HER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban Dank Magdolna Szenológiai Kongresszus 2009
1
HER2-gátlás metasztatikus emlõrákban A HER2 overexpresszió egy korai esemény az emlõrák kialakulásában és fennmarad a betegség teljes idõtartama alatt A Herceptin + taxán kezelés a HER2-pozitív metasztatikus emlõrák standard elsõvonalbeli terápiája Ma már a Herceptinnel kezelt HER2pozitív metasztatikus betegek jobb túlélésre számíthatnak, mint HER2negatív társaik A kezelés ellenére a betegek több, mint fele egy éven belül progrediál 2
Mit csináljunk progresszió után?
3
Herceptin kezelés mellett progrediált mBC betegek anti-HER2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között
Lapatinib + Xeloda a progressziót követõen
4
Herceptin kezelés mellett progrediált mBC betegek anti-HER2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között
Lapatinib + Xeloda a progressziót követõen
5
Herceptin folytatása a progresszió ellenére mBC-ben Számtalan preklinikai és klinikai megfigyeléssel rendelkezünk, mely bizonyítja, hogy a Herceptin progresszió után is mûködik
Nagy obszervációs prospektív és retrospektív tanulmányok Több fázis II vizsgálati eredmény Két fázis III randomizált, kontrollált vizsgálat
6
Herceptin progresszión túli alkalmazásban: Prospektív és retrospektív vizsgálatok (TTP) Vizsgálatok
Betegszám
Másod-többedvonalbeli Herceptinalapú rezsim melletti TTP, hónapok
Prospektív vizsgálatok von Minckwitz et al 2008 Del Bianco & Rondinelli 2006 Bartsch et al 2007 Orlando et al 2006 Gelmon et al 2008
78 8 40 11 66
8.2a 8 8b 6 5.5
26 37 54 80 14 47 12
9 6.7 6 5.2 5.1 4 1.6
Retrospektív vizsgálatok Adamo et al 2007 Metro et al 2007 Bartsch et al 2006 Fountzilas et al 2003 Tokajuk et al 2006 Garcia-Saenz et al 2006 Hutka et al 2007 aPFS; bTTP
másod vagy többedvonalban
7
RegistHER: Prospektív obszervációs vizsgálat (USA) N= 1023 újonnan diagnosztizált HER2-pozitív MBC beteg Medián follow-up a metasztázis diagnózisától számítva: 25 hónap A betegek 87%-a (n=879) kapott elsõ vonalban Herceptint, ebbõl 78%-ánál (n=685) PD alakult ki a follow-up során 79%-uknál folytatták a Herceptin kezelést másodvonalban a progresszió ellenére, és csupán 21%-uknál szakították meg a Herceptin kezelést PD: progresszió
8
Rugo et al, SABCS 2008
RegistHER: Prospektív obszervációs vizsgálat (USA) Halálozások száma
Medián túlélés a progressziót követõen, hónapok (tartomány)
Azon MBC betegek, akik Herceptint kaptak elsõ vonalban PD ellenére folytatták a Herceptin kezelést (n=527) PD jelentkezésekor megszakították a Herceptin kezelést (n=115)
PD: progresszió
247
21,1 (0,9-45,8)
77
5,9 (0-30,9)
Rugo et al, SABCS 2008
9
Hermine study: Prospektív obszervációs vizsgálat
HER2-pozitív MBC elsõvonalbeli Herceptin kezelést követõen (n=221)
185 beteg progrediált a 2 éves follow-up sorána
107 betegnél a progresszió ellenére folytatták a Herceptin kezelést
a8
70 betegnél a progresszió után leállították a Herceptin kezelést
betegnél nem elérhetõk az adatok Extra et al 2006
10
Hermine study: Herceptin folytatásával OS növekedés az elsõ progresszió dátumától számítva Elsõvonalbeli Herceptin kezelés után progrediált mBC betegek
Valószínûség
Median OS, hónapok
95% CI
P-érték
Herceptin folytatása a progressziót követõen
21.3
17.8, 29.3
<0.0001
Herceptin leállítása a progresszió észlelésekor
4.6
2.8, 10.4
1.0 0.8 0.6
n=107
0.4
n=70
21.3a
4.6a
0.2 0.0 0
5
10
15
20
25
30
Hónapok Median follow-up: 24.1 hónap aMedian OS hónapokban, OS: össztúlélés
Extra et al 2006
11
GBG-26: Fázis III randomizált vizsgálat Xeloda ± Herceptin
Elsõvonalbeli Herceptin + taxán/nem-taxán kezelést vagy Herceptin monoterápiát követõ HER2-pozitív mBC betegek (n=156)
R Xeloda 2 x 1250 mg/m2 1-14. napig 3 hetes ciklusban + Herceptin folytatása 6 mg/kg 3 hetenként (n=78)
Xeloda 2x 1250 mg/m2 1-14. napig 3 hetes ciklusban
Résztvevõ országok: Németország, Szlovénia, Egyesült Királyság, Dánia, Ausztria, Hollandia
von Minckwitz et al 2008
12
GBG-26: Herceptin progresszió után Tumor válaszadási arány (RECIST) Betegek (%) CR
Xeloda CBR: 54.0% PR
SD >24 hét
Herceptin + Xeloda CBR: 75.3%
7.7% 2.7% 24.3%
2-oldalas p-érték ORR = 0.011 CBR = 0.0068
27.0%
ORR = CR+PR; CBR = CR+PR+SD >24 hét
40.3%
27.3%
von Minckwitz et al 2008
13
A Herceptin folytatása közel 3 hónappal meghosszabbítja a medián TTP értékét a progresszió ellenére
+
1.0
Valószínûség, TTP
Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) + ++
0.8
+ ++
++
0.6
+ 0.4
HR=0.69 (2-oldalas p=0.034; 1-oldalas p=0.015) + +
+ +
0.2
5.6
+
++
++ +
8.2
0
+ +
+
0.0 20
10
40
30
Idõ (hónapok) 77 74
55 40
29 15
12 8
Medián TTP hónapok TTP, progresszióig eltelt idõ HR, relatív hazárd
4 5
3 3
1 2
1 1
1 1
von Minckwitz et al 2008
14
Herceptin folytatása trendjellegûen javította a betegek össztúlélését (OS) ++ +++ + + + +++ + + ++++ +++ + ++ +++ + + ++++ + + + + ++ ++++ + ++
Valószínûség, OS
1.0 0.8 0.6
Herceptin + Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) HR=0.76 (2-oldalas p=0.26; 1-oldalas p=0.13) + +++++++
++ + ++++
++ +
0.4
+ 0.2
20.4
+++ ++ +
+ +
+
25.5
0.0 0
20
10
40
30
Idõ (hónapok) 77 74
68 66
59 50
Median össztúlélés hónapokban OS, össztúlélés
47 33
27 21
15 10
6 8
1 3
1 2
von Minckwitz et al 2008
15
GBG-26: A Herceptin folytatása a progresszió után világos klinikai elõnyökkel jár mBC-ben
Xeloda
Herceptin + Xeloda
ORR, % CR PR SD
27.0 2.7 24.3 27.0
48.0 7.7 40.3 27.3
TTP, hónapoka
5.6
8.2
0.69
0.034
OS, hónapok
20.4
25.5
0.76
0.26
aMedián
follow up: 15.6 hónap
HR
p-érték
0.011
von Minckwitz et al 2008
16
Folyamatban lévõ másodvonalas PANDORA vizsgálat HER2-pozitív mBC-ben
Prospektív, nyílt, egykarú vizsgálat (az önmagában adott kemoterápiás karra történõ randomizáció megszûnt)
1st-line kemoterápia + Herceptin
PD
R
2nd-line kemoterápia + Herceptin
PD
Regionális vizsgálat 15 magyar centrum részvételével
17
EGF104900: lapatinib ± Herceptin folytatása elõkezelt mBC-ben HER2-pozitív MBC (FISH vagy IHC) Herceptin-alapú kezelés melletti/utáni progresszió (medián kemoterápiás / Herceptin kezelések száma = 4- 5/3)
R Lapatinib 1000 mg naponta + Herceptin folytatása 2 mg/kg hetenként (n=148)
Lapatinib 1500 mg naponta (n=148)
Keresztezett kezelés, ha PD 4 hét után (73 beteg)
PD, progresszív betegség
O’Shaughnessy et al 2008
18
EGF104900: lapatinib + Herceptin jobb, mint a lapatinib önmagában Valószínûség, PFS
Herceptin + lapatinib (n=146)
1.0
Lapatinib (n=145)
0.8
HR=0.73; p=0.008 0.6 0.4 0.2
1.9
0.0 0
2.8 2
148 148 Median PFS hónapokban
4 73 53
6 8 Idõ (hónapok) 42 27 21 13
10 8 5
12 2 0
O’Shaughnessy et al 2008
19
EGF104900: Trendjellegû OS növekedés a Herceptin + lapatinib karon Herceptin + lapatinib (n=146)
1.0
Lapatinib (n=145) 0.8
HR=0.75; p=0.106 0.6 0.4 0.2
9.1a 0.0 0
2
148 148 aMedian
OS hónapok
6
4 121 105
8 10 Idõ (hónapok) 40 30
11.9a 12
14
16
3 4 O’Shaughnessy et al 2008
20
EGF104900: lapatinib + Herceptin jobb, mint a lapatinib önmagában
Lapatinib
Lapatinib + Herceptin
ORR, %
6.9
10.3
0.46
CBR, %
12.4
24.7
0.01
Median PFS, hónapok
1.9
2.8
0.73
0.008
Median OS, hónapok
9.0
11.9
0.75
0.106
HR
p-érték
O’Shaughnessy et al 2008
21
Herceptin kezelés mellett progrediált MBC betegek anti-HER2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között
Lapatinib + Xeloda a progressziót követõen
22
Lapatinib törzskönyvezési vizsgálata (EGF100151)
• 324 elõzõleg antraciklinnal, taxánnal és Herceptinnel kezelt mBC vagy lokálisan elõrehaladott emlõrákos beteg • Elõkezelés Xelodával nem volt megengedett
R A N D O M I Z Á C I Ó
Lapatinib 1x1250 mg + Xeloda 2000 mg/m2/nap A kezelés progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig
Primer végpont: progresszióig eltelt idõ (TTP)
Xeloda 2500 mg/m2/nap
Geyer, 2006 NEJM
23
EGF 100151: Lapatinib + Xeloda: TTP eredmény
Lapatinib + Xeloda
Xeloda
Betegszám
198
201
Medián TTP, hónapok
5,5
4.2
Relatív hazárd (95% CI) p érték
0.72 (0.56-0,921,12) 0.008
Lapatinib magyar alkalmazási elõírás, 2009
24
EGF 100151: Lapatinib + Xeloda: OS eredmény
Lapatinib + Xeloda
Xeloda
Betegszám
207
201
Medián OS, hónapok
17.0
15.2
Relatív hazárd (95% CI) p-érték
0.9 (0.71-1,12) 0.3
Lapatinib magyar alkalmazási elõírás, 2009
25
Három nagy randomizált fázis III vizsgálat hatékonysági összehasonlítása
GBG-26a (n=156)
EGF104900a (n=296)
EGF100151b (n=399)
Kezelés
X
XH
L
LH
X
XL
ORR, %
27
48
7
10
17
32
TTPc HR
0,69 (p=0,03)
Medián, hónapok
5,6
8,2
OS HR medián, hónapok
0,76 (p=0.26) 20,4 25,5
0,73 (p=0,008) 1,9
2,8
0,75 (p=0.11) 9,0 11,9
0,72 (p=0.008) 4,2
5,5
0,78 (p=0,18) 15,6 15,3
H: Herceptin; X: Xeloda; L: lapatinib; ORR: teljes tumorválaszadási arány; TTP: progresszióig eltelt idõ; OS: teljes túlélés; HR: relatív hazárd avon Minckwitz et al. 2008; bVizsgálók által történõ értékelés, Lapatinib magyar alkalmazási elõírása 2008. június 10.; cEGF104900 vizsgálatban PFS (progressziómentes túlélés)-ként közölve
26
NCCN 2009: HER2-gátló kezelés progresszió után mBC-ben
27
További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban
HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mAb) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mTOR-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD3, anti-HER2 mAb)
28
További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban
HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mAb) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mTOR-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD2-, anti-HER2 mAb)
29
HER-receptorcsalád 4 tagja HER1/EGFR
HER2
HER3
HER4
HER2 és HER3 önmagukban csak félkarú óriások, de együttállásuk esetén funkciójukban egymást jól kiegészítik EGFR = epidermal growth factor receptor Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
30
Párban szép az élet Homodimerek HER3:HER3
HER4:HER4
HER2:HER2
Heterodimerek HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER3 HER2:HER4
HER1:HER1
HER3:HER4
Jelátvitel aktivációja – daganatos progresszió 31
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287
Herceptin és a pertuzumab kötõdése a HER2-receptorhoz
HERCEPTIN
HER2
Szubdomén IV
Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt
PERTUZUMAB HER 1,2,3 4
Dimerizációs domén
Pertuzumab gátolja a HER2receptorpárok létrejöttét
Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét 32
Herceptin + pertuzumab progresszió után : Klinikai haszon ráta (CBR) Elõzõ terápiák száma ?3 (beleértve az adjuváns kezelést is) Herceptin + KT
Kohorsz után progrediált HER21 és 2 pozitív MBC
Herceptin + pertuzumab
(n=66)
Herceptin + KT
Kohorsz után progrediált HER23 pozitív MBC
50%
PD Pertuzumab
(n=29)
15 beteg kapott Herceptin + pertuzumab
11%
27%
CBR: CR+ PR + SD 6 hónapig (? 8 ciklus), % Gelmon et al 2008 Cortés et al 2009
33
PHEREXA: Folyamatban lévõ Fázis III vizsgálat Herceptin + pertuzumab progresszió után
Elsõvonalbeli Herceptin + KT mellett/után progrediált HER2-pozitív MBC (n=450)
Xeloda + Herceptin
Xeloda + Herceptin + Pertuzumab
Primer végpont: PFS Secunder végpontok: TTP, TTF, ORR, CBR, safelty, biomarker elemzés
34
Pertuzumab Pertuzumab: – Gyógyszerfejlesztés fázis II-III szakaszában van több daganattípusban (emlõrák, petefészekrák, prosztatarák) – Teljesebb HER2-blokádot biztosít – Cardialis mellékhatások ritkábbak, mint Herceptin mellett – Herceptinnel kombinálva hatása erõsebb, sõt kemoterápia nélkül adva is nagyon hatékony (CBR=50%) – A pertuzumab elsõ indikációja 2011-ben várható HER2-pozitív metasztatikus emlõrákban
35
További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban
HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mAb) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mTOR-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD2-mAb)
36
Trasztuzumab-DM1
Mi az a T-DM1? Gyógyszer célpont: HER2 Monoklonális ellenanyag: HERCEPTIN Cytotoxikus szer: DM1 Hatékony kemoterápia (maytansine derivátum)
Linker Szisztémásan stabil, de a daganatsejtben a kemoterápia leválását biztosítja
T-DM1
38
Mikor egy álom teljesül…
A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik › Nagyobb hatékonyság
A kemoterápia koncentrációja a normál szövetekben kisebb › Kevesebb mellékhatás
39
Etiópia és a maytansin
40
TDM1 hatásmechanizmusa 1. TDM1 a trastuzumab részével hozzákötõdik a HER2receptorhoz
2. TDM1-HER2 receptor endocytosis során internalizálódik a citoplazmába
3. Az ellenanyag résszel és a receptorral lizoszómális proteolízis végez
4. A citotoxikus komponens kiszabadul és kifejti sejten belüli hatását 41
T-DM1 elõkezelt HER2-pozitív mBC-ben TDM1 monoterápiában olyan HER2-pozitív mBC betegek, aki korábban HER2-gátló kezelésben (H és/vagy lapatinib) részesültek (n=112) Betegek
N
ORR1 [%]
PFS [hónapok]
ITT
112
38,4
4.9
H + lapatinibbel elõkezelt
67
35,8
Nincs adat
Centrálisan igazolt HER2 +
75
48
7.4
1Vizsgálók
szerinti értékelés
T-DM1 jól tolerálható volt: Leggyakoribb mellékhatás a fáradékonyság és a nausea volt – Grade ?3 mellékhatás ritkán fordult elõ A leggyakoribb Grade 3 és 4 mellékhatás a hypokalaemia (8%), thrombocytopenia (7.2%) és a fáradékonyság (4.5%) volt Cardialis tolerabilitás kitûnõ volt C.L. Vogel, et al, ASCO 2009. Abstract 1017; I.E. Krop, et al, ASCO 2009, Abstract 1003
42
EMILIA: Folyamatban lévõ Fázis III TDM1 vizsgálat progresszió után
Herceptin és/vagy taxán mellett/után progrediált HER2-pozitív MBC vagy LABC (n=580)
TDM1 3 hetenként
Xeloda + lapatinib
Primer végpont: PFS, safety Secunder végpontok: TTP, TTF, ORR, CBR, QoL
LABC: lokálisan elõrehaladott emlõrák
43
Trastuzumab-DM1 T- DM1: – Gyógyszerfejlesztés fázis II-III szakaszában van emlõrákban – Az egyik legígéretesebb Roche molekula a rendhagyó hatásmechanizmus alapján – Törzskönyvezése áttétes HER2-pozitív emlõrák másodharmadvonalbeli kezelésében várható 2012-ben
44
The Economist, June 7, 2007
45
This document was created with Win2PDF available at http://www.daneprairie.com. The unregistered version of Win2PDF is for evaluation or non-commercial use only.
