Gyűrűs vegyületek - Monociklusos - Policiklusos Izolált gyűrűs Kondenzált policiklusos orto orto és peri Áthidalt gyűrűs Spirociklusos
egyszeres/kétszeres kötés kapcsolódási szám eggyel kevesebb a gyűrűk számánál nincs közös atom
CH2 CH2
CH
CH
CH2
H2C
CH2 CH2 CH2
orto-kondenzált két gyűrűnek két közös atomja van: n közös él 2n közös atom
CH
CH2
CH2 CH2
H 2C
áthidalt több közös atom
CH2 CH2
orto- és peri-kondenzált n közös él kevesebb, mint 2n közös atom
H2C
CH 2 C
H2C
CH2
CH2 CH2
CH
spirociklusos egy közös atom
Heterociklusos vegyületek Azok a gyűrűs vegyületek, amelyek a gyűrűben szénatomo(ka)t és heteroatomo(ka)t tartalmaznak - Telített - Telítetlen Osztályozás: - gyűrűtagszám - heteroatomok - száma - minősége
Heterociklusos vegyületek Legalább kétféle atomból felépülő gyűrűs vegyületek
a gyűrű: - nem tartalmaz szénatomot: szervetlen heterociklusok
HN HB
H B N H
NH BH
bórazin
- legalább 1 szénatomot tartalmaznak: szerves heterociklusok
Az alkálifémek kivételével szinte valamennyi elem szerepelhet gyűrűatomként. Lényegében valamennyi szerves heterociklus levezethető egy karbociklusos vegyületből a CH2, illetve CH csoport(ok) heteroatomra való cseréjével: így 4 típus származtatható, melyek reaktivitása és stabilitása összevethető a megfelelő karbociklusos vegyületével.
1.
Telített heterociklusok
X
(heterocikloalkánok) pl. X = O oxán S tián NH piperidin
ciklohexán X
X = Y = NH piperazin 2.
Y
pl. X = O; Y = NH morfolin
Parciálisan telített heterociklusok (heterocikloalkének) X
ciklohexén
X pl. X = O 3,4-dihidro-2H-pirán
Y pl. X = Y = O 2,3-dihidro-1,4-dioxin
Annulének A C n Hn CnHn+1
(n>6, páros szám) (n>6, páratlan szám)
általános képletű, maximális számú nem kumulált kettőskötést tartalmazó, szubsztituálatlan monociklusos szénhidrogének. 10
8
8
1
9
9
7
2
1 2
7
3
5 6
6
4
4 5
[10]annulén
3
1H-[9]annulén
‘[6]annulén’ benzol
3.
Heteroannulének
(a lehető legnagyobb számú nem kumulált kettőskötést tartalmazó vegyületek) Az annulénekből származtathatók: - egy CH csoportot X helyettesít (azonos gyűrűméret) - egy HC=CH csoportot X helyettesít (eggyel kisebb tagszámú gyűrű) Mindkét esetben a heteroannulén izoelektronos azzal az annulénnel, amelyből származtattuk (az aromás rendszer tekintetében).
X
X=N piridin
[6]annulén benzol
N H
pirrol
4.
Heteroaromás vegyületek (heteroarének) A heteroannulének egyik csoportja A 4n+2 Hückel szabályt kielégítik pl. furán, piridin, piridazin
O
N
N N
Heterociklusos vegyületek nómenklatúrája - Hantzsch - Widman rendszer: 10 tagú gyűrűig előtag + utótag (gyűrű tagszámára utal)
O S Se Te N P … B
oxa tia szelena tellura aza foszfa
csökkenő prioritás
bora
A heteroatomokat jelölő előtagokat a megfelelő sokszorozó taggal ellátva a megadott sorrendben soroljuk fel (és a gyűrű számozása is eszerint történik).
A Hantzsch - Widman rendszer (1979) Elem Oxigén Kén Szelén Tellúr Nitrogén Foszfor Arzén
Vegyérték II II II II III III III
Előtag oxatiaszelenatelluraazafoszfa-* arza-*
Elem Antimon Bizmut Szilícium Germánium Ón Ólom Bór Higany
Vegyérték III III IV IV IV IV III II
Előtag sztiba-* bizmaszilagermasztannaplumbaboramerkura-
*Ha közvetlenül -in vagy -én következik utána, foszfa- helyett foszfor-, arza- helyett arzén-, sztiba- helyett antimon-t kell írni.
Gyűrűtagszám 3 4 5 6 7 8 9 10
( tri) ( tetra) (penta) (hexa) (hepta) (okta) (nona) (deka)
Nitrogént tartalmazó
Nitrogént nem tartalmazó
telítetlen
telített
telítetlen
telített
-irin -et -ol -in -epin -ocin -onin -ecin
-iridin -etidin -olidin -inán
-irén -et -ol -in -epin -ocin -onén -ecén
-irán -etán -olán -án -epán -okán -onán -ekán
- Számozás * preferencia szerint
O<S
S>N
* heteroatom kapja a legkisebbet * szubsztituált N (vs kettőskötés) Jelölni: ‘kiemelt’ H: 1H…. hidro (dihidro) karbonil: ‘-on’
-
esetleg kettőskötés helyzete (∆3)
Kiemelt hidrogén a) a ‘többlet’ hidrogénatom helyzetének a jelölésére; megelőzi az alapnevet és magasabb rangú a főcsoportnál N
1
5
2 4
3H-pirrol
3
b) utó- vagy előtaggal leírt szerkezetváltozás miatt kell használnunk (‘hozzáadott hidrogén’): alacsonyabb rangú a főcsoportnál O HN N
3(2H)-piridazinon
Heteroaromás vegyületek Két típus: A. - π-elektron felesleggel rendelkezők B. - π-elektron hiányos vegyületek A. Formális származtatásuk: 1
1 1
1 1
1
1 1
X
1
Átlagos π-elektron sűrűség, X = O, S, NR, PR, nagyobb, mint a benzolban Se, Te
B. Formális származtatásuk:
1
<1
1
1
<1
1
1
<1
1
<1
Y
<1
Y = N, O+, Sb, As Átlagos π-elektron sűrűség, kisebb, mint a benzolban
Fizikai tulajdonságok 1. Dipólusmomentum A. π-feleslegű a heteroaromás vegyület dipólusmomentuma kisebb, mint a perhidro analógé (kivéve pirrol). B. π-hiányos a heteroaromás vegyület dipólusmomentuma nagyobb, mint a perhidro analógé. Példák:
O
O
N H
N
1.68 D
0.71 D
1.57 D
2,20 D
2. Oldékonyság vízben A.
Pirrol 6%
>
furán 3%
>
B.
Piridin, piridazin >> pirimidin, pirazin
Kémiai tulajdonságok A. π-feleslegű könnyebb elektrofil szubsztitúció nehezebb nukleofil szubsztitúció B. π-hiányos nehezebb elektrofil szubsztitúció könnyebb nukleofil szubsztitúció
tiofén 0,1%
Öttagú heteroaromás vegyületek
N H
O
pirrol
S
furán
N N H
N
pirazol
tiofén
N
N H
O
imidazol
oxazol
N N
S
O
tiazol
izoxazol
S
N
izotiazol
Öttagú, π-elektronfeleslegű heteroaromás vegyületek Monociklusok Általános szintézisek * α-Diketonból
R
R +
O
O
, R
X
R
,
R
R , R
R’: elektronszívó csoport
X
R
X = O, S, NH [Hinsberg tiofén szintézis]
,
Paal-Knorr furán szintézis
* 1,4-diketonból
,
R
R
R = H, alkil
P 2X5
R
O O
X
X= O, S
, R NH 2
R
R
, R NH 2 ∆ N , R
R
Paal-Knorr pirrol szintézis 1,4-diketon + ammónia
HO
OH O
O C
C
O
HO
OH
nyálkasav
O
NH 4
∆
N H
Speciális szintézisek * Furán CHO
Feist-Benary EtOOC
H COH H COH H COH
H - 3 H 2O
CHO
O
H OH CH3
H3C O
-2H 2O
H 3C
CH2 Cl
furfurol
CH2OH pentóz (kukoricacsutka)
* Pirrol (Hantzsch) EtOOC
Cl CH 2
CH H 3C
X
O
CH 3
EtOOC X=NHR H 3C
N R
CH3
EtOOC
CH 3
O
Egyedi szintézisek Ciklokondenzáció EtOOC
.. .. .. ..
Furán: Feist-Benary
O
EtOOC
CH3
CH3
CH2 ............ C
H3C
. . O ... ... CH2Cl
C
O
H3C
-H 2O EtOOC
.. .. .. ... . . . ..
CH
EtNH 2
H3C
. . . ..CH
2
C .... .C . . . . CH3 .... .. . NHEt O
EtOOC
Pirrol: Hantzsch H3C
OH CH3
EtOOC
Cl
N Et
H3C
O
1. aldol reakció 2. intramol. nukl.szubszt.
mindkét esetben probléma lehet: Feist-Benary (furán főként) és/vagy C-alk. +Paal-Knorr típus (pirrol CH3 főként) így izomerek keletkezhetnek
EtOOC
R
2
EtOOC
3
H
EtOOC
R -NH2 R2
O
R2
N R3
R3
Hantzsch EtOOC
Cl
EtOOC
1
R2
+ R
2
NH
O
R1
C-Alkylierung
EtOOC + NH
N R3
R3
R2
R
R1
EtOOC
Cl
R2
O
R1 N R3
R3 N-Alkylierung
NH
Feist-Benary Aldol EtOOC
H +
R2
O
R1
EtOOC
Cl
R2
O
SN i
(Es kann bei Hantzsch eine Nebenreaktion sein)
EtOOC
R1 O
O-Alkylierung
H
Cl
EtOOC
1
R2
+ R
2
O
O
R
C-Alkylierung
O
R1
Kémiai tulajdonságok * Aromaticitás Többfajta skála Általában: benzol > tiofén > pirrol > furán * Reaktivitás - Elektrofil támadás gyűrű szénatomon → szubsztitúció (mint benzol: addíció-elimináció) könnyű - Elektrofil támadás a heteroatomon: ritka, kivéve pirrolanion - Nukleofil támadás csak kationokkal. - Addíciós reakciók: Diels-Alder (‘aromaticitási mérce’) hidrogénezés: perhidro vegyületek
Elektrofil szubsztitúció Irányítás: ‘α-effektus’ α-helyzet reaktívabb, mint a β-helyzet
X
α
H E
H E X β
Oldatban gyakran: furán > tiofén > pirrol Ok: komplexképződés furán esetében De általában pirrol reaktívabb, mint furán 105-szer! (Ok: átm. áll. stabilitása!) Termodinamikus kontroll esetén (magas hőmérséklet, savkatalízis) több β-szubsztitúció - vándorlási tendencia! Br, Cl, acil, RSO, RSO2
Elektrofil szubsztitúció Relatív sebességi adatok
Ac2O/SnCl4
COCl2/DMF
acetilezés (25 °C)
formilezés (30 °C)
tiofén
1
1
furán
11,9
107,0
Szubsztituens effektus Hasonló, mint benzol esetében pl. NO2, COOEt dezaktiválnak CH3 aktivál [b] kondenzált benzolgyűrű dezaktivál, β-helyzetbe irányít
E R
R
E
X
X R= elektr ondonor (aktiváló) R
R
R
E E
X
X
E
X
E
R
X
R
E
X
R
X=O R= elektr onszívó (dezaktiváló)
X X = NR, S
R
R E X
E
X
R= dezaktiváló (elektr onszívó)
Reakciótípusok elektrofil szubsztitúcióban Savérzékenység (tiofén legkevésbé) halogénezés, szulfonálás, Friedel-Crafts reakció, formilezés Reimer-Tiemann OH
OH
ONa CHCl3
NaOH
CHO
HCl
O RCN HCl ZnCl2
Houben-Hoesch
R
CO
CHO
HCl AlCl3 CuCl
Gattermann
CHO
X
X
Y
Reagens Y = Cl
SO2Cl2 Cl2
SO3 H
R-CO
0 °C -40 °C
pirrol furán (+ 2,5-diklór)
MeCONHCl
tiofén
piridin•SO3
furán/pirrol
H2SO4
tiofén
RCOCl/SnCl4
tiofén furán 1-védett-pirrol
Deprotonálás A) Pirrol-N-ről Pirrol sokkal kevésbé bázikus, mint a szekunder aminok
N H
-H pl. RMgX, BuLi, NaNH 2
N
N
N
Ac2O
RMgX
N MgX
N H
PhCH 2Br KOH/DMSO
N H indol
N H
N CH2
COCH3
B) Gyűrű szénatomról
BuLi
X
X
Li
X= NR, O, S
X E = CH 3 CO 2
E E ( CH 3I)
CH 3 COOH
Mellékreakció lehet: gyűrűnyílás
Reakciótípusok nukleofil szubsztitúcióban Protonálódással képződő kationok reakciója nukleofilekkel Pirrol, furán ásványi savakkal, tiofén tömény savval polimerizálódnak / gyűrűnyílás Halogénszármazékok reakciója nukleofilekkel (pl. CH3O- -dal, piperidin)
N H
Cl
O
nem reakcióképes
Br
N H
NO2
10-szer reakcióképesebb, mint a benzol analóg!
Cl
gyengén reakcióképes
Br
S
NO2
1000-szer reakcióképesebb, mint a benzol analóg!
S
X
er ős bázis X SE 1 mech
X = Br, I bázis: NaNH2 / foly. NH3
S K N Ph CH 3
Analóg:
Br
Br Br
KNHPh Br
Br ‘Halogen dance’
Br
Diels-Alder reakció
R C C R
X R
X R X = N-R
(gyenge hozam)
O
(jól és könnyen megy)
S
(megy)
Benzokondenzált rendszerek 4 5
3 (β)
6
2 (α)
7
X
X=
NH O S
indol benzo[b]furán benzo[b]tiofén
1
Elektrofil szubsztitúció Anellációs effektus:
X = NH
β/α >> 1
O
β/α < 1
S
β/α > 1
Indol-szintézis Fischer-szintézis
N H
R
CH 2-R C N R
ZnCl2 ∆ -NH 3 *
N H
R
Triptamin előállítása CH3
O HC
CH2N
H N H
(CH 3)2NH
CH2N(CH3)3 I
CH3 CH 3I
N H gr amin
N H KCN CH2CN
CH2CH2NH2 r ed. N H Tr iptamin
N H
Azolok Legalább egy nitrogénatomot és további heteroatomo(ka)t tartalmaznak
N CH
X
N
X N bázikus karakterű!
Egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületekből származtathatók CH – N cserével Összesen 24 rendszer lehetséges
N Z
N N Z 1,2,3 1,2,4 1,2,5 1,3,4
Z = NH O S
Z = NH O S
N
pirazol izoxazol izotiazol
triazol oxadiazol tiadiazol
Z
N
N N Z
1,2,3,4 1,2,3,5
Z = NH O S
imidazol oxazol tiazol
Z = NH O S
tetrazol oxatriazol tiatriazol
Szidnon Mezoionos heterociklusok
O N
N
I
CH3
CH 3
‘külső só’
N O Ph-N
N
-H 2O
CH 2-COOH
‘belső só’ mezomer betain
O
N
N Ph
N
O
C H
Ph N
6 elektron/5 atom egy kovalens szerkezettel nem ábrázolható’
Ph
O
O
N C H szidnon
O
C H
O
Néhány azol szintézise 1. 1,3-dikarbonilvegyületből ([3+2])
H 3C
3
4
2N
5
PhNHNH 2
CH 3C-CH 2-COOEt O
O
N1 Ph
1-fenil-3-metilpirazol-5(4H)-on 2. Dipoláris cikloaddíció ([3+2])
1,3-dipól
a C
b c C
olefin (acetilén)
a C
b c C
R
N
N
N MeOOC
R N
C C COOMe
C R
N
N
N N C
MeOOC
N
COOMe
Alkil-azid
H2C
N
N MeOOC
C C COOMe
N
H H
N C
H2C
N
N
Diazoalkán
MeOOC
±H
N NH
C COOMe
MeOOC
COOMe
3. 1,2-bifunkciós vegyületekből
X C
egységgel
(ez is [3+2])
N (S v. NH)
Ph O
CH-Cl +
C O Ph
C R H 2N
X= O oxazol Ph Ph
X
R N
S tiazol NH imidazol
R
R
Ph
N
Cl
NH2 O
-HCl -H2O
R'
S
Ph
R'
S
R': Alkyl, NH2 R NH2 Ph
R
R
O
Cl Ph
O
NH3
N -HCl -H2O
Ph
Ph
Ph
O
N
NH4OCOCH3 CH3COOH Ph
Ph O
Ph
Cl
N
H2N X
Ph
-HCl -H2O
Ph
X X: O, S, NH
Ph
N H
Ph
NH2 OH
Cl
OH
R
O
NH2
N O NH
O H
R
R
O
R
R1
O R2
piridin, víz, lúg
HOOC CH NH C CH NH2 +
N C S
pH 9, 40oC
R1, R2: alkilcsoport
R1
O R2
CH3NO2
HOOC CH NH C CH NH C HN
HCl
R2
R1 HOOC CH NH3 Cl
S
NH
+ O
N
S
tiohidantoin
Peptidek Edman lebontása
Kémiai tulajdonságok 1. Bázicitás
N N
N Z
Z
N
Z
1,2
Z 1,3
- Mezoméria mindkét esetben növeli az elektronsűrűséget a nitrogénen, így a bázicitást is. - Z negatív induktív effektusa csökkenti az elektronsűrűséget a nitrogénatomon, így a bázicitást is. Jobban az 1,2 mint az 1,3 pozícióban. (továbbá vö. pKa
NH3 N 2 H4 NH2OH
9,5 8,0 6,0)
Báziserősség vízben imidazol >> tiazol > pirazol > izoxazol pKa = 7,0 2,5 2,5 1,3 (konjugált sav pKa értéke! de: imidazol pKa=14,5! azaz savasabb, mint alkohol) 2. Elektrofil szubsztitúció a heteroatomok hatása cca. additív nitrálás és szulfonálás esetén * pirazol, imidazol és izoxazol ≈ nitrobenzol (imidazol: ‘pirrol+piridin’) * tiazol és izotiazol ≈ m-dinitrobenzol * a három heteroatomos rendszerek sokkal kevésbé reaktívak halogénezés esetén mindegyik könnyebben, mint nitrálás/szulfonálás esetén
Orientáció A kettőskötéses nitrogén az α és γ helyzeteket dezaktiválja.
E N N Z
Z E
Pl.:
O2N H3C
N
NO2
O
H3C
N O O2N
HN
N
HNO3 H2SO4
HN
NH
NO2
HN
N
annuláris tautomerizáció
Fontosabb származékok * CH 2 CH COOH NH 2 HN
N
CH 2 CH 2 NH 2 HN
hisztidin CH 2
* CH COOH
N hisztamin
HO
CH 2 CH 2 NH 2
NH 2 N H
N H tr iptofán
szer otonin
H 3C HN
Fekélygátló vegyületek és reflux betegség
CH 2S(CH 2)2NH C NHCH 3 N C N N cimetidin H 3C
NCH 2
O
CH 2S(CH 2)2NH C NHCH 3
H 3C
NH 2
NH C NH
CHNO 2
r anitidin
CH 2S(CH 2)2 C NH 2
N
N SO 2NH 2 S famotidin
H N
N S CH 2
N
O
H 3C
omepr azol
CH 3 OCH 3
Ph
O
Ph HN
NH
Diphedan antiepileptikum CH 3
O
H 3C
H 3C
N
N N
R
R= CH 3 Amidazofén
O R= CH 2SO 3 Na Algopyr in
O
CH 2
OH CH CH 2NH CH(CH 3)2 pindolol
N H
Visken
R CHN O
H H
S
CH 3 CH 3
N
O
COOH
β-laktám tiazolidin penicillinek
NH
O
azetidin
NH
2-azetidinon O N
O
CH CH 2 OH COOH
klavulánsav (Augmentin-ben)
Hattagú heteroaromás vegyületek
Hattagú, π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek Piridin
N
N
N
N
N
N
Származtatás
-H N H
H
N
s. i. t.
N N
N
piridazin
N
N N
N
N
N
pirimidin
pirazin
1,2,3 1,2,4 triazin 1,3,5
N N
N N
1,2,3,5-tetrazin
Oxigén-analógok H H
4
+H
6
O
H
pirílium (aromás) 4
3 2
5
O1
5
3
6
N2
O1
1,2-oxazinium (aromás)
+H
H H
O1
2H-pirán
4 3 2
6
NH
O1
2H-1,2-oxazin
H
5 6
2
4H-pirán
H H
4
5
3
4
3
N2
N
O1
O
6H-1,2-oxazin
4H-1,2-oxazin
H
Aromaticitás Gyűrű oxigénatomok, a heteroatomok növekvő száma, benzo-anellálás, és/vagy karbonilcsoport jelenléte csökkentik az aromaticitást, ezért e vegyületeknek fokozott a hajlama addíciós reakciókra.
1. Előállítások
Piridinszármazékok előállítása: Hantzsch-szintézis - ciklokondenzáció, 4 komponens R1
R1
O 3 + R
R2
R3
+ H
O
O
R2
+ NH3 - 3 H 2O
R1
R1
R2
R2
N H
R3
R3 R1
R1 R2
H
R1
R1
R1
R2
R2
R2
+ R2
H2N
O
O H2N
R3 1
R
R1
R1
+ O
R2
R2
O O
R2
+ NH3 - H 2O
R1
-2H
- H 2O
+ NH3 - H2O
- H 2O
R3
H
R1 = COR, COOR R2, R3 = alkil, aril, H
N
R2
Piríliumsók előállítása: 1,5-dikarbonilvegyületek ciklokondenzációja
+
C Ph
2
Ph
H 3C O
CH 3 +
C H
Ph 3 CH
O
H 2C 1
C
C O
Ph
Ph
4
CH 2 C
5
Ph
OO 1,5-diketon
Ph
Ph oxid. [O]
Ph
O
Ph
2,4,6-trifenilpiríliumkation
Ph
4
H
5
3
6
2
O1
Ph
2,4,6-trifenil-4H-pirán
O C H 2C
CH2
H
NaOEt/EtOH vízmentes
H OEt
OEt
O vízmentes sósav
hevítés EtOOC
EtOOC
O
O
COOEt
O
O
O
COOEt
O vizes sósav
EtOOC
O
COOEt
NH3 HOOC
O
O
COOH
O
OH
N H
N
hevítés HOOC
N H
COOH
nyomás
HOOC
O
H H
H
NaOH
C
O HO
HOOC H
H
HOOC
O
vizes közeg hevítés
H
H
O HO
OH
OH
H O OH
hevítés
HOOC
-2H2O
hevítés O
O
N
O
CH3NH2 / H2O O
H
OH
O
nyomás, forralás
CH3
-CO2
O
2. Kémiai tulajdonságok Piridin Általános szempontok
a. elektrofilek nitrogénen, beleértve a Lewis-savakat is, könnyen reagálnak: protonálás (lásd c. pont), kvaternerezés, acilezés, N-oxid képzés, gyűrű-szén elektrofil szubsztitúciójához a benzolhoz képest erélyesebb körülmények kellenek. b. nukleofilek α- és γ-helyzetek (gyűrű-szén) – könnyebb, mint benzol De: Deprotonálás: γ > β > α (ok: elektronpárok taszítása fokozottabb)
Nu Nu
N
N
Nu N Nu Nu
H
N
Nu H ez könnyebben megy
c. bázicitás: bázikus (de gyengébb bázis, mint trimetil-amin konjugált sav pKa: 5,2 ill. 9,8, ok: sp2 ill. sp3 nitrogén) Bázicitása miatt savas közegben protonálódik, tehát elektrofil szubsztitúcióban tovább dezaktiválódik, ha az elektrofil savas közegben van jelen. (Vö.: nitrálás, szulfonálás: nagyon erélyes körülmények; halogénezés: könnyebb, mert a szabad bázis reagál.) d. cikloaddíció: Diels-Alder reakció, nem reaktív (~ benzol) e. addíció: hidrogénezés (redukálható, könnyebben, mint benzol)
Aromás elektrofil szubsztitúció: Nitrálás / szulfonálás Erélyes feltételek kellenek. A 3-helyzetbe lép be az elektrofil (ennél nincs nitrénium határszerkezet az intermedierben) szulfonálás jobb NO 2 NO 2 HgSO4 jelenlétében H pir idin (SO 3H) SO 3 összevethető: N
N
H
nitrobenzol
de savas közegben: 1,3-dinitrobenzol nitrálása/szulfonálása
NO 2
De: piridin-N-oxid reaktív
NO 2 N
N
O szulfonálás
O
N-oxid nitrálása jól megy
SO 3H N
N
OH
O
N-oxid szulfonálása erélyes körülményeket igényel
H HNO3 H2SO4 +
NO2
NO2
+
N
N
O-
O
-H
+ +
N O-
PCl3 -POCl3
RONa -NaNO2 H2, Pd
EtOH
NH2
NH2
OR
NO2
N
N
H2, Pd H2O/HCl N
+
N O
+
-
O
-
Szubsztituált piridin: Nitrálás A piridinszármazék bázicitása is szerepet játszik! Szterikus gátlás révén csökkent bázicitás!
a.)
*konjugált savon át megy, nagyon nehéz (~ 300 °C) *elektronküldő csoport(ok) elősegítik
CH 3
CH 3 NO 2
HNO 3/H 2SO 4 H 3C b.)
N
CH 3
100°C
H 3C
N
CH 3
*nagyon gyenge bázisok esetében bázis formájában nitrálódik, ezért nem olyan nehéz
Cl
HNO 3/H 2SO 4 115°C N
Cl
pK a = -2,86
NO 2 Cl
N
Cl
Nukleofil szubsztitúció N-nukleofil
H 2N Na N
-H ∆
N
NH 2
C-nukleofil alkilezés (Ziegler-alkilezés)
BuLi N
N Li
Bu H
∆ N
Bu
Képviselők 1.
N
R-COCl v. R-SO 2-Cl
2. Gyógyszeripar
N Cl R O erélyes acilezőszer
Ar
N
H 3COOC H 3C
N N
CH 3
Cl SO 2
R szulfonilező
még jobb 4-(dimetilamino)-piridin
CONHNH 2 INH
N
nikotin
Ca2+-antagonista
COOCH 3 N H
O CH 3
C
nicorandil
N
ONO 2 NH
Benzokondenzált piridin rendszerek
N
N N
kinolizinium
kinolin
izokinolin
4
5
5
6
3
6
7
2
7
N1
8
8
9
1
1 2
6
3
N
N izokinolin
7
5
3 2
8
kinolin
4
4
H3C H3C
O O
N
10
O
akridin
O papaverin
CH3 CH3
Benzokondenzált pirán rendszerek
O 5
4
6 7
O 8
O kromán
5
3
6
2
7
O
1
8
2H-kromén
izokromán
4
4
5
3
6
3
2
7
O2 8
1
1
izokromén
4H-kromén O
O O kumarin
O
O kromon
O izokumarin
O O O
O
O 4-kromanon (dihidrokromon)
2-kromanon (dihidrokumarin)
+
O kromiliumsó (benzpiriliumsó)
O izokromanon (dihidroizokumarin)
O
+
izobenzpiriliumsó
-
X
E-vitamin
O kromán
O
O
Ph
O 2-fenilkromon triviális név: flavon
Ph
O 3-fenilkromon izoflavon
ipriflavon (Osteochin®)
Diazinok N
N N
N
N
N
pir idazin
pir imidin
pir azin
Előállítások Pl.:
[4+2]
N
N
N
[3+3]
N
N
N
N N
N
N
N
N
a) Piridazinok [4+2] γ-oxo-karbonsavak + N2H4 γ-dioxovegyületek + N2H4
O
O OH 1.kond. + N H O H 2 4 2 O 2.ox.
NH N
CH 3
CH 3
Ph
Ph N N
O + N2H 4 H 2O O Ph
Ph
b) Pirimidinek [3+3] β-dioxovegyületek + karbamid / amidin
O H 2NC NH 2 CH 3 H 2C H 3C
CH 3 NH H 3C
O
N
O O
CH 3 NH 2CH=NH H 3C
N N
c) Pirazinok [4+2] α-dioxovegyületek + 1,2-diaminok
H 3C
H 3C
NH 2
NH 2
O
CH 3
O
CH 3
1.kond. 2.ox.
Kémiai tulajdonságok pKa Piridin
5,2
Pirazin
0,4
Pirimidin
1,1
Piridazin
2,1
H 3C
N
CH 3
H 3C
N
CH 3
Elektrofil szubsztitúció Piridazin / pirimidin: aktiváló csoport(ok) és/vagy erélyes körülmények O
O H 3C
3
2
N 1N
H 3C
Cl 4 5
N N
100 % HNO 3 Cl
6
Cl Cl NO 2
O
O H 3C O
3
N 2
H 3C
4 5
HNO 3
6
∆
N1 CH 3
O
NO 2
N N CH 3
Nukleofil szubsztitúció a) Csicsibabin-reakció
X
NaNH 2 NH 3
N
X N
NH 2
X= CH, N N
N N CH 3
NH 2 dekalin ∆
NH 2 N
CH 3
b) Széles körben jól megy halogénszármazékokkal
Diazinok reaktivitása 4-nitrofenoxiddal szemben
N
Cl N
N
>
N
N
> Cl
N
N
~
N
N
~ N
Cl
Cl
3,4,6-triklórpiridazin reaktivitása
Cl
Cl N N
Cl Cl
N
NaOCH3 rt
N
H3CO Cl
Cl
Benzokondenzált diazinok/azinok
N cinnolin
N N
N ftalazin
N N kinazolin
N
N kinolin
N N kinoxalin
izokinolin
Diazinok benzo- és heterokondenzált származékai: Nukleofil szubsztitúció heterogyűrű halogénszármazékai
NHNH 2
Cl
O
N N2H 4 . H 2O N
NH POCl3 N
Azino-diazin: triazanaftalin-származék
N pl.:
N N
gyógyszerkémiai jelentősége csekély
N N
Nukleofil halogéncsere N
Cl
2.
N Cl
N
3.
N H Cl
1.
Purin 6 5
1
N
H N7 8
2
N 3
4
N9
N
N N
N9 H
(7H)-9H-imidazo[4,5-d]pirimidin (rendhagyó számozás)
Fontos származékai: - guanin - adenin - xantin - teofillin - teobromin - koffein
Haloazinok nukleofil szubsztitúciója: Mechanizmus Kinetika: gyorsabb reakció, mint benzolszármazékok esetében 1. Addíciós-eliminációs (AE) A negatív töltés a nitrogénen jelenhet meg → stabilizáció
X
N X N
N
Nu
Nu
N N X Nu
N X N
Nu
2. Eliminációs-addíciós arin-mechanizmus; ‘cine-szubsztitúció’ Feltétel:* a lehasadó csoport nem aktivált helyzetben van * a belépő nukleofil erős bázis
Cl NH 2 N
N
N
pyr idyne (ar yne) (ar in)
vö. benzol-benzin
NH 2 NH 2 N
N
NH 2 N
N
NH 2
3. „Abnormális” addíciós-eliminációs (AEa) Feltétel: N-szubsztituensként jó távozó csoport
KCN N
I OCH 3
H N
CN
OCH 3
-OCH 3 N
CN
(+ kevés 4-izomer)
4. ANRORC
Addition Nucleophilic Ring Opening Ring Closure
Ph
Ph *N
KNH 2 N *
*N
Br
N
NH 2
* (83% ANRORC)
Mechanizmus:
Ph
Ph
*N H H 2N
* NH
*N * N
Br
Ph
Br
NH 2
*N N
* NH 2
5. Vicarious nucleophilic substitution (VNS) of hydrogen Feltétel: elektrofil aromás rendszer, és távozó csoportot tartalmazó stabil karbanion
NO 2
NO 2 H CH 2SO 2Ph
ClCHSO 2Ph N
N bázis -HCl NO 2
NO 2 CH 2SO 2Ph
N
Cl
CH-SO 2Ph
H N
Benzokondenzált diazinok/azinok
N cinnolin
N N
N ftalazin
N N kinazolin
N
N kinolin
N N kinoxalin
izokinolin
Reaktivitás Elektrofil szubsztitúció: benzolgyűrű 43%
80%
33%
N
N 47%
10%
N 28%
N N
N
Diazino-diazinok: tetrazanaftalin-származék 4
Legfontosabb:
3 2
N N 1
5
N
N8
6 7
pteridin
COOH X N
N H 2N
N
N
CH 2 N R
CON-CH(CH 2)2COOH H
X = OH, R = H X = NH2, R = CH3
fólsav metotrexát
Benzokondenzált pteridin: riboflavin B2-vitamin
r ibóz O
N
HN O
N
CH 3
N
CH 3
Metotrexat
Metotrexat (gátló)
H N
O CH 2-NH-
H N
C CH 2-N-
fólsav
N H
N H tetrahidrofólsav (THFS)
fólinsav
(metiléntetrahidrofólsav)
Uracil
Timin
Purinszintézis (fólinsav = N10-formil-THFS)
H
OH 4
3
N
5
N
CH 2 N 7 H
Ar
3
N
N
1
8
5
N
N
6
2
H 2N
10
OH 4
2
H 2N
N
8
10
CH 2 N 7 H H
Ar
H
1
fólsav
N
6
7,8-dihidrofólsav
metiléncsoport Methylengruppe
H OH 4 N5 H CH 2 10 Ar N N 6 2 7 H H 2N N 8N H 3
1
H
5,6,7,8-tetrahidrofólsav
OH 4
3
N5
N 2
H 2N
Ar 10 N H
CH 2
6 7
N 1
8
N
H
H
N5,N10-metilén-5,6,7,8-tetrahidrofólsav
H 3C
Uracil
Timin
Methylengruppe metiléncsoport
Ar N 10
OH 4
3
N5 H CH 2
N H 2N
3
1
8
N
N
2
7
N
5
N
6
2
OH 4
H
H
N5,N10-metilén-5,6,7,8-tetrahidrofolát
H 2N
N 1
8
N
6
10
CH 2 N 7 H H
H 7,8-dihidrofolát
Biológiai körülmények között – l. biokémia
Ar
O H N
HN O
O
N H
N
HN O
xantin
H N O
N H
N H
húgysav
R1 = R2 = CH3, R3 = H R1 = R3 = CH3, R2 = H R1 = R2 = R3 = CH3
teofillin teobromin koffein
H 2N O
O
O NH
+
HO
POCl3 / Pyridin
C C
CH3
Erhitzen
O
NH2
H 2N C H
N CH3
NH
2) (NH4)2 S (Reduktion)
O
O
O
O
N CH3
N
HN
1) NaNO2 / Essigsäure
HN
NH2
O Erhitzen
H N
HN O
(CH3)2SO4 H
N CH3
N
CH3OH / HO H2O, 60oC
N
HN O
CH3
N
N
CH3 Theobromin
További orto- és perikondenzált 5- és 6-tagú heterociklusok Szerkezet
ortokondenzált karbociklusos rendszer
orto- és perikondenzált karbociklusos rendszer
Benzokondenzált öttagú rendszerek 4
X: NH 1H-indol 3
5 6
X 7
SEAr
1
2
(β) (α)
β (α)
O
kumaron
α
S
tiokumaron
β (α)
β E NH
E
alkilezés acilezés szulfonálás
N
átrendezõdés
E E
: R O R C SO2OH
NH
α
alkilezés (β) acilezés (β) szulfonálás (α)
H O
E
Kumaron
günstig E
E
H
H
O
O
E ungünstig
E N H
aromatisch E günstig
N H
1H-Indol und Thiokumaron
N H
nichtaromatisch ungünstig
E S
S
S
CH3
O HC
CH2N
H N H
(CH 3)2NH
CH2N(CH3)3 I
CH3 CH 3I
N H gr amin
N H KCN CH2CN
CH2CH2NH2 r ed.
Indolalkaloidok
N H
N H Tr iptamin
CH3 CH2
N CH3
NH gramin
+
COOR H C NHCOCH3 COOR
CH2 KOH - NH(CH3)2
NH
COOR C NHCOCH3 COOR
CH3
CH3 + NH NH2
- H2O
O
CH3
ZnCl2 180oC - NH3
NH N
NH 3-metilindol
HO OH
Cl
- HCl
O kumaron
NH2
OH
+ OH
O
3
NH
fotokatalízis
N
H H
O OH
- H 2O
O 1
benzoxazol
2
1
NH2 NH2 Br
NH
OH
+
2
O
C N
N
H
3
benzimidazol
- HBr NH NH H
NH
NH
C N NH
NH
N
NH2
benzimidazol-2-amin
Benzokondenzált hattagú rendszerek
O
O CH3
H
FLAVONOIDOK
O 1) KOH /EtOH
+ 2) H
OH
O H hidroxikalkon
OH
O
O
H
O flavonon
H / MeOH vagy NaOAc/MeOH
PERKIN SZINTÉZIS
O CH3
O
C O / NaOAc
+ OH
CH3
- H 2O
C O
H
szalicilaldehid
O kumarin
O
O O
O
O CH3
- CH3COOH
KINOLIN
SKRAUP SZINTÉZIS
O O H
CH CH NH2 H2SO4
N H
CH2
OH
CH
H
CH2 CH2
NH
- 2H2O CH2OH CHOH CH2OH
oxidáció nitrobenzollal NH
N kinolin
- H2O
PICTET-GAMS SZINTÉZIS
IZOKINOLIN O
O CH3O
CH3O NH2
CH3O O
CH3O
O
NH
redukció
Cl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Földi Zoltán CHINOIN nagyipari szintézis
OH CH3O CH3O
P2O5 / toluol O
NH
forralás - 2H2O
CH3O N
CH3O
OCH3
OCH3 OCH3
papaverin
OCH3
CINNOLIN SZÁRMAZÉKOK
CH3
CH3
CH3 4
CH2 NH2
NaNO2 / HCl / H2O
CH2
0-5oC
3
N N Cl
- HCl N
N2
1
4-metilcinnolin Ar
N N
Ar
N N
elektrofil O
O CH3 O
N
N N Cl N CH3
CH3 O
N
N
N
N CH3
pirimido[5,4-c]cinnolin gyûrûrendszer
FTALAZIN SZÁRMAZÉK
O
O O
+
NH2 NH2
O
N-alkilftálimid
N
NH
N
ftalazin
ftálhidrazid
O
O
O
NH
O
ftálsavanhidrid
N
hidrazinolízis
R +
NH2
NH
NH2
NH O
+
R NH2
KINAZOLIN SZÁRMAZÉKOK NH2 + OH
NH
NaOEt / EtOH H 2N
NH2
O
O
O
Cl NH2
LiAlH4/THF
S Cl
NH2
NH2
NH
S
CH3I EtOH (vízmentes)
NH
Et2O - 2HCl
O R1 I NH
HN S NH
CH3
NH2 N
NH
NH
NH2
NH
NH
R2 - CH3SH - HI
R1 N
N R2 NH
S H2N
C
NH2
R
X
X
S
R
H 2N
C
NH2
X
S
CH3
H2N C NH2
S-Alkylthiuroniumsalz Ein Ring dazwischen
R1 HN X
S
CH3
H2N C NH2
R2
R1
N
R2
H2N C NH
O
H 2N
NH2 NH
H N benzol
NH2 N
NH2
N O2
N
forralás
CH3 CH3
CH3
KINOXALIN SZÁRMAZÉK
NH2
O
CH3
+ NH2
O
CH3
CH3COOH forralás
N
CH3
N
CH3
2,3-dimetilkinoxalin
COOCH3 HN
COOCH3 HN
N
N
Stereoisomeren S H 2C
COOCH3
HN
N
N H
CH3
N
N N H CH3 CH3
wasserfreies Toluen
+ S
S
N N H CH3 CH3 Regioisomeren
Regioisomeren
H3COOC CH3 N HN
H3COOC CH3 N HN
Erhitzen
CH3
S
N H CH3
N
Stereoisomeren S
N H CH3
N
Tautoméria az izoméria különleges típusa * Spontán reverzibilis izomerizáció tautomerizáció * Tágabb értelemben: mindenféle reverzibilis izoméria 1. Oxo-enol
H CH 3 C
CH 2=CH-OH
O nem intr amolekulár is
O
H OH
O
H
H H
- vinilógia - degener ált annulár is t.
O
H
H
2. Savamid-imidsav és rokon rendszerek
YH
Y
a)
R C
R C
NH 2
NH
Y= O, S, NR 1
b)
R 2HN C
NR 1 NH 2
R 2HN C
NHR 1 NH
R 2N C
NHR 1 NH 2
Tautomerizáció - Heterociklusok 1. Prototróp X = O, S, (NH) Oldószerfüggő
N
XH
gázfázis XH
X N H polár is közeg X
N H
N XH N
X N H
csak vízben 50%
N
OH
N
OH
N H
O
N H
O
N
N H
OH
O
O
OH
O H -H
O γ-piron
O ehhez áll közelebb (aromás határszerkezet)
O 4-hidroxi-piríliumkation
N H
NH
N
N N
X
poláris közeg
N
gázfázis
NH
HN
XH
NH
HN X
X
domináns
N
NH XH
HN
N XH
X
Összefoglalva 1. X = O, S hasonlóan - poláris közegben (oxo-, ill. tioxoalak a domináns, kivéve 3-X-piridin) 50% 2-X-piridin / 4-X-piridin 2-X-pirimidin / 4-X-pirimidin 2-X-pirazin 3-X-piridazin 4-X-piridazin 2-X-imidazol - gőzfázisban hidroxi/tiol forma a domináns 2. X = NH2
aminoforma a domináns
2. Gyűrű-lánc 3 2
4
H
1
C
5
OH H
O
O
O H
ciklofélacetál vö. szénhidr átok
O H 3C
N N
S (CH ) 2 n NH C O H
O H 3C
N N
S N
(CH 2)n H OH
3. Szubsztituens tautomerizáció
O N O
C
O
O
CH 3
CH 3
4. Vegyérték izomerizáció
N N
N
C
vegyérték tautomerizáció
N N N N
N
N
N N N
N
Azinon-diazinon és rokonvegyületek, valamint kén-analógjaik kettős reakciókészsége
X
XH N
NH -H X N
ambidens anion
O N CH 3
OCH 3 N
Példák
N H
O
N O CH 3 1
N 2
OCH 3 1:2
NaH/DMF/CH3I
95:5
CH2N2/Et2O-NaOH
55:35
Ag-só/DMF/CH3I
74:12
Ag-só/benzol/CH3I
3:97
π-Elektronfeleslegű és π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek alkilszármazékai Előállítások
RX N H
R1 R2
3 + R
O
H
R3
R1
O + O
R
N H
R2
+ NH3 - 3 H2O
R3
H
R1
R1
R2
R2
N H
R1
R1
-2H R2
N
R2
π-Elektronfeleslegű és π-elektronhiányos heteroaromás vegyületek alkilszármazékai I. π-Elektronfeleslegű vegyületek Általános tulajdonságok Hasonló a toluolhoz - Alkilcsoport deprotonálásával képződő anion nem stabilizált - A heterogyűrű elektrofil szubsztitúciója könnyebb
N H
CH2 H
N H
CH2
II. π-Elektronhiányos vegyületek Általános tulajdonságok 2- vagy 4-helyzetű alkilcsoport deprotonálásával képződő aniont a gyűrű-nitrogén jelentősen stabilizálja reaktivitásukat e tulajdonságuk irányítja.
N
CH 2
N
CH 2
CH 2
N
N
CH 2
H
H C
+H
H N
-H
C H
+
- H+
H +
H
+
N H
CH2 H
N
+H+
C H
H
H N H
C H
N
CH2
H
O
R
R
C
C CH2 H
HO
CH2
N H
N
N
N N
CH 2
N
N
CH 2
CH 2
még kifejezettebb:
X=CH 3, O
N X
CH 2
N X
CH 2
O CH3
N
1) PhLi 2) CO2
1) NaNH2 2) CH3I 80%
N
OH
70%
N
CH3 1) KNH2, liq NH3 2) PhCOOEt
H2C=O 60%
O N
OH
N
Ph
-H2O 80% N
CH3
CH2
H2C CH2
CH3
1) NaNH2 2) CH3I
CH2 CH3
80% N
CH3
N
Claisen-kondenzáció
CH 3
N
1.KOEt 2.COOEt COOEt
O
N
CH 2COCOOEt
O
Gyűrűképződéssel:
Br R 1CHCOR 2 N
CH 3
N R1
H
CH 3 COR 2
+ OH - 2 H 2O
R2
N R1
π-Elektronfeleslegű és π-elektronhiányos, két heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek bázicitásának összehasonlítása
Basenstärke im Wasser Imidazol >> Thiazol > Pyrazol > Isoxazol pKa-Werte
7,0
2,5
2,5
1,3
N
N
N N H
S
N H
NH O
Diese sind die pKa-Werte von konjugierten Säuren. Imidazol ist aber eine Säure mit pKa-Wert von 14,5, so ist es sauerer, als die Alkohole. N
N N
pKa-Werte
N
2,3 Pyridazin
>
N
N
1,3
0,7
Pyrimidin
>
Pyrazin
N N
N
grösseres Abstossen grösseres Energiegewinn
N
N N
mittleres Abstossen kleineres Energiegewinn
kleineres Abstossen kleineres Energiegewinn
N N N H
N
N H
N H
Háromtagú heterociklusos vegyületek Nevezéktan 1
1
O
S
3
2
3
Hantzsch-Widmann név oxirán
2
1
3
2
tiirán
aziridin
etilén-oxid
etilén-szulfid
etilén-imin
oxaciklopropán
tiaciklopropán
azaciklopropán
1
1
O
O
H N
Csoportfunkciós név Helyettesítéses név
H N
O
3
1
diazometán 2
2
2
NH
3
oxaziridin
dioxirán
NH
3
H2C
N
N
diaziridin szerkezeti izomerek
H
1 1
O
S
N 3
oxirén
tiirén
1
N 2
1H-azirin 2-azirin
N 3
2
3
2H-azirin 1-azirin
2
N H
H 3H-diazirin
Epoxidálás perkarbonsavval katalizátor nélkül
O O H
H C
CH3COOH
H CH3(CH2)7
C
C
H (CH2)7COOH enantiomerek
C
CH3(CH2)7
(CH2)7COOH olajsav
20oC, 3 h egylépéses szin-addíció
H
H C
CH3(CH2)7
C
1:1
(CH2)7COOH
O
O O CH3(CH2)7
H C
CH3(CH2)7 H
C
C
CH3COOH
H (CH2)7COOH enantiomerek
C
H elaidinsav
(CH2)7COOH
20oC, 3 h egylépéses szin-addíció
CH3(CH2)7 H
H C
C O
(CH2)7COOH
1:1
Alkének aszimmetrikus oxidációja Sharpless epoxidálás Knowles, Noyori, Sharpless 2001 Kémiai Nobel-díj, királis katalízis diaszter eo(enantio-)szelektív
EtOOC + HO H
O
H
OH H COOEt
O
Ti[OCH(CH3)2]4 (CH3)3C
O
OH
H
O
O
CH2OH
CH2Cl2
H
O dietil-tartarát enantiomerek
CH2OH H
EtOOC allil-alkohol származék
H OH
+ H HO
COOEt
O
Ti[OCH(CH3)2]4
H
O (CH3)3C
O
CH2Cl2
OH H
O
CH2OH
O HO H
OEt OEt
S
H HO O
OH
(2S,3S)-(-)-Diethyltartarat R2
R
R
O
R2 R
Z
R
1
R1 (CH3)3C-O-O-H / Ti(OiPr)4
R
Molekularsieb OH
R2 O
HO O H HO
R
1
S R
OEt OEt
HO H O
(2R,3R)-(+)-Diethyltartarat
1
2
R
O HO H
OEt OEt
S
H HO O
OH
(2S,3S)-(-)-Diethyltartarat R2
R1
S
O R2 R1
E
R (CH3)3C-O-O-H / Ti(OiPr)4
R
Molekularsieb R
OH
R2 O
HO
R1
O H HO
R
R OEt OEt
HO H O
(2R,3R)-(+)-Diethyltartarat
1
2
R
Kémiai tulajdonságok
O
O
CH2CH2OH
CH2CH2OH
O δ
δ
CH2CH2OH
CH2CH2OH NH3
OH NH2
CH2CH2OH
N
HN
trietanolamin
dietanolamin
CH2 CH2
kenőcsökben lakkiparban
KOH SOCl2
Cl
NH2
KOH
H N
CH2 CH2 aziridin A Baeyer feszülés a háromtagú gyűrűk esetében nagyobb, mint a négytagúaknál, ennek következtében előbbieknél a gyűrűfelnyílási reakciók is könnyebben mennek végbe.
Gyűrűfelnyílás – savval, illetve bázissal mehet végbe. Eltérő regiokémia: savval SN1-szerű mechanizmus (a magasabb rendű alkil kation stabilabb) bázissal SN2 mechanizmus (szterikus ok következtében a nukleofil az alacsonyabb rendű szénatomon támad)
O
H
H
H
H
O
O
O Y R
R
R
R
R
Nu O
Nu
OH
Nu
CH
CH2
H R
CH
CH2
R
Y
OH
CH
CH2
OH CH2 CH3 LiAlH4 OH
OR
RO CH2 CH2 O HO
OH CH2 CH2 OH
RMgBr MgBr O
R
CH2 CH2
NH4Cl
OH
R
CH2 CH2
O HO / H2O RO / ROH O
1
H2S
HO CH2CH2 SH 2-szulfaniletanol 2
RO
S
2
SCN
1
CH2CH2
SH
2-alkoxietántiol HCl tiirán
Cl
R1 NH 2
R
CH2CH2 SH 2-klóretántiol
R1 N R
2
CH2CH2
SH
2-dialkilaminoetántiol
Fontosabb származékok
O
CH3 +
N
CH3 CH3
HCl
O
(CH3CO)2O HOCH2CH2N(CH3)3 Cl kolin-klorid
H3C
COCH2CH2N(CH3)3 Cl acetilkolin-klorid
Acetilkolin: a paraszimpatikus idegrendszer ingerületátvivő anyaga (a vegetatív idegrendszer paraszimpatikus részében és a központi idegrendszerben fordul elő)
b) út
Ar
OH
konkurrens reakció
O
O OH
b) út Ar
OH
+
a) út szterikus ok
Ar CH2 Cl epiklórhidrin
a) út
O
CH2 CH
Cl
HO
CH2
HCl
Ar
(fõ reakcióút)
OH
RNH2 Ar név
R CH3
propranolol
CH CH3 CH3
pindolol
CH N H
CH3
CH2 RNH2
prototípusok: Ar
O
O
CH2 CH
NHR CH2
β-adrenoceptor blokkolók
Négytagú heterociklusos vegyületek Nevezéktan 1
2
O
S
4
1
4
3
oxetán
tietán
azetidin
trimetilén-oxid
trimetilén-szulfid
trimetilén-imin
oxaciklobután
tiaciklobután
azaciklobután
1
2
O
2
1
3
4
tiet(én)
4
3
1
2
S
S
HN
4
3
4
1
1
2
N 3
2-azetin
1-azetin
1,2-ditiet
2
HN
N
S
oxet(én)
HN
2
NH 3
1,2-dihidro-1,2-diazet
4
azet
3
Kémiai tulajdonságok
RMgX R
CH2CH2CH2OH
LiAlH4 CH3CH2CH2OH O
HBr Br
CH2CH2CH2
RNH2 RNHCH2CH2CH2OH
Br
HO OH β
O
O
pr opano-3-lakton
O H2O
α
β
1
3
2
β -propiolakton gyűr űs észter
α
HY Nu
EtO NH2
O
O éter EtOH
β
α
β
α
O
H3C
C
C Ph
Ph
Nu H
pr opano-3-laktám
(antibiotikumok) O
C
O
β -propiolaktám gyűr űs savamid
NH
S
O
S
[2+2]
β -propiotiolakton gyűr űs tioészter
cikloaddíció Ph
pr opano-3-tiolakton
H3C
Ph Ph
Ph
Y
Nu H
Nu YH
O
Fontosabb származékok β-Laktám antibiotikumok • •
Penicillinek Cefalosporinok
Antibiotikum: (S.A. Waksman) olyan természetes vegyület, amelyet mikroorganizmus (pl. gomba) vagy magasabb rendű szervezet termel más mikroorganizmusok (pl. baktériumok) ellen, ami által azok élettevékenységét gátolja. Az antibiotikumokra a kis koncentrációban való hatékonyság a jellemző. A penicillinek β-laktám gyűrűje savra, lúgra és penicillináz enzimre érzékeny. Széles spektrumú penicillinek is léteznek már (l. mikrobiológia). A β-laktám antibiotikumok másik csoportja a cefalosporinok (kefalosporinok, 1948). Ezek penicillináz enzim rezisztensek. A baktérium penicillináz/kefalosporináz enzimet termel, amelynek következtében ellenálló lesz az adott penicillin/kefalosporin származékra. Így mindig újabb penicillin/kefalosporin származékokat kell előállítani. Totálszintézisük is megoldott, de fél-szintézissel állítják elő az új származékokat. Fermentációs eljárást kémiai módszerrel kombinálják (biotechnológia kezdete). Klavulánsav: β-laktamáz gátló, antibiotikus hatása kicsi. A klavulánsavat a Streptomyces clavurigeus termeli (ez a gomba penicillint és kefamicint is termel). Augmentin® amoxicillint és klavulánsav-káliumsót tartalmaz.
β -Laktám antibiotikumok Alapvázak
azetidin + tiazolidin
azetidin + [1,3]tiazidin 1
1 6
5
S
7
2
7
N
4
O
2
8
3
N
S
6
3
5
O
4
penam laktám
cefam
Penicillium notatum
Cefalosporium acremonium
H2N H
H
laktám
6-aminopenicillánsav
1 2
S
5
6 7
O
N
H2N H
7-ACS
1
H
S
6
2
7
CH3 OH
3
4
6-APS
CH3
7-aminocefalosporánsav
penicillináz enzim hasítja
8
cefalosporináz enzim hasítja
N 5
O
4
CH3
O
3
O
O penicillinek "-cillin"
cefalosporinok "cef(a)-"
OH
NH2 O
O CH2
O
H NH
C
CH
C
H NH
6
3
7
CH3
cefalexin
benzilpenicillin G-penicillin
O
O H NH
H NH
S
3
N oxacillin
6
O
CH3
O
CH3
7
cefalotin
O
O OH
N RNH
O
H S
COOH
RNH X
CH3
N O
Y
Klavulánsav
CH3
N
Z
O
COOH
COOH
Penicillinek
Cefalosporinok (X=H, Y=S) NH
Cefamicinek (X=OCH3, Y=S)
O
OH
β -Laktám alapváz Y
H3C
Z
RNH
N
O
OH
O
N
COOH Penémek (Y=S)
H3C N
O K
OCH3
NHR
Karbapenémek (Y=CH2)
P
O
Y S
2-Azetidinon-1-foszfonát
O COOH Tienamycin (R=H)
RNH X
N O
SO2O K
Monobaktámok
Glikozid típusú antibiotikumok Nem polién típusú makrolid antibiotikumok Aglikonjuk makrociklusos laktongyűrűt tartalmazhat
eritromicin-A
Polién típusú makrolid antibiotikumok A nisztatin aglikonja a konjugált polién szerkezeti egység mellett egy gyűrűs ketál részt is tartalmaz
nisztatin
Policiklusos antibiotikumok Antraciklin-glikozid antibiotikumok – négy, lineárisan kondenzált (részben hidrált) aromás gyűrűt tartalmaz, amelyhez szénhidrát is kapcsolódik Rákellenes hatásúak
daunomicin
Doxyl
Tetraciklinek – nem glikozid típusú tetraciklusos antibiotikumok Amfoter vegyületek (erős savakkal és bázisokkal egyaránt kristályos sókat képeznek)
5-oxitetraciklin
Hét- és nyolctagú heterociklusos vegyületek
Nevezéktan, fontosabb származékok
1
O
1 2
S
1 2
H N
1
1 2
O
2
S
O
1
S
3
oxepán
tiepán
azepán
Y
2
NH 3
3
1,2-ditiepán
1,2-dioxepán
2
Y=O 1,2-oxazepán Y=S 1,2-tiazepán
1
O
H
1 2
S
1 2
N
1
1 2
H
N
1
N
N
2
2
2 3
3
3
H 4
oxepin
tiepin
1H-azepin
2H-azepin
3H-azepin
5
4
H 4H-azepin
Y
1
2
N
H
H
H
1
1
2
N
N
N
1
2
N
2
3 3
3
3
N 5
Y=O 1,2-oxazepin
1H-1,2-diazepin
1H-1,3-diazepin
1H-1,4-diazepin
R
Név
Y=S 1,2-tiazepin
10
11 1
9
CH3
2
8
N 6
5
imipramin antidepresszáns
(CH2)3N 7
CH3
3 4
R dibenzo-azepin származékok
karbamazepin
C O
N4
NH2 10,11
antiepileptikum
Benzodiazepin származékok CH2CH3 CH3O
7
6
5
1
CH3
4
N
1
O
N
2
8
N3 CH3O
CH3
NHCH3
9
8 9
1
3
N2
Cl
tofisopam Grandaxin
OCH3
7 6
7
N
5
4
Cl
N4
O
klórdiazepoxid
diazepam
Elenium Librium
Seduxen Valium
OCH3
1
H N
CH3
O
1
7
NO2
O
N
7
N4
Cl
5
N O
nitrazepam Eunoctin
clobazam Frisium
Grandaxin: szedatív mellékhatásoktól mentes anxiolitikum (autóvezetés mellett is szedhető) (Kőrösi Jenő GYKI, EGYT, 1966. magyar szabadalom)
Előállítások CH3O
CH2CH3
CH2CH3 CrO3
CH3O
CH3
CH3COOH / H2O
CH3
CH3O O O
CH3O
OCH3 OCH3 diizohomogenol
OCH3
H3CO
NH2 . HX
1/ H2N 2/ HO
CH2CH3 CH3
CH3O N N
CH3O tofisopam Grandaxin
OCH3 H3CO
CH3
CH3 H N
NH
N
CH3
O
N Cl
+ Cl
Cl
H2N
Cl
O
H
NH
POCl3 P2O5
CH3 N
Cl
medazepam Rudotel
N
EtO
O NO2
EtO
C
HO
NH
Cl
O PCl5
EtO
C
CH2 HO
C
N
C
N O
NaOCH3 CH3Br
CH2 Cl
O
Zn/HCl
O
O C
O
CH2
C O
EtO
C
CH2
+ Cl
NO2
PCl5
H N
O
C
CH3 O
O
N
N O clobazam Frisium
Br O
H N
4 3
H N
O NH2
5
O
Br
4
H N
O 5
3
6 2
OH
O
CH3
1
O
6
7
2
SH
CH3
1
1,4-oxazepin származék
O NH2
1,4-tiazepin származék
R
+
N
R
O
OH
H2N +
SH
O
+
R S
Br
7
S
SH
O
H N
Br S
SH
SCH2COOH NH2
+
ClCH2COOH
SOCl2
O
SH BrCH2CH2NH2
Ph
O
R
S
R
N H
O
+ NH2
RO O
S
O
Ph
SH
NH O
SCH2CH2NH2 +
O
NH2
O
O
S
N Ph
N
N
C
O
CH3
O Cl
C
CH3
N
N
NH
N H
S
Cl
+ S
O Cl
POCl3
C Cl CH3
NH2
S
Cl
N clotiapin
N N Cl S
Antipszichotikum
H3C
CH3
N
O
H N
O OH
S
(CH3)2NCH2CH2Cl (CH3CO)2O K2CO3 OCH3
N
O OCCH3
S
diltiazem
Szívbetegségekre Magas vérnyomásra
OCH3
CH2 CN NH
CH2 CH2 NH2
N Cl
CH2 CN
N LiAlH4
- HCl NH2
azokán H3C
S
C
HSO4 NH2
- CH3SH
S-metiltiurónium hidrogénszulfát
NH CH2 CH2 NH
C
N
NH2
guanetidin
Magas vérnyomás elleni szer
O
O OEt
O
R CH CH (CH2)n + R CH CH
CH2
OEt
(CH2)n CH2 X
OEt
O
O
OEt
O (CH2)n-1 OEt
O
+
X
OEt
(CH2)n X
H2C O
OEt
O
O +
X
(CH2)n X
(CH2)n OEt
EtO
EtO
O
OEt O
O
O
O
O OEt
EtO +
O C H
O
OEt
EtO
+
O
O
O OEt
EtO
EtO
OEt
(CH2)n C O
O
EtO
OEt CH
+ OEt
H O
(CH2)n CH
EtO
OEt O
O
NH2
NH2 H2N
H2N
X
X: O, S, NH
CH3
CH3
CH3
N
N
O O
OEt
O
O
N H
O OEt
O
O
OEt
N H
O NH
O
X
N H
NH O
NH
N H
X
NH
C N NH
NH
C N
HN
N H
HN
N H
X
