HET BELANG VAN NIET-INVASIEVE MERKERS VAN ARTERIËLE STIJFHEID ALS CARDIOVASCULAIRE RISCOFACTOREN IN DE ALGEMENE BEVOLKING

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2011 – 2012

HET BELANG VAN NIET-INVASIEVE MERKERS VAN ARTERIËLE STIJFHEID ALS CARDIOVASCULAIRE RISCOFACTOREN IN DE ALGEMENE BEVOLKING.

Bert DE JAEGER-BRAET

Promotor: Prof. Dr. Dirk De Bacquer

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2011 – 2012

HET BELANG VAN NIET-INVASIEVE MERKERS VAN ARTERIËLE STIJFHEID ALS CARDIOVASCULAIRE RISCOFACTOREN IN DE ALGEMENE BEVOLKING.

Bert DE JAEGER-BRAET

Promotor: Prof. Dr. Dirk De Bacquer

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum: 19 april 2012

Bert De Jaeger-Braet

Prof. Dr. Dirk De Bacquer

Voorwoord.

Onderstaand werkstuk omvat een literatuurstudie uitgevoerd over een periode van twee jaar. Deze studie werd aangevat in 2010 bij het begin van het opleidingsjaar 1ste master in de geneeskunde, en werd beëindigd in 2012 bij het einde van het opleidingsjaar 2de master in de geneeskunde. Dit werkstuk heeft tot doel om een samenvatting weer te geven van de huidige stand van zaken omtrent arteriële stijfheid, en met name pulse wave velocity, als een surrogaat merker voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit in de algemene bevolking. Kort samengevat, wordt nagegaan of het meten van arteriële stijfheid zinvol is als een hulpmiddel om het cardiovasculaire risico te bepalen, en dit in de algemene bevolking. De geraadpleegde literatuur hieromtrent, is hoofdzakelijk afkomstig uit artikels verschenen in wetenschappelijke tijdschriften. Deze artikels werden opgezocht met behulp van PubMed. De geselecteerde artikels voor dit werkstuk werden allen gepubliceerd tussen 2004 en 2011. Na het einde van 2011 werden geen nieuwe publicaties meer bekeken. Bijgevolg vormt dit werk slechts een momentopname van de huidige stand van zaken. Heden wordt nog veel onderzoek gevoerd in dit domein, als gevolg hiervan is het mogelijk dat bepaalde bewering opgenomen in dit werkstuk in de (nabije) toekomst niet meer van toepassing zullen zijn.

Een woord van dank gaat uit naar mijn promotor Prof. Dr. Dirk De Bacquer om alles in goede baan te leiden, en om zich flexibel en bereidwillig op te stellen. Verder gaat ook een woord van dank uit naar Mevr. Lisa Van Paemel (leerkracht Nederlands) voor het nakijken van dit werkstuk op taalfouten.

Inhoudstafel.

Abstract. .................................................................................................................................................. 1 1

Inleiding........................................................................................................................................... 3

2

Detectiemethoden van arteriële stijfheid. ........................................................................................ 9

3

2.1

Pulse wave velocity (PWV)..................................................................................................... 9

2.2

Drukgolf analyse of Augmentatie index (AIx). ..................................................................... 12

2.3

Verandering in volume bij toenemende druk. ....................................................................... 15

Wat beïnvloedt arteriële stijfheid. ................................................................................................. 16 3.1

Leeftijd. ................................................................................................................................. 16

3.2

Geslacht. ................................................................................................................................ 18

3.3

Hartfrequentie en bloeddruk .................................................................................................. 19

3.4

Roken en Nitro oxide (NO) ................................................................................................... 19

4

Verdeling van PWV-waarden in de algemene populatie............................................................... 23

5

Wat voorspelt arteriële stijfheid. ................................................................................................... 27

6

5.1

Centrale PWV........................................................................................................................ 27

5.2

Augmentatieindex ................................................................................................................. 31

Bruikbaarheid in de algemene praktijk.......................................................................................... 33 6.1

Plaatsbepaling van PWV ....................................................................................................... 33

6.2

Medicamenteuze behandeling. .............................................................................................. 35

6.3

Maatregelen in dieet en levensstijl. ....................................................................................... 42

7

Conclusie. ...................................................................................................................................... 45

8

Referenties. .................................................................................................................................... 48

Bijlagen. ................................................................................................................................................ 51

Abstract.

Uit studies is gebleken dat meting van de perifere bloeddruk leidt tot een onderschatting van het verouderingseffect op het arteriële systeem. Er is dus nood aan meer gevoelige merkers voor arteriële verandering als men vroegtijdig een versnelde of abnormale veroudering van het arteriële systeem wil aantonen. Hiervoor lijkt meting van de arteriële stijfheid een interessante merker, tenminste als aangetoond kan worden dat dit een surrogaat merker is. Voor het bepalen van de arteriële stijfheid bestaan verschillende meetmethoden, maar Pulse wave velocity (PWV) wordt momenteel als de gouden standaard beschouwd. Onder pulse wave velocity verstaat men, de afstand afgelegd door de drukgolf gedeeld door de tijd nodig om deze afstand af te leggen. En wordt dus uitgedrukt in m/s. Toegenomen stijfheid van het arteriële systeem resulteert in een stijging van de snelheid van de drukgolf. De twee meest gebruikte plaatsen voor de meting van de PWV zijn de A. carotis communis en de A. femoralis. Hieruit kan de Carotis-Femoralis PWV berekend worden. Een andere veel gebruikte methode om arteriële stijfheid te meten is de augmentatie index (AIx). AIx ontstaat ten gevolgen van de interactie tussen de voorwaartse en de gereflecteerde drukgolf in het arteriële systeem en kan gemeten worden aan de hand van analyse van de drukgolven in de grote centrale arteriën. Arteriële stijfheid, en dus ook PWV, wordt beïnvloed door de leeftijd. PWV neemt sterk toe met stijgende leeftijd. Ook het geslacht speelt een rol, vrouwen hebben namelijk meestal een hogere graad van arteriële stijfheid in vergelijking met mannen van dezelfde leeftijd. Andere beïnvloedende factoren zijn de hartfrequentie en de bloeddruk bij meting van arteriële stijfheid. Een matige associatie bestaat er tussen PWV en rookgedrag, de waarden van glucose, fibrinogeen, CRP en lipiden. Referentiewaarde voor PWV zijn beschikbaar, en momenteel wordt gebruik gemaakt van de voorgestelde cut-off waarde van 12 m/s door de ESC/ESH. Door middel van longitudinale studies werd aangetoond dat PWV een predictieve waarde heeft onafhankelijk van klassieke cardiovasculaire risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit, en ook voor algehele mortaliteit. PWV geeft dus aan bij welke patiënten de traditionele cardiovasculaire risicofactoren een reëel risico vormen. Algemeen kan men stellen dat PWV bij personen met een hoger cardiovasculair risicoprofiel accurater nefaste gebeurtenissen voorspelt in vergelijking met personen met een laag risicoprofiel. In de algemene praktijk zou PWV kunnen gebruikt worden als een hulpmiddel om een extra discriminatie van het risico op een cardiovasculaire aandoening aan te tonen, onafhankelijk van de standaard risicofactoren. Indien de arteriële stijfheid verhoogt blijkt, kan dit teruggedrongen worden door het gebruik van antihypertensiva, en dit onafhankelijk van de bloeddrukverlagende capaciteit van 1

deze middelen. Er bestaat niet echt een verschil in effect tussen de verschillende klassen van antihypertensiva, maar uit de literatuur blijkt een lichte voorkeur voor ACE inhibitoren omwille van hun vlugge werking. Verder hebben een dieet rijk aan omega-3 vetzuren en sojaproducten een bewezen gunstig effect op de arteriële stijfheid. Ook zoutbeperking is een belangrijk aspect in het dieet voor vermindering van arteriële stijfheid. Tenslotte is ook aangetoond dat cardiovasculaire aerobic oefeningen een gunstig effect hebben op de arteriële stijfheid, en dit reeds met significante resultaten na vier weken. Als conclusie kan men stellen dat cf PWV een goede kandidaat is om een surrogaat merker te worden voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Echter op dit moment staat de bepaling en de interpretatie van de waarden van PWV nog niet op punt om reeds wijdverspreid gebruikt te worden.

2

1

Inleiding.

In de loop van de laatste decennia is de kennis over atherosclerosis en zijn weerslag op het arteriële systeem enorm toegenomen. Door het uitvoeren van longitudinale epidemiologische studies, zoals de Framingham studie, zijn vele factoren aan het licht gekomen waarvan men denkt dat ze bijdragen aan het ontwikkelingsproces van atherosclerosis. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van score tabellen voor de berekening van het risico op cardiovasculaire ziekten. De factoren met de grootste associatie met de klinische uitkomst zijn opgenomen in deze tabel. Dit zijn bloeddruk, totaal cholesterolgehalte, rookstatus, leeftijd en geslacht (1). Echter of bloeddruk en het totaal cholesterolgehalte nu bijdragen tot de ontwikkeling of eerder een uiting zijn van het atherosclerotische proces is onduidelijk. Uit studies is gebleken dat meting van de perifere bloeddruk leidt tot een onderschatting van het verouderingseffect op het arteriële systeem. Er is dus nood aan meer gevoelige merkers voor arteriële verandering als we vroegtijdig een versnelde of abnormale veroudering van het arteriële systeem willen aantonen (2). Momenteel gebeurt nog veel onderzoek naar andere factoren waarvan men denkt dat ze geassocieerd zijn met het atherosclerotische proces, één daarvan is vaatstijfheid. Maar om klinisch van belang te kunnen zijn, moet voldaan worden aan de criteria voor een surrogaat merker (1). -

Levert extra informatie op onafhankelijk van reeds gebruikte criteria

-

Is betrouwbaar te meten en reproduceerbaar

-

Draagt bij tot een significant deel van het ziekte risico

-

Levert goed voorspellende waarden op

-

Is logisch geassocieerd met de onderliggende pathofysiologie

-

Indien gebruikt in risico preventie, dient het aanwezig te zijn voor de ziekte zich uit

-

Indien gebruikt in risico preventie, moet de techniek voor meting beschikbaar en praktisch toepasbaar zijn voor wijdverspreid gebruik

Het arteriële systeem heeft twee voorname functies: (i) het vervoeren van bloed van het hart naar de periferie en (ii) zorgen, door middel van het zo geheten ‘windkessel’ model, voor een continue flow in de periferie. Het windkessel principe houdt in dat de pulsatiele flow, veroorzaakt door pulsatiele ejectie van bloed uit het linker ventrikel, over het verloop van het arteriële systeem wordt omgezet in een continue flow. Dit is belangrijk voor het functioneren van de perifere organen (3). Bij iedere hartslag gaat slechts een deel van het slagvolume naar de periferie, dit komt door de perifere weerstand. Het andere deel van het slagvolume wordt tijdelijk opgeslagen in de grote elastische vaten (oa. aorta). Door uitzetting van deze elastische vaten wordt als het ware energie opgeslagen in de vaatwand. Bij diastole komt deze opgeslagen energie terug vrij doordat de grote elastische vaten hun originele vorm terug aannemen. Dit resulteert in het vooruit persen van het opgeslagen bloed naar de perifere vaten toe, met een continue stroom aldaar als gevolg (3). 3

In normale omstandigheden is de druk in de aorta en de andere grote elastische vaten afhankelijk van de weerstand van de perifere vaten en de drukgolf veroorzaakt het slagvolume van het linker ventrikel (1). Maar de efficiëntie van deze functie is afhankelijk van de elastische eigenschappen van de arteriële wand en de geometrie van de vaten ( diameter en lengte). Dit kan uitgedrukt worden als compliantie (compliance, C), uitrekbaarheid (distensibility, Di) of stijfheid (stiffness). -

Compliance: absolute verandering van het volume als gevolg van verandering in druk = ∆V/∆P

-

Distensibility: vergelijking mogelijk tussen vaten met verschillende dimensie = ∆V/∆PV

De relatie tussen druk en volume is niet lineair. Bij lage druk spelen vooral de elastische vezels een rol, terwijl bij hoge druk vooral de collageenvezels belangrijk zijn. Deze zijn minder rekbaar en bijgevolg wordt de arteriële wand stijver. Men moet dus rekening houden met de bloeddruk bij het meten of interpreteren van arteriële stijfheid (3). Ook de hartfrequentie en de leeftijd hebben een invloed op de arteriële stijfheid (1).

Figuur 1. Schematische voorstelling van de rol van arteriële compliantie om continue bloedstroom door de perifere circulatie te verzekeren (3). Het verouderingsproces verloopt heterogeen in het arterieel systeem. De media van de grote elastische vaten is opgebouwd uit gladde spieren, elastische vezels

en collageen vezels. Door het

verouderingsproces degradeert deze media. De pulsatiele golven, in de lengte richting, verstoren de 4

gladde spier aanhechting en veroorzaken uitputting en breken van de elastine vezels. Met als gevolg een progressieve verstijving van de grote elastische vaten. Ook opstapeling van ‘advanced glycetion endproducts’ tussen eiwitten veroorzaakt verstoring van hun functie en verstijving van vezels. Tenslotte neemt ook de calcium afzetting toe met de leeftijd, waardoor er een verlies van het uitzettingsvermogen van de vaten optreedt. In tegenstelling tot de grote elastische vaten, worden de perifere musculaire arteries slechts minimaal beïnvloed door verouderen. Endotheliale dysfunctie leidt wel tot verminderde motorische functie en verdikking van de intima-media laag. Als gevolg hiervan ontstaat een verminderde anti-oxidatieve capaciteit met een stijging van de expressie van adhesieve moleculen tot gevolg (4). Arteriële stijfheid kan op verschillende manieren gemeten worden, dit wordt meer in detail besproken verder in dit werk. Uit de verschillende methoden wordt Pulse wave velocity (PWV) momenteel als de gouden standaard beschouwd. PWV is een maat voor arteriële stijfheid en is omgekeerd evenredig met distensibiliteit. Bij elke systolische contractie van het hart stroomt er bloed de proximale aorta binnen. Door drukstijging aldaar ontstaat een lokale drukgradiënt met de hoogste druk proximaal. Deze drukgradiënt plant zich voort in de arteriële wand voor de bloedflow uit. Het arterieel systeem is heterogeen opgebouwd met een stijfheid gradiënt toenemend van de grote elastische vaten naar perifeer. Aldus hoe stijver de wand hoe vlugger de golf zich voortplant. Dit kan gemeten worden. Atherosclerose ontwikkelt zich in de grote bloedvaten door de interactie van deze mechanische stress met lage hoeveelheid van groeifactoren. Endotheliale dysfunctie met wijzigingen in modulatoren zoals NO en endothelines blijken hierin betrokken te zijn. De drukgradiënt wordt bijna onmiddellijk gevolgd door verplaatsing van bloed naar perifeer toe (3, 5).

5

Figuur 2.

Schematische illustratie van de drukgolf transmissie doorheen het arteriële systeem.

Verticale dikke pijlen duiden op de positie van het ‘hoofd’ van de drukgolf. De gestipte vulling vertegenwoordigd de beweging van de ‘lokale’ bloedkolom. Pulse pressure reist doorheen de arteriële boom in 0.3 sec., terwijl bloed geëjecteerd uit het linker ventrikel slechts 20 cm per hartslag (3). Stijfheid van de aorta samen met slagvolume en ejectiesnelheid bepalen de amplitude van de arteriële drukgolf. De analyse van de vorm van deze drukgolf wordt vaak gebruikt om de eigenschappen van de grote arteriën te bepalen, waaronder ook stijfheid. Stijfheid kan bepaald worden door het effect van de gereflecteerde golf op de morfologie van de drukgolf. Dit kan men uitdrukken aan de hand van de augmentatie index (Aix). Aix wordt uitgedrukt in percentage t.o.v. de pulse pressure (PP). Maar de relatie van Aix met arteriële stijfheid is meer complex en afhankelijk van de overlap tussen de voorwaartse en de gereflecteerde drukgolf (3). Een deel van de drukgolf wordt gereflecteerd op de overgang naar de perifere vaten. In normale omstandigheden, dit wil zeggen geen verhoogde stijfheid, keert de gereflecteerde golf terug naar de grote elastische vaten tijdens de diastole. Dit zal bijdragen tot het verminderen van de pulse pressure (PP; verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk) en zorgen voor voldoende druk tijdens de diastole om de coronaire perfusie te bevorderen. Bij arteriële stijfheid neemt zowel de amplitude als de reflectiesnelheid van de drukgolf toe, waardoor de teruggekaatste golf reeds in de late systolische 6

fase in de aorta aankomt. Dit resulteert in een verhoogde systolische druk. Als gevolg hiervan zal de afterload stijgen en de diastolische coronaire perfusie verminderen (1, 6).

Figuur 3.

Bovenste afbeelding. In aanwezigheid van een arteriële stijfheidsgradiënt (aorta PWV <

perifere PWV), doet zich gedeeltelijke reflectie voor van de drukgolf veraf van de microcirculatie en keert terug met lage PWV naar de aorta tijdens diastole, zo centrale tot perifere amplificatie onderhoudend. Gedeeltelijke reflectie beperkt de overdracht van drukgolf energie naar de periferie en 7

beschermt de microcirculatie. Onderste afbeelding. Bij het verdwijnen of omkeren van de stijfheidsgradiënt (aorta PWV > perifere PWV), is de drukgolf niet voldoende gedempt en wordt overgedragen en beschadigt de microcirculatie. Overeenkomstig is de centraal tot perifere amplificatie versterkt (3).

8

2

Detectiemethoden van arteriële stijfheid.

In dit werkstuk ligt de focus op de niet-invasieve meetmethoden van arteriële stijfheid. Het spreekt voor zich dat het gebruik van niet-invasieve technieken makkelijker aan te leren is en zodus ook vlugger zal worden geïmplementeerd in de algemene praktijk. Dit is één van de criteria waaraan voldaan moet worden voordat men van een surrogaat merker mag spreken. Tot op heden wordt er nog steeds gezocht naar nieuwe meetmethoden van arteriële stijfheid, voornamelijk met als doel zo dicht mogelijk de invasief gemeten stijfheid ter hoogte van de aorta te benaderen op een zo eenvoudig mogelijke manier. Bij gevolg zal de inter en intra waarnemer variatie afnemen. Hieronder worden de meest gebruikte technieken en enkele nieuw ontwikkelde technieken toegelicht. 2.1

Pulse wave velocity (PWV).

Onder pulse wave velocity verstaat men, zoals de naam het zelf zegt, de afstand afgelegd door de drukgolf gedeeld door de tijd nodig om deze afstand af te leggen. En wordt dus uitgedrukt in m/s. Stijfheid van het arteriële systeem resulteert in een stijging van de snelheid van de drukgolf (4).

Figuur 4. Meting van de aorta PWV. Het tijdsverschil (Δtime) wordt gemeten tussen de voet van de drukgolf ter hoogte van de twee arteriële meetplaatsen, en de afstand wordt gemeten over het lichaamsoppervlak. PWV wordt berekend als afstand/tijdsverschil (7).

9

Heden ten dage maakt men voornamelijk gebruik van twee verschillende technieken voor de meting van PWV. Enerzijds wordt de snelheid van de drukgolf gemeten tussen twee welbepaalde plaatsen van het arteriële systeem. Eén plaats bevindt zich proximaal in het arteriële systeem en de andere plaats op een meer distale arterie. Bij de keuze van deze meetplaatsen kiest men best arteriën die oppervlakkig liggen. Zo kan de drukgolf niet-invasief geregistreerd worden met behulp van applanatie tonometrie. Twee drukmeters worden dus terzelfder tijd op twee oppervlakkige arteriën geplaatst. De afstand afgelegd door de drukgolf wordt opgemeten als de afstand over het lichaamsoppervlak tussen de twee meetplaatsen (7). Er bestaan reeds verschillende toestellen die gebruik maken van deze techniek, onder andere COMPLIOR, SphygmoCor, Vicoder en Pulsepen (8). Deze verschillende toestellen maken gebruik van verschillende algoritmes voor de bepaling van de transitietijd van de drukgolf. Zo maakt de SphygmoCor gebruik van het ‘foot-to-foot’ algoritme. Dit algoritme houdt in dat het tijdsverschil gemeten wordt tussen de voeten van de twee bekomen drukgolven (9). Het tijdsverschil tussen aankomst van de voet van de drukgolf op de twee plaatsen wordt geijkt op de R-golf van het ECG (7). COMPLIOR maakt gebruik van het ‘maximum slope’ algoritme. Uit een vergelijkende studie tussen deze twee algoritmen is gebleken dat beide toestellen vergelijkbare resultaten geven. Het bekomen verschil bedroeg gemiddeld 0.0059 m/s met een standaard deviatie van ± 0.0904 m/s (10). De twee meest gebruikte plaatsen voor de meting van de PWV zijn de A. carotis communis en de A femoralis. De hieruit bekomen Carotis-Femoralis PWV wordt momenteel beschouwd als de gouden standaard. Van alle verschillende plaatsen waar men de PWV kan bepalen, geeft cf PWV de beste correlatie met de invasief gemeten aorta PWV, en voorspelt bijgevolg als beste de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit in ouderen en in de algemene gezondheid (4). Wel dient opgemerkt te worden dat voor de berekening van cfPWV twee veronderstellingen gemaakt worden. Er wordt namelijk verondersteld (i) dat de PWV in carotis correspondeert met de PWV in de aortaboog en (ii) dat de afstand gemeten tussen de twee meetpunten over het lichaamsoppervlak ongeveer gelijk is aan de afstand afgelegd door de drukgolf. Deze twee veronderstellingen leiden tot een lichte overschatting van de werkelijke PWV (2). Vaak wordt ook gebruik gemaakt van de brachiaal-enkel PWV voor de meting van de arteriële stijfheid. De bekomen PWV is een weergave van zowel elastische centrale arteries en perifere musculaire arteries. Door middel van een welbepaalde transferfunctie kan hieruit een centrale PWV bekomen worden. De correlatie van deze berekende centrale PWV met de invasief gemeten aorta PWV is echter minder goed, waardoor de voorspellende waarde van deze parameter minder accuraat is (3, 4). Wel dient opgemerkt te worden dat de meting van PWV wordt beïnvloed door onder andere de bloeddruk op het moment van de meting. Aanpassing voor bloeddruk kan door middel van de β stijfheidsindex. Echter, dit laat slechts toe om alleen de regionale stijfheid te bepalen, niet segmentaal. 10

De segmentale stijfheid benadert beter de centrale stijfheid, en laat bij gevolg een betere risico predictie toe. Een oplossing hiervoor werd gevonden door het bepalen van de hart-enkel vasculaire index (CAVI). Hierdoor is segmentale meting van PWV wel mogelijk en tevens zonder beïnvloeding van de bloeddruk. CAVI wordt berekend uit de meting van PWV tussen het hart en de enkel met aanpassing voor de bloeddruk door middel van β. De bekomen waarden blijken goed reproduceerbaar te zijn en leveren een goede risico voorspelling op. CAVI = a[(2ρ/∆P) x ln(Ps/Pd) x PWV2] + b, waarbij Ps en Pd respectievelijk de systolische en diastolische bloeddruk voorstellen, ∆P is het verschil tussen beiden, ρ is de bloeddensiteit en a en b zijn constanten. (4). In een recent onderzoek werd een nieuw toestel getest voor de meting van PWV. Het gaat hier om een borstband die de transitietijd van de drukgolf registreert over een traject van centrale elastische en perifere musculaire arteriën. De drukgolf ontstaat proximaal in de aorta, gaat via de Truncus brachiocephalicus naar de A. thoracica interna. Om zo het heterogene subcutane vasculaire bed te bereiken. Dit traject bestaat voor ongeveer 85% uit elastische arteriën en voor 15% uit musculaire arteriën. De meting gebeurt via borstsensoren ingebouwd in de borstband. Een ECG, een phonocardiography (PCG) en een impedantie cardiography (ICG) registreren het openen van de aortaklep, terwijl via ECG en photoplethysmography (PPG) de aankomst van de drukgolf distaal wordt geregistreerd. Uit analyse van deze gegevens kan de transitietijd van de drukgolf berekent worden. In dit onderzoek werden 29 personen onderzocht met zowel deze nieuwe borstband als met de COMPLIOR. Uit vergelijking van de resultaten bleek er een correlatie van 0.88 te bestaan tussen beide technieken. Maar voordat deze nieuwe techniek geïmplementeerd kan worden in de dagelijkse praktijk, zal eerst nog meer vergelijking moeten gebeuren met onder andere invasief gemeten aorta PWV. Ook de bepaling van de afstand afgelegd door de drukgolf tussen de twee meetpunten moet nog verder op punt gesteld worden. Het voordeel van deze techniek is dat ze operatoronafhankelijk is (8).

Figuur 5. De complete borst-sensor benadering om PWV te bepalen. Een phonocardiografie (PCG) en een impedantie cardiografie (ICG) worden gecombineerd om het openen van de aortaklep te detecteren, om zo een pré-ejectie periode (PEP) te bepalen. Een multikanaal phototplethysmograaf (PPG) maakt een schatting van de aankomsttijd van de drukgolf in het capillaire vaatbed van het sternum (PAT). De pulse transittijd (PTT) van de aortaklep tot de borstkast wordt berekend door het

11

verschil tussen de PEP en de PAT. PWV wordt uiteindelijk geschat door het omzetten van PTT waarden (in milliseconden) naar PWV waarden (in meter per seconde) (8). 2.2

Drukgolf analyse of Augmentatie index (AIx).

De augmentatie index ontstaat ten gevolgen van de interactie tussen de voorwaartse en de gereflecteerde drukgolf in het arteriële systeem en kan gemeten worden aan de hand van analyse van de drukgolven. AIx correleert met de stijfheid van het arteriële systeem (4).

12

Figuur 6.

Drukgolfvormen van de arterie radialis en de afgeleide golfvorm in de centrale aorta.

Perifere en centrale drukgolfvormen, bekomen met het SphygmoCor toestel, in een jonge (A) en een oude (B) gezonde man (7). Door middel van applanatie tonometrie wordt de drukgolfvorm opgenomen ter hoogte van de A. radialis of de A. Carotis. Gebruikmakend van een transferfunctie kunnen deze drukgolven worden 13

omgevormd naar de drukgolf ter hoogte van de aorta. Door het verstijven van de grote elastische arteriën neemt de snelheid van de drukgolf toe, waardoor de gereflecteerde golf vlugger terugkeert. Als gevolg hiervan zal de drukgolf reeds terugkeren naar de proximale aorta in de laat systolische fase. Dit veroorzaakt een tweede piek in de drukgolf van de verstijfde arteriën. AIx wordt hieruit berekent als het verschil in hoogte tussen de eerste piek in de drukgolf, veroorzaakt door de voorwaartse drukgolf, en de tweede piek in de drukgolf, veroorzaakt door de gereflecteerde drukgolf. Dit verschil wordt uitgedrukt in mmHg of in procent ten opzichte van de pulse pressure (PP) (7).

Figuur 7. Illustratie van de centrale aorta drukgolfvorm in een persoon van middelbare leeftijd. De tweede systolische piek wordt meer prominent met verouderen of het stijver worden van de arteriën, en dit veroorzaakt door drukgolfreflectie. De AIx wordt gedefinieerd als het verschil tussen de tweede en de eerste systolische piek (∆P), uitgedrukt als een percentage van de PP (7). De SphygmoCor is een toestel gebruikt voor de perifere drukgolf meting door middel van applanatie tonometrie.. De intra onderzoeker variatie met dit toestel blijkt uit onderzoek te liggen tussen de 5.3% (Wilkinson et al) en de 6.4% (Siebenhofer). De ARCSolver is een nieuwe techniek ontwikkeld voor de meting van AIx. Dit toestel maakt gebruik maakt van een gewone opblaasbare cuff, waarmee bloeddrukmeting worden uitgevoerd, en een hoge betrouwbare druk sensor. De metingen worden uitgevoerd bij diastolische druk gedurende ongeveer 10 seconden. De gegevens worden verwerkt in een programma en worden omgerekend door middel van een transferfunctie naar de aorta drukgolf. Vergelijking tussen deze beide technieken toonde een niet significant verschil aan voor de reproduceerbaarheid van AIx. De onderzoekers achter deze nieuwe techniek suggereren wel dat er nog verder onderzoek nodig is waarbij vergelijking met een invasieve meeting wenselijk is (11).

14

Photoplethysmographie is een andere nieuwe techniek voor het meten van de drukgolfreflectie. Door middel van infraroodlicht transmissie door de vinger van de patiënt wordt evenredig met de bloedvolume golf in de vinger een hoeveelheid licht gereflecteerd. Het bekomen patroon komt overeen met de drukgolven gemeten ter hoogte van de A. Carotis. Dit wordt verklaard doordat de gereflecteerde perifere drukgolven een tweede piek veroorzaken van de bloedvolume golf in de vinger. Deze techniek zou echter minderwaardig zijn ten opzichte van PWV. Desondanks is deze nieuwe techniek bruikbaar om een ruwe schatting te maken van de vaatstijfheid. De meting behoeft immers geen training of extra kennis (12). 2.3

Verandering in volume bij toenemende druk.

Een andere methode om de arteriële stijfheid te bepalen is door middel van de gerelateerde verandering in volume bij toenemende druk te meten. De metingen worden uitgevoerd ter hoogte van de branchiale arteriën. Veranderingen in de diameter of de cross-sectionele oppervlakte van de branchiale arteries worden opgemeten bij veranderende druk op de wand van de arteriën door middel van het progressief opblazen van een bloeddrukmetercuff. De golfvormen worden gemeten met een applanatie tonometrie. Uit de bekomen gegevens kan men de volgende parameters berekenen: (i) de compliantie van de arteriële wand, (ii) de circumferentiële wandstress, wat gelijk is aan de druk maal de straal van de middenwand gedeeld door de intima media dikte, (iii) de circumferentiële spanning, welke gelijk is aan de straal van de middenwand gedeeld door de straal van de middenwand niet onder stress, (iiii) ook pulse wave velocity kan berekend worden, via een zeer ingewikkelde formule (1, 3). Van alle methoden hierboven besproken wordt de cfPWV momenteel beschouwd als de meest betrouwbare methode voor de bepaling van de arteriële stijfheid. Bijgevolg maakt deze parameter het meeste kans om als surrogaat merker beschouwd te worden. Verder in het werkstuk zal dieper ingegaan worden op andere aspecten van arteriële stijfheid, voornamelijk gemeten door middel van cfPWV.

15

3

Wat beïnvloedt arteriële stijfheid.

Er bestaat een grote variabiliteit tussen de waarden van arteriële stijfheid gemeten aan de hand van cfPWV of AIx. Het betreft voornamelijk een grote variatie in waarden tussen verschillende personen. Ook verschillende metingen bij eenzelfde persoon geven aanleiding tot schommelende waarden, echter is deze variatie niet van dezelfde grootteorde als de interpersoonlijke variatie. Uit studies is gebleken dat het grootste deel van de variatie te verklaren is door een invloed van de omgeving en genetische voorbeschiktheid. In dit onderdeel gaan we dieper in op de factoren die een invloed hebben op de arteriële stijfheid en de meting ervan. Onderstaande opsomming is echter niet compleet en licht enkel de belangrijkste beïnvloedende factoren toe. 3.1

Leeftijd.

De meest belangrijke factor die de stijfheid van het arteriële systeem beïnvloedt, is de leeftijd van de persoon. Bij jonge mensen bestaat er een progressieve toename in de regionale vaatstijfheid van het hart naar de periferie. Dit samen met het nauwer worden van het lumen van proximaal naar distaal creëert de gereflecteerde golf. De gereflecteerde drukgolf zorgt in de normale situatie voor het bevorderen van de coronaire circulatie tijdens de diastole en vermindert de overdracht van pulsatiele energie aan de periferie (13). Met toenemende leeftijd stelt men hoofdzakelijk een toename in de centrale arteriële stijfheid vast. Collageen vezels en elastine vezels samen met de transmurale druk worden beschouwd als de grootste determinanten van arteriële stijfheid in de grote elastische arteriën. Met toenemende leeftijd treedt er een progressief scheuren en breken van de elastinevezels op. Bij gevolg ontstaat er meer belasting van de niet-rekbare collageenvezels. Dit proces is verantwoordelijk voor de leeftijdsgebonden arteriële verstijving (14). Dit resulteert in het vroeger terugkeren van de gereflecteerde golf naar de aorta, tijdens de late systole. Een verhoging van de centrale systolische bloeddruk en dus ook de ventriculaire afterload is het gevolg. Diastolische bloeddruk en coronaire perfusie daarentegen verminderen. Dit werkt coronaire ischemie in de hand (14). Een blijvende toename van de arteriële stijfheid kan er uiteindelijk toe leiden dat de centrale stijfheid de perifere stijfheid evenaart of zelfs overtreft (13). In de middelleeftijd leidt een toename in PWV tot een vervroegt terugkeren van de gereflecteerde golf naar de centrale aorta. Bij ouderen overschrijdt de centrale stijfheid de perifere stijfheid wat resulteert in een grotere, potentieel schadelijke voorwaartse golf. Er wordt meer pulsatiele energie overgedragen op de periferie en de microcirculatie (13). In een steekproef van 188 en 333 gezonde mannen en vrouwen werd een leeftijd gerelateerde toename in de aorta stijfheid en slechts een minieme verandering in perifere stijfheid vastgesteld. Verder werd een minieme verandering in de amplitude van de gereflecteerde golf en een toename in de amplitude van de voorwaartse golf vastgesteld met toenemende leeftijd. Hieruit leidde men af dat een toename in 16

de centrale vaatstijfheid en een toename in de amplitude van de voorwaartse golf verantwoordelijk zijn voor de toename van de centrale en de perifere systolische bloeddruk (13). Men stelde ook een toename vast van de centrale PP zowel bij vrouwen als bij mannen met stijgende leeftijd, anderzijds bleef de perifere PP constant. Centrale PP wordt algemeen aanvaardt als een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen (15). Verder dient opgemerkt te worden dat ook atherosclerose een rol speelt bij het verouderingsproces van arteriële systeem. Echter de bijdrage is niet eenduidig. Enerzijds draagt de aanwezigheid van atherosclerose bij tot afname van de elastische eigenschappen van de arteriële wand , terwijl anderzijds een verminderde compliantie van de grote elastische arteriën zorgt voor toename van de pulsatiele component van de bloeddruk, wat atherosclerose in de hand werkt (14). Men heeft hier als het ware te maken met een vicieuze cirkel waarbij het niet duidelijk is of atherosclerose nu een gevolg of de oorzaak is van de verminderde compliantie. Wel kan men trachten deze cirkel te doorbreken door in de behandeling in te spelen op het atherosclerotische proces. Zoals reeds in de inleiding werd vermeld, is centrale AIx een meer sensitieve merker voor het arteriële verouderingsproces bij jongeren (< 50 jaar). AIx verandert minder met leeftijd bij ouderen (> 50 jaar) en neemt zelfs lichtjes af na 60j. Een oorzaak hiervoor kan gevonden worden in de vaststelling dat bij jongeren de AIx eerder stijgt door een toename in grote van de gereflecteerde golf dan door een toename in golfsnelheid. Terwijl bij ouderen de toename in AIx eerder veroorzaakt door een vroege terugkeer van de gereflecteerde golf en minder compliantie van de aorta. De centrale PWV wordt beschouwd als meer sensitief bij ouderen (> 50 jaar), en wordt gebruikt als een merker voor het arteriële verouderingsproces (4).

17

Figuur 8.

Gemiddelden van augmentatie index, regionale pulse wave velocity en pulse pressure

ingedeeld per geslacht en per leeftijdskwartiel (resultaten van de Korean Arterial Aging Study) (4). 3.2

Geslacht.

Uit onderzoek is gebleken dat vrouwen meestal een hogere graad van arteriële stijfheid hebben in vergelijking met mannen van dezelfde leeftijd. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen in dit onderzoek was 45j, Er is dus mogelijks sprake van een postmenopauzaal effect op de arteriële compliantie. Maar anderzijds werd deze tendens ook vastgesteld bij vrouwen op een zeer jonge leeftijd. Dit kon worden aangetoond doormiddel van analyse van de studieresultaten met onderverdeling van de studiepopulatie in leeftijdscategorieën. Al dient hier wel opgemerkt te worden dat het aantal personen in de jongste leeftijdscategorieën niet erg hoog was. Het verschil in lichaamslengte tussen man en vrouw draagt ook gedeeltelijk bij tot de verklaring van het vastgestelde verschil in arteriële stijfheid tussen de geslachten (15). Vrouwen hebben namelijk

grotere

gereflecteerde drukgolven dan mannen, voornamelijk door hun kleinere gestalte (13). Op basis van de bovengenoemde onderliggende mechanismen, werd vastgesteld dat AIx ongeveer 7% hoger is bij vrouwen dan bij mannen na de memopauze. Terwijl de centrale PWV sneller stijgt met verouderen bij vrouwen, om rond de leeftijd van 45 jaar de centrale PWV bij mannen te evenaren en uiteindelijk te overstijgen met toenemende leeftijd. Dit verschil is niet van toepassing voor de femorale PWV, waar er geen significant verschil is tussen beide geslachten (4).

18

3.3

Hartfrequentie en bloeddruk

Onderzoek toonde aan dat de hartfrequentie bij meting van arteriële stijfheid van belang is. Een toegenomen hartfrequentie resulteert in afname van de gereflecteerde golf. Het werkingsmechanisme is echter niet volledig bekend. Men dient dus rekening te houden met de hartfrequentie bij de interpretatie van PWV, zowel bij inter- als intra-individuele vergelijking (13). Ook de bloeddruk heeft een invloed op de arteriële stijfheid. Hypertensie versnelt enerzijds het verouderingsproces van het arteriële systeem, maar zorgt anderzijds op zichzelf voor verandering in de hoeveelheid collageen en elastine in de arteriële wand. Wat ook bijdraagt tot verstijving van de arteriële wand. Met andere woorden is er ook hier sprake van een vicieuze cirkel, waarbij het niet duidelijk is of hypertensie nu een oorzaak is of een gevolg van arteriële stijfheid (14). Wel kan men gebruik maken van deze kennis in de behandeling van arteriële stijfheid om de cirkel te doorbreken. Dit door gebruik te maken van anti-hypertensieve therapie. 3.4

Roken en Nitro oxide (NO)

Het roken van tabak veroorzaakt een acute en chronische toename van PWV en AIx .In een onderzoek kon aangetoond worden dat een stijging in de plasmaconcentratie van nicotine, een evenredige stijging in AIx als gevolg heeft. Na rookstop verbeterde de PWV zeer langzaam over een lange termijn. Namelijk 6 maanden na het begin van de rookstop was er slechts een niet-significante daling van PWV aantoonbaar. In de loop van jaren stelde zich een verdere verbetering in, in sommige gevallen was er zelfs sprake van een normalisering van de PWV. AIx daarentegen toonde een snel herstel. Dit snel herstel was volgens de auteurs te verklaren door een verbetering van de perifere vasculaire tonus. Verschillende toxines die in tabaksrook vervat zitten, zorgen namelijk voor een stijging van de perifere vasculaire tonus. Dit door een sterke vermindering van de biologische activiteit van eNOS Voornamelijk nicotine speelt hierin een belangrijke rol, ook CO speelt een minimale rol in dit proces (16).

19

Figuur 9. Evolutie van de aorta drukgolf reflectie (AIx, centrale pulse pressure, centrale systolische druk) en aorta stijfheid (PWV) na rookstop (16). De toxines van tabaksrook verminderen sterk de biologische activiteit van eNOS. Naast de invloed van roken op eNOS, zijn er eveneens bepaalde genetisch polymorfismen van eNOS aangetoond met een weerslag op de functionaliteit van de NO pathway. Voornamelijk twee varianten van het NOS3 gen kwamen in een studie aan het licht als nefast voor de arteriële stijfheid, met name de T786C en G894T polymorfisme. Men kon besluiten dat de dragers van deze eNOS polymorfismen een hogere perifere PWV hadden in vergelijking met de dragers van de normaal functionerende genen. Het verschil was enkel van toepassing op de perifere PWV, geen significant verschil kon worden aangetoond voor de centrale PWV. Rokers toonden een hogere centrale PWV en geen significant verschil in de perifere PWV in vergelijking met de niet-rokers. Er is dus duidelijk een verschil tussen musculaire en elastische arteriën (17). De rol van NO bij de regulatie van de elastische arteriën is controversieel. Verschillende studies bekomen bij onderzoek tegenstrijdige resultaten (7). NO speelt een rol in de functionele regeling van de arteriële stijfheid. Het is namelijk een sterke vasodilatator en wijzigt de tonus van de gladde spieren voornamelijk in de musculaire arteriën en in mindere mate in de elastische arteriën. Dit beïnvloedt de stijfheid van het perifere arteriële systeem. Modulatie van de stijfheid is dus mogelijk via verandering in gladde spier tonus. Vasoconstrictoren zoals noradrenaline en angiotensine II hebben een toename van de centrale stijfheid als gevolg, terwijl vasodilatatoren zoals glyceryl trinitraat een tegenovergesteld effect hebben (14).

20

Tabel 1. Pulse wave velocities (PWV) naargelang eNOS polymorfisme en rook status. P waarden zijn berekend door middel van de Mann-Whitney U test; gemiddelde ± SD (17).

Bovenstaande factoren hebben het meeste invloed op de arteriële stijfheid in de algemene populatie. Deze korte opsomming is zeker niet compleet, er zijn nog meerdere factoren die ook een invloed hebben op de arteriële stijfheid. Maar de residuele invloed is echter minimaal nadat een correctie wordt doorgevoerd voor de bovenstaande factoren. Andere factoren die ook een invloed hebben zijn onder andere het CRP gehalte of de inflammatie, het glucose gehalte, de BMI of buikomtrek en het triglyceridegehalte (18). Verder zijn er ook regionale verschillen vastgesteld. Men zou kunnen denken dat de verschillende gebruikte meetmethodes hiervoor gedeeltelijk verantwoordelijk zijn, maar na correctie bleven er nog steeds significante verschillen bestaan. Dit is het geval als men cijfers van de Oosterse landen vergelijkt met cijfergegevens uit Europa. Maar ook binnen Europa werden verschillen geconstateerd tussen de verschillende landen. Zelfs binnen eenzelfde land kunnen verschillen geconstateerd worden naar gelang de regio (13, 19). Voor de meting van de arteriële stijfheid wordt momenteel aanbevolen om niet te roken, niet te eten en om geen cafeïne houdende dranken te drinken vanaf 3 u voor de meting. Uit een gerandomiseerde cross-over studie blijkt dat inname van water vlak voor de meting geen effect heeft op de arteriële stijfheid. Daarentegen geeft water- en voedselinname in de eerste minuten na inname een stijging van de centrale bloeddruk, gevolgd door een kortdurende daling. Om uiteindelijk na 2u geen verschil meer te vertonen met de resultaten van meting voor de inname. De hartfrequentie blijkt significant verhoogd tussen 30 en 90 minuten na inname (20). Samengevat kan men stellen dat (7, 13, 18, 21): -

AIx positief gerelateerd is aan leeftijd en MAP, maar negatief gerelateerd is aan hoogte of geslacht, hartfrequentie en BMI. AIx stijgt tot de leeftijd van ongeveer 50 jaar om daarna een plateau te bereiken. Rookgedrag, fibrinogeen en CRP waarden hebben een invloed op korte termijn.

21

-

Cf PWV positief gerelateerd is aan leeftijd en MAP. Cf PWV vertoont een continue stijging met toenemende leeftijd in beide geslachten. Een matige associatie bestaat er tussen cf PWV en rookgedrag, de waarden van glucose, fibrinogeen, CRP en lipiden.

Tabel 2. Associaties van gecorrigeerde aPWV en AIx met factoren gemeten bij begin en folluw-up.

Alle analyses zijn gecorrigeerd voor leeftijd, MAP, hartfrequentie, en medicatiegebruik. Continue variabelen werden gestandaardiseerd (z score) na voorgaande transformatie indien toepasselijk. βCoëfficiënten vertegenwoordigen de verandering in de afhankelijke variabele (meter per seconde voor aPWV of percentage voor AIx) voor een verandering van 1-SD in de belichte variabele (18).

22

4

Verdeling van PWV-waarden in de algemene populatie.

Opdat de implementatie van cf PWV meting in de algemene praktijk een feit kan worden, is er nood aan een consensus omtrent de methodologie van PWV meting en omtrent de analytische benadering, zoals reeds eerder vermeld. Verder is er ook nood aan referentiewaarden gebaseerd op onderzoek van de algemene populatie. Het is reeds aangetoond dat zowel de methodologie van PWV meting als verschillen in de algemene populatie, door onder andere een andere etniciteit of een ander land van oorsprong, een belangrijke invloed kunnen hebben op de absolute PWV waarden. Daarom is het dus van absoluut belang om te komen tot een gestandaardiseerde methodologie, een zo wijd mogelijke algemene populatie en rekening te houden met de invloed van cardiovasculaire risicofactoren, zoals bloeddruk en leeftijd, op PWV, om zo tot betrouwbare referentiewaarden te kunnen komen. Dit wordt in het onderstaande hoofdstuk verder besproken. In de richtlijnen van 2007, voor de aanpak van hypertensie, stelde de “European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology” voor om een grenswaarde voor PWV in te voeren. Het invoeren van een grenswaarde impliceert dat alle waarden boven deze grens, ongeacht de leeftijd van de patiënt, als pathologisch beschouwd worden en dus in aanmerking komen voor behandeling. De gefixeerde grenswaarde werd vastgesteld op 12 m/s en is gebaseerd op een epidemiologische studie die geen rekening houdt met de vele factoren die PWV beïnvloeden. De validiteit van deze grenswaarde kan dus in twijfel worden getrokken (19). Een onderscheid dient gemaakt te worden tussen normale waarden en referentiewaarden. Normale waarden hebben betrekking op waarden bepaald in een populatie vrij van cardiovasculaire risicofactoren en beschikkend over een optimale of normale bloeddruk, terwijl referentiewaarden een benadering vormen van de verdeling in de gehele algemene populatie. Voor de (her)berekening van de referentiewaarden werd een groot onderzoek verricht. De nodige data hiervoor werden bekomen uit een grote database met metingen van arteriële stijfheid en klinische gegevens afkomstig van verschillende centra verdeeld over Europa. De normale en referentie waarden werden in deze studie gecategoriseerd volgens leeftijdsdecade (<30, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, en ≥70 jaar) en bloeddruk categorie (enkel bij de referentie populatie: Optimaal < 120/80; normaal tussen 120/80 en 130/85; hoog normaal tussen ≥130/85 en 140/90; Graad I hypertensie tussen ≥140/90 en 160/100; Graad II/III hypertensie ≥160/100 mmHg). Bij de bepaling van de cf PWV wordt gebruik gemaakt van de directe lengte gemeten over het lichaamsoppervlak tussen de twee meetplaatsen. Maar omdat dit, zoals gebleken is uit studies, een overschatting geeft van de echte PWV waarden, hebben de auteurs van deze studie besloten om de bekomen cf PWV waarden te vermenigvuldigen met een corrigerende factor van 0.8. Na toetsing van de inclusiecriteria werden uit de grote database 11 092 personen geselecteerd om de referentiepopulatie te vertegenwoordigen. Alle 23

PWV waarden werden gecorrigeerd voor geslacht en MAP. De resterende invloed van andere factoren, zoals hartfrequentie, roken, dyslipidemie, bleek minimaal te zijn na het doorvoeren van deze correctie (19). Tabel 3. Verdeling van pulse wave velocity (m/s) volgens leeftijdscategorie in de populatie met normale waarden (1455 personen).

SD, standaard deviatie; 10 pc, de bovengrens van het 10de percentiel; 90 pc, de ondergrens van het 90ste percentiel (19). Na analyse bleken de personen met een optimale of normale bloeddruk en zonder bijkomende cardiovasculaire risicofactoren de laagste PWV waarden te hebben en vertoonden ze de kleinste toename in PWV met toenemende leeftijd in vergelijking met de andere bloeddrukgroepen (19). De bekomen normale waarden worden weergegeven in de bovenstaande tabel.

24

Figuur 10.

Referentie waarden voor pulse wave velocity (PWV): gemiddelde waarden volgens

leeftijd en bloeddruk (BP) categorieën (11 092 personen). HT, hypertensie (19). Verder bleek uit de analyse dat PWV toeneemt zowel met stijgende leeftijdsdecaden als met toenemende bloeddrukcategorie in de referentie populatie. Echter dient opgemerkt te worden dat het interindividuele verschil voor een bepaalde leeftijdsgroep en een bepaalde bloeddrukwaarde groter bleek te zijn dan het verschil tussen twee opeenvolgende categorieën. Hieruit kan afgeleid worden dat meting van de PWV bijkomende informatie oplevert onafhankelijk van de informatie bekomen uit leeftijd en andere cardiovasculaire risicofactoren (19). De bekomen referentiewaarden voor PWV, opgesplitst per leeftijdsdecade en per bloeddruk categorie, kunnen worden teruggevonden in bovenstaande figuur en in onderstaande tabel.

25

Tabel 4. Verdeling van pulse wave velocity (PWV) waarden (m/s) in de referentie waarden populatie (11 092 personen) volgens leeftijd en bloeddrukcatergorie.

SD, standaard deviatie; 10 pc, de bovengrens van het 10de percentiel; 90 pc, de ondergrens van het 90ste percentiel; HT, hypertensie (19). Indien de grenswaarde voor PWV wordt geplaatst op 9.6 m/s, wat overeenkomt met de grenswaarde van 12 m/s voor PWV met direct gemeten afstand vooropgesteld door de ESC/ESH richtlijnen, betekent dit dat er gemiddeld meer dan de helft van de mensen ouder dan 60 jaar een risico lopen. Dit cijfer is gelijklopend met de vastgestelde prevalentie van systolische hypertensie bij ouderen (19). Hieruit kan besloten worden dat de voorgestelde cut-off waarde van 12 m/s in de ESC/ESH richtlijnen verdedigbaar is en niet zomaar uit de lucht gegrepen is. Over hoe de referentiewaarden moeten worden gebruikt bestaan nog geen duidelijke richtlijnen. Het gebruik van een cut-off waarde om te beslissen tot het al dan niet behandelen staat nog in vraag. Een mogelijk alternatief zou zijn om een cut-off waarde per leeftijdsdecade op te stellen. Maar ook de indeling van de referentiewaarden per leeftijdsdecade en bloeddrukcategorie staat nog ter discussie. Samengevat kan men stellen dat er op de vraag hoe de referentiewaarden moeten gebruikt worden om mensen te selecteren en te classificeren nog geen antwoord bestaat, en dus verder onderzocht dient te worden. Maar vast staat dat de referentiewaarden toelaten om mensen met een abnormale PWV te identificeren en eventueel nauwer op te volgen.

26

5

Wat voorspelt arteriële stijfheid.

In het volgende hoofdstuk wordt besproken wat de voorspellende waarde is van een toegenomen arteriële stijfheid. Dit is één van de criteria van een surrogate merker. Opdat arteriële stijfheid een surrogaat merker genoemd mag worden, moet aangetoond worden dat arteriële stijfheid bijdraagt tot een significant deel van het ziekte risico en dat het een duidelijke voorspellende waarde heeft (1). Uit het pathofysiologische mechanisme van arteriële stijfheid kan men het belang van arteriële stijfheid afleiden voor het algeheel cardiovasculair functioneren. Een toegenomen arteriële stijfheid van de centrale elastische arteriën leidt tot vervroegd terugkeren van de gereflecteerde golven. Bijgevolg komen deze gereflecteerde golven reeds terug in de centrale arteriën tijdens de late systolische fase en resulteren zo in een toename van de systolische en een afname van de diastolische bloeddruk. Op termijn resulteert dit in een stijging van de druk in het linker ventrikel met linker ventrikelhypertrofie en een daling van de perfusie van de coronairen. Dit alles zorgt voor een verstoring van de balans tussen de perfusie van de coronairen en de zuurstofnood van het myocard, met een gestegen risico op een stroke of beroerte (9, 22). Samengevat kan men stellen dat uit de pathofysiologie van arteriële stijfheid valt af te leiden dat meting van de arteriële stijfheid hoogst waarschijnlijk een predictieve waarde zal hebben voor cardiovasculaire events en mortaliteit. Of dit ook van toepassing is op de algemene mortaliteit is moeilijk te voorspellen, er bestaat immers geen voor de hand liggende verklaring inherent aan de pathofysiologie van arteriële stijfheid. Om zowel de predictieve waarde van arteriële stijfheid voor cardiovasculaire events en mortaliteit en algemene mortaliteit te bewijzen is er nood aan retro of prospectieve longitudinale studies in de algemene populatie. Het doel van deze studies is de beginwaarden van arteriële stijfheid te kunnen vergelijken met de harde en intermediaire eindpunten na een bepaald aantal jaren. Niet enkel cardiovasculaire events en mortaliteit zijn van belang, maar ook de algehele mortaliteit dient in rekening te worden gebracht. Echter deze studies zijn zeer tijdsintensief en kostelijk. Bijgevolg zijn er niet veel van dergelijke studies uitgevoerd. Als alternatief wordt vaak gebruik gemaakt van crosssectionele studies. Hiermee kan men associaties aantonen tussen cardiovasculaire risicofactoren en arteriële stijfheid. Maar dit laat niet toe te concluderen of arteriële stijfheid al dan niet een predictor is voor cardiovasculaire events. 5.1

Centrale PWV

Zoals reeds eerder vermeld, wordt PWV beschouwd als de meest betrouwbare benadering van de werkelijke of invasief gemeten arteriële stijfheid ter hoogte van de centrale elastische vaten. Dit schept vanzelfsprekend hoge verwachtingen voor de predictieve waarde van PWV voor cardiovasculaire aandoeningen of mortaliteit en algehele mortaliteit. De overgrote meerderheid van de verrichte studies werden uitgevoerd in een studiepopulatie met ESRD, diabetes of hypertensieve patiënten. Slechts een 27

beperkt aantal studies werd uitgevoerd in de algemene populatie, bovendien was de gemiddelde leeftijd in deze studies vaak hoog. In een cross-sectionele studie met een populatie van 177 personen met een gemiddelde leeftijd van 60.5 ± 11.9 jaar werd nagegaan of er een associatie bestaat tussen cf PWV waarden en de Framingham risk score. Hieruit bleek dat cf PWV significant gerelateerd was aan de cardiovasculaire risico score berekend aan de hand van de Framingham risk score. Overigens kon men ook concluderen dat cf PWV een meer consistente merker is dan AIx voor de bepaling van het cardiovasculaire risico (21). De resultaten van de meeste studies, zowel longitudinaal als cross-sectioneel, toonden een unaniem resultaat aan. Uit deze resultaten bleek dat PWV een directe predictor is van alle doodsoorzaken en voornamelijk cardiovasculaire dood bij patiënten met ongecompliceerde essentiële hypertensie en ESRD. PWV voorspelt ook significant het voorkomen van dood door beroerte bij personen met essentiële hypertensie. Deze bevindingen bleven ook significant na aanpassing voor klassieke cardiovasculaire risicofactoren (6). In de algemene gezonde populatie blijkt cf PWV voornamelijk een sterke predictor te zijn van cardiovasculaire mortaliteit bij oudere mensen. Dit was zeer significant voor mensen ouder dan 70 jaar, maar ook bij mensen ouder dan 55 jaar was dit aantoonbaar significant. PWV is sterk gecorreleerd met coronaire atherosclerose en voorspelt coronaire hartaandoeningen en hartinfarcten bij oudere mensen zonder voorgeschiedenis van één van beide (7). Niet enkel cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit, maar ook algehele mortaliteit bij de algemene populatie kon significant worden voorspeld met behulp van cf PWV, en dit zowel bij mannen als bij vrouwen. Dit werd onder andere aangetoond in een grote longitudinale studie in de algemene populatie. De studiepopulatie van 1272 personen, werd opgesplitst in twee subgroepen op basis van leeftijd (< 55 jaar en ≥ 55 jaar). Na analyse bleek cf PWV predictief voor zowel algehele als cardiovasculaire mortaliteit in beide subgroepen (23). Een mogelijke verklaring voor de voorspelling van de algehele mortaliteit kan gevonden in de vaststelling dat verhoogde stijfheid van de aorta geassocieerd is aan een labiele bloeddruk, verminderde microvasculaire reactiviteit en voornamelijk voorkomt bij oudere mensen. Hierdoor doen zich regelmatig episodes voor van voorbijgaande ischemie. Dit kan leiden tot schade aan doelorganen zoals de hersenen en de nieren (24). Ook het overschrijden van de perifere stijfheid door de aorta zou een mogelijke verklaring kunnen bieden. Hierdoor vermindert de golfreflectie, wat resulteert in het overdragen van meer pulsatiele energie aan de kleinere arteries en de microcirculatie. Aldaar kan dit schade veroorzaken. Recent werden de resultaten van een grote meta-analyse gepubliceerd. Deze meta-analyse, uitgevoerd door Vlachopoulos en Aznaouridis, omvat data van 17 longitudinale studies. Deze studies omvatten 28

verschillende populaties, waaronder patiënten met hypertensie, diabetes, ESRD en coronaire ziekten, en mensen uit de algemene populatie. Enkele gegevens van de geïmplementeerde studies staan samengevat in een tabel (zie Bijlage A) (22). Uit deze meta-analyse bleek dat er een duidelijke lineaire gegradeerde associatie bestaat tussen cf PWV en het voordoen van klinische gebeurtenissen. Het relatieve risico op een klinische gebeurtenis neemt dus duidelijk toe, met stijgende waarden van de PWV ingedeeld in tertielen of in hoge en lage PWV waarden, zoals voorgesteld in deze meta-analyse. Hieronder worden de resultaten besproken, ingedeeld naar gelang het type van klinische gebeurtenis. -

Cardiovasculaire aandoeningen:

De grootte van het risico op een cardiovasculaire aandoening was significant hoger bij individuen met een hoge waarde voor PWV in vergelijking met personen met een lage waarde voor PWV. Verder bleek het relatieve risico op cardiovasculaire aandoeningen per toename van PWV met 1 m/s gemiddeld 1.14, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 1.09 - 1.20. Dit betekent dat per toename van de PWV met 1 m/s het risico op een cardiovasculaire aandoening gemiddeld stijgt met 14 %. Dit kan ook berekend worden per toename van PWV met 1 standaarddeviatie, hiervoor was het berekende relatieve risico 1.47. Wel dient opgemerkt te worden dat door het gebruik van data uit verschillende studies met verschillende risicopopulaties er een significante heterogeniteit bestaat. Hierdoor hebben de onderzoekers beslist om analyses uit te voeren tussen de verschillende risicogroepen, namelijk hypertensie, diabetes en ESRD tegenover algemene populatie. Het relatieve risico bij hoge waarden voor PWV bleek hoger te zijn bij hoog risico populaties (RR 2.44; 95%CI 2.01 – 2.97) in vergelijking met laag risico populaties (RR 1.68; 95%CI 1.45 – 1.96) (22).

29

Figuur 11. Relatieve risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) voor hoge aorta pulse wave velocity (PWV) en totaal cardiovasculaire (CV) aandoeningen (A), CV mortaliteit (B), en algehele mortalitiet (C). Studies zijn alfabetisch gerangschikt. Boxen vertegenwoordigen het RR en lijnen vertegenwoordigen het 95% CI voor de individuele studies. De diamanten en hun wijdte vertegenwoordigen de gemeenschappelijke RRs en de 95% CI, respectievelijk. CAD, aandoening van de coronaire arteriën; DM, diabetes mellitus; ERSD, end-stage renale ziekte; GEN, algemene populatie; HTN, hypertensie (22). -

Cardiovasculaire mortaliteit:

Het relatieve risico op cardiovasculaire mortaliteit bleek hoger te zijn voor hoge waarden van PWV in vergelijking met lage waarden van PWV (RR 2.02; 95%CI 1.68 – 2.42). Dit bleek ook het geval te zijn voor een toename van PWV per 1 m/s (RR 1.15; 95%CI 1.09 – 1.21) en voor een toename van PWV per standaarddeviatie (RR 1.47; 95%CI 1.29 – 1.66). Ook hier toonde analyse aan dat het relatieve risico op cardiovasculaire mortaliteit voor hoge PWV waarden hoger was bij een hoog risico populatie (RR 2.48; 95%CI 1.94 – 3.18) in vergelijking met een laag risico populatie (RR 1.68; 95%CI 1.41 – 2.01) (22). -

Algehele mortaliteit:

Het relatieve risico op algehele mortaliteit bleek hoger te zijn voor hoge waarden van PWV in vergelijking met lage waarden van PWV (RR 1.90; 95%CI 1.61 – 2.24). Dit bleek ook het geval te zijn voor een toename van PWV per 1 m/s (RR 1.15; 95%CI 1.09 – 1.21) en voor een toename van PWV per standaarddeviatie (RR 1.42; 95%CI 1.29 – 1.58). Echter voor de algehele mortaliteit toonde analyse aan dat er geen significant verschil bestaat in het relatieve risico tussen hoog risico en laag risico populaties (22). 30

Samengevat kan men stellen dat cf PWV een predictieve waarde heeft onafhankelijk van klassieke cardiovasculaire risicofactoren en andere potentiele factoren. Cf PWV zou dus in aanmerking kunnen komen om een surrogaat eindpunt te worden, welk aangeeft bij welke patiënten de traditionele cardiovasculaire risicofactoren een reëel risico vormen. Bovendien heeft PWV, naast een predictieve waarde voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit, ook een predictieve waarde voor algehele mortaliteit (22). Algemeen kan men stellen dat PWV bij personen met een hoger cardiovasculair risicoprofiel accurater nefaste gebeurtenissen voorspelt in vergelijking met personen met een laag risicoprofiel. Recent heeft de “European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology” besloten om het meten van PWV op te nemen in de richtlijnen voor de aanpak van arteriële hypertensie. En dit als een hulpmiddel voor het bepalen van subklinische orgaanschade. Maar opdat cf PWV een surrogate merker zou kunnen worden, is er nood aan een consensus omtrent de gebruikte meetmethoden en omtrent analytische benadering. Dit was ook één van de moeilijkheden bij het uitvoeren van de metaanalyse. De data van de geïmplementeerde studies waren bekomen met verschillende meettechnieken en waren gecorrigeerd voor verschillende beïnvloedende factoren (22). Verder zou ook aangetoond moeten worden dat een vermindering in cf PWV zich resulteert in een vermindering van cardiovasculaire aandoeningen of mortaliteit. Hiervoor is nog verder onderzoek vereist (9). 5.2

Augmentatieindex

Uit studies is gebleken dat AIx een voorspellende waarde heeft voor cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met ESRD en voor cardiovasculaire ziekten bij patiënten met coronaire ziekten. Kortom bij hoog risico populaties is AIx predictief voor cardiovasculaire aandoeningen en mortalitiet. Echter is gebleken dat deze predictieve waarde van AIx accurater blijkt te zijn voor het risico op CV ziekten bij mensen jonger dan 50 jaar (2). Dit werd onder andere aangetoond in een studie waar de associatie tussen merkers voor arteriële stijfheid en de cardiovasculaire risicoscore, berekend aan de hand van de Framingham risk score, nagegaan werd. Hieruit bleek dat AIx significant gerelateerd is met de cardiovasculaire risico score. Maar AIx toonde de tendens om met toenemende leeftijd minder accuraat te worden, wat niet het geval was bij cf PWV. Hieruit kon geconcludeerd worden dat cf PWV een meer consistente merker is dan AIx voor de bepaling van het CVD risico (21). AIx wordt dus niet beschouwd als een directe merker van arteriële stijfheid en zou best gecombineerd worden met de meting van PWV. Zowel AIx als PWV nemen toe met toenemende leeftijd, maar AIx neemt meer toe bij jonge personen, terwijl PWV meer toeneemt bij oudere personen. Dit suggereert dat AIx een meer sensitieve merker is voor arteriële stijfheid bij jongeren (7). Of dit ook van toepassing is voor de algemene populatie was tot voor kort niet geweten door een gebrek aan studies van AIx in de algemene populatie (9). Maar recent werden de resultaten van een 31

longitudinale studie in de algemene populatie gepubliceerd. Hieruit bleek dat het gebruik van AIx als predictor voor cardiovasculaire mortaliteit in de algemene bevolking een onderschatting geeft van dit risico. Anderzijds toonde deze studie aan dat het gebruik van een andere parameter van de gereflecteerde drukgolf, namelijk Pb, wel potentieel biedt als een goede predictor van het cardiovasculaire risico. Pb is gelijk aan de absolute grootte van de gereflecteerde golf onafhankelijk van de tijd, uitgedrukt in mmHg. De grootte van Pb is afhankelijk van (i) de intensiteit van de voorwaartse drukgolf en (ii) van de geometrie en stijfheid van musculaire arteriolen. Na analyse bleek Pb predictief te zijn voor algehele mortaliteit en mortaliteit door cardiovasculaire aandoeningen, zowel bij mannen als bij vrouwen. En dit ongeacht de leeftijdscategorie (< 55 jaar en ≥ 55 jaar). Pb vertoont dus een lineaire relatie met leeftijd. Men kan dus concluderen dat Pb een betere merker is dan AIx voor het opsporen van vroegtijdige veroudering van het arteriële systeem (23).

32

6

Bruikbaarheid in de algemene praktijk.

Uit het bovenstaande blijkt dat meting van de arteriële stijfheid een predictieve waarde heeft voor zowel cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit en tevens voor algehele mortaliteit. Maar wat kan men nu concreet aanvangen met de bekomen waarden voor arteriële stijfheid? In dit hoofdstuk wordt besproken welke plaats PWV-meting mogelijks zou kunnen innemen naast de reeds bestaande predictoren van cardiovasculair risico, bijvoorbeeld in een huisartsensetting. Verder wordt ook dieper ingegaan op de behandeling van verhoogde arteriële stijfheid. 6.1

Plaatsbepaling van PWV

Heden wordt voornamelijk gebruik gemaakt van de SCORE-tabellen voor het bepalen van het cardiovasculaire risico. Op deze manier krijgt men, op een relatief eenvoudige manier, een idee over waar het onderzochte individu zich bevindt qua cardiovasculair risico in de algemene populatie. Echter dit risico slaat op de gehele subgroep van de algemene populatie waarin het individu zich bevindt. Het laat bijgevolg niet toe om te voorspellen of deze éne persoon nu al dan niet zal sterven door middel van een cardiovasculaire aandoening. Dit impliceert dat vele personen vaak levenslang medicatie voorgeschreven krijgen, zonder dat ze ooit een cardiovasculaire aandoening zouden meemaken indien geen medicatie voorgeschreven. Dit is het onderwerp van veel discussie, welke hier niet verder aan bod zal komen. Bij gevolg is men op zoek naar extra parameters welke toelaten om het risico op cardiovasculaire mortaliteit meer te individualiseren. Tot nu toe wordt voornamelijk intima media dikte bepaald als extra parameter. Maar dit geeft enkel een lokale en hooguit een regionale schatting van de arteriële wand. Bovendien blijkt intima media dikte pas aantoonbaar verhoogd als er reeds structurele schade is (25). Er is dus nood aan een andere merker, die extra informatie kan bieden onafhankelijk van de klassieke cardiovasculaire risicofactoren. En dit liefst in een vroegtijdig en reversibel stadium. Hier zou eventueel een rol kunnen weggelegd zijn voor PWV. Uit een studie blijkt dat PWV vasculaire schade vroeger aantoont in vergelijking met intima media dikte bij kinderen met obesitas, en dit op een significante wijze (25). Bovendien werd in bovenstaande hoofdstukken reeds aangetoond dat PWV een goede merker is van vaatwandstijfheid en een belangrijke predictor is van cardiovasculaire aandoeningen. Hieruit kan men besluiten dat meting van arteriële stijfheid potentieel heeft om gebruikt te worden voor additionele screening naar vroege tekenen van vasculaire dysfunctie of artherosclerose. Bijvoorbeeld bij kinderen met risicofactoren voor vasculaire aandoeningen. Een sub-analyse van de Framingham heart studie, een longitudinale studie over 7.8 jaar met een studiepopulatie van 2232 personen, toonde aan dat enkel cf PWV geassocieerd is met een toegenomen risico op een eerste cardiovasculaire aandoening indien gecorrigeerd werd voor de standaard cardiovasculaire risicofactoren. Dit wil zeggen dat cf PWV een extra discriminatie van het risico op 33

een cardiovasculaire aandoening biedt onafhankelijk van de standaard risicofactoren. De toevoeging van cf PWV aan de standaard riscofactoren resulteerde in een toename van het risico op een cardiovasculaire aandoening met 6.7% bij personen met reeds een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis en met 1.2% bij personen zonder vooraf bestaande cardiovasculaire aandoening. Dus toevoeging van cf PWV aan de standaard risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen resulteert in een verbetering van de risicodiscriminatie en de risicoclassificatie. In deze studie heeft men de bekomen waarden van cf PWV onderverdeeld in 4 kwartielen, namelijk waarden ≤ 7.7 m/s, waarden tussen 7.8 en 9.2 m/s, waarden tussen 9.3 en 11.7 m/s en waarden ≥ 11.8 m/s. Met toename per kwartiel neemt de waarschijnlijkheid op het ontwikkelen van een cardiovasculaire aandoening toe (26). Tabel 5.

Predictief risico voor een cardiovasculaire aandoening voor en na reclassificatie met cf

PWV bij personen met (A) en zonder (B) een doorgemaakte cardiovasculaire aandoening over 8 jaar.

* Deze waarden, diagonaal geplaatst, waren gelijkwaardig geclassificeerd door beide modellen. Waarden op elke rij rechts van de waarde met de asterisk zijn hoger geclassificeerd, en deze aan de linker zijde zijn lager geclassificeerd door het model dat PWV includeert (26).

34

Figuur 12.

Kaplan-Meier plot van de cumulatieve waarschijnlijkheid op een eerste grootte

cardiovasculaire aandoening wanneer de studiepopulatie gegroepeerd wordt volgens kwartielen van cf PWV (26). 6.2

Medicamenteuze behandeling.

Opdat cf PWV een surrogaat merker voor het cardiovasculaire risico mag genoemd worden, is het belangrijk om na te gaan of behandeling mogelijk is indien een verhoogde PWV werd vastgesteld. Om zo het cardiovasculaire risico te verlagen voordat cardiovasculaire aandoeningen optreden. Indien dit niet het geval zou zijn, zou enkel intensieve opvolging aangeboden kunnen worden. Bijgevolg zou het nut van PWV bepaling in vraag kunnen gesteld worden. Vermits reeds een associatie is aangetoond tussen arteriële stijfheid en bloeddrukwaarden, is de meest voor de hand liggende behandelingsoptie toediening van antihypertensiva. Recent werden de resultaten van een meta-analyse gepubliceerd die de effecten van antihypertensiva op arteriële stijfheid onderzocht. In dit onderzoek werden zowel de korte-termijn effecten (3 uur tot 8 dagen), als de langetermijn effecten (1 tot 6 maand) nagegaan (27).

35

Op korte termijn verminderde PWV significant met behulp van antihypertensiva. Dit resulteerde in een vermindering van de PWV met 0.75 m/s meer in vergelijking met de placebogroep (P = 0.005). Dit resultaat bleek na analyse onafhankelijk van veranderingen in bloeddruk. Indien de klassen antihypertensiva apart geanalyseerd werden, bleek dat de ACE inhibitoren het grootste effect hadden op korte termijn. De toediening van ACE inhibitoren resulteerde in een vermindering van PWV met 0.92 m/s, terwijl de placebogroep slechts een vermindering bekwam van 0.003 m/s. Geen significant verschil kon worden aangetoond tussen calcium kanaal blokkers en de placebo groep (P = 0.82) (27).

Figuur 13. Veranderingen in PWV volgens klasse van antihypertensiva op korte termijn. * P < 0.05 in vergelijking met placebo. ACEI, angiotensine-converting enzyme inhibitoren; CCB, calcium kanaal blokker (27). Op langer termijn bleek actieve behandeling met antihypertensiva eveneens significant beter de PWV te verminderen in vergelijking met de placebogroep (P = 0.003). Deze vermindering in PWV bleek na analyse onafhankelijk te zijn van vermindering in bloeddruk en hartfrequentie. Na analyse van de verschillende klassen van antihypertensiva apart bleken deze allen de PWV significant beter te verminderen in vergelijking met de placebogroep. De ACE inhibitoren gaven een vermindering van 1.8 m/s in PWV, de calcium kanaal blokkers gaven een vermindering van 1.1 m/s, de β-blokkers gaven een vermindering van 1.2 m/s en de diuretica gaven een vermindering van 1.4 m/s in deze studie (27).

36

Figuur 14. Verandering in PWV volgens klasse van antihypertensiva op lange termijn. * P < 0.05 in vergelijking met placebo. ACEI, angiotensine-converting enzyme inhibitoren; CCB, calcium kanaal blokker; BB, beta-blokker; DIUR, diuretica (27). Uit dit onderzoek kan worden besloten dat arteriële stijfheid kan teruggedrongen worden door het gebruik van antihypertensiva, en dit onafhankelijk van de bloeddrukverlagende capaciteit van deze middelen (27). Dit wil zeggen dat bovenop het effect van bloeddrukverlaging op de arteriële stijfheid, er nog een extra daling van arteriële stijfheid wordt bereikt door gebruik van antihypertensiva. Verder kan men concluderen dat de werking van ACE inhibitoren in het begin van de behandeling, op korte termijn, significant beter is in vergelijking met andere antihypertensiva. Een verklaring hiervoor kan gezocht worden in het werkingsmechanisme van de ACE inhibitoren, welke verder wordt toegelicht. Op lange termijn kon geen significant verschil vastgesteld worden tussen de verschillende klassen antihypertensiva. Er bestaat dus niet echt een verschil in effect tussen de verschillende antihypertensiva, met eventueel een lichte voorkeur voor ACE inhibitoren omwille van hun vlugge werking. Echter dient opgemerkt te worden dat de bewijskracht van deze meta-analyse niet erg groot is omwille van het beperkte aantal deelnemers (n = 294). ACE inhibitoren, maar ook angiotensine receptor blokkers, hebben een inhiberende werking op de productie van angiotensine II en zorgen voor een verhoogde productie van bradykinine. De werking van angiotensine II leidt tot vasoconstrictie, endotheelcelmigratie, -proliferatie en -hypertrofie, toegenomen opnamen en oxidatie van LDL door endotheelcellen, en productie van superoxiden via NAPDH oxidase. Dit alles heeft een nefast effect op de arteriële stijfheid. Anderzijds heeft de werking van bradykinine een vermindering van de arteriële stijfheid tot gevolg, en dit doormiddel van een verhoging van de productie en loslating van NO, prostacycline en hyperpolarisering factor door de endotheelcellen. Dit leidt tot vasodilatatie, inhibitie van vasculaire gladde spiercelproliferatie en 37

inhibitie van plaatjesaggregatie (28). Naast een anti-sclerotisch, anti-inflammatoir en anti-fibrotisch effect van ACE inhibitoren en angiotensine receptor blokkers, is er ook werking op het mechanisme van vasculaire adhesie. Vasculaire adhesie draagt bij tot verstijving van de arteriën. Met name Alfa integrine en zijn ligand fibronectine spelen hierin een belangrijke rol. De vorming van integrinefibronectine complexen onder invloed van angiotensine II draagt bij tot de verstijving van de arteriën. Onder invloed van renine angiotensine systeem inhibitie dissociëren deze complexen, met een vermindering van de arteriële stijfheid als gevolg. Samengevat kan men stellen dat de renine angiotensine systeem inhibitoren een omgekeerde remodelering van de arteriën tot gevolg hebben (14). Vervolgens wordt dieper ingegaan op het al dan niet bestaan van een verschil in effect op arteriële stijfheid tussen ACE inhibitoren en andere antihypertensiva. Een meta-analyse werd hieromtrent uitgevoerd. De mogelijkheid van ACE inhibitoren om arteriële stijfheid te verminderen, blijkt na het uitvoeren van een meta-regressie analyse ook hier onafhankelijk te zijn van de veranderingen in bloeddruk. Dit impliceert dat ACE inhibitoren een direct effect hebben op de structuur van de arteriële wand. De vermindering in PWV na correctie voor bloeddruk bedroeg 1.8 m/s na behandeling met ACE inhibitoren, terwijl bij de placebogroep een vermindering van 0.5 m/s werd bekomen (28). In dit onderzoek kon geen significant verschil aangetoond worden tussen ACE inhibitoren en andere antihypertensiva in hun mogelijkheid om PWV te verlagen. 

ACE inhibitor (n = 85) vs. Angiotensine receptor blokker (n = 70).

Geen significant verschil kon worden aangetoond, het gemiddelde verschil was -0.36m/s in het voordeel van ACE inhibitoren met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van -0.92 m/s tot 0.20 m/s. Dit resulteerde in een p-waarden van 0.21. 

ACE inhibitor (n = 67) vs. Calcium kanaal blokker (n = 61).

Geen significant verschil kon worden aangetoond, het gemiddelde verschil was -0.62m/s in het voordeel van ACE inhibitoren met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van -2.37 m/s tot 1.13 m/s. Dit resulteerde in een p-waarden van 0.49. 

ACE inhibitor (n = 35) vs. Β-blokker (n = 37).

Geen significant verschil kon worden aangetoond, het gemiddelde verschil was 0.44m/s in het voordeel van β-blokkers met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van -0.69 m/s tot 1.57 m/s. Dit resulteerde in een p-waarden van 0.44. 

ACE inhibitor vs. diuretica.

Geen significant verschil kon worden aangetoond, het gemiddelde verschil was -0.69 m/s in het voordeel van ACE inhibitoren met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van -1.60 m/s tot 0.21 m/s. Dit resulteerde in een p-waarden van 0.13. 

ACE inhibitor (n = 6) vs. ACE inhibitor en Angiotensine receptor blokker (n = 6). 38

Geen significant verschil kon worden aangetoond, het gemiddelde verschil was 1.00m/s in het voordeel

van

ACE

inhibitoren

en

angiotensine

receptor

blokkers

met

een

95

%

betrouwbaarheidsinterval van -2.20 m/s tot 0.20 m/s. Dit resulteerde in een p-waarden van 0.10 (28). Wat hierbij opvalt is dat het aantal deelnemers in de geïmplementeerde studies vrij laag is, hierdoor is de bewijskracht vrij laag. Verder valt ook op dat sommige vergelijkingen op het randgebied liggen met significantie. Dit zou misschien een significant verschil kunnen opleveren indien het aantal deelnemers groter zou zijn, waardoor de studie meer power krijgt. Toekomstige krachtige, grootschalige RCTs kunnen hier eventueel duidelijkheid in brengen. Indien AIx werd gebruikt als parameter voor arteriële stijfheid bij de vergelijking tussen ACE inhibitoren en andere antihypertensiva, werd eveneens een niet significant verschil aangetoond, op één uitzondering na. Namelijk bij de vergelijking met β-blokkers werd een significant verschil (p = 0.006) vastgesteld in het voordeel van ACE inhibitoren. Dit kan verklaard worden door het vertragende effect van β-blokkers op de hartfrequentie en de verlenging van de ventriculaire ejectietijd. Een andere bijdragende factor is het feit dat β-blokkers geen relaxatie veroorzaken van de gladde spieren in de musculaire arteriën en arteriolen. Hierdoor vindt de reflectie van de drukgolf vroegtijdig plaats, met een terugkeer van de drukgolf tijdens de late systole als gevolg (28). De uitzondering die de regel bevestigt, zijn de β-blokkers zoals nebivolol, celiprolol, carvedilol en labetalol, welke wel vosadilaterende eigenschappen hebben. Hierbij werd wel een daling in AIx vastgesteld (6).

39

Figuur 15.

Forest plot die het effect van ACE inhibitoren (ACEI) illustreert in vergelijking met

andere antihypertensiva. De X-as is in m/s. Kleine vierkanten vertegenwoordigen de verschillen in gemiddelde verandering van cf PWV tussen de individuele studies. Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor individuele studies is voorgesteld door een horizontale lijn en door een ruit voor het gemeenschappelijke effect. SE, standaard error; IV, inverse variatie; ARB, angiotensine receptor blokker; CCB, calcium kanaal blokker; C.I., betrouwbaarheidsinterval (28). In bovenstaande hoofdstukken werd reeds aangetoond dat een toename van PWV met 1m/s resulteert in een toename van het risico op cardiovasculaire aandoeningen met 14%, een toename van het risico op cardiovasculaire mortaliteit met 15% en een toename van het risico op algehele mortaliteit met 15%. Na vergelijking met de bekomen resultaten van arteriële stijfheid na behandeling met ACE

40

inhibitoren, calcium kanaal blokkers, β-blokkers of diuretica, waarbij respectievelijk een daling kon bereikt worden van 1.8 m/s, 1.1 m/s, 1.2 m/s en 1.4 m/s in PWV, kan besloten worden dat het cardiovasculaire risico respectievelijk daalt met 25.2 %, 15.4 %, 16.8 %, 19.6 %. Echter, het is niet geweten of een afname in PWV resulteert in een gelijkaardige verandering van het cardiovasculair risico zoals dit werd vastgesteld voor een toename in PWV. Hiernaar dient dus nog verder onderzoek verricht te worden, alvorens besloten mag worden dat een daling in PWV resulteert in een afname van het cardiovasculaire risico. Maar aangezien de bereikte daling in PWV niet gering is, zijn de vooruitzichten redelijk positief. Samengevat kan men stellen dat in de meeste studies renine-angiotensine systeem inhibitoren (ACE inhibitoren of angiotensine receptor blokkers) werden gebruikt als eerste keuze therapie voor de behandeling van arteriële stijfheid. Toch dient gezegd te worden dat bij de meeste patiënten een combinatietherapie vereist was om de bloeddruk te verlagen tot beneden de vooropgestelde behandelingsgrens. Ook de European Society of Hypertension raadt aan om een combinatie te gebruiken van een ACE inhibitor of een angiotensine receptor blokker met een diuretica of een calcium antagonist (14). Echter, onderzoek naar het effect van combinatietherapie, met onder andere meerdere antihypertensiva op de arteriële stijfheid is nog niet voldoende beschikbaar. Reeds één studie kon een superioriteit aantonen van de combinatietherapie met ACE inhibitoren en angiotensine receptor blokkers ten opzichte van monotherapie. Een verklaring hiervoor kan gevonden worden in een meer complete blokkade van angiotensine II (28). Uit een sub-analyse van de CAFE studie bleek op het eerste zicht dat de combinatie van een ACE inhibitor en een calcium kanaal blokker superieur was aan de combinatie van een β-blokker en een diuretica in het verminderen van arteriële stijfheid. Echter, na correctie voor hartfrequentie bleek dit verschil niet meer significant. Een sub-analyse van de REASON studie toonde dan weer aan dat de combinatie van een ACE inhibitor en een diuretica een significant grotere vermindering gaf van de linker ventrikel massa dan een β-blokker. Echter de laagste centrale druk kon bereikt worden met de combinatie van een calcium kanaal blokker en een diuretica (29). Maar op dit moment lijkt het nog te vroeg om reeds een uitspraak te kunnen doen over welke combinatietherapie superieur is in het verlagen van de arteriële stijfheid. Verder onderzoek hiernaar is nog vereist.

Ook naar andere groepen van medicatie werd onderzoek verricht. Een recente meta-analyse die het effect naging van statines op de arteriële stijfheid, kon niet concluderen of er nu al dan niet een effect was op de arteriële stijfheid, gemeten door middel van PWV. Immers de verschillende geïmplementeerde studies bekwamen tegenstrijdige resultaten, sommigen toonden een vermindering aan, anderen konden geen significante verandering aantonen, terwijl nog anderen een toename in PWV aantoonden (30). De betrouwbaarheid en de bewijskracht van deze afzonderlijke studies kan echter in 41

vraag gesteld worden. Het aantal deelnemers was vaak beperkt en de follow up periode was misschien niet lang genoeg om reeds een effect te kunnen aantonen. De tijd nodig om verbetering van de arteriële stijfheid te bekomen onder behandeling met statines kan extreem lang zijn. In een studie werd pas een reductie aantoonbaar na 2 jaar behandeling. De niet-lipiden verlagende werking van statines zou verklaard worden door een verhoogde productie van eNOS en de onderdrukking van inflammatoire cytokines en oxidanten (6). Behandeling met nitraten bleek geen bloeddruk onafhankelijke invloed te hebben op de centrale arteriële stijfheid (29). Tenslotte is aangetoond dat een nieuwe medicatiegroep, namelijk glycation end-products cross-link breakers, arteriële stijfheid zou kunnen omkeren. Het verbetert de arteriële compliance en vermindert bij gevolg ook de pulse pressure (6, 14). 6.3

Maatregelen in dieet en levensstijl.

Arteriële stijfheid wordt niet enkel bepaald door structurele eigenschappen, zoals collageen en elastine, maar ook door functionele mechanismen zoals de vasculaire tonus en productie van vasoactieve stoffen door het endotheel. Hierin schuilt een mogelijke verklaring voor de acute effecten van maatregelen in dieet en voedingstoffen. Op lange termijn zouden dergelijke maatregelen ook een structurele wijziging in de arteriën kunnen veroorzaken. Recent werd een systematische review gepubliceerd over RCTs aangaande maatregelen in dieet en voedingsstoffen als monotherapie voor arteriële stijfheid. 38 RCTs werden opgenomen in deze review. Hieruit bleek dat toevoeging van omega-3 aan het dieet een daling in PWV tot gevolg had, en dit in acht van de negen studies die dit onderzocht hebben. Dit effect bleek het grootst indien twee verschillende omega-3 vetzuren werden gecombineerd, namelijk EPA en DHA (31). Wat vitaminen supplementatie betreft, kon geen verbetering in arteriële stijfheid worden vastgesteld in een meerderheid van de studies. De onderzochte vitaminen waren vitamine C, E en foliumzuur (31). Verder bleek uit deze review dat zoutbeperking in het dieet wel een rol kan hebben in de aanpak van arteriële stijfheid. Toediening van zout aan het dieet resulteerde immers in een toename van de PWV (29, 31). Tenslotte kon een verbetering in PWV worden vastgesteld na het volgen van een soja-rijk dieet. Vier van de vijf studies toonde een verbetering van PWV aan ten opzichte van placebo behandeling. Een mogelijke verklaring voor dit effect kan gevonden worden in de vaststelling dat toevoeging van sojaproducten aan in vitro gekweekte cellen, de productie van NO verhoogt. Deze vaststellingen stemmen overeen met het weinig voorkomen van cardiovasculaire aandoeningen in populaties die

42

grote hoeveelheden soja consumeren (31). Verder bleek ook rookstop en matig alcoholgebruik geassocieerd met een vermindering van arteriële stijfheid (29).

Voor wat lichaamsbeweging betreft, werd in een onderzoek nagegaan wat het effect was van 4 weken lichaamsbeweging op de arteriële stijfheid. De onderzoekspopulatie werd opgedeeld in twee groepen. Eén groep kreeg cardiovasculaire aerobic oefeningen, bestaande uit 30 minuten loopband training aan 65% van hun VO2max. En de andere groep kreeg resistentie oefeningen, bestaande uit krachttraining van benen en armen aan 65% van hun maximale gewicht. Dit drie maal per week gedurende vier weken voor beide groepen. In de analyse werd onderscheid gemaakt tussen man en vrouw (32).

Figuur 16.

Veranderingen in cf PWV tussen man en vrouw. Er was een significante tijd x

geslacht x mode interactie voor cf PWV (ψ, P = 0.001). Mannen hadden een significante toename in cf PWV na resistentie oefeningen, terwijl cf PWV bij vrouwen niet veranderde in de tijd. Verder was er een significante afname in cf PWV in beide groepen na aerobic oefeningen (P = 0.03) (32). Uit analyse bleek dat er bij mannen een significante toename was in cf PWV na resistentie oefeningen, terwijl er geen significante verandering vastgesteld kon worden bij de vrouwen. Anderzijds kon een significante daling in cf PWV worden vastgesteld in beide geslachten na cardiovasculaire aerobic oefeningen (P = 0.03). Hieruit kan afgeleid worden dat het regelmatig uitvoeren van aerobic oefeningen een gunstig effect heeft op het arteriële systeem, en dit zowel bij mannen als vrouwen. Verder zou dit ook een vertragend effect hebben op het toenemen van de arteriële stijfheid met 43

stijgende leeftijd. Echter, er zou sprake zijn van een grenswaarde effect. Indien pas gestart wordt met aerobic oefeningen op een hoge leeftijd, wanneer de arteriële stijfheid reeds veel verhoogd is, kan geen daling in arteriële stijfheid meer worden vastgesteld. Dit suggereert dat wanneer men te lang wacht met het starten van oefeningen of therapie, de arteriële stijfheid irreversibel wordt (32). Samengevat kan men stellen dat een dieet rijk aan omega-3 vetzuren en sojaproducten een bewezen gunstig effect hebben op de arteriële stijfheid. Ook zoutbeperking is een belangrijk aspect in het dieet voor vermindering van arteriële stijfheid. Verder is er ook een plaats voor matig alcoholgebruik in de aanpak van arteriële stijfheid. Tenslotte is ook aangetoond dat cardiovasculaire aerobic oefeningen een gunstig effect hebben op de arteriële stijfheid, en dit reeds met significante resultaten na vier weken. Echter, er moet tijdig gestart worden met deze oefeningen omwille van het bovengenoemde grenswaarde effect. Hoe deze niet-medicamenteuze maatregelen geïmplementeerd moeten worden in de algehele behandeling van arteriële stijfheid is nog onduidelijk. Er zou kunnen gepoogd worden om elke patiënt, waarbij een verhoogde arteriële stijfheid is vastgesteld, te motiveren om deze nietmedicamenteuze maatregelen op te starten en toe te voegen aan de medicamenteuze therapie. Bij personen met grensverhoogde arteriële stijfheid zouden deze niet-medicamenteuze maatregelen eventueel als monotherapie kunnen worden toegepast. Na een periode van drie maand kan een evaluatie van de progressie opgemaakt worden, om hieruit te beslissen om al dan niet een medicamenteuze therapie toe te voegen. Maar verder onderzoek en overleg hieromtrent is nog vereist. Deze niet-medicamenteuze maatregelen zouden ook geschikt kunnen zijn als algemene preventieve maatregelen.

44

7

Conclusie.

Uit al het bovenstaande blijkt duidelijk dat van alle methoden om arteriële stijfheid te bepalen, cf PWV het meeste in aanmerking komt om een surrogaat merker te worden genoemd voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Hieronder worden kort de verschillende criteria van een surrogaat merker besproken voor PWV. Levert PWV extra informatie op onafhankelijk van reeds gebruikte criteria? Bovenstaand werd aangetoond dat cf PWV slechts matig geassocieerd is aan de standaard risicofactoren. Dit bleek uit de vaststelling dat het interindividuele verschil in referentiewaarden voor een bepaalde leeftijdsgroep en een bepaalde bloeddrukwaarde groter is dan het verschil tussen twee opeenvolgende categorieën. Tevens bleek uit analyse dat enkel cf PWV geassocieerd is met een toegenomen risico op een eerste cardiovasculaire aandoening nadat gecorrigeerd werd voor de standaard cardiovasculaire risicofactoren. Dit wil zeggen dat meting van cf PWV een bijkomende discriminatie van het risico op een cardiovasculaire aandoening oplevert onafhankelijk van de standaard risicofactoren. Is PWV betrouwbaar te meten en reproduceerbaar? Er werd ruimschoots aangetoond in meerdere studies dat de niet-invasieve bepaling van cf PWV een zeer goede benadering van de werkelijke PWV ter hoogte van de aorta oplevert. Echter, opdat de implementatie van cf PWV meting in de algemene praktijk een feit kan worden, is er nood aan een consensus omtrent de methodologie van PWV meting en omtrent de analytische benadering. Er bestaan te veel verschillende meettechnieken, waarvan de reproduceerbaarheid niet steeds is aangetoond. Men moet zich toespitsen op het gebruik van de reeds bewezen reproduceerbare technieken, zoals de COMPLIOR of de SphygmoCor, opdat vergelijking van PWV waarden tussen verschillende personen mogelijk wordt. Het zelfde probleem wordt vastgesteld omtrent de correctie van beïnvloedende factoren van PWV. In de verschillende onderzoeken wordt vaak gecorrigeerd voor verschillende factoren, waardoor vergelijking en interpretatie moeilijk wordt. Er is dus nood aan internationale richtlijnen, die hieromtrent duidelijkheid en uniformiteit brengen. Draagt PWV bij tot een significant deel van het ziekte risico? De klinische interpretatie van PWV waarden is eenduidig. In die zin dat hogere waarden toe te schrijven zijn aan een toegenomen stijfheid van de aortawand, wat een gestegen risico op cardiovasculaire aandoeningen met zich meebrengt. Er werd bewezen door middel van longitudinale studies dat PWV een predictieve waarde heeft voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit, en tevens voor algehele mortaliteit. Deze predictieve waarde bleek zelfs onafhankelijk te zijn van de 45

klassieke cardiovasculaire risicofactoren. Immers, de toevoeging van cf PWV aan de standaard riscofactoren resulteerde in een toename van het risico op een cardiovasculaire aandoening met 6.7% bij personen met reeds een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis en met 1.2% bij personen zonder vooraf bestaande cardiovasculaire aandoening. Hieruit kan besloten worden dat cf PWV op dit gebied in aanmerking kan komen om een surrogaat eindpunt te worden, welk aangeeft bij welke patiënten de traditionele cardiovasculaire risicofactoren een reëel risico vormen. Levert PWV goed voorspellende waarden op? De referentiewaarden voor cf PWV zijn gekend. En indien de grenswaarde wordt geplaatst op 12 m/s, zoals vooropgesteld door de ESC/ESH richtlijnen, betekent dit dat er gemiddeld meer dan de helft van de mensen ouder dan 60 jaar een verhoogd risico lopen op een cardiovasculaire aandoening. Dit cijfer is gelijklopend met de vastgestelde prevalentie van systolische hypertensie bij ouderen. Hieruit kan men besluiten dat PWV abnormaal verhoogd is in een aanzienlijk deel van de populatie op middelbare en ouder leeftijd. En dus heeft PWV duidelijk een goed voorspellende waarde. Echter, er bestaat nog discussie omtrent de vraag hoe de referentiewaarden precies moeten worden gebruikt om mensen met een verhoogd risico te selecteren, ook over de classificatie van de referentiewaarden bestaat nog discussie. Verder onderzoek en overleg is nog vereist. Maar wat vast staat is dat de referentiewaarden toelaten om mensen met een abnormale PWV te identificeren. Is PWV logisch geassocieerd met de onderliggende pathofysiologie? Bij het toenemen van de arteriële stijfheid neemt zowel de amplitude als de reflectiesnelheid van de drukgolf in de arteriën toe. Hierdoor komt de teruggekaatste drukgolf reeds in de late systolische fase terug aan in de aorta. Dit resulteert in een verhoogde systolische druk. Als gevolg hiervan zal de afterload stijgen en zal linker ventrikelhypertrofie zich ontwikkelen. Tevens verminderd de diastolische bloeddruk , met een vermindering van de diastolische coronaire perfusie als gevolg. Dit werkt coronaire ischemie in de hand. Wanneer de centrale stijfheid de perifere stijfheid overstijgt, keert de stijfheidsgradiënt om (aorta PWV > perifere PWV). Hierdoor zal de drukgolf niet voldoende gedempt worden en wordt veel pulsatiele energie overgedragen aan de microcirculatie. Dit kan orgaanschade tot gevolg hebben. Er kan dus besloten worden dat de onderliggende pathofysiologie voor het veroorzaken van cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit en algehele mortaliteit goed gekend is, en logisch hiermee logisch geassocieerd is. Indien gebruikt in risico preventie, dient PWV aanwezig te zijn voor de ziekte zich uit. Er werd duidelijk aangetoond in longitudinale studies, uitgevoerd op een algemene populatie, dat een verhoogde PWV bij personen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, een voorspellende waarde heeft voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit en zelfs voor algehele mortaliteit. 46

Indien gebruikt in risico preventie, moet de techniek voor meting beschikbaar en praktisch toepasbaar zijn voor wijdverspreid gebruik. De meting van cf PWV is niet-invasief, veilig en vlug uitvoerbaar in een huisartsensetting. Ook het materiaal is relatief goedkoop en slechts bescheiden opleiding is vereist voor het gebruik van het toestel. Om deze reden wordt de focus gelegd op cf PWV als een potentiele nieuwe merker voor het cardiovasculaire risico. Echter op dit moment is deze techniek niet algemeen beschikbaar in huisartsenpraktijken, en dient men zich te wenden tot gespecialiseerde instellingen voor het bepalen van de cf PWV. Dit zorgt ervoor dat het nog niet mogelijk is PWV algemeen te gebruiken al een surrogaat merker voor het bepalen van een cardiovasculair risico. Alvorens dit verwezenlijkt kan worden, dienen eerst de laatste vraagtekens omtrent PWV uitgeklaard te worden. En dienen duidelijke afspraken gemaakt te worden omtrent de gebruikte meetmethode en de analytische benadering. Bovendien is aangetoond dat een verhoogde cf PWV deels corrigeerbaar is, na behandeling met medicatie die de natrium balans regelt of het renine-angiotensine systeem blokkeert. Een daling van 1 m/s en meer kan bereikt worden na een relatief korte behandelingsperiode. In studies werd aangetoond dat arteriële stijfheid kan teruggedrongen worden door gebruik van antihypertensiva, en dit onafhankelijk van de bloeddrukverlagende capaciteit van deze middelen. Er bestaat niet echt een verschil in effect tussen de verschillende antihypertensiva, met eventueel een lichte voorkeur voor ACE inhibitoren omwille van hun vlugge werking. Ook maatregelen in dieet en levensstijl hebben een bewezen effect op verhoogde PWV. Echter, het is niet geweten of een afname in PWV resulteert in een gelijkaardige verandering van het cardiovasculair risico in vergelijking met een toename in PWV. Hiernaar dient dus nog verder onderzoek verricht te worden, alvorens besloten mag worden dat een daling in PWV resulteert in een afname van het cardiovasculaire risico. Maar aangezien de bereikte daling in PWV niet gering is, zijn de vooruitzichten redelijk positief.

Samengevat kan men stellen dat cf PWV een goede kandidaat is om een surrogaat merker te worden voor cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Echter op dit moment staat de bepaling en de interpretatie van de waarden van PWV nog niet op punt om reeds wijdverspreid gebruikt te worden. Maar in de nabije toekomst kan dit mogelijks verwezenlijkt worden, mits het nodige verdere onderzoek.

47

8

1.

Referenties.

Anderson TJ. Arterial stiffness or endothelial dysfunction as a surrogate marker of vascular

risk. The Canadian journal of cardiology. 2006;22 Suppl B:72B-80B. Epub 2006/02/25. 2.

Redheuil A, Yu WC, Wu CO, Mousseaux E, de Cesare A, Yan R, et al. Reduced ascending

aortic strain and distensibility: earliest manifestations of vascular aging in humans. Hypertension. 2010;55(2):319-26. Epub 2010/01/13. 3.

London GM, Pannier B. Arterial functions: how to interpret the complex physiology.

Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2010;25(12):3815-23. Epub 2010/10/16. 4.

Lee H-Y, Oh B-H. Aging and Arterial Stiffness. Circulation Journal. 2010;74(11):2257-62.

5.

Kumar P, Clark M. Clinical Medicine. seventh ed: Saunders Elsevier; 2009.

6.

Laurent S, Boutouyrie P. Arterial stiffness and stroke in hypertension: therapeutic implications

for stroke prevention. CNS drugs. 2005;19(1):1-11. Epub 2005/01/18. 7.

Gkaliagkousi E, Douma S. The pathogenesis of arterial stiffness and its prognostic value in

essential hypertension and cardiovascular diseases. Hippokratia. 2009;13(2):70-5. Epub 2009/06/30. 8.

Sola J, Chetelat O, Sartori C, Allemann Y, Rimoldi SF. Chest pulse-wave velocity: a novel

approach to assess arterial stiffness. IEEE transactions on bio-medical engineering. 2011;58(1):21523. Epub 2010/09/04. 9.

Laurent S, Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular

disease? Journal of nephrology. 2007;20 Suppl 12:S45-50. Epub 2007/12/06. 10.

Mookerjee A, Al-Jumaily AM, Lowe A. Arterial pulse wave velocity measurement: different

techniques, similar results--implications for medical devices. Biomechanics and modeling in mechanobiology. 2010;9(6):773-81. Epub 2010/04/08. 11.

Wassertheurer S, Kropf J, Weber T, van der Giet M, Baulmann J, Ammer M, et al. A new

oscillometric method for pulse wave analysis: comparison with a common tonometric method. Journal of human hypertension. 2010;24(8):498-504. Epub 2010/03/20. 12.

Lane HA, Smith JC, Davies JS. Noninvasive assessment of preclinical atherosclerosis.

Vascular health and risk management. 2006;2(1):19-30. Epub 2007/02/27. 13.

Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, Larson MG, Keyes MJ, Vita JA, et al. Changes in arterial

stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study. Hypertension. 2004;43(6):1239-45. Epub 2004/05/05. 14.

Safar ME, Jankowski P. Antihypertensive therapy and de-stiffening of the arteries. Expert

opinion on pharmacotherapy. 2010;11(16):2625-34. Epub 2010/10/28.

48

15.

Noon JP, Trischuk TC, Gaucher SA, Galante S, Scott RL. The effect of age and gender on

arterial stiffness in healthy Caucasian Canadians. Journal of clinical nursing. 2008;17(17):2311-7. Epub 2008/06/10. 16.

Roux A, Motreff P, Perriot J, Pereira B, Lusson JR, Duale C, et al. Early improvement in

peripheral vascular tone following smoking cessation using nicotine replacement therapy: aortic wave reflection analysis. Cardiology. 2010;117(1):37-43. Epub 2010/10/01. 17.

Mayer O, Jr., Filipovsky J, Pesta M, Cifkova R, Dolejsova M, Simon J. The interaction of

endothelial nitric oxide synthase polymorphism and current smoking in terms of increased arterial stiffness. Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca. 2010;59(4):529-36. Epub 2009/11/26. 18.

McEniery CM, Spratt M, Munnery M, Yarnell J, Lowe GD, Rumley A, et al. An analysis of

prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study. Hypertension. 2010;56(1):36-43. Epub 2010/06/10. 19.

Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular

risk factors: 'establishing normal and reference values'. European heart journal. 2010;31(19):2338-50. Epub 2010/06/10. 20.

Ahuja KD, Robertson IK, Ball MJ. Acute effects of food on postprandial blood pressure and

measures of arterial stiffness in healthy humans. The American journal of clinical nutrition. 2009;90(2):298-303. Epub 2009/06/19. 21.

Song BG, Park JB, Cho SJ, Lee SY, Kim JH, Choi SM, et al. Pulse wave velocity is more

closely associated with cardiovascular risk than augmentation index in the relatively low-risk population. Heart and vessels. 2009;24(6):413-8. Epub 2010/01/29. 22.

Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-

cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2010;55(13):1318-27. Epub 2010/03/27. 23.

Wang KL, Cheng HM, Sung SH, Chuang SY, Li CH, Spurgeon HA, et al. Wave reflection

and arterial stiffness in the prediction of 15-year all-cause and cardiovascular mortalities: a community-based study. Hypertension. 2010;55(3):799-805. Epub 2010/01/13. 24.

Mitchell GF. Arterial Stiffness and Wave Reflection: Biomarkers of Cardiovascular Risk.

Artery research. 2009;3(2):56-64. Epub 2010/02/18. 25.

Nunez F, Martinez-Costa C, Sanchez-Zahonero J, Morata J, Chorro FJ, Brines J. Carotid

artery stiffness as an early marker of vascular lesions in children and adolescents with cardiovascular risk factors. Revista espanola de cardiologia. 2010;63(11):1253-60. Epub 2010/11/13. 26.

Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ, Hamburg NM, et al. Arterial

stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121(4):505-11. Epub 2010/01/20.

49

27.

Ong KT, Delerme S, Pannier B, Safar ME, Benetos A, Laurent S, et al. Aortic stiffness is

reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. Journal of hypertension. 2011;29(6):1034-42. Epub 2011/04/27. 28.

Shahin Y, Khan JA, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on arterial

stiffness and wave reflections: a meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials. Atherosclerosis. 2012;221(1):18-33. Epub 2012/01/03. 29.

Steppan J, Barodka V, Berkowitz DE, Nyhan D. Vascular stiffness and increased pulse

pressure in the aging cardiovascular system. Cardiology research and practice. 2011;2011:263585. Epub 2011/08/17. 30.

Rizos EC, Agouridis AP, Elisaf MS. The effect of statin therapy on arterial stiffness by

measuring pulse wave velocity: a systematic review. Current vascular pharmacology. 2010;8(5):63844. Epub 2010/05/29. 31.

Pase MP, Grima NA, Sarris J. The effects of dietary and nutrient interventions on arterial

stiffness: a systematic review. The American journal of clinical nutrition. 2011;93(2):446-54. Epub 2010/12/15. 32.

Collier SR, Frechette V, Sandberg K, Schafer P, Ji H, Smulyan H, et al. Sex differences in

resting hemodynamics and arterial stiffness following 4 weeks of resistance versus aerobic exercise training in individuals with pre-hypertension to stage 1 hypertension. Biology of sex differences. 2011;2(1):9. Epub 2011/08/27.

50

Bijlagen.

Bijlage A.

Overzicht van studies over de associatie tussen aorta PWV en klinische eindpunten.

* studies hebben een deel van hun populatie gemeenschappelijk; de Laurent et al. (9) studie (welke groter is) werd gebruikt voor analyse van hoge versus lage stijfheid en de Boutourie et al. (13) studie (welke tertielen weergeeft) werd gebruikt in de analyse voor lineaire associatie tussen aorta PWV en klinische aandoeningen. † Retrospectieve studie. AA, abdominale aorta; ABI, enkel arm index; BMI, body mass index; BP, bloeddruk; CCA, arterie carotis communis; CI, betrouwbaarheidsinterval; CoV, coëfficiënt van variatie; CrCl, creatineklaring; CRP, c-reactief proteïne; CV, cardiovasculair; CVD, cardiovasculaire aandoening; ESRD, end-stage renale ziekte; FA, arterie femoralis; Hb, hemoglobine; HR, hartfrequentie; Ht, hematocriet; ICC, intra klas correlatie coëfficiënt; IMT, intima-media dikte; LVH, linker ventrikel hypertrofie; PP, pulse pressure; PWV, pulse wave velocity; RC, herhalings coëfficiënt; ROC, ontvanger-operator karakteristieken; TC, totaal cholesterol (22). 51

Bijlage A. vervolg (22).

52