Haematopathologia ELŐADÁS KIVONAT
Ez a dokumentum a Haematopathologia tantermi előadások ábráinak szövegét tartalmazza. Célja a jegyzetelés megkönnyítése. Az alábbiak nem az elsajátítandó tananyaggal azonosak, számos gondolat az előadáson csupán szemléltetésként, érdekességként hangzik el.
2014/15
Haematopathologia METSZETEK 1. 2. 3. 4. 5. 6.
KÉSZÍTMÉNYEK 1. 2. 3. 4.
Toxoplasma lymphadenitis Follicularis lymphoma CLL/SLL nyirokcsomóban Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma CML, CP, kenet
Burkitt lymphoma Lymphomatoid polyposis Myeloma multiplex CML - splenomegalia
TÉTELEK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Reaktív nyirokcsomó elváltozások Indolens B-sejtes lymphomák (FL, CLL, MCL, MZL) High grade B-sejtes lymphomák (BL, DLBCL). Plasmasejtes neoplasia Hodgkin lymphoma T/NK-sejtes lymphomák. Nem-neoplasztikus csontvelői betegségek AML és MDS Myeloproliferatív neoplasiák
Haematológia
Haematopoesis Lymphoid sejtpopulációk Reaktív nyirokcsomó elváltozások
Haematopoiesis
Normális tartományok Neutrophil 1,7 – 5,4 ×109 Eosinophil 0,0 – 0,5 × 109
Termelés
Basophil
0,0 – 0,08 × 109
Leukocyta
60 ×109 /nap
Monocyta
0,3 – 0,8 × 109
Vvt
210×109 /nap
Lymphocyta
1,3 – 3,6 × 109 Thrombocyta
140×106 /nap
Vvt Thrombocyta
×1012
4,5 – 6 140 – 440 ×109
Haematopoiesis thrombocyta
>16 hétig
erythrocyta
LT-HSC 6-8 hétig
hízósejt
ST-HSC MEP Őssejt
BMCP
CMP
eosinophil
MPP önmegújít vérképzést biztosít 2-6 hétig aktív LT-HSC nyugvó LT-HSC
basophil
GMP
neutrophil
CLP
monocyta/ macrophag
BCP „myeloid” LT-HSC „lymphoid” LT-HSC
TNKP B-sejt T-sejt
NK-sejt
dendriticus sejt
Haematopoiesis thrombocyta
MYELOID
erythrocyta
LT-HSC
hízósejt
ST-HSC MEP
basophil
BMCP
CMP
eosinophil
MMP
GMP
neutrophil
CLP
monocyta/ macrophag
BCP TNKP
LYMPHOID
B-sejt T-sejt
NK-sejt
dendriticus sejt
HISTIOCYTÁS
B-lymphoid sejtpopulációk CLP
5’
V gének
D gének
C gének
J gének
3’
µ δ γ DHJH
3’
5’
pro-B (BCP)
µ δ γ CDR3
VHDHJH
V
pre-B
D N1
TdT VHDHJH VLJL
(terminalis dezoxyribonucleotidil transzferáz)
éretlen B-sejt
5’
IgM+ érett IgD+
Csontvelő
(naív) B-sejt
µ δ γ
IgM
VDJ
J N2
C gének
3’
µ δ γ δ γ
IgD
B-lymphoid sejtpopulációk CLP
SOMATICUS HYPERMUTATIO
DHJH
pro-B (BCP)
V
D
J
VHDHJH
Centrocyta
pre-B VHDHJH VLJL
FDC
SHM
éretlen B-sejt
T-sejt
IgM+ érett IgD+
Csontvelő
(naív) B-sejt
aktivált B-sejt
Centroblast
B-lymphoid sejtpopulációk CLP
ISOTYPUS VÁLTÁS (CLASS SWITCH RECOMBINATION) VDJ
DHJH
IgM
pro-B (BCP)
IgE
C gének
5’
µ δ γ εγ α
5’
εγ α
VHDHJH
cyta
FDC
SHM
éretlen B-sejt
T-sejt
IgM+ érett IgD+
Csontvelő
3’
CSR Centro-
pre-B VHDHJH VLJL
3’
(naív) B-sejt
aktivált B-sejt
Centroblast
B-lymphoid sejtpopulációk plasmasejt CLP DHJH
pro-B (BCP) VHDHJH
pre-B VHDHJH VLJL
B1 B-sejt?
plasmasejt memória B-sejt marginális zóna B-sejt?
extrafollicularis B-sejt
Centrocyta CSR
FDC
SHM
éretlen B-sejt
T-sejt
IgM+ érett IgD+
Csontvelő
plasmablast
(naív) B-sejt
aktivált B-sejt
Centroblast marginalis zóna
T-lymphoid sejtpopulációk 90% DβJβ
pro-T
γ/δ T-sejt TCRβ V
VβD β J β pre-T VβD β J β VαJ α
CD4+/CD8T-sejt
TCR αβ TCR γδ IgHL
NKT-sejt (CD4-, CD8+/-)
J
TCRα V
CD4/CD8+ T-sejt
medulla
D
TCRγ
CD4+/CD8+ T-sejt
Thymus-cortex
TCRδ
J
diverzitás 1016 1018 1011
T-lymphoid sejtpopulációk 90% DβJβ
pro-T
γ/δ T-sejt
γ/δ T-sejt VβD β J β pre-T VβD β J β VαJ α
TH1-sejt TH2-sejt
CD4+ T-sejt
CD4+/CD8+ T-sejt
TH17-sejt CD8+ T-sejt
CD8+ memória T-sejt
Treg-sejt TFH-sejt
Thymus-cortex
medulla
cytotoxicus CD4+ memória T-sejt T-sejt NKT-sejt (CD4-, CD8+/-)
Lymphocyta differenciáció és érés TCR/BCR átrendeződés IgH/IgL TCRαβ TCRγδ
nincs kostimuláció: apoptosis anergia TCR/BCR jel
van kostimuláció: immunválasz
aktiváció
Pozitív szelekció selejtes sejtek kiszűrése
Negatív szelekció autoreaktív sejtek kiszűrése
apoptosis
egyéb túlélési jel
Lymphoid sejtpopulációk – B-sejtek B1 B-sejt egérben testüregi lymphocyták, veleszületett immunitás emberben erősen vitatható, vérben is kimutatható? spontán IgM termelés, T-sejt független aktivitás
Marginális zóna B-sejt T-sejt független aktivitás alacsony affinitású, IgM antitestek termelése, de izotípus váltás is lehetséges emberben heterogén populáció: B1? + memória B-sejtek? + MZ B-sejtek?
Follicularis B-sejt T-sejt függő aktivitás magas affinitású antitestek, izotípus váltás (IgG)
Lymphoid sejtpopulációk – T- és NK-sejtek CD4+ T-sejt immun/gyulladásos reakciókat modulál „helper” és „regulatoros” sejtek
CD8+ T-sejt cytotoxicus T-sejtek granzyme B, perforin, stb. enzimekkel membránkárosodást okoz
NKT-sejt NK-sejtekhez hasonló, ritka T-sejt populáció, ált. suppresszor hatása van
γδ T-sejt mucosalis immunitásban játszik fontos szerepet, B1 B-sejtek analógja
NK-sejt veleszületett immunitás fontos sejtje, nem T-sejt antitest, MHC-felismerés nélkül is sejtlízis/apoptosis indukció
Nyirokszöveti elváltozások Általános jellemzők lymphadenopathia
nyirokcsomó megnagyobbodás
lymphadenomegalia
nyirokcsomó megnagyobbodás
lymphadenitis
nyirokcsomó gyulladás
Fontos klinikai jellemzők lokalizált vs. generalizált fájdalmas vs. fájdalmatlan puha, rugalmas vs. tömött gyorsan növekvő vs. régóta fennálló, stabil
Általános differenciál diagnosztika reaktív elváltozás/gyulladás hematológiai malignitás metasztázis
Reaktív nyirokcsomó elváltozások Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások follicularis hyperplasia paracorticalis hyperplasia sinus histiocytosis
Specifikus lymphadenitis Toxoplasma lymphadenitis macskakarmolási betegség
Mononucleosis infectiosa
Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Follicularis hyperplasia centrum germinativum reakció B-sejt expanzió humoralis immunválasz kapcsán Példák: gyermekekben jellemző nyirokcsomó/mandula megnagyobbodás utalhat autoimmun betegségre lehet HIV+ következménye
>1 cm általában kóros puha, fájdalmas – gyulladás kemény, fájdalmatlan – kr. gyulladás v. neoplasia
Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Paracorticalis hyperplasia T-sejt kompartment hyperplasiája
Példák: tumor melletti nyirokcsomó dermatopathiás nyirokcsomó (pl. dermatitis) virus infekció (herpes, mononucleosis, stb.)
Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Sinus histiocytosis sinusok expanziója macrophagok miatt
Példák: anthracosis Rosai-Dorfmann betegség (sinus histiocytosis haemophagocytosissal)
Specifikus nyirokcsomó elváltozások Toxoplasma lymphadenitis Toxoplasma gondii – parazita, az ember köztigazda toxoplasma-lymphadenitis diffúz toxoplasmosis immunszuppresszió esetén – encephalitis, myocarditis, stb. intrauterin toxoplasma infekció – KIR, szem, máj elváltozások, növekedési retardáció
Piringer-Kuchinka lymphadenitis follicularis hyperplasia epithelioid sejtes microgranulomák monocytoid B-sejtes hyperplasia
Specifikus nyirokcsomó elváltozások Macskakarmolási betegség Bartonella henselae (G-negatív) abscedáló reticulohistiocyter lymphadenitis szuppuráló granulomák
Egyéb Kikuchi-Fujimoto lymphadenitis (necrotizáló reticulohistiocyter lymphadenitis) granulomatosus lymphadenitis – Mycobacterium, Yersinia, Pastorella, Chlamydia, stb. gyógyszer-okozta lymphadenopathia sarcoidosis Castleman-betegség stb.
Mononucleosis infectiosa Mikrobiológia Epstein-Barr vírus gamma-herpeszvírus, DNS-vírus
Pathogenesis epithelium lyticus fertőzése B-sejtek latens fertőzése T-sejt immunválasz - atypusos mononuclearis sejtek humoralis immunválasz
Klilnikopathologia általános gyulladásos tünetek nycs és lépmegnagyobbodás leukocytosis atypusos mononuclearis sejtek
B-lymphoid sejtpopulációk plasmasejt CLP
EBV
DHJH
pro-B (BCP) VHDHJH
pre-B VHDHJH VLJL
plasmasejt
lyticus infekció
latencia I (túlélés) memória B-sejt
extrafollicularis B-sejt
Centrocyta CSR
FDC
SHM
éretlen B-sejt
Csontvelő
plasmablast
T-sejt aktivált B-sejt IgM+ érett latencia III IgD+ (naív) (proliferáció) B-sejt
latencia II Centro(differenciáció) blast marginalis zóna
Mononucleosis infectiosa
EBER: EBV encoded small RNAs intranuclearis RNS
Lyticus infekció: EBNA1 Latencia III: EBER, EBNA1, EBNA2, LMP1 Latencia II: EBER, EBNA1, LMP1 Latencia I: EBER, EBNA1, LMP2
EBNA1: EB nuclear antigen1 EBV genom replikáció LMP1: Latent membrane protein 1 EBV asszociált elváltozások: mononucleosis infectiosa Burkitt lymphoma Hodgkin-lymphoma immunszuppresszió miatti DLBCL extranodalis NK/T-sejtes lymphoma primer effusionalis lymphoma nasopharyngealis carcinoma lymphoepithelialis carcinoma
Haematopathologia
WHO klasszifikáció alapelvei morphológia és immunphenotypus genetikai eltérések klinikai jellemzők
Hematopoeticus és lymphoid tumorok lymphoid neoplasiák myeloid neoplasiák histiocytás és dendriticus sejtes neoplasiák
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak
Hodgkin lymphoma vs non-Hodgkin lymphoma leukémia vs lymphoma nodális vs extranodalis lymphoma aggresszív vs indolens lymphoma epidemiológia klinikai tünetek staging
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak
Hodgkin lymphoma
non-Hodgkin lymphoma
Thomas Hodgkin által leírt
minden egyéb lymphoma
érett B-sejtes lymphoma jellegzetes morphológia jellegzetes klinikai kép kiváló prognózis
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Leukémia
Lymphoma
neoplasticus sejtek a vérben
lymphoid szövet neoplasiája
manifesztáció, nem betegség
nyirokcsomó megnagyobbodás
sok lymphoma leukémiával járhat
daganat nyirokszöveten kívül
létezik aleukémiás leukémia
megjelenhet leukémiaként
(pl. olyan akut myeloid leukaemia, amikor a vérben nincsenek neoplasticus sejtek, csak a csontvelőben)
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Nodális lymphoma
Extranodális lymphoma
nyirokszöveti érintettség:
gyakori extenzív lymphomáknál
nyirokcsomó, lép, thymus,
primer extranodális lymphoma:
(Waldeyer-gyűrű)
GI traktus, bőr, KIR, here, stb.
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Aggresszív lymphoma
Indolens lymphoma
gyors proliferáció, progresszió
lassú progresszió, kis proliferáció
nagyobb eséllyel kezelhető
többnyire nem gyógyítható
„blastos”:
„cytás”
lymphoblast, centroblast, immunoblast gyermekkori lymphomák ilyenek
felnőtt/időskor
immunszuppresszió miatti lymphomák:
krónikus lymphocyta aktiváció
EBV, HHV8
memória B-sejt kompartment változás H.pylori, B.burgdorferi, C.psitacci HCV
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Epidemiológia
Prognosis
4-5% összes rák felnőttben (7-10.)
rendkívül heterogén
incidencia: kb. 19,7/100.000 (USA, 2013.)
összesítés: 5 éves túlélés kb. 69%
gyerekekben a leggyakoribb malignitás (ALL) férfiakban ×1,5 gyakoribb kb. 85% B-sejtes NHL kb. 5% T-sejtes NHL kb. 10% HL
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Klinikai kép Nyirokcsomó megnagyobbodás fájdalmatlan, tömött Gyors tumornövekedés – extranodalis lymphoma Splenomegalia Hepatomegalia Csontvelői elégtelenség anaemia, thrombocytopenia, neutropenia Szisztémás tünetek autoimmun hemolyticus anaemia, infekciók B tünetek fogyás, éjszakai izzadás, láz
Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Stádium meghatározás Ann-Arbor staging I
egy nyirokcsomó régió
II
több nyirokcsomó régió a rekesz egy oldalán
III
nyirokcsomó érintettség a rekesz két oldalán
IV
csontvelő, máj, tüdő, pleura
E:
egy extranodalis érintettség, vagy nyirokcsomóból terjedés
B:
B-tünetek
X:
>10 cm-nél nagyobb érintettség (bulky)
Lymphoid neoplasiák - morphológia CD (cluster of differentiation) markerek (sejtfelszíni epitópok) B-sejtes markerek
T-sejtes markerek
CD19: általános B-sejt marker
CD2, CD3, CD5, CD7: általános T-sejt
CD20: érett B-sejt
marker
CD21: C3d receptor (EBV), érett B-sejt
CD1a ,CD34, TdT: precursor T-sejt
CD23: FCεRII (IgE receptor), érett B-sejt
CD4, CD8: T-sejt szubpopulációk
CD34, TdT, CD10: precursor sejtek
CD56: NK-sejt
CD10, Bcl6: germinalis centrum B-sejt
granzyme B: cytotoxicus T-sejt
CD138, Mum1: plasma-sejt CD5: érett B-sejtek kis hányada
Egyéb markerek CD34: precursor sejtek CD45: általános leukocyta marker
Lymphoid neoplasiák - genetika IgH/TCRγ génátrendeződés – klonalitás vizsgálata monoclonalis
egy PCR termék van túlsúlyban
polyclonalis
sokféle PCR termék a mintában
oligoclonalis
néhány PCR termék van a mintában
Klonalitás alternatív vizsgálata B-sejtek esetén könnyűlánc restrikció kimutatása
Lymphoid neoplasiák - genetika Transzlokációk
IgH/IgL transzlokációk
Génátrendeződés (VDJ/VJ) V
D
5’
µ δ γ
IgH/Partner
IgH régió
C
J
3’
E
E
3’
5’
µ δ γ CDR3 D
V TdT
N1
J N2
Izotípus váltás (CSR) Centrocyta FDC T-sejt Centroblast
Szomatikus hipermutáció (SHM)
Partnergén régió
Példák t(8;14) IgH/C-Myc
BL
t(11;14) IgH/CyclinD1
MCL
t(14;18) IgH/Bcl2
FL
Pontmutációk pl. Bcl6, Myc, Bcl2, p53 Transzlokációk pl. C-Myc, Bcl6
Lymphoid neoplasiák – WHO osztályozás Precursor B-sejtes lymphomák B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, visszatérő genetikai eltéréssel BCR-ABL1 transzlokáció MLL-transzlokáció ETV6-RUNX1 transzlokáció Hyperdiploiditás Hypodiploiditás IL3-IGH transzlokáció E2A-PBX1 transzlokáció B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, NOS Érett B-sejtes lymphomák Chronicus lymphocytas leukaemia/Kis lymphocytas lymphoma B-sejtes prolymphocytas leukaemia Splenicus marginalis zóna lyphoma Szőrös-sejtes leukaemia Splenicus B-sejtes lymphoma/leukaemia, MNO Splenicus diffúz vörös pulpa kis B-sejtes lymphoma Szőrös-sejtes leukaemia variáns Lymphoplasmacytas lymphoma Nehéz lánc betegségek Gamma nehéz lánc betegség Mü nehéz lánc betegség Alpha nehéz lánc betegség Plasmasejtes neoplasiak Monoclonalis gammopathia bizonytalan jelentőséggel (MGUS) Plasmasejtes myeloma Soliter csont plasmacytoma Csonton kívüli plasmacytoma Extranodalis marginalis zóna lymphoma MALT-ban (MALT lymphoma) Nodalis marginalis zóna lymphoma Follicularis lymphoma Primer cután follicularis lymphoma Köpenysejtes lymphoma
Precursor T- és NK-sejtes lymphomák T-lymphoblastos leukaemia/lymphoma Hodgkin lymphomák Nodularis lymphocyta predomináns Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodularis sclerosis Lymphocyta-gazdag Kevert sejtes Lymphocyta depléciós
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma, (DLBCL) NOS T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma Primer KIR-i DLBCL Primer cután DLBCL, alsó végtagi típus EBV-pozitív időskori DLBCL Krónikus gyulladáshoz társuló DLBCL Lymphomatoid granulomatosis Primer mediastinalis (thymicus) nagy B-sejtes lymphoma Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma ALK-pozitív nagy B-sejtes lymphoma Plasmablastos lymphoma Nagy B-sejtes lymphoma HHV8-asszociált multicentricus Castleman-kór kapcsán Primer effusionalis lymphoma Burkitt lymphoma B-sejtes lymphoma, MNO, DLBCL és Burkitt közötti szürke zóna B-sejtes lymphoma, MNO, DLBCL és Hodgkin közötti szürke zóna
Érett T- és NK-sejtes lymphomák T-sejtes prolymphocytas leukaemia T-sejtes nagy granularis sejtes leukaemia Chronicus NK-sejtes lymphoproliferatív betegség Aggresszív NK-sejtes leukaemia Gyermekkori EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Gyermekkori szisztémás EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Hydroa vacciniforme-szerű lymphoma Felnőtt T-sejtes leukaemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Subcutan panniculitisszerű T-sejtes lymphoma Mycosis fungoides Sézary-szindróma Primer cután CD30+ T-sejtes lymphoproliferatív betegségek Primer cután anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Lymphomatoid papulosis Primer cután perifériás T-sejtes lymphoma, ritka variánsok Primer cután gamma-delta T-sejtes lymphoma Primer cután CD8+ aggresszív epidermotrop cytotoxicus T-sejtes lymphoma Primer cután CD4+ kis/közepes sejtes T-sejtes lymphoma Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK pozitív Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK negatív
B-sejtes lymphomak (amikről beszélni fogunk) Precursor B-sejtes lymphomak Acut lymphoblastos leukaemia/lymphoma (ALL/LBL)
Aggresszív, érett B-sejtes lymphomak Burkitt lymphoma (BL) Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL)
Indolens, érett B-sejtes lymphomak Chronicus lymphocytas leukaemia/Kis lymphocytas lymphoma (CLL/SLL) Follicularis lymphoma (FL) Marginalis zóna lymphomák (MZL)
Egyéb, érett B-sejtes lymphomak Köpenysejtes lymphoma (MCL) Plasmasejtes neoplasiák (PCN)
B-sejtes lymphomák ALL
plasmasejt CLP PCN
plasmasejt
DHJH
pro-B (BCP)
memória B-sejt extrafollicularis B-sejt
VHDHJH
pre-B VHDHJH VLJL
DLBCL
plasmablast
CLL/SLL MZL
Centrocyta CSR
DLBCL
FDC
SHM
éretlen B-sejt
T-sejt MCL IgM+ érett IgD+
Csontvelő
(naív) B-sejt
aktivált B-sejt
Centro- BL blast DLBCL marginalis zóna
FL
Precursor B-sejtes lymphoma/leukémia Akut lymphoblastos leukémia (lymphoblastos lymphoma) Epidemiológia precursor sejtes leukémiák 80-85%-a, a lymphomák 10%-a B-sejtes betegek 75%-a 6 év alatti
Tünetek anaemia, thrombocytopenia sokszor nyirokcsomó-, lép- és máj megnagyobbodás csontfájdalmak
Morphologia csontvelőben lymphoblastos infiltráció általában perifériás vérben leukocytosis CD34+, CD19+, CD10+
Genetika hyperdiploiditás – kedvező prognózis génfúziót eredményező transzlokációk pl. t(9;22) – BCR-ABL1 – kedvezőtlen pl. t(12;21) – ETV6-RUNX1 – kedvező
Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Történet 1958: Denis Parsons Burkitt: Ugandában ismerte fel kemoterápiát próbált sikerrel 1964: Michael Anthony Epstein/Yvonne Barr: vírus felismerése 1967: Werner és Getrude Henle: mononucleosisban EBV
Epidemiológia gyermekkori NHL kb. harmada férfiakban gyakoribb endémiás: Afrika (Egyenlítő): malária és EBV sporadikus: bárhol, 30% EBV+ immunszuppresszió mellett: HIV+, 25-40% EBV+
Tünetek endémiás: fej-nyak régió tumora sporadikus: hasi, retroperitoneális ritkán leukaemiás manifesztáció
Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Morphologia diffúz, közepes méretű blastos infiltrátum bőséges mitotikus és apoptotikus aktivitás („csillagos égbolt”) CD20+, CD10+, Mib1 > 95%
Genetika MYC-transzlokáció: t(8;14) – IGH/C-MYC t(2;8) – IGL/C-MYC t(8;22) – IGK/C-MYC
Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Epidemiológia felnőtt NHL 20-30%-a (leggyakoribb) 60-70 év az átlagéletkor primer (de novo) secunder (transformáció): CLL, FL, MZL, NLPHL immunszuppresszió fokozza a rizikóját, főleg EBV+
Tünetek gyorsan növekvő tumor, kb. 60% extranodális 5 éves túlélés kb. 60%
Osztályozás DLBCL, NOS – GC-típus, nem-GC-típus T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma (TCRBCL), Primer KIR DLBCL, Primer cután DLBCL, alsó végtagí típus, Időskori EBV+ DLBCL Egyéb nagy sejtes lymphomák: Primer mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma (PMBCL), Lymphomatoid granulomatosis, Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma, Primer effusionalis lymphoma, stb.
Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Morphológia diffúz, „blastos” infiltrátum centroblastos/immunoblastos/anaplasticus CD20+, variábilis minden más
Genetika Bcl6 transzlokáció (30-40%) Bcl6 mutáció (70%) IGH/BCL2 (15%) IGH/C-MYC (10%)
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Epidemiológia leggyakoribb felnőtt leukaemia Magyarországon leggyakoribb lymphoma 3-5/100.000 lakos, 90% > 50 év ritkán familiaris halmozódást mutat
Tünetek sokszor tünetmentes lymphocytosis lép- és nyirokcsomómegnagyobbodás B-tünetek anaemia, thrombocytopenia autoimmun manifesztációk: AIHA, ITP a többi lymphomától eltérő staging, mert disszeminált
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Morphológia Vér: monoclonalis B-sejtszaporulat a vérben CD5+, CD19+, CD20+, CD23+
Csontvelő: nodularis vagy diffúz infiltrátum
Nyirokcsomó: diffúz, kis lymphocytás infiltrátum, esetleg pseudofolliculusok ha csak nyirokcsomóban: kis lymphocytás lymphoma (SLL)
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Pathogenesis Mutált IgH gén
Nem-mutált IgH gén
(„postfollicularis”)
(„prefollicularis”)
kb. 40%
kb. 60%
csak ritkán IgG/IgA
jellemző VDJ génhasználat
poly/autoreaktív BCR
poly/autoreaktív BCR
lassú progresszió
gyorsabb progresszió
többnyire nem igényel kezelést
igényelhet kezelést
hosszú túlélés olyan, mint egy autoimmun betegség
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Pathogenesis - teória Mutált IgH gén
Nem-mutált IgH gén
(„postfollicularis”)
(„prefollicularis”)
polyreaktív, anergiás IgM+ memória sejtek
IgM+ memória sejtek
(marginális zóna B-sejtek)
(marginális zóna B-sejtek)
a B-sejt kompartment zsugorodása miatt
ongoing aberráns SHM
expanzió
(AID expresszió)
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Kezelés csak megfigyelés cytostatikumok kemoterápia anti-CD20 (Mabthera), anti-CD52 (MabCampath) kezelés
Progresszió előrehaladottabb stádium (anaemia, thrombocytopenia jelentkezik) prolymphocytás transzformáció Richter-transzformáció: DLBCL jelenik meg
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Epidemiológia Nyugati világban 2. leggyakoribb NHL (kb. 20-30% lymphomák) Ázsiában ritkább átlagéletkor kb. 60 év
Tünetek lassú, fájdalmatlan nyirokcsomó megnagyobbodás 50-60% csontvelő is érintett lehet extranodalis
Morphologia köpenyzóna nélküli folliculusok nincs apoptoticus aktivitás centrocytoid/centroblastoid sejtek CD19+, CD20+, CD10+, Bcl6+, Mib1 alacsony
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Genetika 50-90% IgH/BCL2 transzlokáció csv-ben DJ átrendeződésnél jön létre, normális felnőttekben is kimutatható (kis mennyiségben) létrejöhet SHM következtében a germinalis centrumban is Bcl2 fokozott expresszió – apoptosis rezisztencia valami miatt „rögzül” a germinalis centrumban a klón genetikai károsodás felhalmozódik
Prognózis általában nem igényel kezelést kb. 30-50% 10 éven belül transzformál DLBCL-be
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Marginális zóna lymphoma (MZL)
Extranodalis marginalis zóna lymphoma (MALToma)
Nodalis marginalis zona lymphoma
Splenicus marginalis zona lymphoma
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Epidemiológia
H.pylori gastritis
7-8% lymphomák, nőkben gyakoribb, 60 év körül gyomor – 30% szem, nyálmirigy, bőr, tüdő, stb. szerzett MALT
Tünetek lokalizációtól függ gyakoran krónikus gyulladás: gyomor – H.pylori, nyálmirigy – Sjögren pajzsmirigy – Hashimoto, conjunctiva – C. trachomatis lehet nagy, tumorszerű, gyakran disszeminált (extranodalisan!)
high grade transzformáció
klonalis B-sejtek
MALT lymphoma
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Morphologia centrocytoid sejtek széles cytoplasmával lymphoid folliculusból kiinduló infiltrátum lymphoepithelialis lesio
Genetika gyomor: kb. 25% t(11;18)(q21;q21) – AIP2/MALT1 nem-gyomor: kb. 20-25% (14;18)(q32;q21) – IGH/MALT1
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Splenicus marginális zóna lymphoma (SMZL) Epidemiológia ritka (<1%), nőkben gyakoribb, 60 év körül 10-36%-ban HCV infekcióhoz társul
Tünetek jelentős splenomegalia vér, csontvelő gyakran érintett
Morphologia monocytoid B-sejthez hasonló sejtek centrocytoid morphológia marginalis zóna mintázat nem szükséges CD20+, IgM+/IgD+, CD5-, CD10-, Bcl2+
Genetika többnyire SHM3-as triszómia gyakori
Érett B-sejtes lymphoma - indolens Nodalis marginális zóna lymphoma (NMZL) Epidemiológia ritka (<2%), 60-70 éves korban gyakori
Tünetek nyaki nycs érintettség gyakori, kb. 1/3 csontvelő B-tünetek ritkák lassú progresszió – unduláló aktivitás
Morphologia monocytoid B-sejthez hasonló sejtek centrocytoid morphológia marginalis zóna mintázat nem szükséges CD20+, IgM+/IgD-, CD5-, CD10-, Bcl2+
Genetika többnyire SHM 3-as triszómia gyakori
Érett B-sejtes lymphoma - egyéb Köpeny-sejtes lymphoma (MCL) Epidemiológia 5-10% lymphomák 60 év átlagéletkor, férfiakban 3× aggresszív típus: 3-5 év túlélés
Tünetek
generalizált nycs↑ máj/lép↑ csv érintettség gyakori
Morphologia legalább részben nodularis centrocytoid morphológia high grade típus: blastoid MCL CD20+, CD5+, CD23-/+, CD10-
Genetika kb. 95%: t(11;14)(q13;q32) – IgH-CCND1
Plasmasejtes neoplasiák Jellegzetességek klonális plasmasejt-szaporulat klonális Ig termelés (paraprotein-szaporulat, M-komponens)
Típusok plasmasejtes myeloma (myeloma multiplex) soliter plasmacytoma ismeretlen jelentőségű monoclonalis gammopathia (MGUS) lymphoplasmacytás lymphoma
Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb 10% hematológiai malignitások
Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb hematológiai malignitások 10%-a 3-7 év túlélés
Tünetek csontfájdalom, hyperviscositas, bakt. infekciók szervi károsodás: anaemia, hypercalcaemia, veseelégtelenség mutliplex osteolyticus gócok (ezért myeloma multiplex) ritkán: amyloidosis
Veseelégtelenség amyloidosis monoclonalis Ig depozitumok (immunotactoid GN) IgL öntvény nephropathia (Bence-Jones fehérje) hypercalcaemia, NSAID, stb.
Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Morphologia általában >30% plasmasejt a csontvelőben cytológiai atypia nem szükségszerű könnyűlánc-restrikció abnormális phenotypus Dutcher-testek/Russel-testek néha
Genetika hyperdiploiditás IgH-transzlokációk p53 deléció
Plasmasejtes neoplasiák Soliter plasmacytoma Definíció tumorosus lézió
Klinikai jellemzők soliter plasmacytoma csontban thoracalis csigolya, borda extramedullaris plasmacytoma felső légutak (orrüreg, sinus, nasopharynx) GI, máj, tüdő, stb.
Plasmasejtes neoplasiák MGUS (Monoclonal gammopathy of unknown significance) Definíció M-fehérje >3 g/l csontvelőben <10% klonális plasmasejt nincs szervkárosodás nincs egyéb lymphoma
Epidemiológia 50 éves korban 3%, 70 évesen 5% myeloma transzformáció: 10 év: 12%, 20 év: 25%
Érett B-sejtes lymphoma – lymphoplasmacytas lymphoma Lymphoplasmacytas lymphoma Szinoníma Waldenström macroglobulinaemia
Epidemiológia 1-1,5% hematológiai malignitások 65 év átlagéletkor
Tünetek fáradtság, anaemia, hyperviscositas
Morphologia plasmacytoid lymphocyták azonos IgL lymphoid és plasmacytoid sejtben
Genetika kb. 50% t(9;14)(p13;q32) – PAX5-IgH transzlokáció
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Definíció érett B-sejtes lymphoma különleges klinikai kép különleges morphológia
Osztályozás 95% klasszikus Hodgkin lymphoma (cHL) lymphocyta gazdag cHL nodularis sclerosis kevert sejtes cHL lymphocyta depléciós cHL 5% nodularis lymphocyta predominens Hodgkin lymphoma (NLPHL)
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Epidemiológia kb. 10-15% lymphomák átlagéletkor: 39 év; 15-30 év és >55 év enyhe férfi túlsúly az első gyógyítható lymphoma; ma 80-90% gyógyul
Tünetek nyaki, axilláris, mediastinalis nycs megnagyobbodás ritkán B-tünetek
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Morphologia kevés neoplasticus sejt – nagy méretű, bizarr sejtek Reed-Sternberg sejtek: binuclealt/multinuclealt Hodgkin sejtek: mononuclearis atypusos sejtek „múmia” sejtek: apoptotikus, zsugorodott sejt lacunaris sejtek: világos udvar övezi sok gyulladásos/reaktív sejt T-sejtek, eosinophilok, macrophagok, plasmasejtek
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Immunphenotypus CD45-, CD20-/+ CD30+, CD15+, fascin+ EBV+ (LMP1, EBER; II-es latencia) – 30-70%
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodular sclerosis cHL 50-70% cHL átlagéletkor: 15-35 év leggyakrabban mediastinalis EBV+/-
Kevert sejtes cHL 25-30% cHL átlagéletkor: 40 év ritkán mediastinalis, gyakran EBV+
Lymphocyta gazdag cHL ritka, férfiakban gyakoribb átlagéletkor: 30-50 év ált. lokalizált
Lymphocyta depléciós cHL nagyon ritka, férfiakban gyakoribb átlagéletkor: 30-40 év aggresszív, disszeminált
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma Nodularis lymphocyta predomináns Hodgkin lymphoma Epidemiológia kb. 5% Hodgkin lymphomák átlagéletkor: gyermekkor és 30-40 év között relapszusra hajlamos, de jó prognózisú
Tünetek nyaki, axilláris nycs megnagyobbodás jellemző
Morphologia L&H sejtek/popcorn sejtek
Phenotypus CD45+, CD20+, CD30-, CD15-, EBVBcl6+, Mum1+
Genetika 50%-ban 3q27 (Bcl6) transzlokáció
Érett B-sejtes lymphoma – Hodgkin lymphoma L&H-sejt
Pathogenesis HRS-sejtek monoclonalisak SHM+ kb. 25% tönkrement IgH mutáció
PB CC
abnormis transzkripciós autocrin programok funkció LMP1 apoptosis (EBV) rezisztencia fokozott proliferáció
FDC T-sejt CB
EBV? preapoptoticus CG-sejt tönkrement IgH gén hiányzó transzkripciós faktorok
NFκB aktiváció
HRS-sejt cytokin termelés
T-sejtes lymphomak
Precursor T-sejtes lymphomak Acut lymphoblastos leukaemia/ lymphoma (ALL/LBL)
Cutan T-sejtes lymphomak
Extranodalis T-sejtes lymphomak NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma
mycosis fungoides (MF) Sézary szindróma (SS)
Nodalis T-sejtes lymphomak Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma
Leukaemias T-sejtes lymphomak Felnőttkori T-sejtes leukaemia Nagy granularis lymphocyta (LGL) leukaemia
Precursor T-sejtes lymphoma/leukémia Akut lymphoblastos leukémia (lymphoblastos lymphoma) Epidemiológia precursor sejtes leukémiák 80-85%-a, a lymphomák 10%-a B-sejtes betegek 75%-a 6 év alatti
Tünetek leukémia – mint a B-sejtes lymphoma – jellemzően mediastinalis térfoglalás
Morphologia diffúz lymphoblastos infiltráció CD3+, TdT+, CD34+
Genetika TCRα (14q11), TCRβ (7q35) transzlokáció legtöbbször homeobox génekkel
Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Definíció epidermotrop cutan érett T-sejtes lymphoma
Epidemiológia cutan lymphomák 50%-a átlagéletkor 55-60 év, de lehet bármikor férfiakban 2× gyakoribb
Tünetek indolens, hosszú lefolyás, sokáig bőrre lokalizált ritkán, későn: nyirokcsomó, máj, lép, csontvelő
Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Makroszkópia
folt (premycoticus) stádium
Mikroszkópia Pautrier-microabscessusok Sézary-sejtek
plakk stádium
tumoros stádium
Cutan T-sejtes lymphomák Mycosis fungoides Immunphenotypus cutan CD4+ memória T-sejt phenotypus: TCRβ+, CD3+, CD2+, CD5+, CD4+ gyakran CD7 vesztés ritkán lehet CD8+
Genotypus monoclonalis TCR génátrendeződés
Pathogenesis - teóriák krónikus antigén-stimuláció? – nincs bizonyíték krónikus expozíció (pl. mint contact dermatitis), baktérium? kr. gyulladás? vírusinfekció? – HTLV, CMV?
Cutan T-sejtes lymphomák Sézary szindróma Definíció erythroderma, generalizált nycs megnagyobbodás perifériás vérben neoplasticus sejtek (leukémia)
Epidemiológia cutan lymphomák 5%-a átlagéletkor 60 év férfiakban 2× gyakoribb
Morphológia hasonlít mycosis fungoidesre
Nodalis T-sejtes lymphomák Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS (not otherwise specified) Definíció heterogén betegségcsoport - gyűjtőfogalom
Epidemiológia T-sejtes lymphomák kb. 30%-a felnőttkori, férfiban 2× gyakoribb
Tünetek disszeminált nycs megnagyobbodás, gyakran B-tünetek gyakran csontvelő, lép érintettség gyakori bőr, GI tractus érintettség eosinophilia gyakori 5 éves túlélés: kb. 25%
Nodalis T-sejtes lymphomák Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS (not otherwise specified) Morphológia heterogén általában diffúz infiltrátum nyirokcsomóban középnagy méretű, világos cytoplasmájú sejtek
Immunphenotypus CD3+, CD2+, CD5+/-, CD7+/CD4 gyakrabban, mint CD8 lehet CD30+
Nodalis T-sejtes lymphomák Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Definíció CD30+ T-sejtes lymphoma ALK+ szisztémás ALCL ALK- szisztémás ALCL cután ALCL
Epidemiológia ALK+ ALCL: 10-20% lymphoma gyermekben 3% felnőttben
Tünetek B-tünetek, disszeminált nycs megnagyobbodás gyakori extranodalis érintettség
Nodalis T-sejtes lymphomák Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Morphologia/immunphenotypus anaplasticus lymphoid sejtek CD30+ gyakran CD3-, de T-sejtek! cytotoxicus markerek
Genetika t(2;5)(p23;q35): NPM-ALK1 variánsok
Prognózis ALK+ ALCL: 5 éves túlélés: 75-90% ALK- ALCL: 5 éves túlélés: 20-30%
Nodalis T-sejtes lymphomák Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Definíció CD4+ follicularis helper T-sejt neoplasia (CD4+, PD1+)
Epidemiológia 15-20% T-sejtes lymphomák idősek betegsége, férfi = nő gyakoriság
Tünetek disszeminált nycs megnagyobbodás, gyakran B-tünetek lép, máj, csontvelő érintettség, hypergammaglobulinaemia bőrkiütések, viszketés, arthritis gyakran EBV+ B-sejt expanzió
Extranodalis T-sejtes lymphomák NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Ázsia, Közép/Dél-Amerika orrüreg, nasopharynx, szájpad EBV+, NK, vagy NKT-sejtes phenotypus angiocentrikus növekedés, aggresszív viselkedés (lethal midline granuloma)
Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma ritka, intraepithelialis T-sejtek neoplasiája coeliakia talaján gyakran; rossz prognózis ulceratív jejunitis, bélperforáció CD4-, CD8+/-, cytotoxicus phenotypus, TCRβ+
Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma γδ-T-sejtek neoplasiája, cytotoxicus phenotypus átlagéletkor 35 év, hepatosplenomegalia, csontvelői érintettség rossz prognózis: <2 év átlagos túlélés
Leukaemias T-sejtes lymphomák Felnőttkori T-sejtes leukaemia endémiás a Karib-tenger vidékén, Japán bizonyos részén HTLV-1 hordozók 2-3%-ában; átlagéletkor 58 év leukémia, csv-érintettség, nycs érintettség, gyakran bőr érintettség többféle típus, általában T-reg phenotypus (CD4+, CD25+, CD3+)
Nagy granularis lymphocyta (LGL) leukaemia cytotoxicus T-sejtek/NKT-sejtek neoplasiája 60 év átlagéletkor, indolens lefolyás leukaemia, neutropenia, kb. 60%-ban RhF rheumatoid arthritis mellett kialakulhat reaktív LGL-sejtszaporulat
Myeloid betegségek thrombocyta erythrocyta hízósejt
LT-HSC MEP ST-HSC
basophil
BMCP
CMP
eosinophil
MPP
GMP
neutrophil
CLP
monocyta/ macrophag
BCP TNKP B-sejt T-sejt
NK-sejt
dendriticus sejt
Nem-neoplasztikus csontvelői betegségek
Erythroid sejtvonal betegségei anaemia erythrocytosis/polycythaemia Granulocyta sejtvonal betegségei Megakaryocyta sejtvonal betegségei
Anaemia Anaemia vvt szám: 4,7 – 6,1 × 106 / µl (4,2 – 5,4 × 106 / µl ) haemoglobin: 138 – 172 g/l (121-151 g/l) haematocrit: 40,7 – 50,3 % (36,1-44,3%) MCH (mean corpuscular hemoglobin) normochrom / hypochrom /hyperchrom MCV (mean corpuscular volume) normocyter / microcyter / macrocyter RDW (red cell distribution width) anisocytosis
Anaemia Kiváltó okok Vérvesztés
Csökkent termelés
Fokozott elhasználódás
akut vérzés
csökkent proliferáció
intrinsic vvt defektus
krónikus vérzés
gátolt érés
extrinsic vvt defektus
Anaemia - vérvesztés Akut vérvesztés súlyos vérzés: >20% vérvolumen vesztése exsanguinatio: kivérzés (hypovolaemiás sokk)
Krónikus vérvesztés kompenzáció – fokozott vasfelhasználás vashiányos anaemia szöveti hypoxia – fokozott ventilláció, fokozott cardiac output fáradtság, gyengeség, sápadtság
Anaemia – csökkent termelés Csökkent proliferáció aplasticus anaemia őssejt és progenitor sejtek csökkent proliferációja/túlélése kb. 50%-ban ismeretlen ok gyógyszerek, hepatitis vírus infekció, thymoma, sugárkárosodás, stb. genetikai károsodás miatt csökkent proliferáció T-sejt aktiváció miatti csontvelő szuppresszió
csontvelői infiltrációhoz társuló anaemia (myelophthisis) metastasis, fibrosis, granulomatosus gyulladás, tárolási betegség könnycsepp vvt-k + leukoerythroblastosis
krónikus betegséghez társuló anaemia kr. vesebetegség, RA, IBD, carcinomák kr. gyulladás – hepcidin↑, erythropoietin↓, thrombopoietin↓
Anaemia – csökkent termelés Vashiányos anaemia (cytoplasmicus érés gátolt) anyagcsere: 3,5/2,5 g vas, 15-20%: vasraktár; 1-2 mg/nap excretio felnőttek kb. 10%-a vashiányos (fejlett országokban) okok:
krónikus vérzés – GI, női genitális tractus insufficiens táplálkozás malabsorpciós szindróma
microcyter/ hypochrom anaemia anisocytosis
Anaemia – csökkent termelés Megaloblastos anaemia (nukleáris érés gátolt) fólsav (B9): hiány okozói: kobalamin (B12): hiány okozói:
DNS szintézis, repair, metiláció terhesség, obesitás, malabszorpció, diéta hiba DNS szintézis, zsírsav szintézis, stb. intrinsic factor hiány (autoimmun gastritis) – anaemia perniciosa malabsorpció
megaloblastok csontvelőben macrocytosis, anisocytosis
Anaemia – hemolyticus Intrinsic abnormalitás spherocytosis thalassaemia sarlósejtes anaemia
Extrinsic abnormalitás autoimmun hemolyticus anaemia microangiopathiás hemolyticus anaemia
Anaemia – hemolyticus Spherocytosis általában AD cytoskeleton – sejtmembrán interakció zavara (spectrin, ankyrin, stb. mutáció) spherocyták – lépben sequestrálódnak splenomegalia, cholelithiasis aplasticus crisis – parvovirus B19 infekció
Anaemia – hemolyticus Hemoglobin szerkezete
Haemoglobin A (α2β2)
Haemoglobin A2 (α2δ2) 1-3% normálisan Haemoglobin F (α2γ2) <1% normálisan
Anaemia – hemolyticus Sarlósejtes anaemia az első „molekuláris betegség” 1949. Pauling – eltérő Hgb szerkezet
Epidemiológia 5% hordozó (teljes populációI) Afrikában 1-2% incidencia rezisztencia maláriával szemben
Anaemia – hemolyticus Sarlósejtes anaemia Pathogenesis β-globin génben pontmutáció HgbS – alacsony O2 mellett aggregálódik
Következmény krónikus hemolysis microvascularis obstrukció splenomegalia, lép fibrosis pneumococcus infekcióra hajlam aplasticus crisis (parvovirus B19 infekció)
Anaemia – thalassemia Thalassaemia thalassa + haema = Sea + blood gyakori a Mediterrán országokban β-globin vagy α-globin mutáció miatt Hgb deficiencia protektív maláriával szemben populáció kb. 2%-a
Pathogenesis hemolyticus anaemia hypochrom, microcyter anaemia – kevés HgbA abnormális globin-aggregátumok – ineffektív erythropoesis alacsony hepcidin koncentráció - vastúlterhelés
Anaemia – thalassemia β-thalassaemia β-thalassaemia major homozigóta állapot 6-9 hónapos korban HgbF emelkedés súlyos, transzfúziót igényel
β-thalassaemia minor heterozigóta állapot enyhe anaemia, microcytosis
Anaemia – thalassemia α-thalassaemia 4 gén – „dózisfüggő” a betegség néma hordozó egy gén deléciója – nincsenek tünetek α-thalassaemia hordozó két gén deléciója – hasonlít a β-thalassaemia minorra Haemoglobin H betegség három gén deléciója – HgH (β4) magas O2-affinitású – szöveti hypoxia klinikai kép: kicsit enyhébb, mint β-thalassaemia major hydrops foetalis Hgb Barts (γ4) magas O2-affinitású, szöveti hypoxiát eredményez nagyon súlyos, transzfúziót igénylő anaemia
Anaemia – hemolyticus Extrinsic abnormalitás autoimmun hemolyticus anaemia idiopathiás autoimmun betegség része pl. SLE gyógyszer okozta pl. penicillin B-sejtes lymphoma következménye antitestek: következménye
komplement-fixáció és lízis phagocytosis
microangiopathiás hemolyticus anaemia TTP: thromboticus thrombocytopenias purpura HUS: hemolyticus uraemias szindróma SLE, DIC, paraneoplasticus
Erythrocytosis Fogalmak erythrocytosis: sok vvt (Htc > 51/48%, vvt > 6,1 / 5,4 × 1012 /l polyglobulia: > 185/165 g/l hemoglobin polycythaemia: emelkedett vvt tömeg
polycythaemia vera neoplasticus betegség
secunder polycythaemia
Szekunder polycythaemia Szekunder polycythaemia
Hypoxia miatt Szív/tüdőbetegség dohányzás alvási apnoe veseartéria stenosis
Congenitalis Szerzett EPO nem↓
Hypoxia független
EPO↓
Hgb-O2 affinitás
P50 ↓
Haemoglobinopathia 2,3BPG-deficiencia
gyógyszer paraneoplasticus (májrák, veserák, hemangioblastoma) EPOR mutáció
P50 normál
VHL mutáció HIF2A mutáció Tefferi A. et al. Nat Rev Clin Oncol 2009 alapján
Granulocyta rendellenességek
Leukopenia
Leukocytosis
Neutropenia Fogalmak leukopenia: < 4000 / µl fehérvérsejt-szám neutropenia: < 1500 / µl abszolút neutrophil szám agranulocytosis: < 100 / µl abszolút neutrophil szám
Kiváltó okok Csökkent termelés
Fokozott elhasználódás
granulopoesis szuppresszió
immunológiai károsodás
precursorok károsodása
splenomegalia
ineffektív haematopoesis
perifériás felhasználás
congenitalis betegség
Neutropenia Következmények bakterialis/gombás infekciók gyakori szájüregi, necrotizáló, gangraenás gyulladás gyakori légúti infekciók
Morphológia hypocellularis vagy hypercellularis csontvelő
Leukocytosis Fogalmak leukocytosis: > 10000 / µl fehérvérsejt-szám leukaemoid reakció: jelentős leukocytosis, éretlen precursorokkal
Kiváltó tényezők bakterialis infekció – granulocytosis viralis infekció – lymphocytosis allergiás reakciók – eosinophilia paraneoplasticus: Hodgin lymphoma, plasmasejtes myeloma
Thrombocytosis Fogalmak > 400.000 / mm3
Kiváltó okok gyulladás (IL6)
IBD, RA, tuberculosis
paraneoplasia
carcinoma
vashiány
Thrombocytopenia Fogalmak normális thrombocyta: 150 – 300.000 / mm3 vérzéses szövődmények: 10-20.000 / mm3
Okok: A. Csökkent termelés: csontvelő elégtelenség, infiltráció B. Csökkent túlélés: ITP, TTP, HUS, DIC C. Sequestratio: hypersplenismus
Haematopoiesis thrombocyta
MYELOID
erythrocyta
LT-HSC
hízósejt
ST-HSC MEP
basophil
BMCP
CMP
eosinophil
MMP
GMP
neutrophil
CLP
monocyta/ macrophag
BCP TNKP
LYMPHOID
B-sejt T-sejt
NK-sejt
dendriticus sejt
HISTIOCYTÁS
Histiocyta neoplasiák Langerhans-sejtes neoplasiák (histiocytosis X) Epidemiológia 0,5-0,9/100.000 gyermek, ritkább felnőttben 2 év alatt magas mortalitás (30-50%)
Klinikai kép eosinophil granuloma: 5-15 év, soliter lézió: csont, tüdő, lágyrész Hand-Schüller-Christian betegség: 2-10 év, multiplex csontlézió, diabetes insipidus Letterer-Siwe betegség: < 2 év, disszeminált; csont és lágyrész érintettség
Histiocyta neoplasiák Langerhans-sejtes neoplasiák (histiocytosis X) Morphológia Langerhans-sejt: dendriticus sejt bőrben/nyh-ban morphológia: ovalis mag, maghártya behúzódás immunhisztokémia: CD1a, langerin, CD68 elektronmikroszkópia: Birbeck-granulum gyakori a BRAF mutáció
Histiocyta neoplasiák Dendriticus sejtes sarcomák Epidemiológia nagyon ritkák
Klinikai kép nyirokcsomó érintettség lágyrész/szervi manifesztáció tüdő/máj metastasis előfordul
Típusok interdigitáló dendriticus sejtes sarcoma follicularis dendriticus sejtes sarcoma egyéb
Myeloid neoplasiák myeloproliferatív neoplasia 6-10/100.000 incidencia
fokozott proliferáció
50-70 év között leggyakrabban (van kivétel)
myelodysplasias szindrómák betegek 80%-a 60 év feletti 60-69 év:
7,1/100.000 incidencia
80 év felett:
35,5/100.000 incidencia
acut myeloid leukemia 60 év az átlagéletkor kb. 3/100.000 incidencia
érészavar
súlyos érészavar és fokozott proliferáció
Myeloproliferatív neoplasiák
Epidemiológia 6-10/100.000 incidencia 50-70 év között leggyakrabban (van kivétel)
Felosztás krónikus myeloid leukémia polycythaemia vera essentialis thrombocythaemia primer myelofibrosis krónikus neutrophil leukaemia mastocytosis MPN eosinophiliával
Krónikus myeloid leukaemia
1845 – első klinikopathologiai leírás CML-ről 1960 – Ph-kromoszóma leírása (első citogenetikai eltérés malignitásban) 1973 – Ph-transzlokáció leírása 1984 – BCR-ABL1 fúziós fehérje megváltozott adhézió a csontvelőben fokozott proliferáció fokozott túlélés gyakoribb elköteleződés 1996 – első tirozin-kináz gátló (imatinib)
Krónikus myeloid leukaemia Epidemiológia 1-2/100.000 incidencia 50-60 év között leggyakrabban PTE Path: átlag: 52,9 év (7-84 év)
Klinikai jellemzők 20-45% tünetmentes fogyás, gyengeség, éjszakai izzadás, hasi diszkomfort leukocytosis (általában >100.000 /µl) thrombocytosis (általában >450.000 / µl) splenomegalia
Ph-negatív MPN Polycythaemia vera
Essentialis thrombocythaemia
Primer myelofibrosis
1-3
1-2
0,5-1,5
életkor
kb. 60 év
kb. 60 év
70-80 év
tünetek
hiperviszkozitás, thrombosis, lép↑
thrombosis, vérzés, erythromelalgia
B-tünetek, anaemia, máj/lép↑
perifériás vér
erythrocytosis (Hgb>185, Htc>51%), enyhe neutrophilia, basophilia
thrombocytosis (>450), tct anisocytosis
thrombocytosis/CMLszerű, leukoerythroblastosis, anisopoikilocytosis
csontvelő
trilinearis proliferáció érett, heterogén megakaryocyták
normocellularis hyperlobulalt megakaryocyták
myeloid proliferáció atypusos megakaryocyták
citogenetika
20%, nem specifikus
< 5% , nem specifikus
35-40%, nem specifikus
mol. biológia
JAK2
JAK2, MPL, egyéb
JAK, MPL, egyéb
transzformáció
2-3%
<2%
5-20%
túlélés
>15 év
>15 év
3-10 év
incidencia
Mastocytosis
Epidemiológia heterogén betegségcsoport cután mastocytosis: gyermekkori, általában < 6 hónap szisztémás mastocytosis: 50-80 év Klasszifikáció cután mastocytosis urticaria pigmentosa diffúz cután mastocytosis soliter mastocytoma szisztémás mastocytosis csontvelő, bőr, GI
MPN – tirozin kináz betegségek
JAK2exon12 ≈4%
BCR-ABL1 100%
CML
JAK2V617F ≈95%
PRV
MPLW515 ≈5%
MPLW515 ≈10%
JAK2V617F ≈50%
JAK2V617F ≈50%
KITD816V ≈85%
PMF
Mastocytosis
ET
PDGFRα PDGFRβ FGFR1 abnorm. 100%
PDGFR/ FGFR1 neoplasiák
Myeloproliferatív neoplasiák Összefoglalás • időskori betegségek • fokozott proliferáció – tirozin-kinázok fontos szerepe • magas sejtszám miatt komplikációk • akut leukémia (blasztos krízis) rizikója • csontvelő fibrosis – csontvelő elégtelenség rizikója
Myelodysplasiás szindrómák
heterogén betegségcsoport klonális HSC betegség ineffektív haemopoesis
akut leukaemia progresszió rizikója időskori betegség
MDS - jellemzők Epidemiológia betegek 80%-a 60 év feletti 60-69 év:
7,1/100.000 incidencia
80 év felett:
35,5/100.000 incidencia
14 év alatt:
0,1/100.000 incidencia
férfiak kb 2× gyakrabban érintettek Etiológia congenitalis csv elégtelenség, korábbi kemoterápia ionizáló sugárzás, vegyszer-expozíció (mezőgazdaság, vegyipar) Klinikai jellemzők neutropenia, anaemia, thrombocytopenia
MDS – diagnózis alapjai Morphológia vér és csv citológia, csv szövettan dysplasticus morphológiai (phenotypus) jelek dyserythropoesis dysgranulopoesis dysmegakaryopoesis blasztok aránya gyűrűsideroblasztok aránya monocyták aránya Genetika klonális citogenetikai/molekuláris genetikai eltérés Klinikum kiváltó ok kizárása (pl. alkoholizmus, krónikus májbetegség, vitaminhiány, stb.)
MDS – ineffektív haematopoesis
proaptotikus csontvelői microkörnyezet gyulladásos cytokinek? (pl. TNFα, IFNγ) fokozott prolilferáció
T-sejt mediálta myelosuppresszió krónikus, autoimmun-jellegű aktivitás?
beszűkült őssejt repertoir korlátozott differenciációs képesség myeloid, mint alapértelmezett útvonal
Akut myeloid leukaemia
Epidemiológia 60 év az átlagéletkor kb. 3/100.000 incidencia
Etiológia ionizáló sugárzás kemoterápia: alkiláló szerek, topoizomeráz gátlók vegyszerek: permetezőszerek, benzol genetikai betegségek: Down, Fanconi anaemia, Bloom, Wiscott-Aldrich, stb.
Klinikai kép cytopaenia következmények: gyengeség, infekciók, vérzés extramedullaris manifesztáció
Akut myeloid leukaemia
Definíció >20% blast vérben/csontvelőben jellemző citogenetikai eltérés jelenléte + blastszaporulat „blast” morphológialag lehet:
myeloblast promyelocyta monoblast promonocyta megakaryoblast erythroblast
Akut myeloid leukaemia
Perifériás vér
Csontvelő
anaemia, thrombocytopenia
hyper/hypocellularis
lehet aleukaemiás
lehet fibroticus
Áramlási citometria blastarány sejtvonal meghatározás leukaemia-asszociált immunphenotypus (LAIP)
Molekuláris genetika transzlokációk RT-PCR alapú kimutatása mutációk kimutatása
Citogenetika karyotipizálás és FISH
Akut myeloid leukaemia
Molekuláris patogenezis 1-es típusú mutáció jelátviteli útvonal – fokozott proliferáció pl.: NRAS/KRAS, FLT3, KIT, JAK2, PTPN11 2-es típusú mutáció transzkripciós faktorok – differenciációs zavar pl.: CBF, MLL, NPM1, CEPBA, RUNX1, RARA 3-as típusú mutáció? epigenetikai reguláció – differenciációs zavar pl.: TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL2, EZH2 Pedersen-Bjergaard J et al. Leukemia. 2006;20(11): 1943–1949.
Akut myeloid leukaemia - klasszifikáció t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1
AML visszatérő genetikai eltéréssel
inv(16)(p13q22) – CBFB-MYH11 t(15;17)(q24;q21) – PML-RARA
AML myelodysplasiával kapcsolatos eltérésekkel AML, terápiával összefüggő AML, máshogy nem osztályozott
t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214 inv(3)(q21q26) – RPN1-EVI1 t(1;22)(p13;q13) – RBM15-MKL1 NPM1 mutáció CEBPA mutáció
Myeloid sarcoma Down-szindrómához társuló myeloid proliferációk
AML – t(15;17)
Jellemzők 5-10% AML fiatal felnőtt DIC kedvező prognózis ATRA kezelés differenciációt érhet el myeloblastok 10% körül variáns transzlokációk pl. t(11;17)(q23;q11) már kedvezőtlen hypergranuláris (klasszikus) hypogranuláris (microgranularis): bilobált, hajtogatott – monocytaszerű erős CD33, CD177, de CD34-, HLADRPML-RARA fúzió, abnormális PML lokalizáció
