Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Diabetes mellitus a mindennapi gyakorlatban Körner Anna 2010. február 05-07.
A cukorbetegség előfordulása 1995-2025 300
300 228
250 200
135
150 100
84 51
1995 2025
72
50 0
Fejlett
Fejlődő
országok
országok
Összes ország
millió
Klasszifikáció • 1-es típus = Inzulin dependens diabétesz • immun mediált • idiopátiás
• • • •
2-es típus = Non-inzulin dependens diabetes GDM = Gesztációs diabetes MRDM = Malnutrícióhoz kapcsolódó diabetes Más betegségekhez kapcsolódó diabetes
• IGT = Impaired glucose tolerance • IFG = Impaired fasting glucose
Különleges diabetes formák
A transzkripciós faktorok szerepe az inzulinszekréció szabályozásában
Neonatális diabetes • Előfordulása: 1/400 000 újszülött • Átmeneti 6-os kromoszóma uniparenterális (apai) izodizómiája • Permanens ATP szenzitív K csatorna génjének (KIR 6.2 alegység) aktiváló mutációja glukokináz gén defektusa
ATP szenzitív K csatorna
Incidencia
Az 1TDM incidenciája évente 3-5 %-kal nő 70 Incidencia /100,000/ év 0-14 éves gyermekek
60
Finno Finland
50 Svédo Sweden
40 30
Colorado
20
Németo Germany
10 0 1950
1960
1970
1980
1990
2000
REWERS
incidencia
A diabétesz incidenciájának növekedése az 5 év alatti korosztályban a legkifezettebb
évek
Kumulatív prevalencia
Az 1TDM egyre fiatalabb életkorban manifesztálódik (“balratolódás”)
Életkor (év)
Az 1TDM természetes lefolyása Diagnózis; az inzulinkezelés kezdete Az anyagcsere helyreállásának szakasza A mézeshetek szakasza A teljes inzulinfüggőség szakasza
Az 1TDM természetes lefolyása ÖRÖKLETES HAJLAM
Béta sejt tömeg
Többszörös antitest pozitivitás Az első fázisú inzulin szekréció károsodása Genetikai hajlam
INSULITIS Béta sejt károsodás “PRE”DIABETES DIABETES
Idő J. Skyler
Manifesztáció
Pancreas auto-antitestek
Inzulin antitestek ICA ZnT8 ?
IA-2 (ICA512BDC) (
GAA (GAD65)
IAA
Wenzlau et al PNAS 104:17041-17045, 2007
Gének és környezet
1TDM-ben szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója Monozigóta ikrek
36%
Testvérek
~7%
HLA-identikus testvérek
10-16%
Diabeteses apa gyermekei
6%
Diabeteses anya gyermekei
1%
Háttér populáció
0.7-1.5
A genetikai prediszpozíció elsősorban a HLA-hoz kötött
Környezeti tényezők az 1TDM etiológiájában • Vírusok:
mumps, Coxsackie B4 cytomegalovírus, rubeola vírus • Táplálkozási tényezők: tehéntej-fehérje N-nitroso származékok • Toxinok (konzerválószer) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek • Psychés faktorok
Diagnózis
DIAGNÓZIS
A diabetes tüneteit mutató gyermekekben ha a random vc szint >11 mmol/l, diagnosztikus Ebben az esetben az OGTT elvégzése felesleges és káros Tünetmentes hiperglikémiás gyermekekben az OGTT elvégzése szükségessé válhat Fiatal nem diabeteses gyermekben akut infekció hiperglikémiát okozhat ketoacidosis nélkül
A glukóz intolerancia határértékei
Normál
Éhomi vc mmol/l
2 órás vc mmol/l
<5,6
<7,8
IFG >5,6-7,0 (Károsodott (károsodott glukóz éhomi reguláció) vércukor) Diabetes ADA 2004
>7,0
IGT (csökkent glukóz tolerancia)
>7,8-<11,1
Diabetes
>11,1
A kezelés
1TDM-ben az inzulin az életben maradás feltétele
JL 1922 decemberében és 2 hónappal az inzulinkezelés bevezetése után
A reguláris humán és az analóg inzulinok disszociációja és felszívódása
Insulin aszpart (Novorapid) (
Reguláris humán inzulin
Szubkután szövet
Csúcs idő = 40-50 min
Csúcs idő = 80-120 min
Kapilláris membrán
Az analóg inzulinok Insulin aspart Prolin helyett Aszpartát a B28-as pozícióban
Human Insulin
α β
1
S 5 Cys Cys
1
21 Cys
S
S
15
10 Cys
30 Lys Pro
S
5
S Cys
25
S
10 15
Cys 20
Insulin lispro A B28-as és B29-es pozícióban levő prolin és lizin felcserélése
Hatásgörbék: inzulinok és analógjaik Aspart, lispro, glulisine, 2-4 h Regular, 5-7 h NPH, 9-12 h Plazma inzulin szint
Levemir 18-24 h Glargine, 24 h
0
2
4
6
8
10
12
Idő (h) NPH=neutral protamine Hagedorn.
14
16
18
20
22
24
ADA Gyermekgyógyászati guideline -2006 Vércukor céltartomány
Age
Étkezés előtt vc
Lefekvéskor/ éjszaka vc
A1C
Csecsemők Óvodások (<6 év)
5,5-10
6,1-11
(7.5) - 8.5
Iskolások (6–12 év)
5,0-10
5,5-10
<8
Adolescensek és fiatal felnőttek (13–19 év)
5,0-7,2
5-8,3
<7.5*
* <7 alkalmas egyénekben
A különböző kezelési rezsimek hatása a HbA1c-re-DCCT vizsgálat Konvencionális csoport
Intenzív csoport
évek
12
120
Súlyos hypoglycemia
10 8 6
A súyos hypoglycemia rátája (per 100 betegév)
A retinopathia progressziójának rátája (per 100 betegév)
DCCT: a jó anyagcserekontroll ára – a hypoglycemia
60
A retinopathia rizikója
4 2 0 0
5.5
6
6.5
7
7.5
8
8.5
9
9.5
10
10.5
0
HbA1c (%)
Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977–86
29
Rövid és intermedier hatású inzulin keveréke
rövid
intermedier
A humán inzulin alapú bázis-bólus kezelés Endogén Inzulin Reguláris inzulin NPH Inzulin Hyperglyk. kockázat Hypoglyk. kockázat
R
E
Időpont
R: reggeli; E: ebéd;
V
L
V: vacsora;
R
L: lefevéskor.
1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.
Az analóg alapú bázis-bólus koncepció (glargin/detemir + lispro/aspart/glulisine) Glargin Rapid analóg
reggeli
ebéd
vacsora
Lefekvéskor
Időpont-napszak 1.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Hajnali jelenség
Somogyi jelenség
Gyakori hipoglikémia
A diabétesz gondozás újdonságai
1996: Az első rapid hatású analóg inzulin
2000: Az első hosszú hatású inzulin analóg
2003: Az első “smart” pumpák
2006: Inhalált inzulin Folyamatos glukóz szenzor
2008: A „Closing the loop” kezdete
Photograph reproduced with permission of manufacturer.
Inzulin Pumpa kezelés (CSII) 6.0
Bolus inzulin
Inzulin egységek
5.0
Bázis inzulin
4.0
3.0
2.0
o help preventt Csökkentett bázis nocturnal az éjszakai hypoglycaemia hypoglycemia
Kombinált bólus a villásreggelire
Bázis inzulin a hajnali jelenség megelőzésére programmozva
kivédésére
átmeneti bázis séta alatt during walking a hypoglycaemia t megelőzésére hypoglycemia
Vacsora bólus bólus
1.0 0 12 am
4 am
Note: This is a schematic representation.
8 am
12 pm
4 pm
8 pm
12 am
A CGMS Gold Miért szeretjük? Mert a beteg nem korrigál, a tendenciák jól kivehetőek
“Real time” monitorozás Guardian szenzor
képernyő transzmitter
Intersticiális folyadék (ISF) mérés • Az ISF glukóz tartalma (G2) hasonló a vércukorhoz (G1), mert az ISF-t a kapillárisok táplálják • A vér és az ISF közötti különbséget a szenzor kalibráció kompenzálja
A vércukor gyors változásakor a 10 perces ISF “lag time”-t a CGMS algoritmus kompenzálja
Hagyományos mérés 22,0
16,5 14,0 11,0 8,5
G
Glukóz (mmol/l)
19,5
Cél tartomány
5,5 Ujjbegy
Inzulin Bólus
2,75 0 Reggeli 8:30
Ebéd
12 00
Vacsora
18 00
Pótvacspra
22 00
Hagyományos mérés és szenzor 22,0
S
U jjbeg y S zenzo r
I inzulin bó lus
16,5 14,0 11,0 8,5
Cél tartomány
G
Glukóz, (mmol/l)
19,5
5,5 2,75
0
Éjszaka Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora 0200 0600 1200 1800 2100 .
A jövő Glukóz Monitorozás
Inzulin adagolás
A “CLOSED LOOP” E x terna l C los ed-L oo p
I m pla nted C lo s ed-L o op
Az 1TDM leggyakoribb társbetegségei
Cöliákia
Autoimmun pajzsmirigy betegségek Hashimoto thyreoiditis Graves betegség
Autoimmun mellékvese megbetegedés
Miért kell szűrni az 1TDM-ben szenvedő betegeket cöliákia iránt? Jelentős egészségügyi probléma, sok szervet érintő megbetegedés: – Intesztinális: diarrhea, haspuffadás, hányás, hasi fájdalom, súlyveszteség – Extra-intesztinális: pubertás/növekedésbeli elmaradás, anémia, osteopenia, etc. – 1TDM-ben: − megmagyarázhatatlan hypoglycemia − magas HbA1c
A CD szövettani képe Normális
Boholy atrófia
A diabetes szövődményei Akut: DKA Hypoglycemia
Késői: Retinopathia Neuropathia Nephropathia Isémiás szívbetegség & stroke
Az 1TDM akut szövődményei Diabéteszes ketoacidózis (DKA) Hipoglikémia
Inzulin többlet
Inzulinhiány
A DKA patofiziológiája Inzulinhiány Glucose felvétel ↓ Fehérjelebomlás Aminosavak Metabolicus acidosis
Osmoticus diuresis Víz és elektrolit veszteség
Dehydratio Keringési zavar
A kezelés lépései Sokktalanítás Rehidráció A hiperglikémia csökkentése Az elektrolit háztartása korrekciója Az acidózis megszűntetése A kiváltó ok kezelése
Remegés Palpitáció
Izzadás Szédülés Félelem
Látászavar Gyengeség Fejfájás
Éhsé g
Irritábilitás
Kezelés • Enyhe hypoglycemia:
Gyorsan felszívódó szénhidrát: 5 - 15 g glukóz vagy szaharóz (100 ml tej, üdítő, tea)
• Súlyos hypoglycemia Glucagon i.m. < 12 év: 0,5 mg > 12 év: 1,0 mg Glukóz i.v. 200-500 mg/kg 10-30 %-os oldatban
Az 1-es típusú DM prevenciója
Primer prevenció: genetikai rizikót hordozó egyedekben Szekunder prevenció a genetikai rizikót hordozó és autoantitest pozitív egyedekben Tercier prevenció a DM manifesztációját követő korai szakaszban
Az utóbbi években ■ Változások
a “tipikus” 1TDM fenotípusában fiatalkorban kövérebbek kevésbé súlyos állapot a manifesztációkor
■ Az
“atípusos” diabetes megjelenése kevert fenotípussal
A BMI megoszlása a diabetes típusa szerint Number of subjects
120
Type 2
100
Type 1
80 60 40 20 0 <19
19-21
22-24
25-27 BMI
28-30
31-33
34+
A 2TDM adoleszcensek jellemzői a diagnóziskor ■
Legtöbben a kisebbségi etnikum tagjai (AA, AI, H)
■
Több a lány, mint a fiú (L:F = 1.7-3.0)
■
Átlag életkor: 13 év
■
> 80% -ban van diabetes az elsőfokú rokonok között
■
Kövérek (Átlagos BMI > 30)
■
> 60% -ban acanthosis nigricans fordul elő
ACANTHOSIS NIGRICANS
A viscerális zsírszövet eloszlása Kontroll vs 2TDM
Kontroll
2TDM
Courtesy of Wilfred Y. Fujimoto, MD.
A gének és a környezet interakciója Gének
Környezet
Spontán mutációs ráta 0,5 % /millió év 10,000 év
˜
0,005 % változás
10,000 év alatt döntő vált6zás az étrendben és az életmódban
A 2TDM kialakulása Genetikai tényezők
Szerzett Obezitás Tunya életmód korosodás
Inzulin rezisztencia Hyperinsulinemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glukóz tolerancia
β−sejt dekompenzáció IGT
Genetikai tényezők Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. Med. 1996;44:413-428. Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.
ß-sejt károsodás
2TDM
Glukóz és/vagy zsír toxicitás
A 2TDM prevenciója
valószínűsége
A diabeteszmentesség
Intervenciós csoport
Kontroll
évek
