BUDAPESTI MÛSZAKI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI KAR
HENCSEI PÁL – WAGNER ÖDÖN
BIOAKTÍV SZILÍCIUMVEGYÜLETEK ÉS SZILIKONOK ALKALMAZÁSA A GYÓGYÁSZATBAN
Mûegyetemi Kiadó, 1994.
Lektorálta: Hegyes Péter
A jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány támogatásával készült
ELÕSZÓ
Ez a jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány támogatásával készült. 1992 novemberében nyújtottunk be egy pályázatot az Alapítványhoz "Bioaktív szerves szilíciumvegyületek és szilikonok alkalmazása a gyógyászatban" címmel tantárgyprogram kidolgozása és jegyzetkészítés céljából. Pályázatunkat az Alapítvány "Tudomány az oktatásban" kuratóriuma elfogadta és anyagi támogatást nyújtott. Közben a BME Vegyészmérnöki Karán új tantervek kidolgozását végzik, amelynek során a biomérnök képzésben "Bioszervetlen kémia" címmel új tantárgyat fogadtak el. Ezt a tárgyat a 2.b. modul keretében kötelezõ választható tárgyként hirdetik meg a biomérnök képzés valamennyi szakirányában. Jegyzetünk a Bioszervetlen kémia tantárgy anyagának egy részét tartalmazza.
A BME Szervetlen Kémia Tanszékén a szilíciumkémiai kutatások keretében a hetvenes évektõl foglalkozunk bioaktív szilíciumorganikus vegyületekkel. Elsõsorban szilatránok, szila-aril-alkil-aminok elõállítását, szerkezetvizsgálatát és hatékonyságuk meghatározását végezzük. Munkánk másik része különbözõ szilikon polimerek és transzdermális rendszerek gyógyászati felhasználásának kidolgozása. Számos szilikon implantátum készült a tanszéken, közremûködtünk ezek vizsgálatában, valamint beépítésében. A bioaktív szilíciumorganikus vegyületekrõl 1974-ben jelent meg az elsõ publikációnk. Azóta mintegy 60 folyóiratcikkünk jelent meg, további 40 különbözõ munka (diplomamunka, doktori értekezés, kutatási jelentés, könyv, szabadalom stb.) készült ebben a témakörben és több mint 50 elõadást tartottunk különbözõ rendezvényeken. A bioaktív szilíciumvegyületek és a szilikonok gyógyászati felhasználása területén elért eredményeinket kívánjuk az egyetemi oktatásba bevezetni. Jegyzetünkben arra törekedtünk, hogy saját eredményeinken kívül átfogóan ismertessük a terület teljes irodalmát és a legújabb nemzetközi eredményeket, gyógyászati alkalmazásokat is. Elõadásunkkal és jegyzetünkkel a hallgatók érdeklõdését kívánjuk felkelteni a bioaktív szilíciumvegyületek és szilikonok iránt.
Reméljük, jegyzetünk a biomérnökképzésen kívül a vegyészmérnökképzés több szakirányában (pl. gyógyszeripari szakirány) is felhasználásra kerül. Ugyancsak reméljük, hogy ez a munka hasznosítható lesz a tudományegyetemeken is, valamint a több egyetem részvételével most induló orvosbiológus-mérnökképzés oktatásában is. A jegyzet 2. fejezetének megírásában közremûködött Bihátsi László. Az ábrákat Dénes Gábor készítette.
1. BEVEZETÉS
Létezhet-e szilícium alapú élet? Ez a kérdés gyakran olvasható a tudományosfantasztikus irodalomban. Vajon van-e valamilyen tudományos alapja ennek a feltételezésnek, indokolható-e a kérdésfelvetés jogossága? Az alábbiakban erre keresünk választ. A szilícium a periódusos rendszerben a szén alatt, vele azonos csoportban helyezkedik el. Az azonos csoportban elhelyezkedõ elemek fizikai és kémiai tulajdonságaikban, reakciókészségükben számos hasonlóságot mutatnak és vegyületeik között is tapasztalhatunk szerkezeti és egyéb hasonlóságokat. A szilícium a szénhez hasonlóan négy vegyértékelektronnal rendelkezik, vegyületeiben legtöbbször négyértékû. Rácsszerkezete tetraéderes térrács, amely megegyezik a gyémántéval. Ismeretesek az oligoszilánok és poliszilánok is, amelyekben a szilíciumatomok egymáshoz kapcsolódva láncokat vagy gyûrûket építenek fel a szénvegyületekhez hasonlóan. Vannak olyan gyûrûs szilíciumvegyületek is, amelyek heteroatomokat: oxigént, nitrogént, ként is tartalmaznak. Végül 1981 óta ismerünk olyan vegyületeket is, amelyekben a szilícium kettõs kötéssel kapcsolódik egy másik szilíciumatomhoz vagy szénatomhoz. Mindezek a hasonlóságok a szén és szilícium rokonságát igazolják. Ezen hasonlóságokon kívül a szilícium gyakorisága is indokolhatja a szilícium alapú élet kialakulásának feltételezését. Földünkön a szilícium az oxigén után a második leggyakoribb elem, elõfordulása 25,75%, a szénnél 135-ször gyakoribb. A felsoroltakon túlmenõen azonban rendkívül lényeges különbségek is vannak a szén és a szilícium tulajdonságaiban, kötésviszonyaiban, vegyületeiben. A szilíciumatom kovalens sugara 50%-kal nagyobb a szénatoménál. Emiatt a szilíciumvegyületekben a kötéstávolságok hosszabbak, a kötési energiák kisebbek, mint a megfelelõ szénvegyületekben. A szilíciumatom vegyértékhéján már d pályákkal is rendelkezik és ezek az üres d szintek is résztvehetnek a kötések kialakításában. A szénvegyületektõl eltérõen ismeretesek öt- és hatértékû szilíciumot tartalmazó származékok is. Ugyancsak lényeges a két atom elektronegativitása közötti különbség (XC: 2,50; XSi: 1,74). A kisebb elektronegativitás fémesebb, polárisabb kötéseket okoz a szilícium vegyületeiben. Ha a két elem azonos összetételû vegyületeit hasonlítjuk össze, akkor lényeges
szerkezeti, stabilitási, reakciókészségbeli különbségeket tapasztalunk. A CO2, CS2, (CN)2 önálló, diszkrét molekulák, a szilícium hasonló vegyületei polimerek. A CCl4, CH4 vízzel nem reagál, a SiCl4, SiH4 már szobahõmérsékleten hidrolizál. A szilíciumvegyületekben a láncok sokkal rövidebbek, a gyûrûk kisebbek és kevésbé stabilisak, mint a szénvegyületekben. Mindezek a lényeges különbségek azt eredményezik, hogy a szilícium alkalmatlan arra, hogy az élõ szervezeteket felépítõ biológiai molekulák alapeleme legyen. Így az elsõ mondatban feltett kérdésre határozott nemmel felelhetünk. A másik kérdés, amely a szilíciummal kapcsolatban felvetõdik, hogy van-e szerepe és jelentõsége az élõ természetben, rendelkezik-e biológiai aktivitással? Sokáig az a nézet uralkodott, hogy a szilíciumvegyületeknek semmiféle élettani szerepük nincs, fiziológiailag közömbösek Az elmúlt évtizedekben azonban kimutatták, hogy a szilícium kis mennyiségben megtalálható a növényekben, állatokban és az emberi szervezetben egyaránt. A növények átlagosan 0,01% szilíciumot tartalmaznak, az állatok és az emberi szervezet szilíciumtartalma kb. 0,001%. Vannak olyan növények, állatfajok és az emberi szervezet egyes szövetei, amelyek szilíciumtartalma jóval nagyobb az átlagosnál. A növények közül bizonyos algák, zuzmók, zsúrlók, lóhere, rizs tartalmaznak szilíciumot, szilíciumtartalmuk közel azonos foszfortartalmukkal. A rozsszalmagalaktóz szilikát-észter formában tartalmaz szilíciumot. A kovamoszatok jelentõs mértékben dúsítják fel sejtjükben a kovasavat. A szilifikációt, a sejtekben való kovasav lerakódást észterképzõdéses reakcióval magyarázzák. Ennek során a kovasav molekulák hidroxilcsoportokat tartalmazó aminosavakkal (szerinnel és treoninnal) vízkilépés közben reagálnak. Az állatok közül kiemeljük a szivacsokat és a baromfiféléket, az utóbbiaknál létfontosságú a szilícium. Az állati szervezetben a csontok és kötõszövetek kialakulása, a fiatal csontok kalcifikálása során van fontos szerepe a kovasavnak és észtereinek. A kötõszövetekben és az izületek porcában a szilícium okozza a protein-mukopoliszacharid komplexek térhálósodását és a mukopoliszacharidok szintézisében is szerepe van. A mukopoliszacharidok az állatok kötõszöveteiben fehérjékhez kapcsolódva fordulnak elõ, ismétlõdõ diszacharid egységük egyik komponense N-acetil-hexózamin. Magasabbrendû állatokban a szilíciumhiány növekedési zavarokhoz vezet. Ugyanakkor a feleslegben levõ oldható szilikátok a foszforilációs folyamatok megzavarásával sejtelváltozásokat okozhatnak. Az emberi szervezetben fõleg a kötõszövet, haj, bõr, fogzománc, tüdõ tartalmaz szilíciumot. Az emberi haj szilíciumtartalma 0,01-0,36%, a körömben 0,17-0,54% szilícium található. A szilíciumnak különösen fontos szerepe van a haj, a köröm növekedésében, öregedési folyamatokban (idõs korban csökken a
szilíciumtartalom), érelmeszesedésben, hám- és kötõszövetek szilárdságának és rugalmasságának növelésében. A csontképzõdés folyamán a szilícium azokon a helyeken rakódik le a legnagyobb koncentrációban (0,1%), ahol a kalciumlerakódás történik, vagyis a sejtek közötti állományban. Számottevõ a szilícium mennyisége a csontképzõ sejtekben is. Csonttörés esetén a törés helyén a csont szilíciumtartalma közel ötvenszeresére nõ meg. Kimutatták, hogy a szilícium egy nap alatt kiürül a szervezetbõl vagy kismolekulák alakjában, vagy az enzimrendszer révén hidroxilszármazékokká alakul, glukuronsavval vízoldható észtert alkot és a vizelettel távozik. Mindezek alapján látható, hogy bár a szilícium kis mennyiségben fordul elõ a különbözõ szervezetekben, fontos élettani szerepe van, biológiai aktivitása nem elhanyagolható. A szilíciumvegyületek gyógyászati alkalmazása az 1930-as években kezdõdött. Tüdõbetegségek kezelésére kolloid kovasavat alkalmaztak, amely a tuberkulózis kórokozóinak betokozásával védte az ép szöveteket a további fertõzéstõl. A 40-es évektõl kezdve terjedtek el a különbözõ szilikon polimerek a sebészetben, gyógyszergyártásban, fogászatban. Szilikonkaucsukokból a legkülönbözõbb protéziseket és implantátumokat készítettek és építették be az emberi szervezetbe. A szilikon polimerek gyógyászati felhasználása kedvezõ tulajdonságaiknak köszönhetõ: jól alakíthatók, hõállóak, kedvezõ kémiai ellenállóképességgel rendelkeznek és közömbösek az élõ szervezettel szemben. A szerves szilíciumvegyületek bioaktív hatását a 60-as évektõl ismerjük. Azóta a több irányban végzett kutatások számos eredményt hoztak és a 70-es évektõl kezdve beszélhetünk egy új tudományterület, a bioszilíciumorganikus kémia kialakulásáról. Napjainkig már több szilíciumszármazék eljutott a klinikai vizsgálatokon keresztül a forgalmazott gyógyszer-, illetve gyógyhatású készítményig. Jegyzetünk a bioaktív szilíciumvegyületeket három csoportban tárgyalja: – szervetlen szilíciumvegyületek, – szilikon polimerek, – szerves szilíciumvegyületek.
2. A SZILÍCIUM KÉMIÁJA
2.1. A szén- és szilíciumvegyületek közötti eltérések A szén és a szilícium vegyületei között tapasztalható eltéréseket a Bevezetésben már röviden ismertetettek alapján elsõsorban az elektronegativitásban és a kovalens rádiuszban levõ különbségekkel, valamint a szilíciumatom d elektronpályáival magyarázhatjuk. A szilíciumatom kisebb elektronegativitása (ALLRED-ROCHOW: XC: 2,50; XSi: 1,74) nemcsak a polárisabb kötésekben jelentkezik, hanem a szililcsoport +I induktív effektusában is: σ-elektronokat donál a hozzá kapcsolódó atom elektronhéjába. Ugyanakkor magányos elektronpárral rendelkezõ atomok esetén (pl. O, N, Cl), vagy telítetlen csoportokhoz, aromás rendszerekhez kapcsolódva (Cvinil, Caril) fellép egy kisebb mértékû -M mezomer effektus is, ami π-elektronok részleges felvételét, akceptálását jelenti. Szililszubsztitúciókor az elõzõ hatás erõsebb, amit többek között igazol, hogy a Me3Si-csoport az anilin bázicitását csökkenti, a benzoesav és a fenol savasságát – para-helyzetû helyettesítéskor – növeli. Ugyancsak tapasztalható a savasság mértékének megváltozása az R3MOH vegyületek esetén (M: C, Si; R: Me, Et, Ph). A szabad OH-csoport frekvencia értékei a szilíciumvegyületekben nagyobbak, amelybõl nagyobb ionos jellegre, erõsebb savasságra következtethetünk. Ezt igazolja az a kísérleti tény, hogy a Me3COH hidrogénje nem cserélhetõ le nátriumra, míg a Me3SiOH esetén ez a szubsztitúció elvégezhetõ. A szilíciumatom nagyobb kovalens sugara (RC: 77 pm, RSi: 117 pm) hosszabb kötéstávolságokat eredményez. Ezek a hosszabb távolságok azonban csak az Si– C és Si–H kapcsolatokban mutatnak kisebb kötésenergiát a megfelelõ szénvegyületekhez képest. A többi esetben (Si–O, Si–N, Si–Cl) érvényesül a részleges π-kötés stabilizáló hatása, a d pályák belépése a molekulák kötésrendszerébe. Ezeknek a kötéseknek a megnövekedett kötéstávolság ellenére nagyobb lesz a kötési energiájuk, mint a szénvegyületek megfelelõ kötései esetén. Az elmondottakat igazolják az I. táblázat adatai.
I. táblázat Átlagos kötéstávolság és kötésenergia értékek szerves és szilíciumorganikus vegyületekben M=C
M = Si
Kötés
d (pm)
E (kJ/mol)
d (pm)
E (kJ/mol)
M–C M–Si M–H M–N M–O M–Cl
154 188 110 147 142 177
358 311 416 285 336 327
188 234 148 174 163 201
311 226 323 335 452 381
A részleges π-kötéssel magyarázhatjuk a perklórozott szén- és szilíciumvegyületek közötti különbségeket is. A szerves vegyületek sorában csak az etán perklórozott származéka ismeretes (C2Cl6), míg a szilícium-halogenidek közül Si10Cl22 is létezik. Ez az Si–Cl kötés esetén kialakuló dπ-pπ kapcsolattal magyarázható, a fellépõ parciális π-kötés stabilizálja az Si–Si láncot. Az Si–H kötésben nem lép fel ilyen hatás, ezért a szilánok bomlékonyak, csak rövid láncok alakulhatnak ki, míg a szénhidrogénekben hosszú, stabilis C–C lánc található. A szilíciumatom d pályáinak jelenléte nemcsak dπ-pπ kötések kialakítását teszi lehetõvé, hanem ötös és hatos koordináció is felléphet a szilícium körül. A nukleofil szubsztitúciós reakciók szilíciumvegyületek esetén asszociatív mechanizmussal játszódnak le ötös koordinációjú átmeneti termékeken keresztül. Ugyanakkor a szénatomok nem rendelkeznek d orbitállal, így a szénvegyületek nukleofil szubsztitúciós reakcióit disszociatív mechanizmussal magyarázzák, az asszociatív út energetikailag nem kedvezményezett. Az elmondottakat az 1. ábrán bemutatott példákkal szemléltetjük.
1. ábra Nukleofil szubsztitúciós reakciók asszociatív és disszociatív mechanizmusa
2.2. Elõállítási módszerek 2.2.1. Direkt szintézis A szilíciumkémia legfontosabb alapanyagai a metil-klór-szilánok. Ezekbõl a vegyületekbõl indulnak ki a különbözõ szilíciumorganikus vegyületek – köztük a bioaktív származékok – szintézisei és a szilikon polimerek is a klór-szilán monomerekbõl készíthetõk. A szilíciumkémia fellendülése, a szilikon polimerek nagymennyiségû gyártása a direkt szintézis felfedezésétõl és ipari alkalmazásától, kb. 1950-tõl számítható. Ma már ez a legjelentõsebb és legelterjedtebb eljárás, amit a következõ adattal támaszthatunk alá: 1991-ben 810 ezer t metil-klórszilánt állítottak elõ a világon ezzel a módszerrel. Az eljárást ROCHOW (1945) és MÜLLER (1950) dolgozta ki egymástól függetlenül. A nyersanyag szilícium (régebben Si/Cu ötvözet) és metil-klorid. A 99%-os tisztaságú, 30-350 mµ szemcseméretû szilíciumport szilícium-dioxidból elektrotermikus redukcióval nyerik. A függõleges fluid kemencébe alulról fúvatják be a szilíciumport és a metil-kloridot kb. 1:9 arányban. A folyamat 250300 oC-on, 2-4 bar nyomáson, Cu, Cu2O katalizátor, promotorok és egyéb fémadalékok mellett megy végbe. Promotorokként cinket, cinkvegyületeket,
illetve ezred% mennyiségben As-t, Sb-t és Bi-ot használnak. Az 0,1-1% mennyiségben használt fémek (Al, Ca, Mg) a termékeloszlást befolyásolják. Si + MeCl → MenSiCl4-n
(n: 0, 1, 2, 3)
A szintézis fõ terméke a dimetil-diklór-szilán (Me2SiCl2), mellette egyéb klórszilánok és poliszilánok is keletkeznek. A nyers klór-szilán elegyet nagyhatékonyságú, kb. 40-60 m magas kolonna-rendszerben desztillációval választják szét. Az egyes frakciók 4 oC hõmérséklet intervallumon belül forrnak. Ugyancsak nehezíti a szétválasztást, hogy egyes klór-szilánok azeotróp elegyet képeznek egymással. A Me2SiCl2 fõterméket 99,999%-os tisztaságban kapják meg. A II. táblázatban a direkt szintézis során keletkezett klór-szilánok jellemzõ adatait tüntettük fel. II. táblázat A direkt szintézis során keletkezett termékek adatai Átlagos mennyiség (%)
Forráspont (oC)
Funkcionalitás
2-5 1 65-85 2-4 6-15 1 1 6-8
56-57 36-37 69-70 40-45 65-66 32-34 56-57
M M D D T T Q
Me3SiCl Me2HSiCl Me2SiCl2 MeHSiCl2 MeSiCl3 SiHCl3 SiCl4 poliszilánok
Hasonló módon történik a fenil-klór-szilánok elõállítása is klórbenzolból kiindulva. 2.2.2. Grignard eljárás Különbözõ mértékben szubsztituált szilánok elõállíthatók éteres közegben Grignard eljárással: R3SiCl + R'MgCl → R3R'Si + MgCl2 Az eljárás költséges, robbanásveszélyes, ipari körülmények között nehezen valósítható meg.
A Grignard eljárás egyik változatát tanszékünkön NAGY JÓZSEF és munkatársai dolgozták ki. Tetraetoxi-szilánból indultak ki, amelybõl oldószer nélkül egy lépésben magnézium jelenlétében, kobalt-, réz- vagy más fémsó katalizátor alkalmazásával alkil- vagy aril-kloriddal alkil-, illetve aril-etoxiszilánokat állítottak elõ. Si(OC2H5)4 + Mg + nRCl → RnSi(OC2H5)4-n + Mg(OC2H5)Cl
n = 1, 2
A termékek a klór-szilánokhoz képest jóval könnyebben szétválaszthatók desztillációval, mivel forráspontjaik közötti különbség nagyobb, továbbá nem nedvességérzékenyek és nem alkotnak azeotrópokat. 2.2.3. Hidroszililezés Egyes organoszilánok elõállíthatók hidroszililezéssel, addíciós reakcióval. A reakció elindításához UV besugárzás szükséges, katalizátorként átmenetifém komplexet (pl. H2PtCl6), gyökképzõket vagy Lewis bázisokat használnak. Az – Si–H csoport addíciója a kettõs kötésre anti-Markovnyikov szabály szerint játszódik le. SiHCl3 + RCH=CH2 → RCH2CH2SiCl3 SiHCl3 + ClCH2–CH=CH2 → Cl(CH2)3SiCl3 2.2.4. Egyéb módszerek Nukleofil szubsztitúció: −650 → Me(Ph)SiCl2 + HCl MeHSiCl2 + PhCl 550 o
Fémorganikus vegyületek alkalmazása: SiCl4 + 4 RLi → R4Si + 4 LiCl SiCl4 + 2 Et2Zn → Et4Si + 2 ZnCl2 A tetraetil-szilán volt az elsõ szerves szilíciumvegyület, amelyet 1863-ban FRIEDEL és CRAFTS a fenti reakcióval elõállított. Wurtz szintézis: SiCl4 + 4 C4H9Cl + 8 Na → (C4H9)4Si + 8 NaCl Ezt a reakciót PAPE 1884-ben végezte.
Redukció: 2 R2SiCl2 + LiAlH4 → 2 R2SiH2 + LiCl + AlCl3 2.2.5. Oligo- és polisziloxánok elõállítása A szilikon intermedierek és polimerek klór-szilán monomerekbõl állíthatók elõ hidrolízissel és kondenzációval. Az organo-klór-szilánok (RnSiCl4-n) könnyen hidrolizálnak a megfelelõ szilanolokká, amelyek nem stabilak és könnyen kondenzálódnak vízkilépés közben. A két lépés nem választható el egymástól, ezért hidrolitikus polikondenzációnak is hívják a folyamatot. A monofunkciós (M) trimetil-klór-szilán (Me3SiCl) csak egyféleképpen reagál és hexametildisziloxán (MM, Me3SiOSiMe3) keletkezik: 2 HCl → 2 Me3SiOH → Me3SiOSiMe3 + H2O 2 Me3SiCl + 2 H2O − MM
A difunkciós (D) dimetil-diklór-szilán (Me2SiCl2) hidrolízise és kondenzációja lineáris vagy ciklikus termékekhez vezet: 2n HCl n Me2SiCl2 + 2n H2O − → n Me2Si(OH)2 → [Me2SiO]n + n H2O
A reakció paramétereinek megváltoztatásával (pl. savkoncentráció) a termékek minõsége és nagysága befolyásolható. A folyamat végén kénsavval katalizált termikus utókezeléssel a kívánt lánchosszúság beállítható. A trifunkciós (T) metil-triklór-szilán (MeSiCl3) hidrolízise térhálós, elágazásos polimerek keletkezéséhez vezet: 3n HCl n MeSiCl3 + 3n H2O − → n MeSi(OH)3 → [MeSiO3/2]n + 1,5n H2O
A különbözõ szilikon polimerek végsõ kialakítását, a térhálósítást a 4. fejezetben ismertetjük. Az eddig ismertetett módszerek közös hátránya, hogy hidrolíziskor sósav szabadul fel, amely környezetszennyezõ, korróziót okoz és nehezen hasznosítható. Ezért egyre inkább elterjed az alábbi, BAYER eljárás: n Me2SiCl2 + 2n MeOH → [Me2SiO]n + 2n MeCl + n H2O A klór-szilánt metanollal reagáltatják, így az eljárás során nem keletkezik sósav, a melléktermékként kapott metil-klorid pedig a direkt szintézisbe visszavezethetõ.
2.3. Kémiai tulajdonságok A bioaktív szilíciumvegyületek hatékonyságát alapvetõen meghatározza a vegyületekben levõ Si–X kötések stabilitása, hidrolízise, hõállósága. Az Si–C a szén-szén kötéssel közel azonos stabilitású, kötésenergiája nem sokkal kisebb, így az Si–C kötésû vegyületek normális körülmények között eléggé ellenállóak. A szilíciumvegyületek és a szilikon polimerek termikus stabilitása a szerves szubsztituensekkel az alábbi sorrend szerint növelhetõ: C2H5 ‹ CH3 ‹ CH2=CH ‹ C6H5 Az Si–C kötés felhasadása lúgos közegben viszonylag gyorsan végbemegy, különösen akkor, ha a szerves csoport klóratomot is tartalmaz. A reakciósebesség az alábbi sorrendben nõ: CH2Cl ‹ CHCl2 ‹ CCl3 Jellegzetes reakció a β-halogén-alkil-szilánok esete, amelyek lúgos közegben, AlCl3 vagy melegítés hatására olefin kilépéssel bomlanak ("β-effektus"): Et3SiCH2CH2Cl + OH- → Et3SiOH + Cl- + CH2=CH2 A γ-klórpropil-származékok esetén ciklopropán keletkezik: CH2 R3SiCH2CH2CH2Cl + OH- → R3SiOH + Cl- + CH2— CH2 Mivel az Si–C kötés csak kis mértékben poláris, ezért ezek a vegyületek alkilezésre nem használhatók, kevéssé reakcióképesek. A szilíciumvegyületek közül a legnagyobb stabilitással az Si–O kötést tartalmazó vegyületek rendelkeznek. A polisziloxánokban az Si–O kötés kötésenergiája az 500 kJ/mol értéket is eléri. A kötés erõssége jelentõsen befolyásolható az oxigénhez kapcsolódó csoportok minõségével, illetve a szilíciumatom szubsztituenseivel egyaránt. Így például dipólusmomentum vizsgálatok alapján az Si–O kötés erõssége az oxigénhez kapcsolódó szerves csoportok alapján a következõ sorrendben nõ: CH3 ‹ C6H5 ‹ C2H5 ‹C3H7 ‹ C4H9 ‹ i-C4H9 A szilíciumon a metilcsoport erõsíti, az etilcsoport gyengíti a kötést. 1H NMR vizsgálatok alapján megállapították, hogy a CSi–O–X csoportot tartalmazó vegyületek sorában (X: Si, P, S, Cl, Ge, As, Se) az Si–O kötés πjellege a fenti sorrendben csökken, hidrolízisre egyre érzékenyebbé válik. Legstabilisabbnak az SiOSi kötés mutatkozott. Az oxigénatom donorerõsségének
változását Grignard reagens képzéssel és a fenol νOH frekvenciájának csökkenésével állapították meg. Az alábbi sorrend adódott: COC > CalOSi > CarOSi > SiOSi Ez az eredmény is a sziloxán kötést hozta ki legstabilisabbnak. Ugyanakkor az SiOC kötés hidrolízisre hajlamos, a hidrolízis sebessége pH-függõ, bázisos közegben a legnagyobb. Az ariloxi-szilánok hidrolízise semleges közegben lassú folyamat. A sebességet az aromás gyûrû szubsztituensei befolyásolják: a paraszubsztituált származékok gyorsabban bomlanak, mint az orto-helyettesítésûek. Az Si–N kötésû vegyületek meglehetõsen bomlékonyak, hidrolízisre hajlamosak. A kötés különösen savra érzékeny. A szilil-aminok bázicitása jelentõsen befolyásolható a szilíciumhoz kapcsolódó csoportok minõségével. A szubsztituált metil-aminok bázicitása a következõ sorrendben csökken: Me3Si > PhMe2Si > EtOMe2Si > (EtO)2MeSi > (EtO)3Si Spektroszkópiai vizsgálatok alapján állapították meg az alábbi bázicitási sorrendet: Me3SiNR2 > Me3SiNHR > (Me3Si)2NR Az Si–H kötésû vegyületek már a levegõ oxigénje és nedvességtartalma hatására is elbomlanak. A hasadás ionos és gyökös mechanizmus szerint egyaránt bekövetkezhet. A termikus stabilitás a szilíciumhoz kapcsolódó szerves csoportok számával nõ: SiH4 < RSiH3 < R2SiH2
szilikonkaucsukokból különbözõ vulkanizációs, térhálósító folyamatokkal állítják elõ a szilikongumikat. A gyanták felhasználási formái: présporok, présgyanták, gyanta emulziók, lakkok (oldószeres oldatok), pigmentált festékek, szerves komponensekkel modifikált gyanták. A szilikon polimerek kedvezõ tulajdonságai azzal magyarázhatók, hogy elõnyösen egyesítik tulajdonságaikban az SiOSi szervetlen váz kémiai ellenállóképességét és hõállóságát, valamint a szerves polimerek kedvezõ mechanikai tulajdonságait. Ezek a jellemzõk széles felhasználási területet biztosítanak a szilikon polimerekbõl készített különbözõ termékeknek. A szilikon polimerek legjellemzõbb tulajdonságai a következõk: hõállóság és hidegállóság. A szilikonok széles hõmérséklethatárok között (-100 és +300 oC között) használhatók anélkül, hogy a mechanikai tulajdonságok lényegesen változnának. A fenilcsoportok a hõállóságot növelik, az etilszármazékok hidegállósága a legjobb; hidrofóbitás. A szilikonnal kezelt felületek víztaszító, vízlepergetõ hatásúak. Az ilyen felület elõnye, hogy a levegõt és a vízgõzt átereszti, a folyékony víz azonban nem nedvesíti a felületet. A hidrofóbitást azzal magyarázzák, hogy a sziloxánláncok tapadnak a felületre és a szerves csoportok a felülettõl távolodó irányban orientálódnak; kis viszkozitás hõmérsékleti koefficiens. A szilikonolajok viszkozitása a hõmérséklettel sokkal kisebb mértékben változik, mint az ásványolajok esetén; idõjárásállóság. Szilikonból készült bevonatok ellenállnak az atmoszférikus igénybevételeknek, jó a fény- és nedvességállóságuk, eredményesen használhatók a korrózióvédelemben; vegyi ellenállóképesség. A szilikon polimerek sokféle szervetlen anyagnak, vizes oldatoknak, oldószereknek ellenállnak. A szilikongumik oldószerállósága bizonyos szerves csoportokkal (pl. CF3, CN) növelhetõ. Ugyanakkor lúgos közegben az ellenállóképességük általában kicsi és az oldószerek egy része is megtámadja a szilikonokat; kedvezõ elektromos tulajdonságok. A szilikonok jó elektromos szigetelõk, ezt a tulajdonságukat még leégésük után is megõrzik, mert belõlük SiO2 keletkezik. Koronakisüléssel szembeni ellenállásuk is jó. Dielektromos állandójuk és a veszteségi tényezõjük a frekvenciával alig változik; − kis felületi feszültség. A szilikonolajok felületi feszültsége kb. negyedrésze a vízének és ezt a tulajdonságot használják ki a habzásgátló készítményekben; − jó gáz- és vízgõzáteresztõ képesség. A szilikon polimerek összetételének megváltoztatásával szelektivitás is elérhetõ, pl. eltérõ lehet az oxigén- és
nitrogén-áteresztõ képesség. Ezek a tulajdonságok az alapjai a különbözõ szilikon membránok alkalmazásának; − kedvezõ hõvezetés. A szilikonkaucsukok hõvezetése megegyezik az emberi test és csontok hõvezetésével, így a beültetett szilikon implantátumok nem okoznak káros hõérzetet; fiziológiai inaktivitás. Ez a tulajdonság az alapja a szilikon polimerek gyógyászati felhasználásának (részletesebben lásd a 4. fejezetet). 2.4. Szililezés Szililezésnek azt a folyamatot nevezzük, amelynek során valamely molekula aktív hidrogénjét szililcsoportra (R3Si–, R2Si=, RSi≡) lecseréljük. Ez a csere történhet szén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon egyaránt. A szililezhetõ szerves vegyületeket az alábbi csoportokba sorolhatjuk: alkoholok (ROH), fenolok (ArOH), karbonsavak (RCOOH), aldehidek és ketonok (RC(O)CHR2), aminok (R2NH), savamidok (RC(O)NHR), merkaptánok (RSH). A szililcsoportnak szerves vegyületekbe való beépítésével a vegyület kémiai viselkedése nagymértékben megváltozik. Ennek segítségével bizonyos reakciók enyhe körülmények között megvalósíthatók, megváltoztathatók bizonyos reakcióutak és nagyfokú szelektivitás is elérhetõ. A szililcsoportot gyakran használják egyes vegyületeknél védõcsoportként, például protikus hidrogén megvédésére. Szililezés során a vegyület polaritása csökken, illékonysága növekszik. Az illékonyság növekedés lehetõvé teszi a vegyület gázkromatográfiás és egyéb vizsgálatát eredetileg nem illékony vegyületek esetén is. Szililezett származékok esetén megváltozik az oldékonyság is, ami kedvezõ lehet bioaktív molekulák szervezetbe juttatása során (lásd 5.2. pont). Sokféle anyagot használnak szililezõszerként a szerves kémiában és az elemorganikus vegyületek szililezésére. Közülük azok a kedvezõk, amelyek az alábbi elvárásoknak leginkább megfelelnek:
a szililezõszer alacsony hõmérsékleten, enyhe körülmények között reagáljon; oldószer nélkül is alkalmazható legyen; legyen folyékony halmazállapotú és illékony; a szililezett vegyület a szililezõszer feleslegében eltartható legyen; a melléktermékek legyenek illékonyak, könnyen eltávolíthatók; a szililezés során egyértelmû termékek keletkezzenek.
Szililezéskor az esetek döntõ többségében (CH3)3Si-csoportot juttatnak be a molekulába. A szililezett vegyületek reakcióképessége, termikus és hidrolitikus stabilitása befolyásolható a szerves csoportok minõségével. Ezért gyakori a változatos összetételû R3Si-csoportok beépítése is. A szubsztituensek lehetnek azonosak vagy eltérõek, közülük néhányat az alábbiakban mutatunk be: R R3SiRMe2SiRPh2Si-
Et, Pr, iPr, Bu, Ph H, iPr, tBu, Ph, ClCH2, BrCH2, Me2N, Et2N, C6F5 Me, tBu
A szililezés másik fontos esete az R2Si= csoport bevitele a molekulába. Legelterjedtebb a metilcsoport használata, de más alkil- és arilcsoportot tartalmazó szililezõszereket is alkalmaznak (R2Si= R: Et, iPr, tBu, Ph). A fent ismertetett szililezési folyamatokra a különbözõ vegyszerkatalógusok több mint 200 szililezõszert ajánlanak. Közülük néhány, gyakorlatban elterjedt szililezõszert tüntettünk fel a III. táblázatban.
III. táblázat Szililezõszerek Forráspont (oC/Hgmm)
Szililcsoport (CH3)3Si-
R3Si-
R2Si=
(CH3)3SiCl (CH3)3SiNHSi(CH3)3 (CH3)3SiN=C(CH3)OSi(CH3)3 (CH3)3SiN=C(CF3)OSi(CH3)3 CF3C(O)N(CH3)Si(CH3)3 (CH3)3SiN(C2H5)2 (CH3)2NC(O)OSi(CH3)3 CH3C(O)NHSi(CH3)3 CO[NHSi(CH3)3]2 (C2H5)3SiCl [(CH3)2CH]3SiCl (CH3)3CSi(CH3)2Cl (CH3)3CSi(C6H5)2Cl BrCH2Si(CH3)2Cl C6F5Si(CH3)2Cl (CH3)2SiCl2 (C6H5)2SiCl2 CH3(C6H5)SiCl2
56-57 124-127 71-73/35 145-147 130-132 127-129 161 o.p. 40-45 op. 219-221 145-147 82-83/12 o.p. 85-88 90/0,01 133-135 88-90/10 69-70 131-133/0,5 202-205
3. SZERVETLEN SZILÍCIUMVEGYÜLETEK A GYÓGYÁSZATBAN
A szilícium a természetben különféle szilícium(IV)-oxid módosulatok, továbbá agyagásványok, azbesztek, csillámok és szilikátok formájában fordul elõ. Közülük a természetes szilícium(IV)-oxid-féleségek és szilikátok, valamint a szintetikusan elõállított szilícium(IV)-oxid-készítmények és egyéb anyagok kerülnek felhasználásra a gyógyszertechnológiában és a gyógyászatban. A természetes szilícium(IV)-oxid-féleségek a diatómák és az infuzóriák – a Bacillareophyceae, Diatomae családba tartozó sárgásmoszatok egyik osztálya – vázát alkotják. Ezek a növényi szervezetek egysejtûek, s testüket igen ellenálló kovapáncél borítja. Fosszilizálódott tömegük a diatómaföld, üledékes kõzet. Ha a telepek tisztán kovahéjakból állnak és porszerûek, hegyi liszt a nevük. Hazánkban a Mátrában a diatómaföld-rétegek vastagsága elérheti a 65 m-t is. Tisztított formái diatómaföld, Fullerföld, Kieselgur, Terra silicea néven kerülnek forgalomba. Igen fontos gyógyszeripari segédanyag, szûrésre, derítésre, ritkábban az orális (szájon át alkalmazott) készítményeknél vivõanyagként alkalmazzák. A kvarckristályok piezoelektromos tulajdonságuknál fogva alkalmasak ultrahang elõállítására, illetve igen nagy pontosságú rezgési frekvenciák elõállítására és stabilizálására. E tulajdonságuk révén az ultrahangdiagnosztikában, valamint számos, a gyógyászatban alkalmazott elektronikus készülékben felhasználásra kerülnek. A szintetikus szilícium(IV)-oxid-készítmények közül az Aerosil márkanéven forgalmazott, pirogén úton elõállított, kolloid méretû amorf kovasavat alkalmazzák a gyógyászatban legsokrétûbben. Mivel igen nagy fajlagos felülettel rendelkezik (1 g felülete kb. 350 m2), könnyû (1 dm3 tömege 20 g), nagyon sok területen felhasználható. Általában illó szilíciumvegyületek (pl szilíciumtetraklorid) lánghidrolízisével állítják elõ. A kiindulási szilíciumvegyületbõl elõállított gázkeverék homogenitása biztosítja azt, hogy a szilícium-dioxid részecskék egyforma nagyságúak, illetve a részecskeméret ingadozása igen kicsiny. Az így elõállított termék rendkívül laza, könnyû, íztelen, szagtalan fehér por. Kémiai szerkezetét vizsgálva megállapíthatjuk hogy a sziloxáncsoportokon kívül a felület szilanolcsoportokat is tartalmaz. Így adszorpció mellett kemiszorpció is végbemehet felületén. Számos organikus vegyülettel (pl.
fenolokkal, egy- és többértékû alkoholokkal), illetve vízzel hidrogénhíd képzõdése közben képes kapcsolódni. Tekintettel arra, hogy a felületen igen nagyszámú szilanolcsoport található, az íly módon megkötött víz mennyisége igen nagy lehet anélkül, hogy a vizet tartalmazó aerosil elfolyósodna, mindössze nedves tapintatúvá válik a por. A kolloid szilícium-dioxid folyadékmegkötõ képessége nem specifikus. Vízzel, de más folyadékokkal is képes szolt, illetve gélt képezni. A folyadékmolekulákat képes adszorbeálni, s az aerosil és folyadék kölcsönhatásakor nagy energia szabadul fel. A diszperzió már 5-7% aerosiltartalom esetén állandó alakú rendszert képez (kenõcs állományú), kisebb koncentrációban a részecskék közötti hidrogénhíd kötések következtében jelentõsen növeli a rendszer viszkozitását. A viszkozitásnövelés tehát nemcsak vizes, hanem etanolos közegben is érvényesül, sõt folyékony paraffinnal keverve is mintegy hússzorosára növeli a folyadék viszkozitását. E tulajdonsága alapján szuszpenziók, rázókeverékek stabilizálására használják, vizes közegben általában 1-3% mennyiségben. A készítmény elõállítása során figyelembe kell venni az aerosil tartalmú szuszpenzió viszkozitásának utólagos növekedését. Ez a jelenség a kolloid szilícium-dioxid tixotróp tulajdonságával függ össze, ami minden oldószeres közegben fellép. Mivel lipofil közegben is növeli a viszkozitást, öntéses kúpok elõállításához is használható. Más területen porok, granulátumok reológiai tulajdonságainak kedvezõvé tételére is alkalmas, de felhasználásával egyes gyógyszeres inkompatibilitások is megoldhatók. Hintõporokban alapanyagként használható segédanyag. A szájon keresztül bevitt vagy bõrõn alkalmazott aerosil nem toxikus. Poláris oldószerekben figyelembe kell venni azonban az aerosil hatóanyagokat adszorbeáló tulajdonságát is. Forgalomba hoznak hidrofóbizált aerosilt is. Az aerosil szemcsék felületére vitt dimetil-klór-szilán kémiailag kötõdik a szilanolcsoportokhoz, s a por poláris sajátsága megváltozik. Organikus folyadékokban viszkozitásnövelésre, s nagy nedvességtartalmú porok gördülékenységének elõsegítésére használják. Emulziók és szuszpenziók stabilizálására cellulózéterekkel, alginátokkal, pektinnel stb. együttesen használatos. Ezenkívül hintõporok alapanyagaként, továbbá gélképzõ hatása alapján kenõcs készítésére is alkalmazzák. Felhasználásával egyes gyógyszeres inkompatibilitások megszûntethetõk. A szilikagél a szilícium(IV)-oxid hidratált formája. Jó adszorpciós képessége miatt belsõlegesen használt készítményekben vivõanyagként alkalmazzák. Ilyen szilikagéles készítmények állíthatók elõ vízben oldódó szilikátokból (pl. vízüvegbõl) savas koagulálással. Ugyanígy állítják elõ a fogászati célra
alkalmazott hidratált kovasavat, ami az amerikai NF XVII-ben "Dental-Type silica" néven hivatalos (NF – National Formulary, az Amerikai Gyógyszerkönyv melléklete). A szilikátok közül a magnézium-triszilikátot (közelítõ képlete: Mg 2Si3O 8 ⋅ 5 H 2O ) 1936 óta alkalmazzák antacidként, azaz a gyomor túlzott savtartalmának megkötésére. 1 g anyag 100 cm3 0,1 M sósavat képes megkötni, és ezzel jól tapadó kocsonyává válik. A gélszerû anyag bevonja a gyomor nyálkahártyáját, illetve az esetleg ott megtalálható fekélyes részeket és így megvédi a túlzott mértékben termelõdõ, agresszív sósav maró hatásától. Por és tabletta formájában önmagában is alkalmazzák, de kombinációban alumíniumhidroxiddal szuszpenzió és tabletta formájában is hivatalos pl. az USP XXII-ben (az Amerikai Gyógyszerkönyv XXII-ik kiadása). Más felhasználási területen, a tablettázás segédanyagai között található meg, mint síkosítóanyag. A tablettázáshoz elõkészített granulátumhoz 1-3%-ban keverve javítja a granulátum gördülékenységét és megakadályozza a granulátum, illetve a belõle préselt tabletta tapadását a tablettázás szerszámaihoz. Szintén savmegkötõként alkalmazzák a kalcium-szilikátot, illetve a magnézium-alumínium-szilikátot az NF XVII-ben. A talkum igen sokoldalú segédanyag, összetételére nézve tisztított és porított természetes magnézium-szilikátok keveréke. Fehér színû, igen finom por, kissé zsíros tapintású. Hintõporok, rázókeverékek gyakori vivõ- és segédanyaga. Tablettázásnál csúsztatóanyagként, illetve síkosítóanyagként alkalmazzák. Mivel károsítja a bélbolyhokat, csak max. 3% mennyiségben engedélyezik a gyógyszerkönyvek belsõleges alkalmazásukat. Pilulák behintésére is alkalmazzák, mivel megakadályozza a pilulák összetapadását és elfedi annak esetleges kellemetlen ízét. A bentonitnak azt a kõzetet nevezik, amely legalább 75% montmorillonitcsoportba tartozó agyagásványt tartalmaz. Nevét eredeti lelõhelye (Fort Benton) után kapta. A magyarországi (koldui, istenhegyi stb.) bentonit minõsége, tulajdonságai alapján azonos értékû az amerikaiéval, sõt sok tekintetben felül is múlja azt. A nálunk bányászott bentonitféleségek általában zömében kalciumbentonitok, de a gyógyászatban fõként a nátrium- és az alumínium-bentonitokat használják. A kalcium-bentonitból ioncserével könnyen elõállítható a nátriumbentonit. Ez az anyag nagy mennyiségû vizet képes megkötni, térfogatának 1015-szörösére is duzzadhat. A bentonitrészecskék kolloid méretûek, jó adszorbeáló, gélképzõ tulajdonságúak. Gyógyszertechnológiai felhasználásuk is ezen alapul. Szuszpenziók, rázókeverékek stabilizálására, kenõcsalapanyagként
alkalmazzák. A bentonit-gélt (pl. Bentonite-Magma , NF XVII) mechanikus hashajtóként is alkalmazzák. A fehér agyag (Bolus Alba) természetes, tisztított alumínium-szilikátok keveréke. Igen jó adszorbens, ezért bélhurutban a toxikus anyagok megkötésére is alkalmazzák. Megkötõképessége megközelíti az orvosi aktív szénét, de csak bázikus tulajdonságú anyagokat köt meg. Huzamosabb használata anyagcserezavarokat okozhat, mivel vitaminokat és bizonyos enzimeket is megköt. Erõsen reakcióképes, oxidáló anyagok pilulává alakításához is használják, egyébként a pilulák behintésére alkalmazzák. Vízzel és glicerinnel összekeverve kenõccsé (géllé) alakítható. Ilyen – illóolajokat és gyulladáscsökkentõ anyagokat tartalmazó – kenõcsöt alkalmaznak bizonyos rheumás megbetegedések külsõleges kezelésénél is. Bõrfertõzések, sebek ellátása során hintõpor formájában szárítóként és a toxinok megkötésére használják. A szervetlen szilíciumvegyületek egyik fõ gyógyászati alkalmazási területe a fogászat. A fogászatban használatos fúrók csiszolóköveként olyan anyagok alkalmasak , melyek apróra zúzott állapotban is igen kemények, hõvel és mechanikai hatásokkal szemben ellenállóak. Csiszolóanyagként használatos a korund és a szilícium-karbid. A szilícium-karbidot tiszta kvarcból és kokszból készítik ívkemencében. Keménysége a Mohs-skálán 9,5, kristályai igen élesek, ezért alkalmas csiszolásra. A fogászatban használatos cementek valamilyen fém oxidjának oldatai, ugyanazon fém egyik sójában. A szilikátcement (vagy transzparens, illetve porceláncement) önálló, végleges tömésként használatos. Porát szilikátok, alumíniumsók és különbözõ folyósítóanyagok összeolvasztásából és a nyert üvegszerû termék õrlésével nyerik. A port foszforsavval keverik, amely oldottan cink-oxidot és alumínium-foszfátokat tartalmaz. A természetes foghoz hasonló színe és áttetszõsége miatt látható helyen az egyik legelõnyösebben használható tömõanyag, megmunkálása sem nehéz. Ugyancsak gyakran használatos a sziliko-foszfát-cement ,vagy kõcement. Ez olyan foszfátcement, amelynek a pora tekintélyes mennyiségû szilikátcementport is tartalmaz. Újonnan forgalomba került szilíciumtartalmú tömõanyag a LUX-SILIT. A IV. táblázatban néhány forgalomban lévõ hazai és külföldi, szervetlen szilíciumvegyületet tartalmazó készítményt tüntettünk fel.
IV. táblázat Néhány forgalomban lévõ hazai és külföldi szervetlen szilíciumvegyületet tartalmazó készítmény
Név
Hatóanyag
Granulatum magnesii trisilicici
magnézium-triszilikát, vanillinnel, cukorral ízesítve
FoNo VI
antacid
Pulvis antacidus Nilacid tbl.
magnézium-triszilikát magnézium-triszilikát, magnézium-oxid, nátriumdihidrogén-foszfát, bizmutnitrát Ca-és Mg-karbonát, Alhidroxid, Mg-szilikát
FoNo VI Chinoin
antacid antacid
külföldi
antacid
Neutralon
Na-Al-szilikát
Schering
antacid
Acinormal Mucin-Nordmark
Na-Mg-Al-szilikát Mg-triszilikát, gyomornyák
külföldi Nordmark
antacid antacid
Ludosan Bidor Silargetten
Na-Al-szilikát szilikagél és vas(II)-szulfát ezüst-klorid és szilikagél
Schering Weleda Heyden
antacid vashiány fertõzések
Silicol Simaldrate(DCI), Silodrate(USAN), Simaldratum(NFN) Simaldolate MP 1051 Magaldrate
kovasav Laves 2 MgO ⋅ Al2O3 ⋅ 3 SiO2 ⋅ n H2O Mallinckrodt (St. Louis)
tuberkulózis antacid
Al 5Mg 10 ( OH ) 31 (SO 4 ) 2 + Simethicone aerosil + paraffinolaj
USP XXII
antacid, antiflatullentia
Ph.Hg. VII.
alapkenõcs
Trevidal
Ung. silicoparaffini
Gyártó
Alkalmazási terület
4. SZILIKON POLIMEREK ÉS FELHASZNÁLÁSUK A GYÓGYÁSZATBAN
4.1. A szilikonok szerkezete A szilikonok – poliorganosziloxánok – olyan polimerek, amelyek sziloxánláncból (-Si-O-Si-) épülnek fel és a szilíciumhoz szerves csoportok kapcsolódnak. Az egyszerû lineáris szilikonok szerkezete az alábbi séma szerint épül fel: R R R -Si-O-Si-O-Si-O(R2SiO)n R R R (R = szerves csoport ) A szilikon név abban az idõben keletkezett, mikor a kémikusok még abban reménykedtek, hogy a szilícium és a szén kémiai viselkedése, kötései, vegyületei között messzemenõ analógia írható le. Innen ered, többek közt, a ma is használatos szilikokloroform (SiHCl3) vagy a szilikohangyasav (HSiOOH) elnevezés is. A szilikon elnevezést a keton fogalom analógiájára alkották meg, mivel a sziloxánláncot felépítõ alapegység, az R2SiO analógja a ketonok R2CO képlettel leírható szerkezetének. Azonban ez az analógia csak formális. A szilícium kémiai viselkedését megismerve ma már jól tudjuk, hogy a Si=O kettõs kötés – szemben a C=O kettõs kötéssel – csak alacsony hõmérsékleten és megfelelõ védõcsoportokat alkalmazva stabil. Így azután míg a szilíciumra az a jellemzõ, hogy az oxigénnel egyes kötéseket tartalmazó polimereket képez, addig a szén egyszerû monomolekuláris vegyületeket alkot ezzel az elemmel. Ez az eltérõ viselkedés figyelhetõ meg természetes elõfordulásukban is, míg a szilícium az oxigénnel kristályos szilikátokat képez polimer-anionok formájában (ami kémiai szemszögbõl stabil végterméknek tekinthetõ), addig a szén az oxigénnel szén-dioxid gázt alkot, mely az élõ növényzet számára mint kiindulási nyersanyag igen nagy jelentõséggel bír. A szilikonokban olyan atomkapcsolatok és szerkezeti jellemzõk vannak, melyek a kémia különbözõ területeihez tartoznak:
1.
A szilikonok polimerek, melyek a szerves makromolekulákra jellemzõ tulajdonságokkal is rendelkeznek. 2. A szilikonok Si–O kötéseket tartalmaznak, azaz olyan atomkapcsolatokat, melyek a kovasavra és a szilikátokra, tehát szervetlen vegyületekre jellemzõ. 3. A szilikonok szénhidrogén-csoportokat tartalmaznak, melyek a szilíciumatomhoz kapcsolódnak, azaz olyan kötéseket és olyan csoportokat, melyekkel a fém-, pontosabban a szilíciumorganikus kémia foglalkozik. Igy tehát elmondhatjuk , hogy a szilikonokkal a szervetlen-, a szerves- és a fémorganikus kémia is foglalkozik. Ez a hármasság kölcsönzi a szilikonkémia különleges báját. A poliorganosziloxánokban lévõ szilíciumhoz egy, kettõ vagy három szerves csoport kapcsolódhat, és a szilícium maradék vegyértéke oxigénhez kapcsolódik. Igy három olyan oxigénbõl, szilíciumból és szerves csoportból álló egységet írhatunk fel, melyet sziloxánegységként nevezhetünk el. Negyedikként pedig felrajzolhatjuk a csak Si–O kötésekkel rendelkezõ egységet (ami alapvetõen megegyezik a szilícium-dioxid térhálójának alapegységével), ez alkotja a térhálós poliorganosziloxánok tetrafunkciós csomópontjait. V. táblázat A poliorganosziloxánok építõegységei Szerkezet Összetétel Funkcionalitás Szimbólum --------------------------------------------------------------------------------------------R R-Si-OR3SiO1/2 monofunkciós M R --------------------------------------------------------------------------------------------R R2SiO2/2 difunkciós D -O-Si-OR --------------------------------------------------------------------------------------------R -O-Si-ORSiO3/2 trifunkciós T O ----------------------------------------------------------------------------------------------O -O-Si-ORSiO4/2 tetrafunkciós Q O -----------------------------------------------------------------------------------------------
Egy sziloxánegységet tehát úgy kell elképzelnünk, hogy az oxigénatomok mint hidak kötik össze a szilíciumatomokat, s igy csak "félig" számíthatók egy egység felépítésénél. Igy az egységek általános összetétele az alábbiak szerint írható le: R nSiO 4− n 2
ahol n = 0,1,2,3 E vegyületcsalád sokrétûségét az adja, hogy a poliorganosziloxán felépítése során az egyes sziloxánegység-típusokat kombinálni lehet egymással, a kívánt célnak megfelelõen. Azt, hogy ez milyen módon történhet, néhány kiragadott, de jellemzõnek mondható példán mutatjuk be. 1. A monofunkciós egységet önmagával csak egyféleképpen lehet összekapcsolni. Igy képzõdik a hexaorgano-sziloxán (I) , az M2-vel jelölt egység: R 3Si − O − SiR 3
(I)
M2
2.
A difunkciós csoportok önmagukkal különbözõ tagszámú gyûrükké záródhatnak. A legkisebb ismert gyûrû három sziloxánegységet tartalmaz (II), de könnyen képzõdik a négy (III) és az öt (IV) egységbõl felépülõ gyûrû is. Megfelelõ körülmények között az akár 8, 9 egységbõl felépülõ gyûrûk is izolálhatók.
3.
A trifunkciós sziloxánegységek egymással kapcsolódva szabálytalanul térhálósodó makromolekulát képeznek. A következõkben egy lehetséges szerkezetet mutatunk be.
Emellett keletkeznek kis térbeli policiklusnak ábrázolható makromolekulák is 4, 6, 8 és 12 egységbõl képzõdve. 4.
Mono- és difunkciós egységek kombinációjából különbözõ lánchosszúságú lineáris sziloxán-polimerek állíthatók elõ. A polimer lánchosszúsága a mono- és difunkciós egységek arányától függ. R R3Si-O-Si-O-SiR3 R (VI) M 2 D
5.
R R R3Si-O-Si-O-Si-O-SiR3 R R (VII) M 2 D 2
R R3Si-O-[Si-O-]SiR3 R (VIII) M 2D n
A monofunkciós és tri-, illetve tetrafunkciós csoportok kombinációjából az alábbi molekulaképzõdmények írhatók le:
R R3Si-O-Si-O-SiR3 O SiR3 (IX) ( M 3T )
SiR3 O R3Si-O-Si-O-SiR3 O SiR3 (X) ( M 4Q )
6.
A di- és trifunkciós egységek kapcsolódása általában nagy T-elágazás tartalmú makromolekulához vezet, mely térhálós szerkezetû : R R O -O-Si-O-Si-O-Si-R O R R O R-Si-O-Si-O-Si-O(XI) D n Tm m 〉 n
b g
O
O
R R R-Si-O-Si-O-Si-R O O O Ha a difunkciós egységek jelentõs feleslegben vannak jelen, gyûrûs vagy elágazó molekulák keletkeznek: R R R R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-OR R R
(XII)
b g
D n Tm n 〉〉 m
R R O R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-OR R R R R R R R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-OR R O R R-Si-R
b g
(XIII) D n Tm n 〉〉 m
O R-Si-R O Másrészrõl a di- és trifunkciós egységek meghatározott mennyiségben intramolekuláris kapcsolódásokkal kisebb molekulákká kapcsolódhatnak: R2
Si O O RSi-O-SiR O O R 2 Si-O-Si R 2
b g
(XIV) D3T2
7.
Végül a di- és tetrafunkciós egységek nemcsak térhálós molekulává kapcsolódhatnak – mint azt a di- és trifunkciós csoportok esetén is láthattuk – hanem spirovegyületet is alkothatnak, ahol a spiro-szerkezet a tetrafunkciós szilíciumatom körül tetraéderesen elhelyezkedõ oxigénatomokon keresztüli kapcsolódással alakul ki: R2
R2
Si-O O
O-Si Si
Si-O
O
( XV )
bD4Qg
O-Si
R2
R2
Az azonos számú szilíciumatomból képzõdõ szerkezetek – a sziloxánegységek típusától függõen – egészen eltérõek is lehetnek. A VI. táblázatban olyan poliorganosziloxánok fizikai jellemzõit láthatjuk, melyek 5 szilíciumatomot tartalmaznak: VI. táblázat 5 szilíciumatomot tartalmazó polimetilsziloxánok jellemzõi -------------------------------------------------------------------------------------------Szerkezeti Szerkezeti Képlet Fp ° C Op ° C szimbólum jellemzõ -------------------------------------------------------------------------------------------D5 (IV) ciklikus CH 3 10 Si 5O5 +210 -38 M 2D3 (VIII) lineáris CH 3 12 Si5O 4 +229 kb.-80 M 4Q (X) elágazó CH 3 12 Si5O 4 +91/67.5 kPa -54 D3T2 (XIV) ciklikus CH 3 8 Si5O 6 +203 +118
b b b b
D 4Q
(XV)
és elágazó spiro
g g g g
bCH gSi O 3 8
5
6
+204
+121
-------------------------------------------------------------------------------------------Az itt bemutatott lehetõségeken túl még számos más kombinációt is felrajzolhatnánk, hiszen igen sok más lehetõség is adódik az egységek megfelelõ csoportosításával. Általánosan elfogadható a sziloxánegységek jellemzésénél ugyanúgy, mint a makromolekuláris kémiában általában - , hogy a difunkciós egység mint lánc- illetve gyûrûképzõ, a monofunkciós egység mint blokkoló és lánczáró, a tri- és tetrafunkciós egységek pedig mint térhálósítók használhatók a polimerek elõállítása során.
Egy másik lehetõség a poliorganosziloxán molekulák tulajdonságainak változtatására a szilíciumatom organoszubsztitúciójának variálása. Ma még úgy tûnik, ez a módszer szinte kimeríthetetlen variációs lehetõségeket nyújt. A szerves csoport lehet telített, vagy telítetlen, lehet szubsztituálatlan vagy akár többszörösen szubsztituált, s a sziloxánlánc szilíciumatomja lehet azonos, vagy eltérõ szerves csoportokkal szubsztituálva. E számos lehetõség ellenére ma a legáltalánosabban alkalmazott szubsztituens a metilcsoport. A szilikonokban a szervetlen "építõelemek" szerves "építõelemekkel" vannak kombinálva. Annál inkább szervetlen karakterû a molekula , minél kisebb a szerves csoport, s a legkisebb széntartalommal a metilcsoport rendelkezik. Így a polidimetil-sziloxánokban igen szerencsés arányban ötvözõdik a molekula szervetlen és szerves karaktere. A nagymolekulájú polidimetil-sziloxánok például alkoholokban vagy paraffinolajban gyakorlatilag oldhatatlanok, míg a fenilcsoportot is tartalmazó polimetil-sziloxánok etanollal vagy paraffinolajjal összekeverhetõk. A metilcsoporton kívül nagy jelentõsége van a fenilszubsztitúciónak, ami a szilikonok hõállóságát jelentõs mértékben befolyásolja, a vinilcsoportot tartalmazó metil-sziloxánoknak, melyek az addíciós típusú szilikonok elõállításánál igen fontosak, s érdekesek a nagy szerves csoportokat tartalmazó sziloxánegységek ugyanúgy, mint a részlegesen fluorozott, nitril-, amino- illetve egyéb funkciós csoportokat tartalmazó szerves csoporttal szubsztituált sziloxánegységek is. 4.2. A szilikon polimerek nómenklatúrája A szerves szilíciumvegyületek elnevezése során a polimervázat felépítõ egység nevét a poli- elõtaggal látjuk el. A nem túl magas polimerizációs foku molekulák elnevezésénél az oligo- elõtagot is használhatjuk, hiszen az oligomerek és polimerek közötti határ általában elég széles, s a határvonal meghúzása is általában önkényesen történik. Azokat a polimereket, amelyekben a szilíciumatomok közvetlenül egymáshoz kapcsolódnak, a szakirodalomban gyakran poliszilánként nevezik el, azonban ez a IUPAC- nómenklatúra szerint nem megengedett elnevezés. Az oxigén-hidakat tartalmazó polimereket polisziloxán –, az NH-hidakat tartalmazó polimereket poliszilazán –, a S-hidakat tartalmazó polimereket polisziltián-ként nevezzük el. Si-O-Si polisziloxán
Si-NH-Si poliszilazán
Si-S-Si polisziltián
Azokat a polimereket, melyek vázában Si-C kötések találhatók, poliszilkarbán, vagy polikarboszilán elnevezéssel látják el. A láncformájú vagy térhálós polimerek végcsoportjainak nevét a polimerfelépítõ egység neve elé írjuk. Pl.: CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 -Si-O -Si-O -Si- CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
α,ω-bisz-trimetilsziloxi-polidimetil-sziloxán Az OH- végcsoportokat tartalmazó sziloxánokat szilanolként is el lehet nevezni: CH 3
CH 3 CH 3
HO-Si-O - Si-O -Si-OH CH 3
CH 3 CH 3
α,ω-bisz-dimetilhidroxisziloxi-polidimetil-sziloxán vagy: polidimetil-sziloxán-α,ω-diol A kisebb polimermolekulákban, amelyekben pontosan meghatározott számú szilíciumatom van, a számra utaló elõtaggal jelöljük a szilíciumatomok számát. Amennyiben a polimer gyûrûvé záródott, a ciklo- elõtagot is használjuk:
bCH gSiO 3 2
4
oktametil-ciklotetrasziloxán
bCH gSiNH 3 2
4
oktametil-ciklotetraszilazán
Az olyan polimerek elnevezésében, melyekben az építõegységek szilíciumhoz kapcsolódó hidrogént tartalmaznak, általában nem emelik ki a kapcsolódó hidrogént, igy pl. azt a polimert (1), mely a CH 3Si H O egységek láncolatából
bg 4
épül fel, egyszerûen polimetil-sziloxánként jelölik, annak ellenére, hogy így nem különböztethetõ meg a CH 3SiO3/2 egységekbõl felépíthetõ polimertõl (2). Ezért újabban az (1) molekulát polimetil-H-sziloxánként nevezik el, a jobb megkülönböztethetõség kedvéért.
4.3. A szilikon polimerek típusai A szilikon polimereket különbözõ elvek alapján csoportosíthatjuk. Kémiai szerkezetük alapján megkülönböztetünk metil-sziloxánokat, illetve fenil-, vinilhidrogén-, stb sziloxánokat, attól függõen, milyen szubsztituenst tartalmaz a polisziloxán lánc a metilcsoport helyett. A polimerek lehetnek láncpolimerek és térhálós szerkezetû polimerek. A láncpolimerek általában metilcsoporttal vagy OH csoporttal záródnak. Viszkozitásuk 100 mPas-tól akár 1 000.000 mPas-ig terjedhet. A láncpolimerek általában mint szilikonolajok és szilikonkaucsukok nyernek felhasználást. A térhálós polimerek családjában a legkülönbözõbb kémiai szerkezetû polimerek megtalálhatók, ezek a szilikongyanták. A kémiai szerkezet, a molekulatömeg határozza meg, hogy a térhálósítást milyen úton kell végrehajtanunk. A szilikonkaucsukokat feloszthatjuk: 1. A térháló kialakulásának útja szerint. Azaz beszélhetünk kondenzációs úton, illetve addíciós úton térhálósodó szilikonkaucsukokról. 2. A térhálósítás körülményei szerint. Így beszélhetünk LTV-, azaz alacsony hõmérsékleten vulkanizálódó, RTV-, azaz szobahõmérsékleten vulkanizálódó, és HTV-, azaz magas hõmérsékleten vulkanizálódó szilikonkaucsukokról. 3. A térhálósításhoz összekeverendõ komponensek száma szerint. Ennek alapján megkülönböztetünk egy- és kétkomponensû szilikonkaucsukokat. Természetesen az egykomponensû szilikonkaucsuk is két komponensbõl áll, a hosszú sziloxánláncot tartalmazó oligomerbõl és a tri- vagy tetrafunkciós térhálósítóból, de ezt a két komponenst már az elõkészítés során, megfelelõ körülmények között (inert atmoszféra, nedvességtõl elzárva) összekeverik. Így a felhasználó már csak ezzel az "egykomponensû rendszerrel" találkozik, míg a másik esetben a két komponenst a felhasználáskor kell összekeverni. A térháló kialakulásának lehetõségeit tekintsük most a sziloxánláncok összekapcsolódásának lehetõségei szempontjából. Mint azt említettük, két alapvetõ típus létezik, a kondenzációs és az addíciós módszerrel térhálósodó szilikonkaucsukok. A kondenzációs típus esetében, mint az az elnevezésbõl is következik, valamilyen folyadék-fázisú termék is keletkezik a térhálósítás során. Ez általában valamilyen kis molekulatömegû alkohol, amin, oxim, esetleg karbonsav. E lehetõségek részletesebb leírását a 4.4. pontban tárgyaljuk A másik típus esetében egy metilcsoportnak valamely alkenil- (általában vinil)-csoportra történõ addíciójával megy végbe a térháló kialakulása. Mindkét módszer alkalmazható a polimer alacsony és magashõmérsékletû elõállítására.
4.4. Térhálósítási módszerek A szilikon polimerek térhálósítására jelenleg négy alapvetõ módszer használatos: a. A magas hõmérsékleten vulkanizálódó (HTV) szilikonkaucsukok -H, metilvagy vinilcsoportokat tartalmaznak, és a térhálósítást peroxid-vegyületekkel végzik el: ≡ Si − CH 3 + CH 2 = CH − Si ≡
b.
peroxid →
≡ Si − CH 2 − CH 2 − CH 2 − Si ≡
Peroxidvegyületként diaroil-peroxidokat (pl.dibenzoil-peroxidot), dialkilperoxidokat (pl. di-tercier-butil-peroxidot), diaralkil-peroxidokat (pl. dikumil-peroxidot), ritkábban alkil-aril-peroxidokat, alkil-aroil- és alkil-acilperoxidokat, illetve ezek keverékét alkalmazzák. Felhasználhatók erre a célra a peroxi-sziloxánok és a cink-peroxid is. A szobahõmérsékleten vulkanizálódó (RTV) szilikonkaucsukoknál két térhálósítási módszer használatos. A régebbi módszer szerint a szilanolokat nedvesség-érzékeny katalizátorok alkalmazása mellett tri- vagy tetrafunkciós kovasav-észterekkel kondenzáltatják. A katalizátor (vagy másként: iniciátor) vegyület lehet bázisos, illetve savas karakterû anyag. Bázisként szerves fém-vegyületeket (szerves titán-, ón-, cink-vegyületeket, mint pl. a dibutilón-dilaurát, a dibutil-ón (II) alkalmaznak. Ezek a vegyületek az alábbi mechanizmus szerint segítik elõ a térhálósodási folyamatot: ≡ Si − OH + :B ≡ Si − O − + ≡ Si − O − Et HB+ +
−
→ ≡ Si − O − +
HB+
→ ≡ Si − O − Si ≡ +
−
O − Et
O − Et → EtOH + :B
Az iniciátort 1-5%-ban adagolják a tri- vagy tetrafunkciós kovasav-észterhez és ebbõl az elegybõl 2-10%-ot kevernek a térhálósítandó polialkil-sziloxánα,ω-diolhoz. A polimerizációs idõ az alkalmazott iniciátortól, illetve a felhasznált mennyiségektõl függõen széles idõhatárok között változtatható. Például az ón(II)-oktoát gyors katalizátor, míg a dibutil-ón-dilaurát kifejezetten lassú, így a felhasználás kívánalmainak megfelelõ "fazékidõ" pontosan beállítható. A térhálósodás ideje és a felhasználhatósági idõ között egyenes arányosság van, tehát a hosszabb ideig felhasználható keverék értelemszerûen hosszabb idõ alatt térhálósodik. Új, a BME Szervetlen Kémia Tanszékén kidolgozott módszer a kondenzációs típusú térhálósításra az az eljárás, mikor csak a térhálósító szilán-vegyületet
c.
d.
(tetraalkoxi-szilánt) keverik a polialkil-sziloxán-α,ω-diolhoz és a térhálósítás iniciátoraként illékony, erõsen bázikus primer és szekunder aminokat alkalmaznak. Az iniciátor gõzeivel telített légtérbe helyezve a polimerizálandó keveréket, az -az alkalmazott aminovegyület bázicitásától és polárisságától függõen- meghatározott idõ alatt térhálósodik. Az eljárás elõnye, hogy a térhálósodott szilikonkaucsukban nem maradnak vissza iniciátornyomok, mivel az illékony aminovegyületek a polimerbõl rövid idõ múlva eltávoznak. Az iniciátor megfelelõ kiválasztásával ennél a módszernél is széles idõtartományban változtatható a "fazékidõ", de a térhálósodás ideje rövid. Ezt az eljárást kifejezetten egészségügyi célú felhasználásra fejlesztették ki. Alkalmazásával olyan gyógyszeres készítmények is elõállíthatók, melyeknek hatóanyagtartalma a szerves fémvegyületektõl károsodna. Nagy elõnye még, hogy a térhálósításra elõkészített, összekevert anyag akár hosszabb idõn keresztül is változás nélkül eltartható, hiszen a térhálósodás csak az iniciátor-gõzök jelenlétében indul el. Savas katalízisre protonsavakat (kénsavat, klórszulfonsavat, szelénsavat, foszforsavat, salétromsavat, bórsavat), valamint Lewis-savakat (vas(III)kloridot, bór-trifluoridot, cink-kloridot, ón(IV)-kloridot) használnak. E vegyületek sajátságai, tulajdonságai nem teszik lehetõvé, hogy a savas katalízist gyógyászati célú készítmények elõállításához felhasználják. Az RTV típusú szilikonkaucsukok elõállításának másik módszere a fémsók katalizálta reakció szilanolok és hidro-szilánok között. E reakció során hidrogén szabadul fel, így ezt a módszert sikeresen alkalmazzák habosított szilikonok elõállítására. Platina-komplexek katalizálják a hidro-szilánok addícióját vinil-szilánokra. Ezt a reakciót kezdetben alacsony hõmérsékleten vulkanizálódó rendszerek esetében (LTV) alkalmazták. Az újabb kutatások eredményeképp RTV és HTV típusú rendszereket is kidolgoztak. A különbözõ típusok elsõsorban az alkalmazott nemesfém-komplex szerkezetében térnek el egymástól. A szilikonkaucsukok külön osztályát képezik az úgynevezett "egykomponensû" rendszerek. E szilikon elasztomerek elõállításánál az oligomerhez a levegõ nedvességétõl elzárt környezetben tri- és tetrafunkciós szilán térhálósító-prekurzor vegyületeket (aciloxi-, amino-, oximcsoportokat tartalmazó szilánokat) kevernek. Az így elõállított keverék a levegõ nedvességtartalmának hatására térhálósodik, miközben a lehasadó csoporttól függõen ecetsav, szervesamin stb. szabadul fel: ≡ Si - OH + AcOSi ≡ → ≡ Si − O − Si ≡ + AcOH
≡ Si − OH + ( CH 3 ) 2 NSi ≡ → ≡ Si − O − Si ≡ + (CH 3 ) 2 NH ≡ Si − OH + R 2 C = NOSi ≡ → ≡ Si − O − Si ≡ + R 2 C = NOH
Ezeket az egykomponensû szilikonkaucsuk rendszereket inkább ipari célokra (pl. tömítésekhez stb.) használják fel, egészségügyi felhasználásuk alárendelt szerepet játszik. 4.5 A szilikon polimerek alkalmazása a gyógyászatban A szilikon polimerek, mivel az élõ szervezetek számára ismeretlen, lebonthatatlan, indifferens anyagok, igen széles körben alkalmazhatók különbözõ gyógyászati célra. Természetesen ezen kívül számos olyan elõnyös tulajdonsággal rendelkeznek, ami felhasználásukat indokolttá teszi . 4.5.1. Szilikonolajok A szilikonolajok közül a dimetil-polisziloxánokat alkalmazzák a legelterjedtebben a gyógyászatban is. Ezek a szilikonolajok erõs habzásgátló hatással rendelkeznek, mivel felületi feszültségük kicsi, kb. 20 mN/m (ezzel szemben a vízé 85 mN/m!). Ezt a hatást használják ki a tüdõödémák kezelésénél használt szilikonolaj-tartalmú spray-k alkalmazásánál, amikor a tüdõben keletkezõ erõsen habos váladék -akadályozva a normális légcserét, az oxigén felvételét- anoxiát (oxigénhiányt), illetve kezelés hiányában fulladásos halált okozhat. A habzásgátló szilikonolajhoz különbözõ nyálkahártya-izgató anyagokat (pl. mentolt) adva a tüdõben lerakódó, besûrûsödött váladék könnyebb felköhöghetõségét biztosító, úgynevezett "köptetõ" hatású spray készíthetõ. Ezek a spray formájában alkalmazott váladékoldó, köptetõ hatású spray-k igen gyors és drasztikus hatású készítmények, így csak nagyon indokolt esetben és csak felnõtt betegek kezelésében alkalmazott szerek. Elõnyük viszont, hogy azonnali hatásúak és a szervezetet anyagforgalom szempontjából nem terhelik, mivel - bár a tüdõ igen jó felszívó felület - a vérkeringésbe nem kerülnek be, nem szívódnak fel és a felköhögött váladékkal a tüdõbõl is eltávoznak. A szilikonolaj hidrofób tulajdonságát használják ki a tartósan fekvõ betegeknél kialakuló felfekvések, fekélyek – orvosi kifejezéssel decubitusok – megakadályozására használatos készítményeknél. A szilikonolaj-film pára- és gázáteresztõ tulajdonságú, de a nedvességet taszítja, igy a fekvõ helyzetben lévõ betegek nyomásnak kitett testfelületeit (csípõ és fartájék, hát és a vállak területe) vékonyan bekenve a szövetek sérülése, elhalása megakadályozható.
Szilikonolajat használnak újabban a szemészetben is. A szürkehályog mûtéti kezelése sajnos a megbetegedett, anyagában megzavarosodott igy átlátszatlan szemlencse eltávolítását jelenti. A mûtét során az eltávolított szemlencse helyére 1000 mPas viszkozitású polidimetil-sziloxán olajat cseppentenek. Ez megakadályozza az eltávolított szemlencse helyén a hegképzõdést, illetve az ilyenkor óhatatlanul fellépõ váladékképzõdést és anyaglerakódást. Így biztosítható a beteg látóképességének megõrzése és lehetõvé válik egy késõbbi mûanyag szemlencse beültetése, hiszen a szilikonolaj alkalmazásával megakadályozható a szem szerkezetének torzulása. Természetesen a gyógyászati célra alkalmazott szilikonolaj igen nagy tisztaságú, steril, homogén , egységes molekulatömegû azaz ún. medical grade minõségû kell legyen. A Brit Gyógyszerkódex elnevezése alapján (B.P.C.) Dimethicone XXX néven kerülnek forgalomba. (A név után a mPas-ban kifejezett viszkozitásra utaló szám áll. Jelenleg a következõ viszkozitású olajok kerültek gyógyászati felhasználásra: XXX= 20, 200, 350, 500, 1000.) A szilícium-dioxiddal aktívált polidimetilsziloxán olajokat Simethicone néven forgalmazzák. A különbözõ országokban alkalmazott elnevezéseket a VII. táblázatban tüntettük fel. VII. táblázat A polidimetil-sziloxánok különbözõ országokban alkalmazott elnevezése
Név Dimethicone, Simethicone (SiO2 -dal aktivált) Ceolat, Endo-Paractol,SabSimplex,Silicoderm Dermbase-S,Dermafilm, Polycral-S,Silcon Dipoxane Mantisil, Ovol Miniform Polysilane Phasil, Silicote, Dymasyl, Silastic, Simethicone
Ország Nagy Britannia Németország Ausztrália Japán Kanada Svédország Franciaország USA
A VIII. táblázatban néhány polidimetil-sziloxánt tartalmazó készítmény látható:
VIII. táblázat Polidimetil-sziloxán olajat tartalmazó gyógyszerkészítmények Készítmény neve
Gyártó
Alkalmazási terület
Fomarex spray Sicol spray Spirilon spray Andursil tbl., susp Antasil tbl., liquid Asilone gél, tbl., suspensio Vasogen cream Mylanta liquid Ostomy plus three
EGIS EGIS Farillon Geigy Stuart Pharmaceuticals Berk Pharmaceuticals
felfekvések, dermatitisz köptetõ, habzásgátló ekcéma, viszérfekély gyomorpanaszok savtúltengés dyspepsia, savtúltengés
Pharmax Parke Davis Franklin Riker Lancet Stuart
felfekvések, dermatosis antacidum, antiflatullentia colostomia (végbéleltávolítás) után bõrvédõ fertõtlenítõ bõrvédõ, fertõtlenítõ bõrvédõ, emulzió felfekvések megelõzésére
Richter Gedeon Rt. Caola KHV
kézvédõ kozmetikum kézvédõ kozmetikum
Rikospray Silicone Lancepol Paediatric Stuart Silicone Protective Fabulon Lady Camea
Szilikonolajat tartalmaz jónéhány kézvédõkrém, kozmetikum is. A szilikonolaj-tartalom nem allergizál, elõsegíti a bõr víztartalmának megtartását, illetve meggátolja a kenõcs, krém alapanyagával a bõr felsõ rétegébe bevitt víz gyors eltávozását. A magasabb szilikonolaj-tartalmú krémek általában igen kevés vizet tartalmaznak, esetleg nem is tartalmaznak vizet. Ezek a készítmények általában vízlepergetõ hatásúak és inkább mint bõrvédõ krémek kerülnek felhasználásra. 4.5.2. Nyomás-érzékeny ragasztók (PSA) Számos olyan gyógyászati készítmény, segédeszköz létezik, melyeknek a bõrfelülethez kell rögzülnie. A hagyományos kaucsuk-diszperziót (poliizobutilént) tartalmazó ragasztók (pl. a jól ismert Leukoplast, Hansaplast) annak ellenére, hogy igen jó rögzítõ, tapadó tulajdonságokkal rendelkeznek, igen sok kellemetlenséget okoznak a felhasználóknak. A poli-izobutilén ragasztók igen jól
tapadnak a bõrfelülethez, eltávolításuk éppen ezért jelentõs fájdalommal jár, sérülhet a felsõ hámréteg. Ismételt alkalmazásuk során a bõr gyulladását válthatják ki, a vivõanyagról leválhat a ragasztóanyag, ami a bõrrõl csak szerves oldószerekkel (sebbenzin, alkohol) távolítható el. Ezért fejlesztették ki a jól tapadó, de könnyebben eltávolítható akrilát-típusú ragasztókat. Ezek viszont a tárolás során "öregednek", elvesztik tapadóképességüket, s a polimer mátrix monomer molekulákat tartalmazhat, amelyek rákkeltõ hatásúak lehetnek. Mindezek kiküszöbölésére fejlesztették ki a szilikon alapú, úgynevezett nyomásérzékeny ragasztókat (pressure-sensitive adhesives - PSA). Ezek a ragasztók két összetevõbõl állnak. Az egyik komponens nagy viszkozitású szilanol-végû polialkil-sziloxán, ez képezi a lineáris struktúráju alapmátrixot, a másik komponens kis molekulatömegû, elágazó vagy térhálós szerkezetû szilán-vegyület, melyet egyenletesen oszlatnak el az alapmátrixban. Ezt a kétkomponensû mátrixot oldószer segítségével terítik szét az alkalmazási felületen. Ilyen nyomás-érzékeny ragasztókat használnak külsõleg a vékonyilletve vastagbél hasfalra történõ kivarrása (ileostomia, colostomia) esetén használatos székletgyûjtõzacskók rögzítéséhez, elektródok feltapasztásához, a felsõ állkapocs és az arc területén alkalmazott segédeszközök felragasztásához. A gyógyszertechnológiában újabban a szilikonból készült, úgynevezett transzdermális készítmények (lásd késõbb) rögzítését is ilyen PSA segítségével oldják meg. A szilikon alapú nyomás-érzékeny ragasztók -ugyanúgy, mint az egyéb szilikon termékek- nem allergizálnak, nem szenzibilizálnak, vízgõz- és gázáteresztõ képességük igen jó, igy használatuk hosszabb idõn keresztül sem kellemetlen, nem kényelmetlen. Az egészségügyi felhasználás mellett elõszeretettel alkalmazzák a színházak és filmgyárak maszkmesterei is, mivel sokkal kisebb kényelmetlenséget jelent alkalmazásuk a színészek számára , mint a hagyományos mastix-gyanta használata. A transzdermális tapaszok rögzítésénél használatos ragasztóanyagok kiválasztásánál alapvetõ feltétel, hogy a ragasztóanyag ne okozzon kontakt dermatitiszt (a bõr felsõ rétegének gyulladása), a ragasztó anyaga ne öregedjen, megfelelõ kémiai és hõstabilitással rendelkezzen. A kémiai stabilitás elsõsorban az amin típusú anyagokkal szemben lényeges, hiszen a transzdermális célra potenciálisan alkalmas anyagok kb. 80%-a primer, szekunder vagy tercier aminocsoporttal rendelkezik. Az ilyen vegyületeket hordozó transzdermális tapaszokhoz egy újabb PSA típust fejlesztettek ki a Dow Corning cég kutatói. A régebbi és az új típusú PSA-k közötti alapvetõ különbség, hogy míg az elõzõk szilanolcsoportokat tartalmaznak, az új, aminkompatibilis adhezív a
szilanolcsoportok helyett trimetil-szilil csoportokat tartalmaz. A "hagyományos" és az új típusú szilikon alapú PSA-k szerkezetét a 2. ábrán tüntettük fel.
2. ábra Hagyományos (a) és amin-vegyületekkel is kompatibilis (b) PSA-k kémiai szerkezete 4.5.3. Szilikon elasztomerek és gumik a gyógyászatban A szilikonok élettani szempontból indifferens, az emberi és állati szövetekre ártalmatlan közömbös anyagok. A humán szövetek befogadják, az enzimek számára bonthatatlan ismeretlen anyagok, s mivel felületük általában hidrofób, a szövetek, sejtek sem tudnak megtelepedni rajtuk. Ebben szerepet játszik nagy felületi feszültségük is. Enzimatikus bonthatatlanságuk következtében nincs táptalajeffektusuk, azaz a felületükön megtapadó mikroorganizmusok nem képesek lebontani és tápanyagként felhasználni anyagukat, így nehezen fertõzõdnek el. Mivel nem váltanak ki szöveti ellenreakciókat, ezért implantátumok alapanyagaként igen jól használhatók. A szilikonok és az emberi szervezet kölcsönhatásában megfigyelt, nem kívánt reakciókról a "Szilikonok összeférhetõsége az élõ szervezetekkel" c. fejezetben foglalkozunk részletesebben. A különbözõ szilikongumik polimer szerkezetének változtatásával, szerves csoportok beépítésével a különféle szilikon elasztomer filmek egyébként is igen jó gázáteresztõ képessége még tovább fokozható. Ez a gázáteresztõ képesség abból adódik, hogy a gázok és gõzök a nagy diffúziósebesség mellett fokozott mértékben oldódnak bennük. Ez az –Si–O–Si– kötéseknek a szerves polimerek – C–C– és –C=C- kötéseihez képest nagyobb hajlékonyságával és mobilitásával magyarázható. A szerves oldalláncok kölcsönhatása az –Si–O– kötésekkel csekély, ezért kristályosodási, valamint üvegesedési hõmérsékletük kicsi, és a
makromolekulák lazán helyezkednek el a polimerben. Mivel az Si–O és Si–C kötések viszonylag hosszúak (164 és 190 pm kötéstávolságúak), a láncban végbemenõ rotációnak nincsenek sztérikus akadályai, így az Si–O kötések körüli belsõ forgás energiagátja az alkalmazásoknál szokásos hõmérsékleten RT nagyságrendû. A szerves polisziloxánok sûrûsége viszonylag kicsi, annak ellenére, hogy a molekulák nehéz szilíciumatomokat tartalmaznak, ami a molekulák laza elrendezésére utal. A polidimetil-sziloxán membránokkal kapcsolatban részletesen foglalkoztak azzal, hogyan hat a gáznyomás, a hõmérséklet, a töltõanyagok, a keményedési idõ és a térhálósûrûség a membránok gázáteresztõ képességére. Például a szilíciumatomhoz kapcsolódó metilcsoportok egy részét fenilcsoportokkal helyettesítve – mivel a sziloxánláncok elég hajlékonyak – csak jelentéktelen mértékû változásokat tapasztalunk. Az összes metilcsoport helyettesítése esetén a hajlékonyság jelentõsen csökken. Ennek megfelelõen pl. a nitrogén permeabilitási együtthatója is a kezdeti 150 mol⋅m/m2⋅s⋅Pa értékrõl két nagyságrenddel kisebb értékre csökken. Nagy érdeklõdésre tarthatnak számot a sziloxán- és szénláncegységekbõl felépülõ statisztikus vagy blokk-kopolimerek, mint membránalapanyagok. Ha az ilyen polimerbe szénhidrogénláncokat viszünk be, a diffúziós együttható és az áteresztõ képesség természetesen csökken. Néhány esetben azonban a szénhidrogénlánc növekedésével kapcsolatos permeabilitáscsökkenés a szétválasztási együttható növekedésével jár együtt, amint azt a nitrogén és oxigén relatív áteresztõ képességének meghatározása során észlelték polisziloxán-karbonát blokk-kopolimerek esetében. A polisziloxán-karbonát membrán áteresztõ képességét fokozza a sziloxánszakaszok hosszának és mennyiségének növekedése, mivel nõ a láncszegmensek hajlékonysága és az amorf fázis mennyisége. Azt is kimutatták, hogy a sziloxán blokkok hosszát és mennyiségét csökkentve, illetve a karbonátblokkok hosszát növelve javítani lehet a membrán szilárdságát, mechanikai tulajdonságát. Vizsgálják, hogy nem lehetne-e ezeket a polimereket lélegeztetõkészülékek membránjainak alapanyagaként felhasználni, ugyanis a dimetil-sziloxánláncszakaszok biztosítanák a jó gázáteresztõ képességet, a karbonát-, uretán-, arilszakaszok viszont megfelelõ mechanikai tulajdonságokat kölcsönöznének az anyagnak. A módosított polidimetil-sziloxán kiváló gázáteresztõ képességét, illetve megfelelõ gázszétválasztási tulajdonságait bizonyítja az a kísérlet is, ami ma már a kiállítások igen kedvelt látványossága. Egy egeret tartalmazó akváriumot szilikongumi filmmel zárnak le, majd ezt egy másik, nagyobb, vízzel telt akváriumba helyezik. A szilikongumi film biztosítja az akvárium belsõ légtere és a felette lévõ víz közötti gázcsere lebonyolítását, és az oxigénre nézve
ez olyan jó szelektivitással történik, hogy az egér órákon keresztül képes ebben a lezárt légtérben életben maradni. Igen vékony (0,0025-0,01 mm vastagságú) polidimetil-sziloxán filmeket alkalmaznak a sebészetben a sérült agyhártya pótlására, illetve a mikrosebészeti operációknál (pl. füloperációknál) a sebzett szövetrétegek elválasztására és az összenövések megakadályozására. A membránok jó gázáteresztõ képességét használják ki az égési sebek membránokkal való lefedése során is. A membránok biztosítják a gázcserét, alattuk nem fülled be az égett terület, nem tapadnak a szövetekhez, a váladékok, elhalt szöveti részek nem tapadnak a szilikon membránhoz és könnyen tisztíthatók, sterilezhetõk, így többször is felhasználhatók. Ugyanezeket a tulajdonságokat használják ki az égési sérülések esetén alkalmazott, szilikongumi membránból készült, szilikongélt tartalmazó hûsítõ tasakok készítése során. A szilikongél hõkapacitása igen nagy, így a hûtõszekrényben lehûtött segédeszköz a bõrre helyezve hosszú idõn keresztül képes alacsony hõmérsékleten tartani a károsodott szöveteket. A segédeszköz könnyen tisztítható, akár szárítószekrényben, akár autoklávban sterilezhetõ,s így hosszú idõn keresztül felhasználható. A harmadfokú égési sérülések befedésére és a mély sérülések lezárására biológiai úton lebontható mesterséges bõrt is készítenek. Ez a mesterséges bõr két rétegbõl épül fel. Az enzimatikus úton lebontható réteget szarvasmarha bõrébõl kivont kollagén és cápa-porcból kivont kondriotin-6-szulfát keverékébõl készítik, s ezt egy 0,5-0,8 mm vastag kondenzációs úton térhálósított szilikonfilmre viszik fel. A mesterséges bõr mind a traumatikus, mind a regenerativ fázisban védi a sérült szöveteket. A kétrétegû membrán védi a mélyebb szöveteket, megelõzi a folyadékvesztést és a bakteriális fertõzést. A kondriotin-kollagén rendszer regeneratív sablonként szolgál az új szövetnövekedéshez, felületén megtapadhatnak az új bõrt szintetizáló sejtek. A regenerativ fázis alatt a szilikon membrán rugalmas, alakítható védelmet biztosít, miközben a gázcsere és a páraáteresztés is akadálytalanul bonyolódik rajta keresztül. Az új bõrfelület kialakulásának utolsó stádiumában a kollagénkondriotin réteg enzimatikus úton lebomlik, s a szilikon membrán "önmagától" sérülésmentesen leválik. A szilikonkaucsuk egyik legújabb felhasználási területe a születésszabályozás. Kis polimerizáltsági fokú szilikon oligomert ón-oktoáttal összekevernek, majd katéter segítségével a petevezetékbe juttatják. Az ott térhálósodó lágy szilikongumi mechanikai akadályt képezve megakadályozza az érett petesejtek bejutását a méhbe. A lágy oligomer tökéletesen tud a petevezeték falához idomulni, s a térhálósodás után is flexibilis marad. Amennyiben a szilikon "dugó"
méh felõli részén egy megfelelõ nagyságú gyûrûszerû részt is ki tudnak alakítani, a mechanikai védõeszköz eltávolíthatóvá válik, hatása reverzibilis lesz. Szintén születésszabályozásra alkalmazzák a különbözõ alakú, formájú méhben elhelyezhetõ eszközöket (Intra Uterine Device – IUD), melyeket általában csak "spirál" néven szoktak emlegetni. Ezek az eszközök, mivel a szervezet számára "idegen testek", kismértékû, de állandó gyulladást okoznak a méh nyálkahártyájában, s ezzel megakadályozzák a megtermékenyült petesejt beágyazódását. A szilikongumiból készült IUD alapanyaga olyan rézvegyületet (réz(II)-oxidot) tartalmaz, ami a nyálkahártyát borító, gyengén savas váladék hatására lassan kioldódik, és spermicid hatást fejt ki. Ez a kettõs hatás biztosítja a szilikongumiból készült IUD nagy biztonságát. Készítenek olyan, hormonokat is tartalmazó IUD készítményeket, melyek különbözõ alakú (nyitott gyûrû, spirál, T-alakú stb.), belül üreges, hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az IUD progeszteron és ösztrogén tartalma közel egy éven keresztüli fogamzásgátló hatást biztosít. Az elõbb leírt eljáráshoz hasonló az agyi értágulatok megszûntetésére kidolgozott új módszer. Sajnos, elég gyakori megbetegedés magas vérnyomásos betegeknél, hogy az agyat behálózó verõérrendszer falának sérülése nyomán az ér fala kiboltosul, úgynevezett aneurizma alakul ki. A kiboltosodott ér fala természetszerûen vékonyabb, így a vérnyomás hirtelen változásaira nem tud megfelelõen reagálni, nem elég ellenálló, és egy hirtelen vérnyomásnövekedés az ér falának megrepedését okozhatja, aminek következménye bénulás, sõt halál is lehet. Az agyat ellátó erek sebészi gyógyítása igen nehéz, legtöbbször sajnos lehetetlen a beteg érszakasz feltárása. Ezért dolgozták ki a BME Szervetlen Kémia Tanszék és a SOTE Idegsebészeti Klinikájának kutatói az aneurizmák szilikonkaucsukkal történõ kitöltésének technológiáját. Igen vékony katétert juttatnak el az érpályán keresztül "feltolva" az aneurizmáig. A mûtétet természetesen röntgen-készülékkel követik. Amikor a katéter a megfelelõ helyre jutott, elõre bekevert, hígan folyó de igen gyorsan térhálósodó szilikonkaucsukkal kitöltik az érfal kiboltosulását. A szilikonkaucsuk térhálósodás után is lágy, rugalmas marad. Felületére nem tapadnak le a vérlemezkék, így nem trombotizálnak (nem alakul ki vérrög felületükön), nem okoznak hemolízist (azaz nem károsítják a vértesteket) és erõsen rögzül az érfalhoz, tehát onnan nem válhat le. Mára már számos beteg köszönheti biztonságos gyógyulását a magyar kutatók munkájának.
4.5.3.1. Fogászati célra alkalmazott szilikonok A gyors és pontos mintavétel lehetõsége miatt a szilikongumi lenyomatanyagok ma már nélkülözhetetlenek a fogászati gyakorlatban. Igen jó a formahûségük, a felülettükrözõ képességük és könnyen kezelhetõk. A fogászati lenyomatok készítéséhez felhasznált "kittek" általában RTV típusú, kondenzációs úton térhálósodó polidimetil-sziloxán-α,ω-diolt, segédanyagokat (töltõanyagot, lágyítót), valamint térhálósítószert tartalmaznak. A viszonylag magas töltõanyagtartalom azért szükséges, mivel az ilyen típusú szilikonkaucsukok térhálósodása során méretcsökkenés lép fel, ami lerontaná a minta alakhûségét. A töltõanyag megakadályozza ezt a méretváltozást. A készítmények alkalmazása során gyakran elõfordult, hogy a minta nem volt egységes, a gumi felülete hibás lett, a minta zárványokat, léghólyagokat tartalmazott. A felülethibák kiküszöbölésére dolgozták ki a kettõs szilikongumi lenyomatok készítésének módszerét. Ennél az eljárásnál a sûrû, nagy viszkozitású szilikongumi vagy poliszulfidkaucsuk bázisú lenyomatanyaggal készített primer lenyomat hibáit egy másik, szekunder lenyomattal korrigálják, amelynek készítéséhez hígabb, folyékonyabb anyagot használnak. Hazai termékek a SILODENT paszta (Ferrokémia ISZ), illetve a DENTASZILOR (SZILOR Kft) fogászati levonóanyag , melyek töltõanyagot tartalmazó, nagy polimerizációs fokú , hidroxil végcsoportokat tartalmazó polidimetil-sziloxánból és térhálósító katalizátorból állnak. Tárolhatóságuk jobb, mint a külföldi készítményeké. 4.5.3.2. Kontaktlencsék Régebben a kontaktlencséket poli(metil-metakrilát)-ból készítették, ami nem engedi át az oxigént, a hidrofil tulajdonságú poli(hidroxi-etil-metakrilát) (pHEMA) oxigénpermeabilitása már jobb, de ez túl lágy és nem tartós. A kontaktlencsék alapanyagának oxigén-áteresztõ képessége igen lényeges paraméter, mivel nemcsak diszkomfort érzést okoz a nem megfelelõ tulajdonságú alapanyag, hanem a szaruhártya ödémáját is elõidézheti. A polidimetilsziloxánból készült kontaktlencsék ebbõl a szempontból ideálisnak tekinthetõk, hiszen csak 8-10 %-ban csökkentik az oxigén koncentrációját a szem felületén, míg ez a p-HEMA esetében 60-90% is lehet. Az alapvetõ problémát viszont a szilikonok hidrofób jellege jelentette. A különbözõ próbálkozások (vinilpirrolidon-, glicidil-metakrilát-csoportok beépítése a sziloxánvázba, többrétegû kontaktlencsék készítése stb.) után az igazi megoldást a sziloxánnal módosított metakrilát kopolimerek elõállítása jelentette. GAYLORD dolgozta ki a
metakriloxi-propil-tris(trimetilsziloxi)-szilán elõállítási technológiáját, amelynek kopolimerizációjával a szilikonokra jellemzõ oxigén-áteresztõ képességû, de a metakrilátokra jellemzõ mechanikai szilárdságú és hidrofilitású kontaktlencsék készíthetõk. Ezzel a technológiával készülnek a Syntex cég POLICON márkajelû kontaktlencséi is. A Toyo cég kontaktlencséinek alapanyaga sziloxánnal módosított hidroxietil-metakrilát monomer, melynek oldalláncban lévõ hidroxicsoportjai még hidrofilebbé teszik a kontaktlencsét. Más módszert dolgoztak ki BAUSCH és LOMB sziloxánt is tartalmazó metakrilátok elõállítására. Az õ módszerük szerint bisz-(metakriloxibutil) végcsoportokat tartalmazó egységeket polimerizáltak D4 egységekkel. Az így elõállított hosszú, bifunkciós, oxigénáteresztõ molekulát a továbbiakban mint térhálósítót alkalmazták a polimerizáció során. Végeredményben egy lágy, hidrofil tulajdonságú, igen jó oxigénáteresztõ képességû kontaktlencsealapanyagot nyertek. Ezzel azonos eredményû, de eltérõ technológiájú elõállítást dolgoztak ki a Ciba-Geigy cégnél, ahol uretán egységeket építettek be a polisziloxánt tartalmazó hidroxietil-metakrilátba. 4.5.4.Transzdermális rendszerek (TTS) A különbözõ betegségek kezelése során az egyik legnagyobb problémát a hatóanyag megfelelõ mennyiségben történõ bejuttatása jelenti. A hagyományos gyógyítás során a hatóanyagokat vagy orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor-bél rendszer megkerülésével) juttatják be a beteg szervezetébe. A szájon keresztüli adagolás kényelmes, de megbízhatatlan. A felszívódó hatóanyag mennyisége igen sok tényezõ kölcsönhatásától függ. Függ a beteg hozzáállásától (valóban a megadott idõben veszi-e be a gyógyszert), függ az elfogyasztott táplálékoktól (egyes anyagok befolyásolhatják a hatóanyag felszívódásának mértékét, ütemét, például a tejtermékek magas kalciumtartalma a tetraciklinekkel oldhatatlan komplexet képez, így a joghurttal együtt bevett Tetrán drazsé gyakorlatilag hatástalanná válik a komplexképzés következtében), függ attól, hogy az utasítás szerint, étkezés elõtt vagy után veszi-e be a beteg a gyógyszert (a gyomor pH-ja üres állapotban 3-4 között van, étkezés után ez pH=1,5-ig is lecsökkenhet, ami egyes érzékenyebb molekulák – pl. penicillin származékok – bomlásához vezethet), függ a gyomor-bél rendszer állapotától (a fekélyek, sebek a nyálkahártyákon fokozottabb hatóanyagfelszívódást eredményezhetnek, illetve a gyorsabb bélmozgások a készítmény gyors és hatástalan távozását eredményezhetik). A parenterális adagolás (infúziók, injekciók, kúpok) tökéletesebb hatóanyagbejuttatást biztosítanak, de ez a bejuttatási mód a beteg
számára kellemetlen, kényelmetlen, fájdalmas, s az orvos állandó közremûködését feltételezi. Másrészrõl a hatóanyag vérben elért koncentrációja nagyobb kell legyen egy határértéknél (minimális effektív koncentráció), illetve kisebb kell legyen a már károsító hatású koncentrációértéknél (minimális toxikus koncentráció). A hatóanyag vérszintje folyamatosan e két határérték között kell legyen, s ez a két hagyományos adagolási módszerrel nehezen megvalósítható. Ezért figyeltek fel a kutatók a hatóanyagok bõrön keresztüli bejuttatásának lehetõségére, az úgynevezett transzdermális terápiára. Ha megfelelõen választják ki a felszívó bõrfelületet, az itt bejutó hatóanyag a vérárammal közvetlenül a hatás helyére kerül és azonnal ki tudja fejteni hatását. Igy azonos mértékû hatás eléréséhez jóval kevesebb hatóanyagra lesz szükség, mint pl. a szájon keresztüli adagolásnál, mivel ott a hatóanyag elõször a májba kerül, ahol egy része lebomlik (metabolizálódik) és csak ezután kerül a vérárammal a hatás helyére (ezt hivják first pass effektusnak). A transzdermális terápia elõnyei az alábbiakban foglalhatók össze: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Az adagolási mód egyaránt kényelmes a betegnek és az ápoló személynek. Megfelelõ készítménybõl egyenletes a hatóanyag felszívódása. A hatás eléréséhez kevesebb hatóanyag szükséges. A kevesebb hatóanyag következtében kevesebb a mellékhatás (esetleg nem is lép fel ilyen), s a mellékhatások intenzitása kisebb. Egy készítmény hosszú idõtartamú hatást (24 - 72 óra) biztosít. Allergiás reakció, nem kívánt mellékhatás fellépése esetén a hatóanyag bevitele azonnal megszüntethetõ. Csak a hatóanyag kerül a szervezetbe, a segédanyagok nem, így a krónikus adagolás során elkerülhetõ a segédanyagok (pl. talkum) károsító hatása és a szervezetnek is kevésbé kell igénybe vennie méregtelenítõ mechanizmusait.
A fentiek alapján érthetõ, hogy a kezdeti eredmények birtokában igen széleskörû kutatások indultak meg a bõrön keresztüli gyógyszerbejuttatás megvalósítására. Sajnos, nem minden hatóanyag alkalmas transzdermális célra. A különbözõ transzdermális rendszerek (angol kifejezéssel: transdermal therapeutic system – TTS) felépítésében a szilikonok jelentõs szerepet kaptak. E rendszerek 4 alapvetõ csoportba sorolhatók: 1. 2.
Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású TTS-ek. Adhezív polimer-diszperzió típusú TTS-ek
3. 4.
Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyagleadású rendszerek "Mikro-tárolóból" történõ kioldódással szabályozott TTS-ek
4.5.4.1. Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású rendszerek Az ilyen típusú készítményekre jellemzõ, hogy a hatóanyagot tartalmazó réteg egy fém-mûanyag kombinációjú záróréteg és a szabályozó membrán között helyezkedik el. A hatóanyagot tartalmazó réteg elõállítható a szilárd hatóanyag kioldhatatlan, viszkózus folyékony hordozóanyagban (pl. szilikonolajban) történõ szuszpendálásával, vagy kioldódó folyadékban (pl. valamilyen alkil-alkoholban) való feloldásával. A szabályozó membrán lehet nemporózus vagy mikroporózus film (pl. etilén-vinil-acetát kopolimer), mely a hatóanyagra nézve meghatározott áteresztõ képességgel rendelkezik. A polimer membrán külsõ felületét vékony nyomásérzékeny adhezív réteggel (PSA) vonják be, mely a hatóanyaggal kompatibilis és nem allergizál (pl. szilikon PSA, poli-izobutilén). Ez biztosítja a TTS tökéletes érintkezését a bõrfelülettel.
3. ábra Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású TTS felépítése A rendszer nagy hátránya, hogy a membrán hibája, sérülése a hatóanyag fokozott mértékû kiáramlását eredményezheti. Ilyen felépítéssel számos forgalomban lévõ készítmény rendelkezik. A készítmények koszorúér-tágító nitroglicerint (pl. Transderm-Nitro), tengeri betegség okozta émelygést csökkentõ szkopolamint (pl. Transderm-Scop), vérnyomáscsökkentõ clonidint (pl. CatapresTTS), illetve posztmenopauzális zavarokat csökkentõ ösztradiolt (pl. Estraderm) tartalmaznak. Mindezek a Ciba cég gyártmányai és az Estradermet kivéve mindegyik szilikonolaj hordozóanyagot tartalmaz. Hasonló elven alapul az EGIS Gyógyszergyár és a Mûanyagipari Kutatóintézet együttmûködésében kidolgozott módszer, melynek szabályozó-membránját oly módon állítják elõ, hogy nemporózus mûanyag filmet nagyenergiájú γ-sugárzással bombáznak, s a filmet a
kezelés után megfelelõ erõvel megnyújtják. A nyújtás következtében megnõtt pórusok biztosítják a hatóanyag megfelelõ mértékû diffúzióját. E rendszerek hatóanyagleadását az alábbi (1) egyenlettel lehet megadni: dQ K m / r ⋅ K a/ m ⋅ D a ⋅ D m = Cr K dt m / r ⋅ D m ⋅ h a + K a/ m ⋅ D a ⋅ h m ahol: C r K m/ r
K a/ m Dm Da
(1)
-
a hatóanyag koncentrácója a tároló rétegben a hatóanyag megoszlási hányadosa a membrán és a
-
szabályozó membrán között a hatóanyag megoszlási hányadosa az
-
adhezív (ragasztó) réteg és a membrán között a hatóanyag diffúziós állandója a h m vastagságú
-
szabályozó membránban a hatóanyag diffúziós állandója a h a vastagságú
ragasztórétegben Amennyiben szabályozó-membránként mikroporózus membránt alkalmaznak, figyelembe kell venni a számítások során a membrán porozitását, illetve a membrán csatornácskáinak kanyargósságát , melyek befolyásolják a D m és a hm értékét. 4.5.4.2. Adhezív polimer-diszperzió típusú rendszer Igen egyszerû felépítésû rendszer. A készítmény elõállítása során a hatóanyagot az adhezív alapanyagban (pl. poli-izobutilénben, poli-akrilátban) diszpergálják, s az alapanyagba beoldódó hatóanyag a mátrixon keresztüldiffundálva jut a felszívódás helyére.
4. ábra Adhezív polimer-diszperzió típusú TTS rendszer
A hatóanyag kiáramlása nem egyenletes, a mátrix-diffúziós folyamatot követi, mely az alábbi (2) egyenlettel írható le: dQ = ( 2A − C R ) ⋅ C R ⋅ D P dt 1/ 2 ahol: A
CR DP
-
1/ 2
(2)
-
a mátrix kezdeti telítettségéhez szükséges hatóanyagmennyiség a hatóanyag koncentrációja a reservoirban (hatóanyagot
-
tároló rétegben) a hatóanyag diffúziós állandója a polimer mátrixban
Ilyen felépítése van pl.az izoszorbid-dinitrátot tartalmazó Frandol-tape (Toa Eiyo/Yamanouchi) nevû készítménynek. E rendszer továbbfejlesztése a koncentrációgradiens által szabályozott hatóanyagleadású TTS. E többrétegû rendszer egyes – az adhezív alapanyagból készült – rétegei a bõrfelszíntõl tekintve egyre nagyobb mennyiségû hatóanyagot tartalmaznak.
5. ábra Többrétegû, adhezív polimer-diszperzió típusú TTS felépítése Ezzel a felépítéssel közel egyenletes hatóanyagleadást lehetett elérni, melyet a (3) egyenlet ír le: dQ K a/ r ⋅ D a = A ( ha ) (3) dt ha ( t ) ahol: K a/ r a hatóanyag megoszlási hányadosa a ragasztóréteg és a
F G H
IJ K
Da ha ( t) -
reservoir között a hatóanyag diffúziós állandója a ragasztórétegben a hatóanyag által megteendõ diffúziós távolság (ami az
A( h a ) -
idõ függvényében értelemszerûen egyre nõ) a rétegek telítettségéhez szükséges hatóanyag mennyisége
(pl. Deponit- Pharma Schwartz/Lohmann).
Hasonló, többrétegû felépítésû, de csak szilikon elasztomer rétegekbõl épül fel a BME Szervetlen Kémia Tanszékén kidolgozott eljárással készült TTS is. A TTS egyes rétegei – a bõrfelülethez közeledve – egyre kisebb koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot, míg a bõrfelülettel érintkezõ rétegben egyáltalán nincs hatóanyag. Ez a réteg, mint egy szabályozó membrán, biztosítja a hatóanyag egyenletes és megfelelõ mértékû kioldódását a készítménybõl. Az egyes rétegek vastagságát, alapanyagát, illetve segédanyagtartalmát megfelelõen megválasztva, a TTS alkalmas különbözõ hatású és kémiai szerkezetû hatóanyagok bõrön keresztüli bejuttatására. 4.5.4.3. Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyagleadású rendszerek E rendszer elõállítása során a szilárd hatóanyagot egyenletesen diszpergálják egy hidrofil vagy lipofil, nem adhezív tulajdonságú polimer mátrixban,s ebbõl a gyógyszerrel telített anyagból meghatározott felületû és vastagságú korongokat készítenek. A mátrix felületén nincs adhezív réteg, a készítmény rögzítését a bõrhöz a korongon túlnyúló zárófólia szélére körkörösen felvitt adhezív réteg biztosítja. A diszpergált szilárd hatóanyag a polimerben oldódva a mátrixon keresztül-diffundálva jut a felszívódás helyére.
6. ábra Polimer-mátrix típusú TTS felépítése A rendszer és a hatóanyag fiziko-kémiai paramétereitõl függõen a hatóanyag kioldódása a mátrixból lehet közel nulladrendû vagy egészen komplex kinetikájú is .A rendszer hatóanyagleadása az alábbi (4) egyenlettel írható le:
F G H
dQ A ⋅ CP ⋅ DP = dt 2t ahol
A CP
-
IJ K 1/ 2
(4)
a kezdeti hatóanyagtelítettséghez szükséges mennyiség a hatóanyag oldhatósága a polimer mátrixban
DP
-
az anyag diffúziós állandója a polimer mátrixban
t idõ Elõnye e rendszernek, hogy fokozott hatóanyagkiáramlás nem jöhet létre (pl. Nitro-Dur). Ugyancsak mátrix rendszerû, de attól mégis kissé eltérõ felépítésû a BME Szervetlen Kémia Tanszékén kidolgozott TTS készítmény felépítése. A rendszer két rétegbõl áll, a hatóanyagot tartalmazó réteg és a szabályozó réteg határfelülete hullámos, így nagyobb, mint a szabályozó réteg bõrrel érintkezõ felülete. A hullámos határfelület következtében a hatóanyag diffúziós útjának hosszúsága is különbözõ a rendszer különbözõ pontjain. A hullámos határfelületen idõegység alatt nagyobb számu molekula képes átlépni, mint a szabályozómembrán bõrfelülettel érintkezõ rétegén. Ez, és a diffúziós utak különbsége biztosítja a hosszú idõn keresztüli egyenletes hatóanyagleadást.
7. ábra Hullámos határfelületi rétegek által szabályozott hatóanyagladású TTS felépítése 4.5.4.4. Mikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott rendszer A Searle cég által kidolgozott rendszer, mely egyesíti a polimer membránnal szabályozott kioldódású és a mátrix rendszer tulajdonságait. A rendszer elõállítása során a szilárd hatóanyagot vizet is tartalmazó vízoldékony polimerben szuszpendálják, majd ezt a szuszpenziót homogénen diszpergálják egy lipofil polimerben (szilikonoligomerben). Az instabil keveréket a polimer in-situ (azonnal, a folyamat közbeni) térhálósításával stabilizálják. A térhálósítás során pontosan meghatározott vastagságú és felületû korongokat állítanak elõ, ugyanúgy, mint az elõzõ rendszer esetében, majd ezeket még egy vékony polimer réteggel bevonják. A hatóanyag kioldódása igen bonyolult folyamat, befolyásolja a hatóanyag oldhatósága a hidrofil polimerben, a hatóanyag megoszlása a hidrofil és hidrofób réteg között, illetve a hatóanyag diffúziója a hidrofób mátrixon
keresztül. Mindezen folyamatok eredményeképp egy közel nulladrendû hatóanyag-kioldódási kinetika jellemzõ e készítményre (pl. Nitrodisc-Searle).
8. ábra Mikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott hatóanyagleadású TTS szerkezete A hatóanyagleadás tárgyalása során be kell vezetnünk a kompartiment fogalmát. Kompartiment a folyamatok matematikai modellezéséhez szükséges fogalom, melynek biológiai megfelelõje olyan folyadéktér, sejt, szerv, vagy szövet, amely az adott farmakokinetikai történések során a farmakon koncentrációja és - a folyamatra nézve- sebessége szempontjából homogénnek tekinthetõ. A hatóanyagleadás az alábbi (5) egyenlettel írható le:
LM N
F G H
dQ D P ⋅ DS ⋅ A ⋅ K P D S ( l − B) 1 1 = BSP − l l + dt D P ⋅ h D + DS ⋅ h P ⋅ A ⋅ K P hl Kl Km ahol: K P
Kl Km
IJO KP Q
(5)
-
a hatóanyag megoszlási hányadosa a bevonó polimer
-
membrán és a kioldó folyadék (vagy a bõr) között a hatóanyag megoszlási hányadosa a folyékony
-
kompartiment és a polimer mátrix között a hatóanyag megoszlási hányadosa a bevonó polimer és a
polimer mátrix között D l , D P , DS - a hatóanyag diffúziós állandója a folyékony
Sl , S P -
kompartimentben, a bevonó polimer membránban és a kioldó folyadékban (vagy bõrben) a hatóanyag oldhatósága a folyékony kompartimentben, illetve a polimer mátrixban
hl , hP , h D -
a hatóanyag-részecskéket körülvevõ folyadékréteg vastagsága, a polimer mátrixot bevonó polimer membrán vastagsága, illetve a bevonó polimer membránt körülvevõ hidrodinamikus réteg vastagsága
A
B
-
-
A=
a , ahol a - a hatóanyag – a kioldódó közegre b
vonatkoztatott oldhatósága feletti – koncentrációja, b - a hatóanyag – a külsõ felületet borító membránra vonatkoztatott oldhatósága feletti – koncentrációja, a hatóanyag – a mikrokapszula belsõ oldalát határoló rétegben való oldhatósága feletti – koncentrációja
A hatóanyag kioldódása e rendszerbõl – Sl és SP nagyságától függõen – megoszláson alapuló, vagy mátrixdiffúzión alapuló szabályozást követhet. 4.5.5.Gyógyszeres implantátumok Mint az elõzõekben is láttuk, a szilikonokból igen különbözõ, implantációs célra szánt eszköz készül, hiszen az élõ szervezet számára ezek alapanyaga viszonylag könnyen elviselhetõ. Ez adta a kutatóknak az ötletet, hogy olyan implantátumokat készítsenek, melyekbõl a hatóanyagok lassan, hosszú idõn keresztül és viszonylag egyenletes mértékben oldódnak ki. Ilyen célra azok a hatóanyagok alkalmasak, melyeknek napi dózisa alacsony (ng vagy µg nagyságrendû) és a szilikon mátrixból ki tudnak oldódni. Ilyen anyagok például a különbözõ nemi hormonok (szteránvázat tartalmazó molekulák), mint az ösztrogének, androgének. Az implantátumot általában kis sebészi beavatkozás során a bõr alá ültetik be. A mûtét csak pár percet vesz igénybe, szinte fájdalommentes és a hatóanyag a szöveti folyadéktereken keresztül jut be a keringésbe. Ezeket az implantátumokat születésszabályozásra (fogamzásgátlásra ösztrogént és progesztogént tartalmazó implantátumot), rákos daganatok terápiájában (pl. prosztatarák esetén tesztoszteront tartalmazó implantátumot), alkoholizmus gyógyítására (disulfiramot - Anthaethylt tartalmazó implantátumot) alkalmazzák. Mivel a hatóanyagnak egyenletesen kell az implantátumból kioldódnia, különbözõ megoldásokkal biztosítják a folyamatos és egyenletes hatóanyagleadást. A hatóanyagnak – miután a felszíni rétegekbõl kioldódott – egyre nagyobb diffúziós utat kell megtennie, így a kioldódó hatóanyag mennyisége az idõ elõrehaladtával folyamatosan csökkenõ mértékû lenne. Ennek
ellensúlyozására különbözõ geometriai formájú alakzatokat alakítanak ki, amelyeknél a növekvõ diffúziós utat nagyobb felülettel vagy nagyobb koncentrációval ellensúlyozzák. A kivájt félgömb, a nyitott vályú, illetve az üreges kapszula forma biztosítja az idõben egyenletes hatóanyagleadást. Az implantátumok 1/2-1 év idõtartamig folyamatos, egyenletes hatóanyagvérszintet biztosítanak, s ezután sebészeti úton távolítják el õket. Biztonságos gyógyszeradagolási mód, alkalmazásának mégis a sebészi közremûködés állít korlátokat, hiszen ettõl a betegek általában tartanak, másrészt bármilyen komplikáció fellépése esetén hosszabb idõbe telik a gyógyszeradagolás megszüntetése. 4.5.6. A szilikonok összeférhetõsége az élõ szervezetekkel Az élõ szervezetekkel (azaz in vivo) végzett kísérletek alapján általánosan elfogadott vélemény, hogy a szilikonok igen jól elviselhetõk az élõ szervezetek számára, biológiai szempontból inertnek, közömbösnek tekinthetõk. Nem áll ez az állítás szemben azzal a ténnyel sem, hogy a szilikon alapanyagú implantátumok – ugyanúgy , mint bármilyen más anyagból lévõ és a szövetek közé bejutó idegen test – szöveti válaszreakciókat váltanak ki. A szervezet a számára idegen testet kötõszöveti tokba zárja, s ez a folyamat a szilikonból készült implantátumok esetén is megfigyelhetõ. Ez a kötõszövet azomban nem tapad a szilikongumi felületéhez. Két elkülönülõ réteg alakul ki a kötõszöveten belül, a belsõ sejtréteg soklapú, szabálytalanul orientált, egy sejtrétegbe rendezõdõ sejtekbõl áll, mely az implantátum felõli felületet alkotja, illetve az e rétegen elhelyezkedõ réteg, mely fibroblasztokból, kollagénbõl és kötõszöveti rostokból áll. Ez a kötõszövet 4-6 hét alatt fejlõdik ki teljesen, s számos elkülönülõ, vékony kötöszöveti rost és kollagén réteg egymásra-rétegzõdése alkotja. Ebben a stádiumban a belsõ felület csillogóan fehér, sima, és a kötõszöveti tok igen rugalmas, elasztikus. E kötõszövet-kialakító tulajdonsága alapján folytak kísérletek a szívbillentyûk, illetve a vena cava sérüléseinek szilikon indukálta autogén (mesterségesen kiváltott, de a szervezet szövetképzõ mechanizmusait kiaknázó) "kijavítására". Bár látszólag inertnek tûnik, mégis jónéhány cikk számol be a szilikongumi által kiváltott kedvezõtlen szöveti reakcióról. A szöveti reakció eredményeképp a kollagén rostok és a szilikongumi között kis szemcsék jelennek meg, s ugyanilyen szemcsék figyelhetõk meg az implantátumot körülvevõ szövet sejtjeinek citoplazmájában is. Igen gyakori a mell-megnagyobbítást célzó szilikon
implantátumok esetén fellépõ constrictiv fibrosis (összehúzó kötõszõveti burjánzás), melynek okául egyes kutatók a szilikongumi felületérõl leszakadó, ledörzsölõdõ részecskéket, más szerzõk a géllel töltött implantátum belsejébõl kidiffundáló szilikongélt jelölik meg. Errõl a témáról az implantátumokkal foglalkozó részben még részletesebben is szólunk. A beültetett szilikon implantátum sérülését gyulladásos válaszreakció is kísérheti, s a körülötte megfigyelhetõ kalcium-lerakódás, illetve az ezt követõ gyulladás az implantátum sebészi eltávolítását igényelheti. Szilikonokból készült szerelékeket alkalmaznak a különbözõ, vérrel érintkezõ készülékekben is. A szilikonok felülete hidrofób, a vér alakos elemei csak nehezen, vagy egyáltalán nem tudnak megtapadni rajta, így pl. nem alvad meg a vér a szilikonnal bevont tárgylemezen. Ennek ellenére a szilikonok – más mûanyagokhoz hasonlóan – ugyancsak trombus- (vérrög) – képzõdést okozhatnak. A vérrögök képzõdésének megakadályozására a szilikongumi felületét heparinnal kezelik. Ez a kezelés lehet egy egyszerû heparin-eloszlatás a szilikonkaucsukban, majd térhálósítás, de japán kutatók kidolgozták egy heparintartalmú szilikonoligomer elõállítását is. A sziloxánvázhoz észterkötéssel kapcsolt, s így rögzített heparin azonban, ha lassabban is, mint az egyszerû fizikai úton kötött heparin, lassú hidrolízis eredményeképp ki tud oldódni a szilikongumiból. Így hosszú idõn keresztül gátolja a trombusképzõdést, bár ez a hatás az idõ elõrehaladtával csökkenõ mértékû. A természetes véredények belsõ felületét (szív, erek stb.) endothel sejtek alkotják, melyek gátolják a vérlemezkék aggregációját, a trombusok képzõdését. E természetes sejtréteg vizsgálata alapján azt állapították meg a kutatók, hogy a testidegen felületek trombusképzõ hatása háromféleképpen csökkenthetõ: a, a felületek tökéletes "simaságának" biztosításával b, a kis felületi feszültség biztosításával c, negatív töltésû felület kialakításával. Az alacsony felületi feszültség és a jó vér-kompatibilitás összefüggését igazolja a polidimetil-sziloxánok jó elviselhetõsége is. A metilcsoportokkal lezárt felület - kis felületi feszültsége következtében -jól "összeférhetõ" a vérrel, kevéssé okoz trombusképzõdést. Az amorf kovasav töltõanyagot tartalmazó szilikongumik felülete viszont már kevésbé összeférhetõ a vérrel, a töltõanyag növeli a felületi feszültséget, így a vérrögképzõdés is fokozottabbá válik. A BME Szervetlen Kémia Tanszékén jelenleg olyan szilikonokból készült érprotézisek kifejlesztésén dolgoznak, melyek belsõ felülete hidrofil, porózus, így az endothel
sejtek megtapadhatnak rajtuk és vékony egysejtrétegû szövetet alkotva biztosítják a természetes véredényekkel azonos tulajdonságú érszakasz kialakulását. Az érprotézisekkel szembeni egyéb követelményeket a továbbiakban még részletesen tárgyalni fogjuk. Az egészségügyi felhasználás szempontjából a fiziológiai elviselhetõség ugyanolyan fontos, mint a készítmény fizikai stabilitása. Sajnos, az akut toxicitási, illetve gyulladás-indikáló hatás vizsgálatainak kiváló eredményei nincsenek összefüggésben a mechanikai tulajdonságok viszonylagos változatlanságával. Bár a kezdeti vizsgálatok eredményei azt tanúsították, hogy állatkisérletekben, kutyákba beültetett szilikongumi implantátumok 17 hónap elteltével sem mutattak lényeges eltérést fizikai tulajdonságaikban, a további vizsgálatok már nem mutattak ilyen egyértelmû képet. Számos cikk jelent meg, melyek a beültetett implantátumok kopásáról, szerkezeti kifáradásáról számoltak be, melyek az implantátum eltávolítását igényelték (pl. szilikonból készült szívbillentyûk, illetve ujj-izületek esetén számoltak be ilyen öregedési folyamatokról). Az eltávolított implantátumok vizsgálata azt mutatta, hogy a szilikongumi lipideket adszorbeált a vérbõl, s ez arra a következtetésre vezette a kutatókat, hogy az implantátumok öregedését a felvett lipidek okozzák.A szívbillentyû-protézisek tömege mintegy 10%-kal megnõtt, sárga színezõdést, opálosságot és a méret megnövekedését tapasztalták. Ez a viselkedés in vitro (a szervezeten kívül "üvegben"), nem volt megfigyelhetõ. Emberi szervezetbõl eltávolított implantátumok vizsgálata alapján, a kutatók véleménye szerint igen szoros összefüggés állapítható meg a szilikon térhálósításának módszere és az implantátum öregedése, lipidfelvétele között. A felület mikroszkópos vizsgálata alapján megállapították, hogy nem megfelelõ térhálósítási módszer esetén mikrorepedések keletkeznek az implantátumok felületén, s ezek a repedések már a beültetés elõtt megtalálhatók a készítményeken. Ezek a repedések felelõsek az implantátum rövid idõ utáni "kifáradásáért", s egyes kutatók szerint ezek a mikrorepedések idézik elõ a lipidfelvételt is. Az izületek pótlására szánt implantátumok esetén megállapították, hogy az implantátumok tömege az elsõ négy hétben – a lipidfelvétel következtében – fokozatosan növekszik, de ezután már változatlan marad. A lipidfelvétel nem változtatja meg az implantátum fizikai tulajdonságait, de a felületi réteg könnyebben "koptathatóvá" válik, s ennek következtében gyakran kalciumlerakódás is megfigyelhetõ az implantátumok körül. Ez azonban csak hosszabb idõ után igényli az implantátum eltávolítását, ritkán okoz panaszokat. A vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy az általánosan elterjedt véleményektõl eltérõen, a szilikongumi is kiváltja a szervezet élettani
védekezését. A kalcium-lerakódásokat eltávolítva a szilikon implantátumok felületérõl elõtûnik az implantátum korrodeált, kis mélyedésekkel, kráterekkel borított, porózussá vált felülete, s mivel a szilikongumi igen érzékeny a felületét érõ hatásokra, ez nagymértékben befolyásolja, módosítja mechanikai tulajdonságait. A felületi korrózió létrejöttének módja még nem tisztázott, feltételezik, hogy a foszfátok és foszfatidok, bejutva a szilikongumi szerkezetébe, reagálnak a térháló Si-O kötéseivel, s a felületrõl idõvel leváló rétegek alakulnak ki. A szilikongumi és a szervezet között létrejövõ kölcsönhatások okozhatják a szilikonokból készült szubdermális (a bõr alatti szövetrétegekbe beépített) implantátumok viszonylag nagy számban megfigyelt károsodását. 4.5.7.Hatóanyagot nem tartalmazó implantátumok, protézisek 4.5.7.1.Szilikonok alkalmazása a folyadékterekben, keringési rendszerben Az elsõ, széles körben alkalmazott, szilikongumiból készült implantátum az agyi belnyomás kóros megnövekedésének (az úgynevezett "vízfejûségnek") megszüntetésére alkalmazott csõ (sönt). Az elsõ ilyen típusú söntöt 1952-ben NULSEN és SPITZ fejlesztették ki. Ezt a betegséget az agyhártyák között elhelyezkedõ folyadék szabad áramlását akadályozó elzáródás okozza. Az akadály következtében -a folyamatosan termelõdõ- liquor mennyisége és nyomása egyre nõ, s így erõs nyomást gyakorol az agyra, illetve a koponyacsontokra. Csecsemõkorban - mivel a koponyacsontok között elhelyezkedõ puhább szövetek (kutacsok) még nem csontosodtak el- ez a fej méreteinek fokozatos növekedésével jár, de eközben az agy mûködése is zavart szenved a reá ható nyomás következtében. Az elzáródás mûtéti megszüntetése során szilikon csõ beépítésével biztosítják a liquor szabad elfolyását és így a normális funkciók visszaállíthatók. A szilikongumi alkalmazása mellett szól, hogy igen könnyen biztosítható sterilitása és a szervezetbe beültetett implantátum sem fertõzõdik el, a mikroorganizmusok nem tapadnak meg felületén és nem képesek szaporodni a szilikon implantátum anyagában. A máj károsodása során a hashártya alatt kialakuló folyadékgyülem (ascites) folyamatos eltávolítására is készítettek különbözõ szerkezetû, alapanyagú, felépítésû szondákat. Ennek szilikonból készült, módosított változatát a BME Szervetlen Kémia Tanszéke és a Szt. János Kórház II. belgyógyászatának kutatói fejlesztették ki. A folyadékgyülem lassú, de állandó leszívását a szilikon csõbe beépített, kis pumpával egybeépített egyirányú szelep biztosítja. A beteg
mozgása, légzése mûködteti e pumpát, ami a folyadékot a vénás rendszerbe szivattyúzza. Az elõzõekben is említett elõnyös tulajdonságok teszik a szilikonból készült katétereket, csöveket hatékonyabban alkalmazhatóvá a más alapanyagból készült termékeknél, mert a mesterséges tápláláshoz, infúziós szerelékekhez, különbözõ célokra alkalmazott katéterekhez felhasznált anyagoknál legfontosabb szempont a szöveti elviselhetõség és a biztos sterilitás. Az implantátum kutatások kezdeti korszakában gyakran alkalmazták a szilikonból készült érprotéziseket artériák és vénák pótlására, de részben az elõzõekben már említett vér-kompatibilitási problémák miatt, részben a szilikon hajlítószilárdságának viszonylag gyors romlása miatt ma már ilyen célra nem, vagy csak idõleges céllal alkalmazzák ezeket a termékeket. Hasonló problémákat tapasztaltak a mûszivek kifejlesztése során is. Sokkal sikeresebben alkalmazzák viszont a vékony, hibamentes szilikon filmeket a lélegeztetõgépekben, hiszen a szilikon filmek gázáteresztõ képessége sokkal jobb, mint a más alapanyagból készült filmeké, és a vérrel érintkezõ felület tulajdonságai is -ha nem is ideálisak, de- megfelelnek a kívánt célnak. 4.5.7.2. Szilikonok alkalmazása a genito-urináris szervekben 1950-ben NICOLA javasolta elõször az urether (húgycsõ) pótlását mûanyagokkal. Az azóta is legáltalánosabban e célra alkalmazott anyag a szilikongumi, mivel élettani szempontból a mûanyagok közül ez tekinthetõ a legártalmatlanabbnak. A protézis általában Dakron-ból készült erõsítõhálót tartalmaz, s erre rétegzik rá a szilikongumit. A Dakron háló biztosítja a csõ viszonylag merev szerkezetét, s így a csõ hajlítás esetén nem "törik meg", nem záródik el a belsõ átmérõ. A protézis húgyhólyag felõli része egyirányú szelepet tartalmaz, ami biztosítja a vizelet egyirányú áramlását. Igen komoly pszichikai problémát jelent a penis merevedésképtelenségébõl származó impotencia. Ezen a régebbi sebészeti gyakorlat csont, illetve porc beépítésével kívánt segíteni. Ez sajnos, nem jelentett igazi megoldást a betegek számára, mivel elég rövid idõ után megindult a beültetett test részleges, majd teljes reszorpciója. 1959-ben alkalmaztak elõször beültetésre perforált, poliakrilátból készült implantátumot. Az akrilátok igen rideg, merev anyagok, így igen hamar kiszorították õket a szilikonból készült protézisek. Ezeknek több változata ismert. Készítenek habosított szilikon belsõrészbõl és orvosi tisztaságú szilikongumiból készült külsõ bevonatból álló protézist, ezüst drótfonatot tartalmazó, szilikongumi bevonatú implantátumot, csak – töltõanyagot is
tartalmazó – szilikongumiból álló implantátumot, szilikongumiból készülõ, belül üreges, levegõvel feltölthetõ protézist, stb. Ezeket a protéziseket párosával építik be a mûtét során, s a mûtéti technika, illetve a protézisek fejlesztése eredményeképp a normál funkcióknak megfelelõ állagot lehetett elérni. A beépített protézisek csak elenyészõ számban okoztak mellékhatásokat (gyulladást, fájdalmat, lymphatikus ödémát, az implantátum kilökõdését). Az utóbbi évtizedben – sajnos már fiatal korban is – egyre nagyobb számban fordul elõ a herék daganatos megbetegedése, melynek sebészeti megoldása az egyik, vagy mindkét here eltávolítását jelenti. A korrekciós plasztikai mûtét során beültetett implantátum szintén szilikongumiból készül. E protézisnek is több fajtáját készítették el. A természetesnek megfelelõ tömegû protézis külsõ rétege szilikongumi, melynek belsõ tere szilikongélt vagy szilikonhabot tartalmaz. Mivel a betegeken végzett vizsgálatok eredményei azt tanúsítják, hogy a szilikongél átjuthat a szilikon fólián és a szövetekbe bejutva különbözõ problémákat okozhat (lásd mell implantátumok) ezért az utóbbi években a szilikonhabbal töltött protéziseket részesítik elõnyben. A nõgyógyászatban alkalmazott szilikon készítményeket már az elõzõekben ismertettük. 4.5.7.3. Szilikonok alkalmazása az orthopédiában Az orthopédiai sebészet egyik igen nehéz feladata az ínszalag-szakadások sebészeti gyógyítása. Mint tudjuk, az ínszalag kötõszöveti tokban, az úgynevezett ínhüvelyben mozog, s a szalag és a hüvely közötti teret az izületi nedv tölti ki. A sérült szalag összevarrásához fel kell nyitni az ínhüvelyt is. A mûtét után a legnehezebb feladatot a sérült részek egymáshoz tapadásának meggátlása jelenti. Az izületi nedv hiánya a mûtétet követõen elõsegíti az ínszalag letapadását, rögzülését az ínhüvelyhez, s ez végeredményben az izület mozgáskorlátozottságához, esetleg mozgásképtelenséghez vezet. E problémák megoldásához sikeresen alkalmazzák a szilikonokból készült különbözõ termékeket. A sérült ínszalag rendbehozatala két lépésbõl áll. Az elsõ fázisban szilikon csövet húznak a sérült ínhüvely belsejébe. Ebben az összevarrt ínszalag szabadon, a letapadás veszélye nélkül mozoghat. 3-6 hónap elteltével, miután a mûtét sorén megsértett ínhüvely regenerálódott, eltávolítják a szilikongumi csövet az ínhüvelybõl, s ezáltal az ín újra szabadon mozoghat a regenerálódott ínhüvely belsejében.
Egy másik, igen sokrétû alkalmazási terület a különbözõ sérült, deformálódott izületek helyettesítésére készített szilikongumi implantátumok beültetése. A kéz, illetve a láb izületei igen gyakran károsodnak a sajnos igen nagy számban fellépõ rheumatikus, illetve autoimmun gyulladásos megbetegedések során. A Strepptococcus baktériumfajok által okozott légúti, gyulladásos fertõzések után egyes emberek szervezetében autoimmun folyamatok indulnak el. Ilyenkor a kezdeti stádiumban a beteg szervezetében egy különleges anyag, az úgynevezett γ-latex jelenik meg (ezt az anyagot másnéven rheumatoid faktornak is nevezik, mivel a rheumás betegek vérében is minden esetben megtalálható), majd egy idõ után elõször a beteg kisizületei (jellemzõen az ujjpercek izületei), majd ezt követõen a nagyobb izületek is gyulladásba kerülnek (ezt a megbetegedést sokizületi gyulladásnak – polyarthritisnek nevezik, aminek igen sok formája létezik). A gyulladásos folyamat sajnos, egy idõ után az izületi nedv csökkenéséhez, majd eltûnéséhez, az izületek deformációjához, mozgásképtelenségéhez vezet. Ugyanez a folyamat játszódik le a rheumás megbetegedések során, melyek kiváltásában nagyon sok tényezõt említ meg a szakirodalom, de pontos kóroka még ma sem tisztázott. A deformálódott, mozgásképtelen izületek már csak mûtéti úton, az izület implantátummal való helyettesítésével gyógyíthatók. Napjainkban már a kéz szinte valamennyi izületének pótlására készítenek szilikongumi implantátumot. Az implantátumok beültetése napjainkra rutinmütétté vált, s általában igen jó eredményekkel zárul.
9. ábra Különbözõ célokra készült szilikongumi implantátumok
Nemcsak a végtag-izületek pótolhatók megfelelõ protézissel. Az áll-izületek, az arccsontok pótlására is készítenek szilikonból protéziseket. Hasonló célt szolgál az úgynevezett cranio-plasztika. Napjainkban a sorozatosan elõforduló közúti balesetek során sajnos elég gyakran elõfordul, hogy a szilánkosan tört koponyacsont egy részét mûtéti úton kell eltávolítani. Régebben az így eltávolított koponyacsontot ezüst vagy platina lemez segítségével pótolták. Ez a mûtéti megoldás sajnos esztétikai szempontból siralmas eredménnyel járt. Az új módszerek szerint az elsõ – a sérült csontok eltávolítását célzó – mûtét után mintát vesznek a sérült csontfelszinrõl és megfelelõ forma kialakítása után elkészítik a szilikongumi protézist. Az erre a célra alkalmazott szilikongumi viszonylag sok töltõanyagot tartalmaz, így elég merev, de rugalmas. A protézis még a mûtét során, beültetés elõtt is formálható, módosítható, s így tökéletesen, formahûen befedi a sérült felületet. Hazánkban is rutinszerûen és nagyon jó eredményekkel alkalmazzák ezt a plasztikai sebészeti módszert. Hasonló protéziseket készítenek a sérült orr porcos és csontos részeinek pótlására, a homlok és a szem körüli csontok rehabilitációjára, az állkapocs és az áll csontos részeinek pótlására. Bizonyos fülsebészeti mûtétek során a koponyacsontot meg kell fúrni. Az így kialakított, szabályos kerek lyukak befedésére készítenek különbözõ átmérõjû, peremes résszel ellátott szilikongumi "dugókat", melyeket a mûtét befejezése után a csonton kialakított lyukba helyeznek. A dugó tökéletesen elfedi a lyukat, peremes része ráfekszik a koponyacsont felszinére. Ez a megoldás nemcsak esztétikai szempontból lényeges, hanem védi a csonthiány miatt szabaddá vált központi idegrendszeri részeket, másrészt megakadályozza az esetleges bõrsérülés esetén bejutó mikroorganizmusok bejutását a mûtéti nyíláson keresztül. 4.5.7.4.Szilikonokból készült mell-implantátumok Az utóbbi években igen nagy érdeklõdés övezte a különbözõ, szilikonból készült mell implantátumokat. Ezek az implantátumok részben korrekciós, részben esztétikai célból készültek. Az egészségügy a különbözõ okokból (rendszerint daganatos megbetegedések miatt) eltávolított mell esztétikai célú pótlására, különbözõ fejlõdési rendellenességek korrigálására alkalmazza a különféle protéziseket. Ezeken kívül természetesen igen nagyszámú, a betegek részérõl igényelt plasztikai célú mûtéthez is alkalmaztak különféle implantátumokat. Az elsõ ilyen célú mûtéteket 1963-ban végezték el, azóta csak
az Amerikai Egyesült Államok területén több mint 2 millió hölgy hordoz magában szilikonból készült mell implantátumot. A mell protéziseknek két alapvetõ típusát különböztethetjük meg. Az egyik a bõr alá beültethetõ implantátum, melynek különbözõ típusai ismertek, a másik a bõrhöz tapadó protézis, amely eltávolítható, a beteg által alkalomszerûen alkalmazható segédeszköz. A bõr alá, állandó céllal beültetett protézisek alapanyagaként szilikonokat, illetve más mûanyagokkal (fõként poliuretánnal) kombinált szilikongumit alkalmaznak. A protézis felépítése többféle is lehet. Az egyik típusnál csak a megfelelõ formára alakított szilikongumi membránokat készítik el, s ezt a formát fiziológiás sóoldattal töltik fel. Ennek a megoldásnak igen nagy hátránya, hogy a beültetett protézis nehéz, a membránokon keresztül idõvel anyagtranszport mehet végbe, s a protézis elveszítheti formáját, illetve a protézis belsõ tere elfertõzõdhet, esetleg a bediffundált anyagok bomlásnak indulhatnak. Sokkal szerencsésebbnek tûnt a membrán-forma szilikongéllel történõ feltöltése. A legnagyobb számban az ilyen típusú implantátum került felhasználásra. Ezek az implantátumok a mell szöveteivel megegyezõ állagúak, fajsúlyúak. A mûtéti beavatkozások során az egyik legnagyobb problémát az implantátum szövetekhez történõ rögzítése jelentette, hiszen meg kell akadályozni, hogy az implantátum a szöveti rétegek között elmozdulhasson. A jobb szöveti rögzülés elérésére egyes cégek az implantátum külsõ szilikonrétegére még egy poliuretán-réteget építenek. A poliuretán réteg szerkezete porózus, lyukacsos, így a kötõszöveti sejtek ezen a felületen meg tudnak tapadni és a pórusokba "benõve" az implantátum rögzítését is biztosítják. Ezeket az implantátumokat viszont más okok miatt (lásd késõbb) már kivonták a forgalomból. A géllel töltött szilikon implantátumok esetén viszont több probléma is felmerült. Az implantátum alakját meghatározó szilikongumi váz általában aerosillel (pirogén úton elõállított kolloid méretû kovasav, aktív töltõanyag) töltött, HTV típusú szilikonkaucsukból elõállított szilikon elasztomer. A töltõanyag segítségével lehet elérni az anyagtól megkívánt rugalmasságot és szakítószilárdságot. Az így elõállított szilikongumi membrán félig áteresztõ tulajdonságot mutat, azaz a szilikongél számára átjárható, a gél makromolekulái át tudnak jutni rajta és a környezõ szövetekbe diffundálnak.Ezt a "kivérzésnek" is nevezett folyamatot akkor is megfigyelhetjük, ha az implantátumot egy papírlapra helyezzük. Néhány óra elteltével a papírlapon olajos foltot tapasztalhatunk. Kutatók vizsgálták az implantátum körüli szövetek sejtjeinek szerkezetét is. A pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy ezek a sejtek kis vezikulákat (sejtmembránnal borított cseppecskéket) tartalmaztak és a
vezikulákban szilikonolaj volt. Azt is megállapították, hogy ezek a vezikulák csak a géllel töltött implantátumok körül figyelhetõk meg. Abban az esetben, mikor az implantátumtól távolesõ területeken (mint pl. az alkarban, a hasfalban, az ágyéki területen stb.) is megjelentek ilyen vezikulákat tartalmazó sejtek, egyértelmûen kimutatható volt az implantátum sérülése, a borító membrán kiszakadása. A beültetés után az implantátumot körülvevõ szövet csak enyhe gyulladásos tüneteket mutat anélkül, hogy a gyulladást általában kísérõ jelenségek (antitestképzõdés, plazmasejtes beszûrõdés stb.) megjelennének. Az elsõ szöveti válaszreakciók a harmadik napon jelentkeznek, a szöveti sejtek között neutrofil granulociták, plazmasejtek és makrofágok jelennek meg. A 6-7. napon csökken a leukociták száma és fibroblaszt kötegek alakulnak ki az implantátum körül. Ez a fibrózus tok a következõ 2-3 hétben folyamatosan növekszik. Ilyen acelluláris (nem sejtes) kötõszöveti réteg kialakulását olyankor is megfigyelhetjük, ha valamilyen baleset folytán nem fertõzött idegen test kerül a szervezetbe, s az a számára idegen testet ily módon izolálja a körülvevõ szövetektõl. Ilyen kötõszöveti tok képzõdését minden esetben megfigyelhették a beültetett implantátum körül, ezt a folyamatot általában további reakciók már nem követték. Csak az esetek 10%-ában tapasztalták, hogy a kötõszöveti tok összehúzó hatása következtében deformálódott, esetleg csökkent az implantátum mérete, illetve a kötõszövet felszaporodása diszkomfort-érzést okozott, s e tünetek miatt második mütét vált szükségessé. A kötõszöveti tok összehúzó hatása a leggyakrabban elõforduló komplikáció. A sima-falú szilikongumi tok 30-50%-kal gyakrabban okoz ilyen szöveti reakciót, mint a porózus, egyenetlen szöveti szerkezetû szilikongumi membrán. Ugyanígy sokkal enyhébb szöveti válaszreakciókat tapasztaltak a poliuretánnal bevont implantátumok esetén , de ezek viszont erõs daganatkeltõ hatást mutattak. Ennek az az oka, hogy a poliuretán bevonat bomlásakor 2,4-toluol-diamin keletkezik, ami erõsen rákkeltõ hatású. A kötõszöveti kontrakciót a sóoldattal töltött protézisek esetén is megfigyelték, de sokkal kevesebb esetben, mint a géllel töltött protéziseknél. A folyamat gátlására különbözõ módszereket dolgoztak ki (különféle "atraumatikus" mûtéti technikákat, antibiotikumos, E-vitaminos, kortizonos kezeléseket, az implantátum masszázsos kezelését stb.), de ezekkel nem értek el tökéletes hatást. Az igazi megoldást a nem-áteresztõ falú implantátum kidolgozása jelentené. Néhány éve igen nagy port vert fel az a feltételezés, hogy a mellimplantátumok a betegek egy részében rákos daganatokat okoztak. Ennek tükrében felméréseket végeztek az Amerikai Egyesült Államokban és NagyBritanniában, de nem lehetett szignifikáns különbséget kimutatni a mellrák elõfordulásában a normál populáció és az implantátumot viselõ populáció között,
sõt az Amerikában végzett vizsgálatok szerint az implantátumot viselõ populációban kisebb volt a mellrák elõfordulása (a relatív elõfordulás 0,5 illetve 0,7), mint az átlagos populációban. Szignifikáns különbséget mutattak ki viszont más rák-típusok esetén. Jóval nagyobb számban fordult elõ az implantátumos populációban a tüdõ (2,1-szeres), illetve a vulva (5,3-szeres) rákos megbetegedése. Más kutatók összehasonlították a mell-megnagyobbításon átesett paciensek mellrák elõfordulásának gyakoriságát az ilyen mûtéten át nem esett populáció mellrák-elõfordulásának gyakoriságával és megállapították, hogy a kozmetikai mûtéten átesetteknél a rák elõfordulásának gyakorisága kétszeres a kontrollcsoporthoz képes. A kutatók véleménye szerint nem az implantátum okozza a rákos daganatot, hanem a protézis jelenléte miatt sokkal nehezebben, sokkal késõbbi stádiumban diagnosztizálható, fedezhetõ fel a daganat. Más vizsgálatok viszont azt igazolták, hogy az implantátum sérülése esetén kiáramló nagyobb mennyiségû gél a nyirokcsomókban felszaporodva azok rákos elfajulását eredményezhetik. De nemcsak rákos megbetegedéseket, hanem szisztémás szklerózist, szisztémás lupus erythematosust (egy autoimmun megbetegedés), polymiositist, dermatomyositist, Raynaud szindromát, rheumatoid arthrosist is leírtak már a szilikon implantátumokkal összefüggésben. 1992-ben Kanadában alakult egy független vizsgálóbizottság a géllel töltött mell-implantátumok okozta megbetegedések kivizsgálására. A bizottság vizsgálatai alapján leszögezte, nem mutatható ki, hogy az implantátum bármilyen káros hatást fejtene ki a beteg szervezetére. Az amerikai US Food and Drug Administration (gyógyszer és élelmiszer vizsgáló hivatal) 1993-tól megtiltotta a géllel töltött szilikon implantátumok csak kozmetikai célú beültetését, de a rák és traumatikus sérülés esetén eltávolított mell szöveteinek pótlására engedélyezte ezek használatát is. Természetesen a kutatások tovább folynak, s az igazán megnyugtató eredmény egy minden szempontból biztonságos implantátum kifejlesztése lesz. A legújabb információk szerint (Vasárnapi Hírek, 1994. március 27.) már 12 ezren indítottak pert az Egyesült Államokban olyan hölgyek , akik néhány , meg nem nevezett cég által gyártott, géllel töltött mell implantátumot "birtokolnak", és ez valamilyen egészségügyi problémát okozott nekik. A cégek egy egészségügyi alapot létesítettek a felmerült kártérítési perek kárvallottjai számára.
5. BIOAKTÍV SZERVES SZILÍCIUMVEGYÜLETEK
5.1. A bioszilíciumorganikus kémia kialakulása Az 1950-es években Franciaországban DUFFAUT és munkatársai állítottak elõ elõször olyan szerves szilíciumvegyületeket, amelyeket biológiai hatásvizsgálatnak vetettek alá. Ezek a vegyületek biológiailag hatásos szerves vegyületek szililszármazékai voltak. A modifikálás révén egyes tulajdonságok megváltoztak, ugyanakkor a hatásosság megmaradt. DUFFAUT és kutatócsoportja kálium-metil-szilikonátnak (CH3Si(OH)2OK) különbözõ savakkal – szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, heparinsav, dezoxiribonukleinsavak, penicillin – képzett származékait állították elõ és vizsgálták. Ezek a vegyületek R2Si= és RSi≡ csoportokat tartalmazó szililszármazékok. Hatásuk lényege, hogy a felszívódni nem képes szerves hatóanyagot "trójai faló" módjára átsegítik a sejtfalon a sejtmembránok ellenállóképességének csökkenése révén. Az elõállított és vizsgált származékok közül a leghatásosabbnak a szalicilsav metilszilil-észtere (DNR = DuffautNorbert-Remede), valamint a glicerin és dimetil-szilán-diol ciklikus étere (RND = Remede-Norbert-Duffaut) bizonyult (lásd 10. ábra) és ma már mindkét szer engedélyezett Franciaországban: szív- és érrendszeri megbetegedéseknél, vírusos fertõzések és rákos daganatok kezelésénél alkalmazzák.
10. ábra Szalicilsav-szilil-észter (DNR) és glicerin-szilil-éter (RDN)
Általában a szililezés hatására az alábbi változások következnek be:
megváltozik az oldékonyság, a sejtmembránon a molekulák könnyebben áthatolnak, majd a sejtnedvek hatására elbomlanak, deszililezõdnek; a forráspont általában csökken, mivel a szililezett származékokban kisebb a hidrogénhíd kötés kialakulásának lehetõsége; csökken a molekulák bomlásának veszélye; reaktív csoportok szililezéssel védhetõk, egyes szintézisek elvégezhetõk, a kitermelés, sztereospecifitás, tisztaság fokozható; az anyagok keserû íze megszüntethetõ.
VORONKOV és munkatársai 1964-ben számoltak be egy új vegyületcsalád, a szilatránok jelentõs biológiai aktivitásáról. A szilatránok a trietanol-aminnak és származékainak szilíciumhoz kapcsolódó belsõ komplex heterociklusos észterei, amelyeknek nem ismeretes a szénanalógjuk (lásd. 11. ábra).
11. ábra A szilatránok általános képlete Számos szilatrán erõsen mérgezõ, mások nem toxikusak és rendkívül változatos biológiai hatásokat mutatnak. A legkedvezõbb bioaktív tulajdonságokat az etoxi-szilatrán és a klórmetil-szilatrán mutatta. A kutatások eredményeként számos szilatránt a humán gyógyászatban is kipróbáltak és több származékot gyógyhatású szerként forgalmaznak .Ugyancsak jelentõs az alkalmazásuk a mezõgazdaságban is. A szilatránok vázlatos biológiai aktivitását különbözõ szerzõk az alábbi tényezõkkel magyarázzák.
a szilatránváz jellegzetes szerkezete, a szilícium ötös, a nitrogén négyes koordinációja; Az Si←N donor-akceptor jellegû intramolekuláris kötés; nagy dipólusmomentum; konformációs lehetõségek, sztérikus hatások;
a molekulában lévõ reaktív kötések felbomlásának sebessége; a szilíciumhoz kapcsolódó R-csoport minõsége.
FESSENDEN kutatócsoportja az Egyesült Államokban, valamint WANNAGAT, TACKE és munkatársai Németországban a 60-as évektõl olyan származékokat állítottak elõ, amelyekben ismert hatékonyságú szerves vegyületek központi szénatomját cserélték ki szilíciumra (lásd pl. difenidol és szila-difenidol, 12. ábra).
12. ábra Difenidol és szila-difenidol Ezeket a vegyületeket a késõbbiekban szila-farmakonoknak nevezték el. A szilíciumatom "beépítése" a molekulába nemcsak méretváltozásokat okoz, hanem megváltozik a vegyület reakcióképessége, lipoidoldékonysága, egyes fizikai és kémiai tulajdonságok. A biológiai hatékonyságban is általában különbségek tapasztalhatók, így pl. megváltozhat a hatás idõtartama. A vegyületpárok, az izoszterek tanulmányozása a hatás-szerkezet összefüggések meghatározásához vezethet. A szila-farmakonok elõállítása rendszerint az eredeti szerves vegyület szintézisétõl eltérõ módon történik. Mindezek a kutatások vezettek el a bioszilíciumorganikus kémia kialakulásához. A három különbözõ kutatási iránynak megfelelõen alakult ki a bioaktív szerves szilíciumvegyületek alábbi három nagy csoportja: ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai; szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek; szila-farmakonok.
5.2. Ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai 5.2.1. Si–C kötésû vegyületek Szerves vegyületek szililezése, aktív hidrogénjeik lecserélése R3Si–, R2Si= vagy RSi≡ csoportra a 2.4. pontban ismertetett szililezõszerekkel történhet. A szililezett származékok tulajdonságai megváltoznak, stabilitásuk a kialakult kötéstípustól (Si–C, Si–O, Si–N) függ. A szénatomon szililezett származékok stabilisabbak, hidrolízissel szemben ellenállóbbak, mint az O- és N-atomon szililezett vegyületek. A szililcsoport bevitele a szénatomra nehéz feladat, sokszor már a szintézis elsõ lépésénél ki kell alakítani az Si–C kötést, rendszerint Grignard reakción keresztül. A fenil-etil-aminok (C6H5CH2CH2NH2·HCl) szililezett származékai vérnyomásszabályozó szerek. A para-szubsztituált származékok csökkentik, az orto- és meta-származékok növelik a vérnyomást. Az orto-izomer hatékonyabb, mint a meta-származék. Az etilszármazék aktívabb és tartósabb a metilszubsztituáltnál. Az aromás savamidok közül a leghatásosabb vérnyomáscsökkentõ az alábbi: p–(CH3)3Si–C6H4–CONHCH2N(CH3)2 A barbiturátok ismert altatószerek. A szilil-barbiturátok a feno-barbitálnál gyengébb szedatív hatásúak, antikonvulzív jellegük viszont erõsebb. Képletük a 13. ábrán látható.
13. ábra Szilil-barbiturátok Itt említjük meg a (CH3)3SiCH2-barbiturátokat, amelyek a szila-farmakonok csoportjába (5.4.1. pontba) tartoznak. A kvaterner szénatom cseréje szilíciumra nagyobb lipoid oldékonyságot és többek között a hipnotikus hatás idejének jelentõs növekedését okozta. További, szililcsoporttal módosított, Si–C kötésû biológiailag aktív vegyületeket a IX. táblázatban tüntettünk fel.
IX. táblázat Si–C kötésû biológiailag aktív vegyületek
Képlet
Hatás szedatohipnotikus gyulladásgátló, fájdalomcsillapító antibiotikum, a azonos hatású
benzil-penicillinnel
véralvadásgátló, asztma ellenes hatású, prosztaglandin származék
LUKEVIC és munkatársai a 70-es években több mint 300 szilíciumtartalmú amin vizsgálatát végezték el. Számos származékról állapították meg bioaktív hatásukat. A vegyületeket elsõsorban a növényvédelemben használják eredményesen, jellemzõiket a X. táblázatban foglaltuk össze. X. táblázat Bioaktív szilíciumtartalmú aminok Képlet
Hatás
C2H5O(CH3)2SiCH2N(C4H9)2
rovarriasztó, 5 g/m2 koncentrációban 98%-os hatású rovarriasztó, 20 g/m2 koncentrációban 28 napig hatékony fungicid, bakteriosztatikus, tuberkulosztatikus hatású
(C2H5O)3SiCH2N(C4H9)2 R3Si(CH2)3NR'2 R: CH3, C4H9, C6H13, C6H5 NR'2: NH2, NHC4H9, N(C2H5)2, piperidin, morfolin (C6H5)3Si(CH2)3N' N': piperidin, morfolin (C2H5O)2CH3Si(CH2)4NH2
gabonarozsda, peronoszpóra szerek igen erõs méreg
elleni
Az 14. ábrán japán szabadalmakban szereplõ szilíciumtartalmú rákellenes hatású vegyületek képletét tüntettük fel.
14. ábra Szilíciumtartalmú antitumor hatású vegyületek
5.2.2. Si–O kötésû vegyületek Az oxigénatomon szililezett származékok kevésbé stabilisak, mint az Si–C kötésû vegyületek. CHANG és JIAN vizsgálatai nyomán került forgalomba a tesztoszteron szililezett származéka, a Silandrone. A vegyület androgén hormon aktivitása a módosítással növekedett, amit a nagyobb lipoid oldékonysággal magyaráznak. Hasonló hatással rendelkezik a 19-nortesztoszteron oxigénen szililezett származéka, amelyet Silabolin néven regisztráltak a volt Szovjetúnióban. Ezen kívül más szteroidok szililezett származékait is elõállították (Si–O és Si–C kötések kialakításával) és több esetben megfelelõ aktivitást állapítottak meg. A szililezés egyik elõnyös hatása, hogy a keserû íz megszüntethetõ. Ez a változás tapasztalható a kloramfenikol szililezett származéka esetén. A vegyület vizes szuszpenzióban stabilis, jól adagolható, nem keserû, olajban parenterálisan adagolva tartós, elhúzódó antibiotikus hatást okoz. A Silandrone és Silabolin, valamint a szililezett kloramfenikol képlete a 15. ábrán látható.
15. ábra Silandrone, Silaboliln és szilil-kloramfenikol Ebbe a csoportba tartoznak a DNR és RDN jelû, az 5.1. pontban ismertetett vegyületek is, amelyeket Franciaországban eredményesen alkalmaznak különbözõ megbetegedéseknél. A hidroxilcsoportokat tartalmazó fenil-etil-aminok közül (lásd XVII. táblázat) ismeretes a noradrenalin és a dopamin trisz(trimetilszilil)-származéka is.
A dibutil-amino-etanol szililezett származékai közül több rovarriasztó hatású. Közülük a leghatékonyabb és egyben tartós hatású a következõ származék: (CH3)2Si[OCH2CH2N(C4H9)2]2 5.2.3. Si–N kötésû vegyületek Az Si–N kötést tartalmazó bioaktív vegyületek közül megemlítjük a benzokain szililezett származékát, amely helyi érzéstelenítõ hatású: p-C2H5O–C6H4–NHSi(CH3)3 Ugyancsak helyi érzéstelenítõ hatást mutat a lidokain N-szilil-származéka is:
A szulfonamidok szililszármazéka bakteriosztatikus hatású: p-CH3–C6H4–SO2NHSi(CH3)3 5.3. Szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek 5.3.1. Szilatránok A szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szerves szilíciumvegyületek legfontosabb képviselõi a szilatránok: 1-organil-2,8,9-trioxa-5-aza-1-szilatriciklo[3,3,3,01,5]-undekánok (lásd 11. ábra). Bár a vegyületcsalád elõállításáról 1961-ben FRYE és munkatársai számoltak be elsõnek a J. Am. Chem. Soc. folyóiratban, mégis VORONKOV és kutatócsoportjának munkássága a döntõen meghatározó ezen a területen. Maga a szilatrán elnevezés is VORONKOV-tól származik és a homológok elnevezését is a szilatrán névbõl kiindulva használják (lásd 16. ábra).
16. ábra Szilatrán származékok elnevezése A szilatránok iránti nagy érdeklõdés két okkal magyarázható: egyrészt ezek a vegyületek jellegzetes kötésszerkezetûek, másrészt számos származékuk rendkívül változatos biológiai aktivitással rendelkezik. A kötésszerkezet legfontosabb jellemzõi a következõk:
torzult C3v szimmetriájú hármas gyûrûs szilatránváz;
a szilíciumatom körüli ötös koordináció, ami trigonális bipiramisos térszerkezettel, sp3d hibridizációval írható le;
közeli Si–N távolság, amely a két atom között kialakuló Si←N donor– akceptor intramolekuláris kötéssel értelmezhetõ;
az Si←N távolság döntõen az R csoport elektronvonzó vagy taszító tulajdonságától függ;
nagy dipólusmomentum.
A szilatránokban az Si←N távolság 200-240 pm között változik, ami nagyobb a kovalens rádiuszok összegénél (184 pm), de jóval kisebb, mint a két atom van der Waals sugarainak összege (350 pm). Számos származék térszerkezetét, geometriai adatait határozták meg röntgendiffrakciós módszerrel. Közülük példaképpen a β-fenil-szilatrán szerkezetét mutatjuk be a 17. ábrán.
17. ábra β-Fenil-szilatrán molekulaszerkezete A szilatránok legegyszerûbb és legelterjedtebb elõállítási módja a trialkoxiszilánok átészterezési reakciója trietanol-aminnal, aromás szénhidrogén oldószerben, NaOH, KOH katalizátort használva: RSi(OR')3 + (HOCH2CH2)3N → RSi(OCH2CH2)3N + 3 R'OH ahol R' = CH3, C2H5, R = alkil-, arilcsoport. Alkoxi- és ariloxi-szilatránok elõállítása az alábbiak szerint történhet: Si(OR')4 + (HOCH2CH2)3N + ROH → ROSi(OCH2CH2)3N + 4 R'OH ahol R' = CH3, C2H5, R = alkil-, cikloalkil-, arilcsoport. Gyûrûben szubsztituált származékok a megfelelõ alkanol-aminokból állíthatók elõ. Hidrogén- és halogén-szilatránok szintézisét a bomlékony Si–H, illetve Si– halogén kötések miatt más úton, pl. boratránon keresztül végzik. A hidrogén-szilatrán az alábbi reakcióval állítható elõ, alumínium-alkoholát katalizátor jelenlétében: (R'O)3SiH + B(OCH2CH2)3N → HSi(OCH2CH2)3N + B(OR')3 R':CH3, C2H5 A halogén-szilatránok legfontosabb elõállítási reakciói a következõk: X2 + HSi(OCH2CH2)3N + (C2H5)3N → XSi(OCH2CH2)3N + (C2H5)3N·HX HX + HSi(OCH2CH2)3N → XSi(OCH2CH2)3N + H2 ahol X: Cl, Br, I. HF + C2H5OSi(OCH2CH2)3N → FSi(OCH2CH2)3N + C2H5OH A jód-szilatránt az alábbi úton állították elõ:
C3F7I + HSi(OCH2CH2)3N → ISi(OCH2CH2)3N + C3F7H A jód-szilatrán rendkívül reakcióképes vegyület, segítségével a szilatráncsoport beépíthetõ különbözõ szerves molekulákba, így "szilatránozószer"-nek tekinthetõ. A szilatránok kémiai tulajdonságai közül legfontosabb – különösen bioaktív hatékonyságuk szempontjából – a hidrolízis reakciójuk. A szilatránok jól ellenállnak a levegõ nedvességének és hidrolízisük sokkal lassúbb, mint az Si–O kötést tartalmazó ismert szerves szilíciumvegyületeké. A különbözõ vizsgálatok alapján megállapították, hogy a hidrolízissebesség döntõen a R szubsztituenstõl függ és az alábbi sorrendben csökken: alkil- > alkoxi- > ariloxiA gyûrûben történõ szubsztitúció sztérikus okok miatt csökkenti a sebességet. Jelentõsen változik a hidrolízis sebessége a közeg savasságától. Leglassúbb a bomlás pH=6-7 között, savas és lúgos tartományban sokkal nagyobb a hidrolízis reakciósebessége. A mérések eredményeibõl azt is megállapították, hogy savas közegben a hidrolízis másodrendû reakció, míg semleges közegben elsõrendû. A bomlási folyamatra az irodalomban különbözõ mechanizmusokat tételeztek fel. A legtöbb szerzõ azonban megegyezett abban, hogy elsõ lépésként lassú folyamatban az Si←N kötés felszakadása következik be, négytagú gyûrûs intermedier képzõdése közben. A hidrolízis végtermékei a trietanol-amin és szilanol, ez utóbbi egészen kovasavig alakulhat át. Egy ilyen lehetséges mechanizmust a 18. ábrán mutatunk be.
18. ábra Szilatránok hidrolízise
A szilatránok rendkívül változatos biológiai aktivitással rendelkeznek. Toxicitásuk széles határok között változik. Legmérgezõbbek az aril-szilatránok, az ariloxi-származékok toxicitása közepes érték, az alkil- és alkoxi-szilatránok nem mérgezõk. Az R csoportban, illetve a gyûrûben történõ szubsztitúció megváltoztatja a mérgezõ hatást. A táblázatban a legmérgezõbb szilatrán származékok LD50 értékeit tüntettük fel. XI. táblázat Szilatránok toxicitása RSi(OCH2CH2)3N R
LD50 mg/kg
p-CH3C6H4 C6H5 2,4-Cl2C6H3 C6H5* 2-tienil (C4H3S) p-ClC6H4 F3CCH2CH2 m-ClC6H4 γ-Br(CH2)3
0,15 0,33 0,42 0,5 0,76 1,7 3,7 4,4 5,0
————— *C6H5Si[OCH(CH3)CH2](OCH2CH2)2N A szilatránok közül a klórmetil- és az etoxi-szilatrán mutatta a legkedvezõbb bioaktív tulajdonságokat. Ezeket a volt Szovjetunióban Moszkvában, továbbá az Uszolszko-Szibirszki Vegyi- és Gyógyszeripari Kombinátban, valamint az Angarszki Vegyiüzemben már nagyobb mennyiségben gyártják elsõsorban sebek, égési sérülések kezelésére és szõrzetnövelõ, hajnövesztõ szerként. A klórmetilszilatránt MIVAL néven (Mihail Voronkov, Valerij Djakov), az etoxi-szilatránt MIGUGEN néven (Mihail Voronkov, Gunnar Zelèan, Gennagyij Grigalinovics) forgalmazzák. Számos egyéb származék biológiai hatásosságát határozták meg az utóbbi idõben, több vegyületet a humán gyógyászatban is kipróbáltak különbözõ klinikai vizsgálatok során. A XII. táblázatban az egyes származékok biológiai tulajdonságait foglaltuk össze.
XII. táblázat Szilatránok biológiai tulajdonságai Hatás
Származék
sebek, égési sérülések, fekélyek gyógyítása daganatellenes
ClCH2, C2H5O, CH3O, i-C3H7O, t-C4H9O, CH3 ClCH2, C2H5O, CH3O, morfolinometil, alkilamino ClCH2, C2H5O, i-C3H7O, CH3, C2H5, m-ClC6H4O, C3H7SCH2 ClCH2, C2H5O, ariloxi-alkánkarbonsav-észterek ClCH2, C2H5O, C3H7O, i-C3H7O, CH3 CH3, CH2=CH, ClCH2, CF3, ICH2CH2 CH3, CH2=CH C 6 H5 aril, alkil CH2=CH CH2=CH, CH3 ClCH2, C2H5O, i-C3H7O alkil, karbaszilatránok CH3, C6H5CH2, p-ClC6H4, p-CH3OC6H4, H2N(CH2)3, p-karboalkoxi-fenoxi F(CH2)3, tienil, furil F3C(CH2)2, F(CH2)3
szõrzetnövelõ növekedést serkentõ, termést növelõ fehérje és RNS bioszintézisét fokozó nyugtató (szedatív), altató fájdalomcsillapító (analgetikus) helyi érzéstelenítõ (anesztetikus) légzést élénkítõ (analeptikus) vérnyomás csökkentõ lázcsökkentõ véralvadásgátló (antikoagulációs) mozgáskoordinációt befolyásoló baktériumok növekedését gátló (bakteriosztatikus) pszichotróp nyugtató (trankvilláns) központi idegrendszer mûködését befolyásoló (neurotróp) vörösvértest membrán stabilizáló
CH3, ClCH2, C2H5O, i-C3H7O, HO
A szilatránok növekedést serkentõ, termést növelõ hatása kedvezõen felhasználható a gyógyászaton kívül a mezõgazdaság számos területén is. A volt Szovjetunióban a laboratóriumi kísérletek, a kísérleti gazdaságokban végzett vizsgálatok, takarmányozási próbák alapján több helyen alkalmaznak szilatrántartalmú anyagokat a növénytermesztésben és az állattenyésztésben. Szilatrános kezelés hatására (pl. magok csávázásával, permetezéssel) terméshozam növekedést tapasztaltak többek között búza, kukorica, burgonya,
terméshozam növekedést tapasztaltak többek között búza, kukorica, burgonya, gyapot, szõlõ, paradicsom, szója, dohány esetén. Állatok takarmányába kevert egyes szilatrán száramzékok baromfiféléknél és szimmentáli borjaknál súlygyarapodást okoztak, valamint növelték a tojáshozamot is. Kedvezõ eredményeket értek el selyemgubó-termelés növekedés, valamint a mézhozam növelés területén is. A külföldi tapasztalatok alapján mi is végeztün kísérleteket a szilatránok termésnövelõ hatásának megállapítására. A Jubilejnaja 50 és az Mv 17 õszibúzafajtákkal 0,4 hektáros parcellákon, humuszos-homokos talajon elvégzett kísérletek bíztató eredményeket adtak. A vetõmagok etoxi-szilatránt tartalmazó oldatban végzett csávázásának eredményeként a fõkalász tömegnövekedése 1928%, hosszának növekedése 7% volt. A kezelés további elõnye a terméshozam növekedés mellett, hogy az etoxi-szilatrán két héten belül teljesen lebomlik etilalkohollá, trietanol-aminná és kovasavvá, és ezek a természetben elõforduló és a biológiai lebontási sorba illeszkedõ vegyületek, a szermaradvány nem szennyezi a környezetet. 5.3.2. Ciklosziloxánok A ciklosziloxánok többsége inaktív vagy csak gyenge hatással rendelkezik. LEFEVRE és munkatársai azonban megállapították, hogy a kis molekulatömegû és legalább egy arilcsoportot tartalmazó ciklosziloxánok hormonhatásúak. A biológiai hatás továbbá nagyfokú sztereospecifikussággal függ össze. A további kutatások alapján azt is megállapították, hogy a ciklikus sziloxánok aktívabbak, mint a lineáris származékok. A ciklotrisziloxánok közül csak a transz-2,4-difeniltetrametil-ciklotrisziloxán mutatott aktivitást, a ciklopentasziloxánok pedig inaktívak voltak. A leghatékonyabb származéknak a cisz-2,6-difenil-hexametilciklotetrasziloxán bizonyult, amelyet Svédországban Cisobitan néven forgalmaznak. A vegyület az ösztrogénekhez hasonlóan tumorgátló hatású, eredményesen alkalmazták prosztatarák kezelésében. A betegek állapota javult, a fájdalom megszünt, a máj- és vesefunkcióban, valamint a vérképben gyógyszer okozta elváltozás nem mutatkozott. A vegyületet antiparkinson szerként is alkalmazhatják, mivel növeli az agy dopamintartalmát. SÖDERHOLM és CARLSTRÖM meghatározták a vegyületek kristályszerkezetét. Megállapították, hogy a cisz-módosulat kád konformációjú, a transz-izomer szék, és mindkét konformerben a fenilcsoportok ekvatoriális helyzetben vannak (lásd 19. ábra).
19. ábra 2,6-Difenil-hexametil-ciklotetrasziloxán cisz- (Cisobitan) és transz-izomerje A térbeli szerkezet jelentõségét igazolja, hogy a cisz-módosulat hatékonysága százszorosa a transz-izomerének. A 20. ábrán néhány biológiailag aktív, ösztrogén hatású sziloxán képletét tüntettük fel.
20. ábra Bioaktív hatású sziloxánok
5.3.3. Szilán-diolok A szerves geminális dioloktól eltérõen a szilán-diolok stabilis vegyületek. Közülük a difenil-szilán-diol: (C6H5)2Si(OH)2 mutat bioaktív hatást. Antikonvulzív hatású, oldja az elektrosokk, pentetrazol, sztrichnin és a pikrotoxin által kiváltott görcsöket. Hatása a difenil-hidantoinhoz áll a legközelebb. A fenilcsoport számának növelése vagy csökkentése hatásromláshoz vezet. Az alkoxiszármazékok (pl. (C6H5)2Si(OC2H5)2) inaktívak, de belõlük hidrolízissel felszabadul a hatásos szilán-diol, így prekurzornak tekinthetõk. 5.3.4. β-Halogén-alkil-szilánok A β-halogén-alkil-szilánokból vizes, lúgos közegben etilén fejlõdik (βelimináció), és emiatt ezek a vegyületek peszticidként jól alkalmazhatók. Különbözõ módon befolyásolják a föld feletti és föld alatti növényrészek növekedését, a felhasználási koncentrációkban nem fitotoxikusak és melegvérûekkel szemben is gyakorlatilag ártalmatlanok. A hasonló hatású ismert foszforsavszármazékokhoz képest elõnyük, hogy stabilizáló savadalék nélkül is formulázhatók a szokásos módon. Alkalmazhatók granulátum, permetezõpor, paszta vagy emulzió formájában. A β-klór-etil-trisz(metoxietoxi)-szilán (ClCH2CH2Si(OCH2CH2OCH3)3) Alsol (Etacelasil) néven a Ciba-Geigy cég terméke. Az anyag elsõsorban a gyümölcsleválást segíti elõ, megkönnyítve a gyümölcstermés betakarítását. A permetezés idõpontjától, valamint a koncentrációtól függõen a növények különbözõ fejlõdési szakaszai szabályozhatók. A ClCH2CH2Si(CH3)(OCH2C6H5)2 β-klór-etil-származék szintén növényi növekedést szabályozó szer, CGA 15281 sorszámon regisztrált Ciba-Geigy termék. 5.4. Szila-farmakonok A szila-farmakonok ismert hatású szerves vegyületekbõl származtathatók, amelyekben a vegyület egyik központi atomját – a legtöbbször szénatomját – szilíciumatomra cserélték. Ez a "csere" természetesen nem végezhetõ el egyszerûen, a szila-farmakonokat rendszerint az eredeti vegyületétõl eltérõ módon kell elõállítani. A szilíciummal történõ helyettesítés a legtöbb esetben nem
végezhetõ el teljes mértékben. Így pl. a CH3-csoport nem cserélhetõ le SiH3csoportra, hiszen az Si–H kötés jóval reaktívabb a C–H kötésnél. Ugyancsak jelentõs eltérés van az Si–N és C–N kötések természete között is. A szubsztituensektõl függõen a ≡CH-csoport viszont helyettesíthetõ ≡SiHcsoporttal. A szilíciumatom beépítésével megváltoznak egyes fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságok. A továbbiakban a vegyületpárok, az izoszterek tulajdonságainak összehasonlításával jellemezzük az egyes szila-farmakonok hatékonyságát. 5.4.1. C4Si-, illetve C4C-csoportot tartalmazó vegyületek 5.4.1.1 Karbamátok FESSENDEN az alkán-diolok mono- és dikarbamát-észtereinek szilaanalógjait állította elõ és vizsgálta az izomrelaxáns aktivitást. A sorozat leghatásosabb tagja a Meprobamát gyógyszer szila-analógja. A szilíciummal történt helyettesítés a hatékonyságot nem változtatta meg, de a hatás idõtartamát negyedére csökkentette. A többi karbamát párnál is közel azonosak az akut toxicitás értékek, néhány kivételtõl eltekintve hasonló az izomrelaxáció mértéke. A fenilcsoporttal helyettesített szila-karbamátok is rövid ideig hatnak. A szilafarmakonok eltérõ szintézisét szemlélteti a 21. ábra, amelyen a meprobamát és szila-meprobamát elõállításának vázlatát mutatjuk be.
21. ábra Meprobamát és szila-meprobamát elõállításának vázlata
5.4.1.2. Triciklusos vegyületek A pszichiátriai kezelésben hatásos szerek nagy csoportját képezik az olyan triciklusos vegyületek, amelyekben a középsõ hat- vagy héttagú gyûrûhöz telített vagy telítetlen, helyettesített amino-alkillánc kapcsolódik. A hatás egyrészt függ az oldallánctól, másrészt a sztereokémiai szerkezettõl. A síkhoz közelebb állóak (145±10o-os lapszög (α)) neuroleptikumok, ezeknek fõ képviselõi a fenotiazin származékok, a síktól nagyobb mértékben eltérõek (α = 125o) timoleptikumok, azaz antidepresszív szerek (lásd 22. ábra). Ha a középsõ gyûrû szén-, kén- vagy nitrogénatomját szilíciummal helyettesítjük, a nagyobb atomméret miatt a gyûrû mérete, kötéstávolságai megnõnek, változik a lapszög értéke is. Ezek a geometriai változások általában az antidepresszív hatást teszik kifejezettebbé.
22. ábra Triciklusos vegyületek geometriája Ma már számos szilíciumszármazékot állítottak elõ, több vegyület geometriáját is meghatározták röntgendiffrakciós vizsgálatokkal és szerkezet-hatás korrelációkat állítottak fel. A XIII. táblázatban néhány szilíciumtartalmú triciklusos vegyület képletét és lapszög értékeit tüntettük fel.
XIII. táblázat Szilíciumtartalmú triciklusos vegyületek
5.4.1.3. Acetil-kolin és szila-analógja Az acetil-kolin: (CH3)3CCH2CH2OC(O)CH3 indirekt kolinerg hatást mutat, enyhe paraszimpatomimetikum. A vegyület szila-analógja: (CH3)3SiCH2CH2OC(O)CH3 hatása hasonló. Számos hasonló szerkezetû észter szila-analógját is elõállították és az izoszterek hatása között nem tapasztaltak szignifikáns különbségeket. 5.4.1.4. para-Szubsztituált fenolszármazékok Ha fenolokat para-helyzetben Me3Si-csoporttal helyettesítünk, akkor ez a szubsztitúció fokozza a fenolok aciditását, emiatt a vegyületek eltérõ viselkedést mutatnak a receptorokon és a sejtmembránokon. Az aciditás megváltozását a szilíciumatom és az aromás gyûrû közötti kölcsönhatással magyarázzák. A p-tercier-butil-fenol: p-(CH3)3C-C6H4-OH antiszeptikus hatású, a p-trimetilszilil-fenol: p-(CH3)3Si-C6H4-OH baktericid, fungicid. A (p-HOC6H4)2M(CH3)2 vegyületpár (M: C, Si) mindkét tagja allergiát okoz. A ritmol és szilíciumszármazéka (lásd 23. ábra) antiaritmiás szerek. A szilícium helyettesítéssel az akut toxicitás jelentõsen nõtt (LD50: 136, illetve 85 mg/kg) és megnövekedett a hatás idõtartama is.
23. ábra Ritmol és szila-ritmol 5.4.1.5. Kvaterner ammóniumsók Számos olyan bioaktív hatású vegyület ismeretes, amelyekben kvaterner nitrogénatom található. Ezeket foglaltuk össze a 24. ábrán.
24. ábra Kvaterner ammóniumsók
A fenoktid és szila-analógja antiszeptikum, a fenoxi-etil-amin származékok antikolinerg hatásúak. A kuráre-szerû dekametónium-jodid és származékai izomrelaxánsok. A dekametónium vegyületben a két nitrogénatom távolsága 1400 pm. Ha két CH2-csoportot (CH3)2Si-csoporttal helyettesítünk, a szilíciumatom nagyobb mérete miatt eggyel kevesebb metiléncsoport alkotja a láncot a két nitrogénatom között és így az N–N távolság közel megegyezik a szénanalóggal (1380 pm). A szilíciummal szubsztituált származékok hatása megegyezik az eredeti vegyületével, ugyanakkor a toxicitás kb. nyolcszorosára növekedett. Számos egyéb szila-származékot is elõállítottak, amelyekben Si–O– Si, Si–Si, illetve Si–(CH2)n-Si kötések fordulnak elõ. 5.4.1.6. Aminocsoportot tartalmazó vegyületek A 25. ábrán feltüntetett szilíciumtartalmú heterociklusos spirovegyület (n = 1) a szénanalóghoz hasonlóan a rákos sejtek növekedését gátolja és vérnyomáscsökkentõ hatású is.
25. ábra Aminocsoportot tartalmazó szila-farmakon A vegyület dietil-germil-analógja volt az elsõ szerves germániumvegyület, amit klinikailag vizsgáltak (sósavas só formájában) és megállapították antitumor aktivitását. Hasonlóan rákellenes hatású az n = 2 összetételû szila-farmakon is. További bioaktív hatású nitrogéntartalmú vegyületeket tüntettünk fel a következõ, 26. ábrán. Közülük a budipin és szila-analógja antiparkinson szer, a morfolinszármazékok izomrelaxánsok, a nisoldipin és szilíciummal helyettesített származéka kalcium antagonista.
26. ábra Bioaktív hatású nitrogéntartalmú vegyületek 5.4.1.7. Szerves foszforsav-észterek A szerves foszforsav-észterek antikolinészteráz hatásúak. A vegyületcsalád ismert tagja a Paraoxon, amely inszekticid, az enzim receptorfelületéhez kötõdve gátolja a kolinészteráz mûködését (lásd 27. ábra). Ha a nitrocsoportot tercierbutilcsoporttal helyettesítjük, az aktivitás csökken a szubsztituens kisebb elektronszívó hatása miatt.
27. ábra Szerves foszforsav-észterek Az analóg szilíciumvegyületek aktivitása fokozódik a szilíciumatom és az aromás gyûrû közötti kölcsönhatás következtében. Az 50%-os effektív dózis (ED50) értékei az alábbiak: X: NO2 X: C(CH3)3 X: Si(CH3)3
20,7 mmol/dm3 human serum 1044 -"158,1 -"-
A fentieken kívül ismeretesek a foszforatomon dimetoxi-, metoxi-etilamino-, illetve tiometil-etilamino-csoportokkal szubsztituált szilíciumtartalmú származékok is, amelyek a szénvegyületekhez hasonló hatásúak. 5.4.2. C3SiOC, illetve C3COC kötést tartalmazó vegyületek A C–O–C kötéssel ellentétben az alkoxi-szilánok és ariloxi-szilánok Si–O–C kötése hidrolízisre hajlamos, különösen lúgos közegben. Ez a tulajdonság jól kihasználható fájdalomcsillapítóknál, görcsoldóknál, antiaritmiás szereknél, amelyeknél a gyors hatóképesség elérése a cél. Az éterkötésû szénatom szilíciumra cserélése általában a biológiailag hatásos molekulák aktivitását nem változtatja meg. A szén és a szilícium szubsztituenseitõl függõen, különbözõ sebességgel a testfolyadékok hatására hidrolízissel inaktíválódnak – rendszerint fél órán belül – anélkül, hogy szükség lenne a szervezet enzimrendszerének lassú detoxifikáló munkájára. 5.4.2.1. Benzhidril-éterek A benzhidril-éterek széles hatásspektrumú vegyületek, a hisztamin és az acetilkolin kompetitív antagonistái. A szila-analógok elõállítása és farmakológiai vizsgálata területén TACKE és WANNAGAT munkássága a legjelentõsebb:
számos vegyület elõállításáról és vizsgálatáról számoltak be munkáikban. A XIV. táblázatban a vegyületcsalád néhány jellegzetes képviselõjét tüntettük fel. XIV. táblázat Szila-benzhidril-éterek
A szénanalóg neve
X
Y
R
Mefenhidramin Klórfenoxamin Klofenetamin Mebrofenhidramin Meflofenhidramin
H Cl Cl Br F Cl F Br
O O O O O CH2 CH2 NH
CH3 CH3 C2 H5 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3
Az in vitro vizsgálatok alapján (izolált tengerimalacbélen) a szila-benzhidriléterek effektív dózisai a következõk: antihisztamin ED50: 10-9-10-8 mol/dm3 antikolinerg ED50: 10-7-10-6 mol/dm3 muszkulotrop ED50: 10-5 mol/dm3 Aktivitásuk gyakorlatilag azonos a megfelelõ szerves vegyületével, de a hatás 15-30 perc múlva megszûnik. A hidrolitikus inaktíválódást több tényezõ igazolja:
fiziológiás körülmények között (bél nélküli Tyrode-oldatban, pH = 7,4; 37 oC) a szila-benzhidril-éterek 30 perc alatt elbomlanak, csak szilanol és aminoalkohol mutatható ki, a spazmolitikus hatás többé nem jelentkezik: ≡Si–O–CH2–CH2–NR2 + H2O → ≡Si–OH + HO–CH2––CH2–NR2 a szénvegyületek biotranszformációja a szervezetben két napig tart;
a szila-mefenhidramin és a szila-klórfenoxamin helyi érzéstelenítõ hatása rövidebb idejû, mint a szénanalógoké; a klórfenoxamin vegyületpár esetén az akut toxicitás a szilícium szubsztitúció hatására negyed részére csökken: LD50 = 108,6, illetve 411,6 mg/kg; a szila-mefenhidramin és a szila-klofenetamin in vivo remegésgátló hatású, de rövid idõtartamú. Az Si–O–C kötésû rendszerek izoszterjeit is elõállították. Az Si–CH2–C stabilisabb kötés, az antihisztamin, antikolinerg és antitremor hatás gyengébb, de tartósabb. Az Si–NH–C kötés hidrolízise túl gyors, spazmolitikus hatás már nem mérhetõ. Ugyancsak elõállították és vizsgálták a szila-benzhidril-éterek kvaterner ammóniumsóit is CH3Cl, CH3Br vagy CH3I-dal. A sók erõsebb antikolinerg és gyengébb antihisztamin aktivitásúak a szabad bázishoz képest. Érdekes eltérést tapasztaltak az antiaritmiás hatás összehasonlításakor. A szilaklórfenoxamin az izolált szívkamrán növeli a szívizom kontrakciós erejét (tehát pozitív ionotróp), míg a klórfenoxamin csökkenti. A refrakter periódust mindkét vegyület megnyújtja. Elõállították a ciklónium-bromid szila-analógját is (lásd 28. ábra).
28. ábra Szila-ciklónium-bromid A szila-ciklónium-bromid spazmolitikumként azonos aktivitású szénvegyülettel, de antihisztaminként négyszer hatásosabb. Toxicitásuk gyakorlatilag megegyezik. Ezt igazolják az alábbi adatok is:
antikolinerg antihisztamin
[mol/dm3]
ED50 ED50 [mol/dm3] LD50 [mol/kg]
ciklónium-bromid 6,6⋅10-10 1,0⋅10-6 44,7
szila-analóg 9,1⋅10-10 2,210-7 40,5
a
5.4.2.2. Cikloalkán származékok A cikloalkán származékok a szila-benzhidril-éterekhez képest hidrolízissel szemben ellenállóbbak. Fiziológiás környezetben 3 óra múlva gyengül az aktivitás a képzõdött szilanolnak megfelelõen. Legjellemzõbb képviselõjük a szila-klórfenciklán (lásd 29. ábra).
29. ábra Szila-klórfenciklán A klórfenciklán és szila-analógja egyaránt oldja a karbakollal és hisztaminnal kiváltott görcsöket, hatásuk azonban gyengébb az atropin-szulfáthoz képest. Viszont a simaizmot közvetlenül izgató BaCl2-dal szemben aktivitásuk nagyobb, mint a papaveriné. Az aktivitás különösen nagy (a papaverin hétszerese), ha Si– O–C helyett Si–CH2–C kötést tartalmaz a molekula. Az antiaritmiás hatásban nincs jelentõs különbség, a kinidinhez hasonlóan meghosszabbítják az effektív refrakter periódust, a szív pumpafunkciója javul. 5.4.3. C3SiOH, illetve C3COH kötést tartalmazó vegyületek Az atropin kellemetlen mellékhatásai miatt sok esetben amino-alkilcsoportot tartalmazó tercier alkoholok alkalmasabbak a Parkinson-kór kezelésére. Továbbá hányáscsillapítóként és centrális izomrelaxánsként is hatásosak. Az antikolinerg hatás csökken, ha a hidroxilcsoportot hidrogénre, metilcsoportra cserélik, észterifikálják vagy éterré alakítják. Valószínû, hogy a receptoron kialakuló hidrogénhidas kötéshez szükséges a savas hidrogén, ezért a CO–NH2-csoport már nem okoz hatásromlást. Ezt a feltevést igazolják a szila-farmakonok is. A szilíciumhoz kapcsolódó hidroxilcsoport aciditása nagyobb és ez növeli a receptoraffinitást. A várakozásnak megfelelõen az atropinnál százszor hatásosabb szert is találtak. A XV. táblázat az elõállított difenidol-típusú szilíciumvegyületeket, az amino-alkilcsoportot tartalmazó tercier szilanolokat tünteti fel.
XV. táblázat Amino-alkilcsoportot tartalmazó tercier szilanolok
A következõ, 30. ábrán a szila-trihexifenidil elõállításának lépéseit tüntettük fel.
30. ábra A szila-trihexifenidil elõállításának vázlata A farmakológiai vizsgálatok alapján (izolált tengerimalacbélen) megállapították, hogy a szila-farmakonok a szerves izoszterekhez hasonló hatásspektrummal rendelkeznek. Legtöbbjük Parkinson-kór elleni hatású, görcsoldó, centrális izomrelaxáns, a szila-difenidol antiemetikum és antihisztamin hatású, a szila-tiemonium-jodid spazmolitikum. Karbakollal és hisztaminnal szemben kompetitív gátló hatásuk kifejezettebb a szénanalógokénál. A szénanalóghoz képest a szila-difenidol hússzoros, a szila-tiemonium-jodid hatszoros aktivitású karbakollal szemben. A szila-vegyületek stabilisak, hidrolitikus bomlást nem észleltek a vizsgálatok ideje alatt. Akut toxicitásban nincs jelentõs eltérés a vegyületpárok között:
LD50 [mg/kg]: difenidol pridinol
103,0; 104,5;
szila-difenidol szila-pridinol
101,6 65,8
A fenil-ciklopentil-pirrolidinoetil-szilanol aktivitása kiemelkedõ, az atropinnál százszor erõsebb: ED50 (acetil-kolin, 10-8 mol): 5⋅10-11 mol/dm3 atropin: 5⋅10-9 mol/dm3 TACKE és munkatársai elvégezték a szila-difenidol röntgen szerkezetmeghatározását is. A szerkezet jellegzetessége a molekulában kialakuló erõs, lineáris intramolekuláris O–H…N hidrogénhíd kötés (lásd 31. ábra). Hasonló kötéseket mutattak ki egyéb szila-farmakonok szerkezetében is: a szilapridinol esetén intermolekuláris hidrogénhíd alakul ki két molekula között. Ezeknek a másodlagos kötéseknek feltehetõen szerepük van a vegyületek bioaktív hatékonyságában.
31. ábra Szila-difenidol molekulaszerkezete Az egyik leghatásosabb, legszelektívebb vegyület a hexahidro-szila-difenidol (HHSiD):
Ez a vegyület huszonhétszer erõsebb affinitást mutat az ileumban (vékonybél) található muszkarin-receptorokra, mint a szívpitvarban lévõ receptorokra. A vegyület szénanalógja, a hexahidro-difenidol (HHD) ugyanilyen hatásos vegyület, de szelektivitása kevésbé kifejezett (a két receptorhoz való kötõdés aránya e vegyület esetében csak 19). A piperidin, illetve hexametilén-imino szubsztituenseket tartalmazó, szerkezetükben analóg Si/C vegyületpárok alapvetõen azonos farmakológiai hatást mutatnak, mint a HHSiD/HHD vegyületpár, de a heterociklus tagszámának növelése, illetve csökkentése a vegyületek affinitását mind az ileális, mind a szívpitvari receptorokhoz egyaránt csökkenti. Ezzel szemben a héttagú gyûrût tartalmazó szila-vegyület sokkal szelektívebb, mint a HHSiD (az affinitások aránya 36, míg a szénanalóg esetében ez az arány 9). A HHSiD és a HHD további görcsoldó-hatás vizsgálatait in vitro simaizom- és szívizom preparátumokon végezték, melyeken arecain propargil-észterrel váltották ki az izom összehúzódását. E vegyületek konzekvensen nagyobb affinitást mutattak a simaizmok muszkarin-receptoraihoz (tengeri malac vékonybél- és légcsõizmokon, patkány húgyhólyagon vizsgálva), mint a szívizmok receptoraihoz (spontánul mûködõ tengeri malac bal szívkamráján, illetve elektromosan stimulált jobbkamrán vizsgálva). Az eredményeket alátámasztják a hexociklium-metilszulfát és a vegyület szilaanalógjával végzett vizsgálatok is. A legtöbb esetben a szilíciumvegyület sokkal nagyobb szelektivitást mutatott, mint a szénanalógja. 5.4.4. C3SiH, illetve C3CH kötést tartalmazó vegyületek A szerves hatóanyagok majdnem mindegyike legalább egy C–H kötést tartalmaz. Az elõállítható szila-farmakonok körét az Si–H kötés erõs hidrolízishajlama nagyon leszûkíti. A szubsztituensek megfelelõ megválasztásával azonban viszonylag stabilis vegyületek is nyerhetõk. Így elõállították és vizsgálták az antihisztamin hatású difenhidramin származékok szila-analógjait, amelyeket a XVI. táblázatban foglaltunk össze.
XVI. táblázat Szilíciumtartalmú difenhidramin származékok
A szila-difenhidraminban lévõ két, hidrolízisre érzékeny kötés miatt a bomlás gyorsan végbemegy, izolált bélen az antihisztamin hatás nem mérhetõ. A szilafenpiprán antikolinerg és antihisztamin aktivitása már jól mérhetõ. A difenil-piperidinopropil-szilánnál figyeltek fel arra, hogy a bioaktivitás változik az idõvel: az antihisztamin sajátság gyengül, az antikolinerg hatás pedig fokozódik 2 óra leforgása alatt. Ez érthetõ, hiszen a hidrolízis terméke a sziladifenidol:
A szila-fenpiprán antihisztamin hatása 36-szor, az antikolinerg hatás 9-szer nagyobb, mint a fenpipráné, de már 15 perc múlva erõsödik a kolinerggátló tulajdonság, mert szila-pridinol képzõdik. Az Si–H kötésû vegyületek tehát a bioaktív szilanolok prekurzorainak tekinthetõk, pl. szila-fenpiprán → szila-pridinol. Elõnyük a nagyobb lipofilitás és könnyebb felszívódás. Hátrányuk, hogy hidrolíziskor hidrogéngáz fejlõdik, ezért adagolásuk csak kis koncentrációban lehetséges a felszabaduló gáz károsító hatásának elkerülésére.
5.4.5. (CH3)2Si-helyettesítésû vegyületek A szila-farmakonok elõállítása során a CH2-csoportokat eddig még nem tudták SiH2-csoporttal helyettesíteni úgy, hogy hatásos szilíciumvegyületeket nyerjenek. Ezért a metiléncsoportok helyére (CH3)2Si-csoportokat "építenek be" és az így kapott vegyületek biológiai aktivitását vizsgálják. Az elõzõ pontokban ismertetett szilíciumvegyületek közül ilyen CH2/(CH3)2Si helyettesítést végeztek a triciklusos vegyületek egy részénél (lásd XIII. táblázat) és a kuráre-szerû dekametónium származékoknál (lásd 24. ábra). Hasonló szubsztitúcióval állíthatók elõ a szila-fenil-alkil-aminok. 5.4.5.1. Szila-fenil-alkil-aminok A fenil-alkil-aminok ismert hatású szerves vegyületek, használatuk elterjedt a gyógyászatban. A fenil-etil-amin alapvázat tartalmazó vegyületek három fõ hatástani csoportba sorolhatók: − szimpatikus izgatók: adrenalin, dopamin, noradrenalin, tiramin, pholedrin − pszichostimulánsok: aktedron, methamphetamin − anoretikumok: chlorphentermin, fenfluramin A felsorolt vegyületek képletét a XVII. táblázatban foglaltuk össze. XVII.táblázat Fenil-etil-amin alapvázat tartalmazó gyógyszerek
X
Y
R1
R2
R3
R4
OH OH OH OH OH H H Cl H
OH OH OH H H H H H CF3
OH H OH H H H H H H
H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
H H H H H H H CH3 H
CH3 H H H CH3 H CH3 H C2H5
adrenalin dopamin noradrenalin tiramin pholedrin aktedron methamphetamin chlorphentermin fenfluramin
A szilíciumszármazékokban a fenilcsoport melletti szénatom helyettesítését végezték el (CH3)2Si-csoporttal és több származékról kimutatták a biológiai hatékonyságot. Példaként megemlítjük a 32. ábrán feltüntetett dimetil-fenil-(αaminoetil)-szilán sósavas sóját, amely szimpatomimetikus hatásban és akut toxicitásban azonos a szerves származékkal, csupán aciditásuk eltérõ. SHIGESHI és munkatársai 50 különbözõ szila-fenil-alkil-amin aktivitását vizsgálták. Megállapították, hogy a 32. ábrán feltüntetett dimetil-fenil-piperidinoetil-szilán (SDK-50) tumorgátló hatása az 5-fluor-uraciléval azonos, de kevésbé mérgezõ. Itt említjük meg a fenil-etil-aminok szililezett származékait is, amelyek vérnyomásszabályozók (lásd 5.2.1. pont).
32. ábra Szila-fenil-alkil-aminok 5.4.5.2. Szila-spirobarbiturátok A spirobarbiturátok alig fejtenek ki altató hatást, a (CH3)2Si-helyettesítésû származékok viszont az 5,5-dialkil-barbiturátokhoz hasonló erõsségûek, de terápiás indexük magasabb (lásd 33. ábra).
33. ábra Szila-spirobarbiturátok
5.4.5.3. Szila-szteroidok Számos (CH3)2Si-csoporttal gyûrûben szubsztituált szteroid származékot állítottak elõ, amelyek általában gyenge hatásúak. A 6,6-dimetil-6-szilaszteroidok (lásd 34. ábra) hormonaktivitása kicsi, az ösztrogénre specifikus proteinreceptorhoz való kötõdésük csak 0,1-0,3% az ösztradiolhoz képest, ami feltehetõleg sztérikus okokra vezethetõ vissza.
34. ábra 6,6-Dimetil-6-szila-szteroidok Itt említjük meg a szila-A-vitamint (szila-retinol), ami az elsõ szilaszubsztituált vitamin (lásd 35. ábra). A két izoszter biológiai hatása megegyezik, csupán a vegyületek illata más.
35. ábra Szila-A-vitamin
6. FORGALOMBAN LÉVÕ, REGISZTRÁLT SZILÍCIUMTARTALMÚ KÉSZÍTMÉNYEK
6.1. Gyógyszerek és gyógyhatású készítmények Az elõzõ fejezetben ismertetett bioaktív szerves szilíciumvegyületekkel kapcsolatban többször is megemlítettük, hogy az eredményes klinikai kísérletek után egyes anyagokat gyógyszerként vagy gyógyhatású készítményként regisztráltak és forgalomba kerültek. Meg kell azonban említeni, hogy hiába vannak biztató eredmények, a regisztrálás hosszantartó, alapos folyamat. A legtöbb helyen bizonyos fenntartással viseltetnek a szilíciumtartalmú vegyületekkel szemben, amit a még nem teljesen tisztázott metabolizmussal magyarázhatunk, a vegyületek lebomlásának pontos nyomonkövetése még nem történt meg. Ez lehet az oka annak, hogy eddig még viszonylag kevés szilíciumtartalmú vegyületet regisztráltak. Ezeket a készítményeket foglaltuk össze a XVIII. táblázatban. XVIII. táblázat Gyógyászati forgalomban levõ szerves szilíciumvegyületek Név
Hatóanyag
Gyártó (eng.szám)
Hatás
Silandrone
Searle (SC-16148)
androgén hormon
Szovjetunió
androgén hormon
DNR (Conjonctyl)
trimetilsziloxi-17β-androszten-4on-3 O-trimetilszilil19-nortesztoszteron szalicilsav-szililészter
Franciaország
szív- és érrendszeri betegségek, vírusos fertõzések, rákos daganatok kezelésére
RDN
glicerin-szilil-éter
Franciaország
Silabolin
-"-
Mival
klórmetilszilatrán
Szovjetunió
Migugen Cisobitan
etoxi-szilatrán cisz-2,6-difenilhexametilciklotetrasziloxán metil-propilszililén-dimetildikarbamát kovasav-glikolészter
Szovjetunió Kabi 1774 (S-10425)
Silameprobamat
Silistren
sebek, égési sérülések, fekélyek kezelésére -"antiandrogén, tumorgátló izomrelaxáns, trankvilláns
Bayer
tuberkulózis, bõrbetegségek kezelésére
6.2. Szilíciumtartalmú növényvédõszerek Számos olyan bioaktív szerves szilíciumvegyület ismeretes, amelyet a mezõgazdaságban felhasználnak növényvédõszerként, termésnövelõként vagy egyéb célokra. Az 5. fejezetben már ismertettünk néhány ilyen vegyületet, közülük külön kiemeljük a változatos aktivitású szilíciumtartalmú aminokat (lásd X. táblázat). A bioaktív szerves vegyületek szililezett származékai közül megemlítjük az R– C≡C–SiR'3 általános képletû acetilén-származékokat, amelyek herbicid és fungicid hatásúak. A szubsztituensek: R: H, C4H9, C6H5, C2H5S, COOH, (C2H5)2NCH2 R': CH3, C2H5, C4H9 A 36. ábrán feltüntetett kinolin származék növénynövekedést szabályozó hatású, a szilil-fenil-amin vegyület herbicid. A szénanalóggal nem rendelkezõ szilíciumvegyületek csoportjából több szilatránt is használnak a mezõgazdaságban. Az Egyesült Államokban a p-klórfenil-szilatránt (p-ClC6H4Si(OCH2CH2)3N) az M and T Chemicals cég RS-150 jelzéssel rodenticidként, rágcsáló ellenes szerként gyártja és forgalmazza (USDA No. 5204 EXP-116 számon regisztrálva). A Szovjetúnióban a klórmetil- és az etoxiszármazékot (Mival és Migugen néven) termést növelõ és növekedést serkentõ hatásuk miatt a növénytermesztésben és az állattenyésztésben használják. A (C4H9)3SnSCH2Si(OCH2CH2)3N összetételû szilatrán széles hatásspektrummal rendelkezik: inszekticid, akaricid és fungicid. Fungicid, gombaölõ hatást mutattak ki a vizsgálatok a metil-, fenil-, oktadecil (n-C18H37-)szilatránok esetén.
36. ábra Szilíciumtartalmú növényvédõszerek A β-klór-etil-szilánok növekedést szabályozó, peszticid hatású készítmények, a Ciba Geigy cég termékei (lásd 5.3.4. pont). Az Alsolt CGA 13586 számon, a bisz(benziloxi)-származékot CGA 15281 számon regisztrálták. A mezõgazdaságban széleskörû alkalmazást nyert a Flusilazol, a 36. ábrán feltüntetett triazin-származék. Egyes országokban Punch 40 EC néven forgalmazzák, DPX H6573 jelzéssel regisztrálták. A vegyület többek között fungicid hatással rendelkezik, gátolja az ergoszterol bioszintézisét, a növényi betegségek széles területén eredményesen használható. A Flusilazol a kezelt növényekben nem mutatott fitotoxikus hatást az alkalmazott adagokban, bár a kísérleteket különbözõ földrajzi és éghajlati viszonyok között végezték. Ez a vegyület az elsõ nagyhatású, széles területen alkalmazott szilíciumorganikus készítmény a mezõgazdaságban. A szénanalóg leírása nem szerepel az irodalomban, bizonyára az elõállítás bonyolultsága, a kvaterner szénatomos szerkezet kialakításának nehézségei miatt. Ha a szilícium- és nitrogénatom közötti metiléncsoportot (CH2)3-csoportra cseréljük, a fungicid hatás jelentõsen lecsökken. Ugyanakkor az -Si(CH2)3Nfragmenst tartalmazó triazolilpropil-fenil-ciklohexil-metoxi-szilán aktív vegyület.
A Flusizalollal ellentétben azonban szelektív fungicid hatású, csak egyes gombafajokra hat, a többiekre hatástalan. A szila-farmakonok közül megemlítjük a fenbutatin-oxidot, szilaanalógját és származékait. A szerves ónvegyületek régóta ismert hatásos és elterjedt készítmények a növényvédelemben. A fenbutatin-oxid akaricid hatású és hasonlóan aktív a szilícium analóg, a hexaszila-fenbutatin-oxid. Ugyancsak akaricid hatást mutatnak a 36. ábrán feltüntetett további szilíciumtartalmú ónvegyületek is. A (CH3)3Si-C6H4-OC(O)NHCH3 összetételû szila-analóg karbamátok inszekticid aktivitásúak. Leghatásosabbnak a meta-szubsztituált származék bizonyult, a szénvegyülethez hasonlóan moszkitók és házilegyek ellen eredményesen használható.
7. FELHASZNÁLT ÉS AJÁNLOTT IRODALOM
1. 2. 3. 4. 5. 6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
KÕRÖS E.: Bioszervetlen kémia. Gondolat, Budapest, 1980. NOLL, W.: Chemie und Technologie der Silikone. Verlag Chemie, Weinheim, 1968. TOMANEK, A.: Silicone und Technik. Wacker-Chemie GmbH, München, 1990. VORONKOV, M. G. - DJAKOV, V. M.: Szilatrani. Izd. Nauka Szibirszk. Otgyel., Novoszibirszk, 1978. VORONKOV, M. G. - ZELÈAN, G. I. - LUKEVIC, E.: Ja.: Kremnij i zsizny. Izd. Zinatne, Riga, 2. kiadás 1978. BENDZ, G. - LINDQVIST, I. (ed.): Biochemistry of Silicon and Related Problems. Nobel Foundation Symposium 40. Plenum Press, New York, 1978. VORONKOV, M. G.: Biological Activity of Silatranes. In: Biochemistry of Silicon and Related Problems. Nobel Foundation Symp. 40. Plenum Press, New York, 1978. p. 395. WANNAGAT, U.: Sila-Pharmaca. In: Biochemistry of Silicon and Related Problems. Nobel Foundation Symp. 40. Plenum Press, New York, 1978. p. 447. TACKE, R. - WANNAGAT, U.: Syntheses and Properties of Bioactive Organosilicon Compounds. In: Topics in Current Chemistry. Vol. 84.: Bioactive Organosilicon Compounds. Springer Verlag, Berlin, 1979. p.1. VORONKOV, M. G.: Biological Activity of Silatranes. In: Topics in Current Chemistry. Vol. 84.: Bioactive Organosilicon Compounds. Springer Verlag, Berlin, 1979. p.77. PAWLENKO, S.: Organo-silicium-Verbindungen. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie. Band 13, Teil 5. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980. FESSENDEN, R. - FESSENDEN, J. S.: Trends in Organo-silicon Biological Research. In: Advances in Organometallic Chemistry. Vol. 18. Academic Press, Inc., New York, 1980. p. 275. WANNAGAT, U.: Sila-substitutionen. Vortr.-Reinisch. Westphal. Akad. Wiss. Nat. Ing. Wirtschaftwiss. 302, 55 (1981)
14. ARKLES, B.: Look what you can make out of silicones. Chemtech 13, 542 (1983) 15. SAKURAI, H. (ed.): Organosilicon and Bioorganosilicon Chemistry. Structure, Bonding, Reactivity and Synthetic Application. John Wiley et Sons, New York, 1985. 16. WANNAGAT, U.: Silasubstituierte Natur- und Wirkstoffe. Nova Acta Leopoldina 59, Νo 264, 353 (1985) 17. TACKE, R. - BECKER, B.: Sila-substitution of Drugs and Biotransformation of Organosilicon Compounds. Main Group Metal Chemistry 10, 169 (1987) 18. CHIEN, YIE W.: Transdermal rate-controlled drug delivery: Theory and Practice. Drugs of Today 23, 625 (1987) 19. van LOOK, G.: Silylating Agents. Fluka Chemie AG, Buchs, 1988. 20. PATAI, S. - RAPPAPORT, Z. (eds.): The Chemistry of Organic Silicon Compounds. John Wiley et Sons, New York, 1989. 21. TACKE, R. - LINOH, H.: Bioorganosilicon chemistry. In: The Chemistry of Organic Silicon Compounds (eds.: PATAI, S. - RAPPOPORT, Z.) John Wiley et Sons, New York, 1989. p. 1143. 22. HENCSEI P.: Szilatránok szerkezete és tulajdonságai. A kémia újabb eredményei (szerk.: CSÁKVÁRI B.). Akadémiai Kiadó, Budapest, 69. kötet, 1989. p.7. 23. HENCSEI P. - SZALAY E.: Bioaktív szilíciumvegyületek. A kémia újabb eredményei (szerk.: CSÁKVÁRI B.). Akadémiai Kiadó, Budapest, 69. kötet, 1989. p.125. 24. LUKEVICS, E. - IGNATOVICH, L.: Comparative study of the biological activity of organosilicon and organogermanium compounds. Applied Organometallic Chemistry 6, 113 (1992). 25. LUKEVIC, E. - ZABLOCKAJA, A.: Szililnaja modifikacija lekarsztvennih szredsztv. Metalloorganicseszkaja Himija 6, 263 (1993) 26. PARK, A. I. - BLACK, R. I. - WATSON, A. C. H.: Silicone gel breast implants, breast cancer and connective tissue disorders. Br. J. Surg. 80, 1097 (1993)
TARTALOMJEGYZÉK
Elõszó ................................................................................................................. 3 1. Bevezetés .......................................................................................... 5 2. A szilícium kémiája .......................................................................... 9 2.1. A szén- és szilíciumvegyületek közötti eltérések ............................. 9 2.2. Elõállítási módszerek...................................................................... 11 2.2.1. Direkt szintézis ............................................................................... 11 2.2.2. Grignard eljárás .............................................................................. 12 2.2.3. Hidroszililezés ................................................................................ 13 2.2.4. Egyéb módszerek............................................................................ 13 2.2.5. Oligo- és polisziloxánok elõállítása................................................ 14 2.3. Kémiai tulajdonságok ..................................................................... 15 2.3.1. Szilikon polimerek jellemzõ tulajdonságai..................................... 16 2.4. Szililezés ......................................................................................... 18 3. Szervetlen szilíciumvegyületek a gyógyászatban ........................... 21 4. Szilikon polimerek és felhasználásuk a gyógyászatban.................. 27 4.1. A szilikonok szerkezete .................................................................. 27 4.2. A szilikon polimerek nómenklatúrája............................................. 33 4.3. A szilikon polimerek típusai........................................................... 35 4.4. Térhálósítási módszerek ................................................................. 36 4.5. A szilikon polimerek alkalmazása a gyógyászatban....................... 38 4.5.1. Szilikonolajok ................................................................................. 38 4.5.2. Nyomás-érzékeny ragasztók (PSA) ................................................ 40 4.5.3. Szilikon elasztomerek és gumik a gyógyászatban .......................... 42 4.5.3.1. Fogászati célra alkalmazott szilikonok........................................... 46 4.5.3.2. Kontaktlencsék ............................................................................... 46 4.5.4. Transzdermális rendszerek (TTS)................................................... 47 4.5.4.1. Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású rendszerek .. 49 4.5.4.2. Adhezív polimer-diszperzió típusú rendszer .................................. 50 4.5.4.3. Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyagleadású rendszerek .......................................................................... 52 4.5.4.4. Mikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott rendszer.......... 53 4.5.5. Gyógyszeres implantátumok........................................................... 55 4.5.6. A szilikonok összeférhetõsége az élõ szervezetekkel..................... 56 4.5.7. Hatóanyagot nem tartalmazó implantátumok, protézisek............... 59
4.5.7.1. 4.5.7.2. 4.5.7.3. 4.5.7.4. 5. 5.1. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.2.3. 5.3. 5.3.1. 5.3.2. 5.3.3. 5.3.4. 5.4. 5.4.1. 5.4.1.1. 5.4.1.2. 5.4.1.3. 5.4.1.4. 5.4.1.5. 5.4.1.6. 5.4.1.7. 5.4.2. 5.4.2.1. 5.4.2.2. 5.4.3. 5.4.4. 5.4.5. 5.4.5.1. 5.4.5.2. 5.4.5.3. 6. 6.1. 6.2. 7.
Szilikonok alkalmazása a folyadékterekben, keringési rendszerben ..................................................................................... 59 Szilikonok alkalmazása a genito-urináris szervekben .................... 60 Szilikonok alkalmazása az orthopédiában ...................................... 61 Szilikonokból készült mell-implantátumok .................................... 63 Bioaktív szerves szilíciumvegyületek............................................. 67 A bioszilíciumorganikus kémia kialakulása ................................... 67 Ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai .................... 70 Si–C kötésû vegyületek .................................................................. 70 Si–O kötésû vegyületek .................................................................. 73 Si–N kötésû vegyületek .................................................................. 74 Szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek ....... 74 Szilatránok ...................................................................................... 74 Ciklosziloxánok .............................................................................. 80 Szilán-diolok................................................................................... 82 β-Halogén-alkil-szilánok ................................................................ 82 Szila-farmakonok............................................................................ 82 C4Si-, illetve C4C-csoportot tartalmazó vegyületek ....................... 83 Karbamátok..................................................................................... 83 Triciklusos vegyületek.................................................................... 85 Acetil-kolin és szila-analógja ......................................................... 87 para-Szubsztituált fenolszármazékok ............................................. 87 Kvaterner ammóniumsók................................................................ 87 Aminocsoportot tartalmazó vegyületek .......................................... 89 Szerves foszforsav-észterek............................................................ 90 C3SiOC, illetve C3COC kötést tartalmazó vegyületek................... 91 Benzhidril-éterek ............................................................................ 91 Cikloalkán származékok................................................................. 94 C3SiOH, illetve C3COH kötést tartalmazó vegyületek .................. 94 C3SiH, illetve C3CH kötést tartalmazó vegyületek ........................ 97 (CH3)2Si-helyettesítésû vegyületek ................................................ 99 Szila-fenil-alkil-aminok.................................................................. 99 Szila-spirobarbiturátok ................................................................. 100 Szila-szteroidok ............................................................................ 101 Forgalomban lévõ, regisztrált szilíciumtartalmú készítmények ... 103 Gyógyszerek és gyógyhatású készítmények ................................. 103 Szilíciumtartalmú növényvédõszerek ........................................... 104 Felhasznált és ajánlott irodalom ................................................... 107
