging in een grote grijze zone.62
Deze studie suggereerde enkele negatieve effecten van de behandeling van LTBI op de levenskwaliteit. Wanneer deze in grotere studies bevestigd worden, is dit een argument om de behandeling van LTBI pas in te stellen bij groter risico op progressie naar actieve tuberculose. De QALY’s door preventieve behandeling zouden immers kleiner zijn dan tot nu toe aangenomen. Anderzijds verschenen de laatste jaren studies waarin geconcludeerd werd dat de impact van actieve tuberculose op levenskwaliteit eveneens onderschat wordt. Pasipanodya et al (2007) valideerden hiervoor een ziektespecifieke vragenlijst en Miller et al (2009) maakten gebruik van de bekomen gegevens voor een herberekening van het verlies aan QALY’s bij actieve tuberculose. Deze studies argumenteren dus dat de winst aan QALY’s door preventieve therapie net groter is dan tot nog toe aangenomen.36,37 Verder onderzoek zal moeten uitwijzen hoe zwaar beide bevindingen doorwegen en waar het evenwicht tussen kosten en baten zich instelt. Duidelijkheid hieromtrent zou het bepalen van een strategie voor LTBI moeten vereenvoudigen.
45
Conclusie
Conclusie Voor de ontwikkeling van een optimale strategie ter bestrijding van tuberculose, dient de kosten-baten balans van de preventieve behandeling van LTBI gekend te zijn. Deze pilootstudie droeg hiertoe bij door een onderzoeksprotocol te ontwikkelen dat het effect van deze therapie op de levenskwaliteit evalueert. Er werd bij de onderzoekspopulatie een levenskwaliteit gemeten die de tendens had ondermaats te scoren op fysieke pijn en enkele mentale gezondheidsdimensies. Daar deze trends in de grootteorde van klinische relevantie lagen, lijkt grootschaliger onderzoek op zoek naar statistisch significante verschillen de moeite waard. Dit onderzoek creëerde inzicht in de moeilijkheden die patiënten uit het Brussels Hoofdstedelijk Gewest ervaren bij preventieve therapie. Deze kennis kan gebruikt worden bij de ontwikkeling van een screeningsinstrument naar risicofactoren voor slechte therapietrouw en bij het uitwerken van nieuwe strategieën voor therapiesupervisie. Tot slot bevestigde deze studie de stelling dat grootstedelijke tuberculosepatiënten en hun contacten, in lage incidentielanden in Europa, klassiek `hard to reach´ zijn. Nieuwe strategieën dienen ontwikkeld te worden om deze groepen te bereiken en te motiveren tijdens hun behandeling.
46
Referenties en Bijlagen
Referenties 1. World Health Organization. Tuberculosis (TB) [internet].2011 [cited 2011 Nov 12]. Available from: http://www.who.int/gho/tb/en/index.html. 2. Health Protection Agency. World Health Organization (WHO) estimates of tuberculosis incidence by country, 2010 (sorted by rate) [Internet]. 2012 [reviewed 2012 March 9; cited 2012 April 6]. Available from: http://www.hpa.org.uk/web/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1195733837507. 3. VRGT. Tuberculoseregister België 2010. Brussel: VRGT; 2012 Jan. 50 p. 4. Arrazola de Oñate W, Schol S. Het tuberculose register België. Waarom tijdig en correct melden zo belangrijk is. Huisarts Nu. 2011 Jun; 40(5): 217-221. 5. Ahmad S. New approaches in the diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection. Respir Res. 2010 Dec 3;11(1):169. 6. Menzies D, Al Jahdali H, Al Otaibi B. Recent developments in treatment of latent tuberculosis infection. Indian J Med Res. 2011 Mar; 133(3): 257-66. 7. VRGT. Tuberculoseopsporing en preventie in het werkmilieu [brochure]. Brussel, VRGT; 2005. 8. Pai M, Menzies R. Diagnosis of latent tuberculosis infection in adults [Internet]. Uptodate, 2011 [updated 2011 May 4; cited 2011 Aug 2]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-latent-tuberculosis-infection-in-hiv-negativeadults?source=search_result&search=Treatment+of+Diagnosis+of+latent+tuberculosis+infecti on+in+adults&selectedTitle=3%7E120. 9. Adams L, Starke J. Latent tuberculosis infection in children [Internet]. Uptodate; 2011 [updated 2011 Jun 7; cited 2011 Aug 2]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/latent-tuberculosis-infection-inchildren?source=search_result&search=Latent+tuberculosis+infection+in+children&selectedT itle=1%7E120. 10. VRGT. Tuberculosebestrijding [Internet]. 2009 [updated 2011; cited 2011 Sep 8]. Available from: http://www.vrgt.be/over_vrgt/opdracht/tuberculosebestrijding. 11. VRGT. Opvolgen van tuberculinehuidtest: een behandeling voor latente tuberculose-infectie instellen of niet? [brochure]. Brussel: VRGT; 2003. 12. Arrazola de Oñate W. Aantal_THT’s_2011. [online]. Uit activiteiten rapport 2011. E-mail to Lien Jespers (
[email protected]) 2012 March 5 [cited 2012 March 5]. 13. VRGT. Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose-infectie [brochure]. Brussel, VRGT; 2003. 14. Pai M, Menzies R. Interferon-gamma release assays for latent tuberculosis infection [Internet]. Uptodate; 2011 [updated 2011 May 17; cited 2011 Sep 8]. Available from:
I
Referenties en Bijlagen http://www.uptodate.com/contents/interferon-gamma-release-assays-for-latent-tuberculosisinfection?source=search_result&search=Interferongamma+release+assays+for+latent+tuberculosis+infection&selectedTitle=1%7E132. 15. VRGT. Opvolgen van tuberculinehuidtest: een behandeling voor latente tuberculose-infectie instellen of niet? [brochure]. Brussel: VRGT; 2003. Table, Interpretatie van de tuberculinereactie; p.1. 16. VRGT. Diagnose en behandeling van tuberculose. Praktische handleiding. Aanbevelingen voor artsen. [brochure]. Brussel: VRGT; 2010. 17. ECDC. Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; 2011. 18. Sterling TR. Treatment of pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients [Internet].Uptodate; 2011 [updated 2011 Jun 6; cited 2011 Sep 20]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-tuberculosis-in-hiv-negativepatients?source=search_result&search=Treatment+of+tuberculosis+in+HIVnegative+patients&selectedTitle=1%7E150. 19. Horsburgh R. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV-negative adults [Internet]. Uptodate; 2011 [updated 2011 May; cited 2011 Jul 26]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-latent-tuberculosis-infection-in-hiv-negativeadults?source=search_result&search=Treatment+of+latent+tuberculosis+infection+in+HIVnegative+adults&selectedTitle=1%7E150. 20. European Centre for Disease Prevention and Control. Factsheet for professionals [internet]. 2005-2011 [cited 2011 Nov 13]. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/Tuberculosis/basic_facts/Pages/factsheet.aspx. 21. Holland DP, Sanders GD, Hamilton CD, Stout JE. Costs and cost-effectiveness of four treatment regimens for latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jun; 179(11):1055-1060. 22. VRGT. Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose-infectie [brochure]. Brussel, VRGT; 2003. Table 1, Behandelingsschema voor LTBI (1 = eerste keuze, 2 = tweede keuze); p.15. 23. Vander Els N. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV-infected patients [Internet]. Uptodate; 2011 [updated 2011 Jan 24; cited 2011 Aug 2]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-latent-tuberculosis-infection-in-hiv-infectedpatients?source=search_result&search=Treatment+of+latent+tuberculosis+infection+in+HIVinfected+patients&selectedTitle=1%7E150. 24. Hill L, Blumberg E, Sipan C, et al. Multi-level barriers to LTBI treatment: a research note. J Immigr Minor Health. 2010 Aug; 12(4):544-550.
II
Referenties en Bijlagen 25. Li J, Munsiff SS, Tarantino T, Dorsinville M. Adherence to treatment of latent tuberculosis infection in a clinical population in New York City. Int J Infect Dis. 2010 April; 140(4): 292297. 26. Trajman A, Long R, Zylberbegr D, Dion MJ, Al-Otaibi B, Menzies D. Factors associated with treatment adherence in a randomised trial of latent tuberculosis infection treatment. Intl J Tuberc Lung Dis. 2010 May; 14(5):551-559. 27. Machado A, Finkmoore B, Emodi K, et al. Risk factors for failure to complete a course of latent tuberculosis infection treatment in Salvador, Brazil. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Jun; 13(6):719-725. 28. Langenskiold E, Herrmann FR, Luong BL, Rochat T, Janssens JP. Contact tracing for tuberculosis and treatment for latent infection in a low incidence country. Swiss Med Wkly. 2008 Feb 9; 138(5-6): 78-84. 29. Kwara A, Herold JS, Machan JT, Carter EJ. Factors associated with failure to complete isoniazid treatment for latent tuberculosis infection in Rhode Island. Chest 2008 Apr; 133(4):862-868. 30. Horsburgh CR, Goldberg S, Bethel J, et al. Latent TB infection treatment acceptance and completion in the United States and Canada. Chest. 2010 Feb;137(2):401-409. 31. Maciel EL, Brioschi AP, Guidoni LM, et al. Factors associated with nonadherence to TB chemoprophylaxis in Vitória, Brazil: a historical cohort study. J Bras Pneumol. 2009 sep; 35(9):884–891. 32. Sumartojo E. When tuberculosis treatment fails. A social behavioral account of patient adherence. Am Rev Respir Dis. 1993 May; 147(5):1311-20. 33. Dion MJ, Tousignant P, Bourbeau J, Menzies D, Schwartzman K. Feasibility and reliability of health-related quality of life measurements among tuberculosis patients. Qual Life Res. 2004 April; 13(3): 653-665. 34. Mulder C, van Deutekom H, Huisman EM, et al. Role of Quantiferon-TB Gold In-Tube in screening new immigrants for tuberculosis infection. Eur Respir J. 2012 Apr 20 [Epub ahead of print]. 35. Diel R, Nienhaus A, Schaberg T. Cost-effectiveness of isoniazid chemoprevention in close contacts. Eur Respir J. 2005 Sep; 26(3):465-73. 36. Pasipanodya JG, Miller TL, Vecino M, et al. Using the St. George Respiratory Questionnaire to ascertain health quality in persons with treated pulmonary tuberculosis. Chest. 2007 Nov;132(5): 1591-1598. 37. Miller TL, McNabb SJN., Hilsenrath P, Pasipanodya J, Weis SE. Personal and societal health quality lost to tuberculosis. PloS ONE. 2009 Apr; 4(4): e5080.
III
Referenties en Bijlagen 38. WHOQOL Group. Measuring quality of life. The World Health Organization quality of life instruments (the WHOQOL-100 and the WHOQOL-BREF). Geneva Switzerland: World Health Organization; 1997. 13 p. 39. Remacle A, Mertens R. Borstkanker. Variabiliteit van de behandelingen van borstkanker Levenskwaliteit, participatie en autonomie: de vrouwen aan het woord… Christelijke mutualiteit; 2006 Feb. 76 p. No.:7 40. Guo N, Marra CA., Marra F, Moadebi S, Elwood K, Fitzgerald M. Health state utilities in latent and active tuberculosis. Value Health. 2008 Dec; 11(7):1154-61. 41. Marra CA, Marra F, Colley L, Moadebi S, Elwood K, Fitzgerald M. Health-related quality of life trajectories among adults with tuberculosis. Differences between latent and active infection. Chest. 2008; 133: 396-403. 42. Chandola T, Jenkinson C. The new UK National Statistics Socio-Economic Classification (NS-SEC); investigating social class differences in self-reported health status. J Public Health Med. 2000; 22(2): 182-190. 43. Saris-Baglama RN, Dewey CJ, Chisholm GB, et al. QualityMetric Health outcomes Scoring Software 4.5 User’s Guide. Lincoln, U.S.A: QualityMetric Incorporated; 2011. 44. Siegel S, Castellan NJ. Nonparametric statistics for the behavioral sciences. 2nd ed. Singapore: McGraw-Hilll; 1988. 45. Java applets for power and sample size [Internet]. 2006 Aug 14 [updated 2011 Jun 29; cited 2012 Apr 13]. Available from: http://www.divms.uiowa.edu/~rlenth/Power/. 46. ECDC. Framework action plan to fight tuberculosis in the European Union. Stockholm, 2008 Feb. 35 p. 47. NICE. Identifying and managing tuberculosis among hard-to-reach groups. NICE public health guidance 37. NHS; 2012 Mar. 97 p. Guidance No.: 37. 48. U.S. population norms [Internet]. 2012 [cited 2012 Apr 13]. Available from: http://www.sf36.org/research/sf98norms.pdf. 49. Chang B, Wu AW, Hansel NN, Diette GB. Quality of life in tuberculosis: A review of the English language literature. Qual Life Res. 2004; 13: 1633-1642. 50. Arocho R, McMillan CA, Sutton-Wallace P. Construct validation of the USA-Spanish version of the SF-36 health survey in a Cuban-American population with benign prostatic hyperplasia. Qual Life Res. 1998; 7(2):121-126. 51. Talamo J, Frater A, Gallivan S, Young A. Use of the short form 36 (SF36) for health status measurement in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1997 Apr; 36(4): 463-469. 52. Lau MY, Matheson MC, Burgess JA, Dharmage SC, Nixon R. Disease severity and quality of life in a follow-up study of patients with occupational contact dermatitis. Contact Dermatitis. 2011 Sep; 65(3): 138-145.
IV
Referenties en Bijlagen 53. Belta-TBnet. Doelgroepen van Belta-Tbnet [Internet]. 2012 [cited 2012 April 7]. Available from: http://www.belta.be/content/view/36/55/lang,nederlands/ 54. Wallyn L. Informatie project ‘Bevorderen van therapietrouw via incentives’. Intern werkdocument VRGT. 2 p. 55. Hak T. Methodologie van kwalitatief onderzoek. Waarnemingsmethoden in kwalitatief onderzoek. Huisarts en Wetenschap. 2004 Oct; 47(11): 502-508. 56. Philipsen H, Vernooy-Dassen M. Methodologie van kwalitatief onderzoek. Kwalitatief onderzoek: nuttig, onmisbaar en uitdagend. Huisarts en Wetenschap. 2004 Sep; 47(10): 454457. 57. Wester F. Methodologie van kwalitatief onderzoek.Analyse van kwalitatief onderzoeksmateriaal. Huisarts en Wetenschap. 2004 Nov; 47(12): 556-570. 58. Jenkinson C, Stewart-Brown S, Peterson S, Paice C. Assessment of the SF-36 version 2 in the United Kingdom. J Epidemiol Community Health. 1999; 53: 46-50. 59. Vandersmissen L, Moens G. De tuberculine-gevoeligheid bij werknemers in 2001. Leuven: Externe Dienst voor Preventie en Bescherming op het Werk IDEWE vzw; 2008 Jun. 43 p. Report No.: 08.1. 60. Arrazola de Oñate W, Wanlin M, Groenen G, Desmet P. Demonstration of the city epidemiology of TB in Belgium and the relation between TB and poverty in Brussels. Poster presented at: 5th Congress of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Europe Region; 2009 May; Dubrovnik. 61. Linas BP, Wong AY, Freedberg KA, Horsburgh CR. Priorities for screening and treatment of latent tuberculosis infection in the United States. Am J respir Crit Care Med. 2011 Sep 1; 184(5):590-601. 62. Pai M. Spectrum of latent tuberculosis – existing tests cannot resolve the underlying phenotypes. Nature Reviews Microbiology (correspondence). Published online 2010 Jan 19. 63. Eng J. Sample size estimation: How many individuals should be studied? Radiology. 2003; 227: 309-313. 64. Buchner A, Faul F, Erdfelder E. Other t-Tests [Internet]. 2012 [cited 2012 Apr 13]. Available from: http://www.psycho.uniduesseldorf.de/aap/projects/gpower/reference/reference_manual_06.html.
V
Referenties en Bijlagen
Bijlagen Bijlage 1: Documenten voor deelnemers
Geïnformeerde toestemming Geachte heer / mevrouw, De studie waarvoor uw deelname wordt gevraagd onderzoekt of de preventieve behandeling van latente tuberculose infectie de levenskwaliteit beïnvloedt. Op lange termijn kunnen de resultaten van deze studie bijdragen aan de verbetering van tuberculosebehandeling. Hiervoor wordt u gevraagd een aantal vragen die uw mening over deze behandeling nagaan te beantwoorden en de SF-36 in te vullen. Dit laatste is een vragenlijst die uw levenskwaliteit meet en het zo mogelijk maakt de levenskwaliteit van personen met en zonder behandeling te vergelijken. Het betreft 36 vraagjes die een tiental minuten van uw tijd in beslag nemen. Deze vragenlijsten worden anoniem verwerkt en er wordt rekening gehouden met het medisch beroepsgeheim. Uw privacy wordt dus strikt gerespecteerd en is wettelijk beschermd. Deelnemen aan deze studie of weigering hiertoe, heeft geen enkele invloed op uw behandeling of op de houding van uw arts of verpleegkundige. U loopt dus geen enkel specifiek risico. Bovendien bent u voor uw deelname verzekerd. De resultaten zullen dienen voor de verbetering van de zorg aan u en mensen zoals u. Wij hopen dat u uw medewerking aan dit onderzoek wilt verlenen.
Ik, Naam ……………………………….. ga vrijwillig akkoord deel te nemen aan dit onderzoek. Opgemaakt op ……/……/20…. te …………………. Handtekening ………………………….
VI
Referenties en Bijlagen
Ik, ………………………………........ (naam), medisch onderzoeker of diens vertegenwoordiger, bevestig alle nodige informatie verstrekt te hebben. Ik bevestig dat de deelnemer de gelegenheid kreeg vragen te stellen en dat ik deze naar best vermogen heb beantwoord. Ik verklaar dat de deelname van de patiënt aan deze studie vrijwillig is. Opgemaakt op ……/……/20…. te ……………………… Handtekening ……………………………..
VII
Referenties en Bijlagen
Algemene inlichtingen Geboortejaar:
…………..
Geslacht:
man/ vrouw
Opleiding:
geen/ lager onderwijs/ lager secundair onderwijs/ hoger secundair onderwijs/ hoger onderwijs
Werksituatie:
student/ arbeider/ bediende/ zelfstandige/ gepensioneerd/ werkloos
Land van herkomst: Land van herkomst van vader: Land van herkomst van moeder: Thuissituatie:
.......………………………………………. .................................................................... ....................................................................
ik woon alleen/ ik woon samen met partner/ ik woon samen met partner en kinderen/ ik woon samen met kinderen/ ik woon samen met anderen
Huidige medische problemen: latente tuberculose (u heeft latente tuberculose indien u besmet werd door de tuberculose-bacterie, zonder hiervan klachten te hebben): ja / neen andere ziekten: ……………………………………………… ……………………………………………………………….. ……………………………………………………………….. Huidige medicatie: preventieve therapie wegens latente tuberculose-infectie: ja / neen andere medicatie: …………………………………………….. ………………………………………………………………… …………………………………………………………………
VIII
Referenties en Bijlagen
Interview Wat betekent de preventieve therapie voor latente tuberculose-infectie voor u?
1. Vindt u dat u voldoende informatie omtrent deze therapie gekregen hebt? Ja/ neen Indien neen, kruis het onderwerp/de onderwerpen aan waarover u meer informatie had gewenst: o o o o o
Wat is latente tuberculose-infectie? Waarom moet ik deze therapie volgen? Hoe en hoe lang moet ik deze therapie volgen? Wat zijn de bijwerkingen van deze medicatie? Andere:…………………………………………………… …………………………………………………………….
2. Hoe voelde u zich toen u deze therapie werd aanbevolen? o Tevreden, dit is goed voor mijn gezondheid en die van mijn omgeving o Neutraal, ik volg de beslissing van mijn arts o Twijfelend over het nut van deze therapie o Bezorgd over mogelijke bijwerkingen o Angstig voor de reactie van mijn omgeving o Anders:…………………………………………………… ………………………………………………………………
3. Omcirkel het cijfer van de stelling die het best bij uw mening past: U mag slechts één antwoord omcirkelen.
1. 2. 3. 4. 5.
Deze behandeling heeft voor mij uitsluitend voordelen. Deze behandeling heeft voor mij meer voordelen dan nadelen. Deze behandeling heeft voor mij evenveel voordelen als nadelen. Deze behandeling heeft voor mij meer nadelen dan voordelen. Deze behandeling heeft voor mij uitsluitend nadelen.
Indien u stelling 1 omcirkelde, mag u meteen naar vraag 6 gaan.
IX
Referenties en Bijlagen
4. Wat precies vindt u lastig, wat precies zijn de nadelen voor u? U mag meerdere antwoorden omcirkelen.
o Ik heb last van een bijwerking/bijwerkingen van de medicatie, namelijk: ……………………………………….. ……………………………………………………………… o Ik kan mij moeilijk verplaatsen naar het ziekenhuis/de consultatie. o Ik heb geen geld voor deze verplaatsing. o Ik heb geen tijd om deze medicatie in te nemen o Ik heb geen tijd om op consultatie te komen. o De behandeling duurt te lang. o Ik vergeet gemakkelijk deze medicatie in te nemen. o Ik krijg een negatieve reactie van vrienden/familie/op mijn werk. o Andere:…………………………………………………… ……………………………………………………………… ………………………………………………………………
5. Hoe zouden deze nadelen of last volgens u verminderd kunnen worden? Welke aanpassing zou de behandeling comfortabeler voor u maken? Indien u geen suggestie heeft, mag u deze vraag open laten.
..................................................................................................................... …………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………….
6. Zou regelmatiger contact met een gezondheidswerker het voor u makkelijker maken om deze therapie te volgen ? Ja/neen Indien ja, omcirkel het contact dat u verkiest.
o o o o o
Regelmatig contact huisarts Regelmatig bezoek van een verpleegkundige Regelmatig consultatie bij de VRGT Regelmatig consultatie bij uw longspecialist Andere:...................................................................................
X
Referenties en Bijlagen
Uw Gezondheid en Welzijn Deze vragenlijst gaat over uw kijk op uw gezondheid. Met behulp van deze gegevens kan worden bijgehouden hoe u zich voelt en hoe goed u in staat bent uw dagelijkse bezigheden uit te voeren. Dank u voor het invullen van deze vragenlijst! Beantwoord elk van de volgende vragen door een in het hokje te plaatsen dat het meest overeenkomt met uw antwoord.
1. Hoe zou u over het algemeen uw gezondheid noemen?
Uitstekend
1
Zeer goed
2
Goed
3
Matig
4
Slecht
5
2. Hoe beoordeelt u uw algemene gezondheidstoestand nu, in vergelijking met een jaar geleden?
Nu veel beter dan een jaar geleden
1
Nu wat beter dan een jaar geleden
2
Nu ongeveer hetzelfde als een jaar geleden
3
Nu wat slechter dan een jaar geleden
4
Nu veel slechter dan een jaar geleden
5
XI
Referenties en Bijlagen
3. De volgende vragen hebben betrekking op bezigheden die u misschien doet op een doorsnee dag. Wordt u op dit moment bij deze bezigheden beperkt door uw gezondheid? Zo ja, in welke mate?
Ja, ernstig beperkt
Ja, een beetje beperkt
Nee, helemaal niet beperkt
Forse inspanning, zoals hardlopen, tillen van zware voorwerpen, een veeleisende sport beoefenen ...........................
1
...................
2
...................
3
Matige inspanning, zoals een tafel verplaatsen, stofzuigen, zwemmen of fietsen ................................................................
1
...................
2
...................
3
c
Boodschappen optillen of dragen ..........................
1
...................
2
...................
3
d
Een paar verdiepingen opgaan ..............................
1
...................
2
...................
3
e
Eén verdieping opgaan ..........................................
1
...................
2
...................
3
f
Zich vooroverbuigen, knielen of hurken ...............
1
...................
2
...................
3
g
Meer dan een kilometer wandelen .........................
1
...................
2
...................
3
h
Een paar honderd meter wandelen ........................
1
...................
2
...................
3
i
Ongeveer honderd meter wandelen .......................
1
...................
2
...................
3
j
U wassen of aankleden ..........................................
1
...................
2
...................
3
a
b
XII
Referenties en Bijlagen
4. Hoe vaak heeft u tijdens de afgelopen 4 weken tengevolge van uw lichamelijke gezondheid de volgende problemen bij uw werk of andere dagelijkse bezigheden gehad? Altijd
a
b
c
d
Meestal
U besteedde minder tijd aan werk of andere bezigheden ....................................................
1
.........
2
U heeft minder bereikt dan u zou willen .................
1
.........
2
U was beperkt in het soort werk of andere bezigheden ...............................................................
1
.........
2
U had moeite om uw werk of andere bezigheden uit te voeren (het kostte u bv. extra inspanning)................................................
1
.........
2
Soms
Zelden
Nooit
.........
3
.........
4
.........
5
.........
3
.........
4
.........
5
.........
3
.........
4
.........
5
.........
3
.........
4
.........
5
5. Hoe vaak heeft u tengevolge van emotionele problemen (zoals depressieve of angstige gevoelens) tijdens de afgelopen 4 weken de volgende problemen ondervonden bij uw werk of andere dagelijkse bezigheden? Altijd
a
b
c
Meestal
Soms
Zelden
Nooit
U besteedde minder tijd aan werk of andere bezigheden .................................................
1
..........
2
.........
3
.........
4
........
5
U heeft minder bereikt dan u zou willen ...............
1
..........
2
.........
3
.........
4
........
5
U deed uw werk of andere bezigheden niet zo zorgvuldig als gewoonlijk ..........................
1
..........
2
.........
3
.........
4
........
5
XIII
Referenties en Bijlagen
6. In welke mate hebben uw lichamelijke gezondheid of emotionele problemen u gedurende de afgelopen 4 weken gehinderd in uw normale omgang met familie, vrienden of buren, of bij activiteiten in groepsverband? Enigszins
Helemaal niet
1
Nogal
2
Veel
3
Heel erg veel
4
5
. Hoeveel lichamelijke pijn heeft u de afgelopen 4 weken gehad? Geen
Heel licht
1
Licht
2
Nogal
3
Ernstig
4
Heel ernstig
5
6
. In welke mate bent u de afgelopen 4 weken door pijn gehinderd in uw normale werk (zowel werk buitenshuis als huishoudelijk werk)? Helemaal niet
1
Een klein beetje
2
Nogal
3
Veel
4
Heel erg veel
5
XIV
Referenties en Bijlagen
9. Deze vragen gaan over hoe u zich voelt en hoe het met u ging de afgelopen 4 weken. Zou u bij elke vraag dat antwoord geven dat het best benadert hoe u zich voelde. Hoe vaak gedurende de afgelopen 4 wekenAltijd
Meestal
Soms
Zelden
Nooit
a
Voelde u zich levenslustig? ................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
b
Was u erg zenuwachtig? .....................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
Zat u zodanig in de put dat niets u kon opvrolijken? ........................................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
d
Voelde u zich rustig en ontspannen? ..................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
e
Had u veel energie? .............................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
f
Voelde u zich somber en neerslachtig? ...............
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
g
Voelde u zich uitgeput? ......................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
h
Heeft u zich gelukkig gevoeld?...........................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
i
Voelde u zich moe? .............................................
1
..........
2
...........
3
..........
4
..........
5
c
10. Hoe vaak hebben uw lichamelijke gezondheid of emotionele problemen u gedurende de afgelopen 4 weken gehinderd bij uw sociale activiteiten (zoals vrienden of familie bezoeken, enz.)? Altijd
1
Meestal
2
Soms
3
Zelden
4
Nooit
5
XV
Referenties en Bijlagen
11. Hoe JUIST of ONJUIST is elk van de volgende uitspraken voor u? Volkomen juist
a
b
c
d
Grotendeels juist
Weet ik niet
Grotendeels onjuist
Volkomen onjuist
Ik lijk wat gemakkelijker ziek te worden dan andere mensen ....................
1
.............
2
............
3
............
4
............
5
Ik ben even gezond als andere mensen die ik ken ...................................
1
.............
2
............
3
............
4
............
5
Ik verwacht dat mijn gezondheid achteruit zal gaan ....................................
1
.............
2
............
3
............
4
............
5
Mijn gezondheid is uitstekend ................
1
.............
2
............
3
............
4
............
5
DANK U WEL VOOR HET BEANTWOORDEN VAN DEZE VRAGEN!
XVI
Referenties en Bijlagen
Bijlage 2: Advies van de Commissies Medische Ethiek
XVII
Referenties en Bijlagen
XVIII
Referenties en Bijlagen
XIX
Referenties en Bijlagen
Bijlage 3: Power analyse Eerst werd een power analyse uitgevoerd voor een ongepaarde t-Toets met even grote groepen en gelijke standaarddeviatie63:
Vanuit het resultaat (N = 2 x 63) kon de steekproefgrootte voor een Mann-Whitney U Test afgeleid worden: Nu = Nt/A.R.E. = 66 A.R.E. = Pitman efficiëntie = U-Test relatief ten opzichte van T-Test = 3/pi = 0.955 (0.95 bij kleinere samples)44,64
Men zou bij gebruik van de Mann-Whitney U Test in beide groepen 66 personen nodig hebben om een verschil van vijf punten met een power van 80 percent en een p-waarde van 5 percent te detecteren. MAAR: Indien een studie meer dan 30 deelnemers bevat, kan men de centrale limietstelling toepassen en parametrische statistiek gebruiken: Men zou bij gebruik van de ongepaarde t-Toets in beide groepen 63 personen nodig hebben om een verschil van vijf punten met een power van 80 percent en een p-waarde van 5 percent te detecteren.
XX
Referenties en Bijlagen
Bijlage 4: SF-36v2: ruwe data Tabel 6. Individuele score per domein bij patiëntengroep****
Tabel 7. Individuele score per domein bij controlegroep
Afkortingen: BP = bodily pain, GH = general health, MH = mental health, PF = physical functioning, RE = role emotional, RP = role physical, SF = social functioning, VT = vitality
XXI
Referenties en Bijlagen
Tabel 8. Individuele norm-based score per domein bij patiëntengroep††††
Tabel 9. Individuele norm-based score per domein bij controlegroep
Afkortingen: BP = bodily pain, GH = general health, MCS = Mental Component Summary, MH = mental health, NBS = norm-based score, PCS = Physical Component Summary, PF = physical functioning, RE = role emotional, RP = role physical, SF = social functioning, VT = vitality
XXII
Referenties en Bijlagen
Bijlage 5: Data-analyse met software QualityMetric
Figuur 5. Rapportering resultaten patiëntengroep
XXIII
Referenties en Bijlagen
Figuur 6. Rapportering resultaten controlegroep
XXIV
Referenties en Bijlagen
Bijlage 6: Vergelijking met scores uit de literatuur
Tabel 10. Overzicht van gekende SF-36v2 scores bij LTBI-patiënten (NBS) Domein
Huidige studie
Guo et al40
Wilcoxon Signed-
Mediaan (IKA)
Mediaan (IKA)
Rank Test**
n = 17
n = 78
p-waarde
Physical Functioning
57,54
(6,70)
57,0
(0,0)
0,129
Role-Physical
52,66 (14,60)
56,9
(9,2)
0,021
Bodily Pain
38,61* (12,10)
62,1 (11,0)
0,000
General Health
53,19 (17,59)
52,9
(9,5)
0,831
Vitality
52,60 (16,34)
52,1 (12,5)
0,404
Social Functioning
47,31 (15,04)
56,8
(5,5)
0,001
Role-Emotional
49,20 (26,11)
55,9
(2,9)
0,008
Mental Health
40,40
(18,31)
52,8 (14,1)
0,006
Physical Component Summary
51,27
(5,25)
56,8
(6,3)
0,003
Mental Component Summary
42,64 (18,63)
52,8
(8,9)
0,003
Afkortingen: IKA = interkwartielafstand, LTBI = latente tuberculose-infectie, MCID = minimum clinically important difference, NBS = norm-based score *Van de scores die meer dan vijf punten verschilden (MCID), werd de laagste score in het vet weergegeven ** De Wilcoxon Signed-Rank Test ging na of de steekproef uit deze studie uit een populatie getrokken werd die de scores bekomen door Guo et al als mediaan heeft.
XXV
