Gyógyszertoxicitás, gyógyszerinterakciók és terápiás adherencia Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner
Gyógyszertoxicitás – bevezető adatok ● ● ●
4-6. vezető halálok kórházi felvételek 5-10%-ának oka gyakorisága emelkedik: ● életkorral: teljes populáció – 10%, 60-70. évesek – 15%, 70. év fölöttiek – 20% ● egyidejűleg szedett gyógyszerek számával: 1-5 – 4% , 6-10 – 10%, 11-15 – 28% N.B. egy „átlagos” időskorú 4-5 gyógyszert szed N.B. az időskorban a polypragmasiát “indokló” polymorbid állapot előfordulása: 65-69. életévben 5-6, 80-84. életévben 8-9 párhuzamos kórállapot
Gyógyszermellékhatás Adverse Drug Reaction = ADR Bármely váratlan, nem kívánatos vagy fokozott, gyógyszerre adott szervezeti válaszreakció,amely ● ●
● ● ● ● ● ●
gyógyszeradás felfüggesztését vonja maga után gyógyszerelés módosítását igényli (mennyiségi és/vagy minőségi) kórházi felvételt igényel elnyújtja a kórházi tartózkodás időtartamát kiegészítő kezelést tesz szükségessé jelentős mértékben nehezíti a diagnosist, hátráltatja a gyógyulást átmeneti vagy tartós egészségkárosodást, rokkantságot vagy halált okoz
American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)
ADR felosztása ●
●
dózisfüggő ● mellékhatás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás terápiás dózistartományban ● toxicitás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás a terápiásat meghaladó adagoknál nem-dózisfüggő ● allergia: megelőző expozíció alapján antigénként azonosított gyógyszermolekulával szemben kialakuló immunválasz ● idiosyncrasia: megjósolhatatlan, a gyógyszer farmakológiai hatásától független kóros szervezeti válaszreakció
Gyógyszerkölcsönhatások felosztása #1 A gyógyszerek és más környezeti tényezők közötti kölcsönhatás, amely az alkalmazott gyógyszer szervezeten belüli sorsát, a szervezet válaszreakcióját befolyásolja. Felosztás: ● a kölcsönhatás helyszíne alapján ● extracorporalis ● gyógyszerészeti (interferencia laborvizsgálatokkal, ex vivo fizikai/kémiai inkompatibilitások, parenteralis készítmények elegyíthetősége [Higyisán-Szabó: Injekciók elegyíthetősége infúziókkal; Magyar Gyógyszerészeti Társ. 2002] ) ● intracorporalis ● farmakokinetikai (ADME) ● farmakodinamikai
Gyógyszerkölcsönhatások felosztása #2 Felosztás: ● a kölcsönhatásban résztvevők szerint ● gyógyszer-gyógyszer ● gyógyszer-excipiens (gyógyszertechnológiában kihasználják: pl. biológiai hasznosulás javítása) ● hatóanyagok közötti ● gyógyszer-környezet / életmód ● étel-interakciók ● interakció gyógynövényekkel, ásványi anyagokkal ● gyógyszer-orvosi műszer (pl. defibrillációs küszöb megváltozása antiaritmiás kezelésnél)
A gyógyszerek egymás közötti kölcsönhatását elősegítő tényezők ● ● ●
●
● ●
●
●
meredek dózis-hatás görbe magas hatás-specifitás a két gyógyszer egyidejű adagolása révén az analóg hatások összegződése szűk terápiás ablak, különösen kombinációs készítmények vonatkozásában problematikus PK tulajdonságok tartós kezelés (kumuláció, enzimindukció stb. miatt) különböző orvosok által szimultán felírt gyógyszerek a beteg öngyógyszerelése
Klinikailag jelentős kölcsönhatásokban előszeretettel résztvevő gyógyszerek ● ●
● ● ●
●
szívglykozidok antiarrythmiás gyógyszerek anticoagulansok antihypertensivumok antidiabeticumok
● ● ●
● ●
H2-receptor blokkolók antacidumok psychiátriai gyógyszerek theophyllin cytostaticumok
Hosszú távon a legveszélyesebbnak ítélt tíz gyógyszer-kombinációban előforduló hatóanyagok: warfarin, NSAID, macrolidek, quinolonok, phenytoin, ACEI, kálium, spironolacton, digoxin, verapamil, theophyllin (Multidisciplinary Medication Management Project, www.scoup.net/M3Project)
Felszívódási interakciók Mechanizmus: ● nagy felszínű hatóanyagok (pl. savkötők) ● kötőanyagok (pl. gyanták) ● chelatképzők (kationok, pl. Al+++) ● bélmotilitást módosító anyagok (pl. altatószerek, metoclopramid) ● gyomor pH-t módosító anyagok (pl. ketoconazol)
● ●
●
Példák: tetracyclinek és tejtermékek közti chelatkötés fluorokinolonok és antacidumok, vaskészítmények közti chelatkötés megelőzés: adagolás 1-2 órás időeltolódással
Megoszlási (leszorítási) interakciók Mechanizmus: ● a hatóanyagok a szérumfehérje-kötőhelyekért vetélkednek ● amikor a gyógyszer a szérumfehérjéről leválik, a szabad gyógyszerfrakció, így a farmakológiai hatás nő Példák: ● nagymértékben fehérjéhez kötődő molekulák ● szűk terápiás indexű készítmények ● kis megoszlási tér + hosszú t 1/2 ● pl. coumarin leszorítása etacrinsav, phenylbutazon által – következmény: fokozott vérzésveszély; digitalis – chinidin: proarrhytmiás hatás
Metabolikus interakciók Mechanizmus: ● fázis-I reakciók ● oxidatív enzimrendszer: CYP-450 ● mintegy 150 izoenzim ● elhelyezkedés: máj, bél, vese, tüdő, agy ● enzimjei telíthetők és indukálhatóak ● enzimindukció ● gyógyszermetabolizáló enzimek synthesise fokozódik ● eredményeképpen a szubsztrát plazmaszintje csökken ● az indukció kezdete és befejeződése fokozatos és üteme a t½ függvénye ● enzimgátlás Példák: ● enziminduktor: rifampin, phenobarbital, phenytoin; dohányfüst, nyílt tűzön sült hús ● enzimgátló: cimetidin, grape-fruit; vasszegény vagy zsírdús étrend, mesterséges táplálás, éhezés
Eliminációs interakciók Mechanizmus: ●
csökkent vese által történő kiválasztás
●
vizelet pH megváltozása
Példák: ●
penicillin-probenecid interakció: probenicid gátolja a penicillin kiválasztását a vesetubulusba
●
a vizelet alkalizálása fokozza a methotrexate kiválasztását
Farmakodinamikai gyógyszer-interakciók #1 ● ●
●
Therapiás haszon: ú.n. „fix” gyógyszerkombinációk ! szinergizmus agonista = az a gyógyszer, amely egy adott kötőhelyhez kötődik és aktivitással is rendelkezik ● additív ● potencírozó (különböző receptor/effektoron!) antagonizmus ● kompetitív = a két gyógyszer azonos kötőhelyen hat (pl.: acetilkolin – atropin), azaz a kötőhelyért vetélkednek; kötődik ugyan, de nincsen aktivitása – v.ö. agonista! ● nem-kompetitív = a két gyógyszer (akár egyazon receptor) különböző kötőhelyen kötődik (pl. papaverin a muscarinerg receptorokon, nagyobb adagban)
Farmakodinamikai gyógyszer-interakciók #2 ●
antagonizmus (folyt.) ● funkcionális = két agonista azonos szöveti struktúrák eltérő receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre (pl. a hörgőizomzatra kifejtett ellentétes hatás a hisztaminerg és beta2-adrenerg receptorokon). ● élettani = két agonista különböző szöveti struktúrák receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre (pl. a szívglycosidok indirekt vasopressor és a dihydralazin vasodilatátor hatásának eredője). ● kémiai = akkor jön létre, amikor egy hatóanyag egy másik hatóanyaggal kémiai reakcióba lépve, akár receptorkötődéstől függetlenül, inaktiválja azt. pl. antidotumok: protamin, chelatképzők, dimercaptol.
Terápiahűség (adherence), együttműködési készség (compliance) definíció ● annak mértéke, hogy a beteg milyen mértékben követi az orvosi utasításokat (WHO 2001) ● annak mértéke, hogy a személy viselkedése – gyógyszerszedés, diéta betartása, a javasolt életmódi változtatások kivitelezése milyen mértékben felel meg az egészségügyi szolgáltatóval egyeztetett ajánlásoknak (Haynes 1979, Rand 1993) ● rendszeres kezelést igénylő, krónikus betegségek vonatkozásában kb. 50%-os a fejlett országokban, a fejlődő országokban még alacsonyabb (WHO 2003) ●
A terápiahűség „kockázati tényezői” bonyolult / gyakran változtatott kezelési rezsim ● sok készítmény, gyakori adagolási renddel ● fizikailag nehezen kezelhető, nehezen kinyitható gyógyszertároló ● nehézkesen osztható gyógyszerformák (pl. cseppek) vagy intim beviteli módok (pl. transrectalis, transvaginalis kúpok) ● különösen “veszélyes” a kórházi elbocsátás körüli időszak, amikor a kezelésben számos, kórházi orvos által kezdeményezett módosulás következhet be ● magas gyógyszerköltség ●
A beteg vizsgálati alany együttműködése biztosítása ● motiváció, ajándékok ● “méltányossági gyógyszerelés” ● költségtérítés ● lemérése ● adminisztratív módszerek (tabletta-számlálás, betegnapló) ● “high tech” gyógyszeradagoló/számláló eszközök ● farmakokinetikai módszerek, TDM ●
Megelőzhető, gyógyszerelés által előidézett megbetegedések (Preventable Drug-Related Morbidity, PDRM) ●
●
●
● ●
●
összes gyógyszer (vényköteles, OTC, táplálékkiegészítő) gondos dokumentálása a betegek együttműködési készségének (compliance) fejlesztése az alkalmazott gyógyszerek farmakológiájának megértése (különösen fontos alacsony terápiás indexű szereknél!) polypragmasia kerülése óvatosság a magas kockázatú betegeknél (pl. időskor, ITO, co-morbiditás, vese-májbetegség) megmagyarázhatatlan állapotromlásnál differenciál diagnosztikailag vetődjön föl a gyógyszerinterakció
A farmakoterápia alapelvei időskorban ●
●
●
●
●
alacsony kezdő dózis, óvatos emelés („start low, go slow”) „steady state” / kumuláció: 3-5 * t1/2
várakozási periódus bővítésnél / leépítésnél vényeken kerüljük a „szükség szerint” adagolási utasítást: egyértelmű idő- és dózishatárokat adjunk jól megválasztott gyógyszerformuláció (pl. 5-6 éves kor alatt kizárólag folyékony készítmény adható be gyermeknek) időskorban a terápiás sikerrel legalább azonos súllyal esik latba a beteg életminősége !
