TESIS
GLYCATED ALBUMIN SEBAGAI PENANDA KONTROL GLIKEMIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2
ANSELMUS AKE
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
TESIS
GLYCATED ALBUMIN SEBAGAI PENANDA KONTROL GLIKEMIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2
ANSELMUS AKE NIM 1014048106
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
1
GLYCATED ALBUMIN SEBAGAI PENANDA KONTROL GLIKEMIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Combined Degree, Program Pascasarjana Universitas Udayana
ANSELMUS AKE NIM 1014048106
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 7 April 2016 …77
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Dr.dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, FINASIM NIP. 19700627 200312 2 001
Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-KGH NIP. 19560707 198211 1 001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,MSc,SpGK NIP. 19580521 198503 1 002
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi,SpS(K) NIP. 19590215 19851 02 001
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 7 April 2016 7………………………..
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 1328/UN14.4/HK/2016,Tanggal 29 Maret 2016…… ………… Ketua
: Dr. dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, FINASIM
Anggota
:
1. Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. Prof. dr. Nyoman Agus Bagiada, Sp.BIOK 3. Prof. Dr. dr. A.A Gede Budhiarta, Sp.PD-KEMD 4. Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa / Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas kurniaNya / asung wara nugraha-Nya, tesis ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar- besarnya kepada Dr. dr. Made Ratna Saraswati, SpPDKEMD,FINASIM sebagai pembimbing I yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti program magister, khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih sebesarbesarnya pula penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, SpPDKGH sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, FINASIM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana. Ucapan terimakasih ini juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang dijabat Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program S2 pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Tidak lupa penulis ucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT, M.Kes, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program magister. Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa terimakasih kepada Kepala Program Studi
Ilmu Penyakit Dalam, Prof. Dr. dr. IDN. Wibawa SpPD-KGEH dan Dr. dr. I Ketut Suega SpPD-KHOM selaku Kepala Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam RSUP Sanglah Denpasar. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji, yaitu Prof. dr. Nyoman Agus Bagiada Sp.BIOK, Prof. Dr. dr. A.A Gede Budhiarta SpPD-KEMD dan Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si, yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini. Pada kesempatan ini ijinkan juga penulis mengucapkan terima kasih dan penghormatan yang tulus kepada Prof. Dr. dr Tjok Raka Putra, SpPD-KR, sebagai mantan Kepala Bagian /SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah dan Prof. Dr. dr Ketut Suwitra, SpPD-KGH sebagai mantan Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah yang pada masanya telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan spesialisasi. Penulis juga memberikan ucapan yang sama kepada Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, SpPD-KGEH sebagai pembimbing akademik penulis atas arahan dan bimbingan selama mengikuti pendidikan spesialis Ilmu Penyakit Dalam. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih kepada kedua orang tua, Bpk. Gaspar Wala dan Ny. Bernadetha Goo serta kedua mertua penulis, Bpk. Vinsensius Ura Sima (Alm) dan Ny. Elisabeth Aphia serta semua anggota keluarga yang telah memberikan motivasi dan nasehat kepada penulis. Akhirnya penulis sampaikan terima kasih kepada istri tercinta Magdalena
Restiana Sima, serta ananda Maria Gracela Sima Wea tersayang, yang dengan penuh pengorbanan telah sabar menunggu dan memberikan dukungan kepada penulis untuk menyelesaikan tesis ini. Penulis juga mengucapkan terimakasih pada rekan residen seperjuangan: angkatan Juli 2010 (dr. Adhy, dr. Baskoro, dr, Oscar, dr. Ria, dr. Siswadi, dr. Riastana & dr. Hendrata), dr. Petrus Irianto, dr. Andi Manaek, dr. Jarwa, dr. Sang Bagus, dr. Mayura, dr. Yohanes Satrio serta temanteman lainnya, terimakasih atas motivasi dan persahabatan yang kalian berikan selama ini. Juga kepada paramedis, staf tata usaha Bagian /SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah atas segala bantuan serta kerjasama yang baik selama menjalani pendidikan spesialis Ilmu Penyakit Dalam. Semoga Tuhan Yang Maha Esa / Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta kepada penulis sekeluarga.
Denpasar, 20 Februari 2016
Penulis
ABSTRAK GLYCATED ALBUMIN SEBAGAI PENANDA KONTROL GLIKEMIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2 Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit metabolik kronik yang ditandai dengan kondisi hiperglikemia. Kontrol glikemik merupakan salah satu hal penting dalam pengelolaan pasien DM yang secara skematik dapat digambarkan sebagai ‘triad glukosa’, dengan komponen Hemoglobin Adult 1C (HbA1C), kadar glukosa puasa, dan kadar glukosa 2 jam postprandial (2JPP). Glycated albumin (GA) merupakan indeks kontrol glikemik yang relatif baru yang merupakan bentuk formasi ikatan antara molekul-molekul albumin dan glukosa melalui reaksi oksidasi non-enzimatik. GA merupakan indeks kontrol glikemik yang tidak dipengaruhi oleh gangguan metabolisme hemoglobin dan mencerminkan status glukosa darah yang lebih pendek dibandingkan HbA1C, yakni 2-4 minggu sebelumnya. Sebagai parameter yang relatif baru, GA memiliki beberapa keuntungan sehingga menjadi pemeriksaan yang menjanjikan bagi dokter maupun pasien sebagai penanda kontrol glikemik jangka menengah pada pasien diabetes melitus. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah GA dapat digunakan sebagai penanda kontrol glikemik pada penderita DM tipe 2 (DMT2) dengan mencari sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif (NDP), dan nilai duga negatif (NDN) dari GA. Selain itu, pada penelitian ini akan dikaji korelasi antara GA dengan HbA1C, glukosa puasa dan glukosa 2JPP pada penderita DMT2. Penelitian ini merupakan uji diagnostik, studi potong lintang, dilaksanakan di RSUP Sanglah dari Desember 2015 hingga Februari 2016 dengan menggunakan 59 pasien DMT2 sebagai sampel. Kontrol glikemik ditentukan dengan pemeriksaan HbA1C, glukosa puasa dan glukosa 2JPP (baku emas). Kadar HbA1C dikategorikan terkontrol bila <7%, kadar glukosa puasa dikategorikan terkontrol bila <100 mg/dL dan kadar glukosa 2JPP dikategorikan terkontrol bila <140 mg/dL. GA darah merupakan uji baru, dikategorikan terkontrol menggunakan nilai batas yang ditentukan dengan kurva Receiver Operating Characteristic (ROC). Dari 59 subjek penelitian terdiri dari 31 orang laki-laki dan 28 orang perempuan. Hasil area under ROC curve GA adalah 0,9135 (91,35%). Dalam penelitian ini, peneliti mendapatkan 5 cut off point GA dimana 2 cut off point sebagai batas yang menunjukkan kemampuan GA dalam hal skrining yakni ≥18,7% dan ≥19%, 2 cut off point sebagai batas yang menunjukkan kemampuan GA dalam hal diagnostik yakni ≥21,4% dan 22,4%, dan 1 cut off point optimal yang menunjukkan kemampuan GA yang berimbang yakni 20,4%. Hasil uji diagnostik dengan menggunakan tabel silang 2x2 pada cut off point GA ≥18,7% didapatkan sensitivitas 94,7%, spesifisitas 76,2%, NDP 87,8% dan NDN 88,9%. Pada cut off point GA ≥19% didapatkan sensitivitas 89,5%, spesifisitas 81%, NDP 89,5% dan NDN 81%. Pada cut off point GA ≥20,4% didapatkan sensitivitas 81,6%, spesifisitas 85,7%, NDP 91,2% dan NDN 72%. Pada cut off point GA ≥21,4% didapatkan sensitivitas 76,3%, spesifisitas 90,5%, NDP 93,5% dan NDN 67,9%. Pada cut off point GA ≥22,4% didapatkan sensitivitas 63,2%, spesifisitas 95,2%, NDP 96% dan NDN 58,8%. Dengan uji korelasi Spearman, didapatkan hubungan positif kuat antara GA dengan HbA1C ( r = 0,842 dengan nilai p <0,001), GA dengan glukosa puasa ( r = 0,779 dengan nilai p <0,001) dan GA dengan glukosa 2JPP ( r = 0,714 dengan nilai p <0,001). Pemeriksaan GA darah dapat digunakan sebagai modalitas diagnostik dalam menilai kontrol glikemik pada penderita DMT2 khususnya pada penderita dimana HbA1C, glukosa puasa, atau glukosa 2JPP sulit digunakan. Kata kunci: DMT2, HbA1C, glukosa puasa, glukosa 2JPP, GA, penanda kontrol glikemik
ABSTRACT GLYCATED ALBUMIN AS A GLYCEMIC CONTROL MARKER IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIENTS Diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disorders characterized by hyperglycemia conditions. Glycemic control is one amongst the important factor in management of DM patients, which schematically, can be described as 'glucose triad', consist of Hemoglobin Adult 1C (HbA1C), fasting glucose levels, and two-hour after meal glucose levels. Glycated albumin (GA) as a relatively new index of glycemic control, is a formed bond between molecules of albumin and glucose through non - enzymatic oxidation reactions. GA is a marker glycemic control that are not affected by metabolic disorders of hemoglobin and reflects the status of blood glucose in 2-4 weeks duration, which is shorter than HbA1C. As a relatively new parameter, GA has several advantages, placing it as a promising parameter for doctors and patients as a marker of medium-term glycemic control in patients with diabetes mellitus. The purpose of this study is to determine whether GA can be used as a marker of glycemic control in patients with type 2 DM (DMT2) by determining the sensitivity, spesificity, Positive Predictive Value (PPV), and Negative Predictive Value (NPV) of GA. In addition, this study will assessed the correlation between GA with HbA1C, fasting glucose levels, and 2HAM glucose levels in DMT2 patients. This study is a diagnostic, cross-sectional study, conducted in Sanglah General Hospital from December 2015 to February 2016 with 59 DMT2 patients as subjects. Glycemic control was determined with HbA1C, fasting glucose levels, and two-hour after meal glucose levels (gold standard). HbA1C levels are categorized controlled when < 7%, fasting glucose levels categorized controlled when < 100 mg/dL and two-hour after meal glucose levels were categorized controlled when < 140 mg/dL. GA blood levels, as a new test, categorized controlled using the limit values specified by the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve. From the 59 DMT2 subjects, consists of 31 were men and 28 were women. GA ‘area under the ROC curve’ results is 0.9135 (91.35%). This study found 5 GA’s cut off points, two of them shown GA’s ability as a screening tool, which were ≥18.7% and ≥19.2%, two cut off points that reflected GA’s ability as a diagnostic tool ≥21.4% and 22.4%, and 1 optimal cut off point that showed GA’s equity, which was 20,4%. The diagnostic test using the 2x2 cross table at cut off point of 18.7%, obtained a sensitivity of 94.7%, a specificity of 76.2%, PPV of 87.8%, and a NPV of 88.9%. At cut off point of ≥19%, obtained a sensitivity of 89.5%, a specificity of 81%, PPV of 89.5%, and a NPV of 81%. At cut off point of ≥20.4%, obtained a sensitivity of 81.6%, a specificity of 85.7%, PPV of 91.2%, and a NPV of 72%.%. At cut off point of ≥21.4%, obtained a sensitivity of 76.3%, a specificity of 90.5%, PPV of 93.5%, and a NPV of 67.9%. At cut off point of ≥22.4%, obtained a sensitivity of 63.2%, a specificity of 95.2%, PPV of 96%, and a NPV of 58.8%. Spearman correlation test found a positive and strong corellation between GA and HbA1C (r=0.842;p <0.001), GA and fasting glucose levels (r=0.779;p <0.001), and GA and two-hour after meal glucose levels (r=0.714;p <0.001). GA blood levels can be used as a diagnostic tool in assessing glycemic control in DMT2 patients, especially in whom with HbA1C levels, fasting glucose levels, or two-hour after meal glucose levels are limited. Keywords: DMT2, HbA1C, fasting glucose levels, 2HAM glucose levels, GA, glycemic control marker
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DALAM .......................................................................................
i
PRASAYARAT GELAR ...............................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN .........................................................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI .............................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ..............................................
v
UCAPAN TERIMAKASIH ..........................................................................
vi
ABSTRAK
.............................................................................................
viii
ABSTRACT
.............................................................................................
x
DAFTAR ISI
.............................................................................................
xii
DAFTAR TABEL .........................................................................................
xv
DAFTAR GAMBAR .....................................................................................
xvi
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH ................
xvii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................
xix
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1.1 Latar Belakang ..............................................................................................
1 1
1.2 Rumusan Masalah ........................................................................................
5
1.3 Tujuan Penelitian ..........................................................................................
6
1.3.1 Tujuan umum ........................................................................................
6
1.3.2 Tujuan khusus .......................................................................................
6
1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................................
7
1.4.1 Manfaat akademik .................................................................................
7
1.4.2 Manfaat praktis .....................................................................................
7
BAB II KAJIAN PUSTAKA .............................................................................. 2.1 Diabetes Melitus .............................................................................................
8 8
2.1.1 Definisi ..................................................................................................
8
2.1.2 Epidemiologi .........................................................................................
8
2.1.3 Diagnosis DM .......................................................................................
9
2.2 Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) ................................................................... 10 2.3 Kontrol Glikemik pada DM ............................................................................ 11 2.4 Pemeriksaan Kadar Glukosa Darah ................................................................ 13
2.5 Hemoglobin Terglikasi (HbA1C) ................................................................... 13 2.5.1 Definisi ............................................................................................... 13 2.5.2 HbA1C sebagai parameter kontrol DM .............................................. 14 2.5.3 Kelebihan dan kekurangan pemeriksaan HbA1C ............................... 16 2.6 Albumin Terglikasi / Glycated Albumin (GA).............................................. 17 2.6.1 Metabolisme Albumin ........................................................................ 17 2.6.2 Proses glikasi albumin ........................................................................ 18 2.6.3 Manfaat GA ........................................................................................ 20 2.6.3.1 Pemantauan perubahan kadar glukosa darah ........................ 20 2.6.3.2 Pemantauan kadar glukosa darah pada pasien ...................... 21 2.6.3.3 Pemantauan kadar glukosa darah pada kehamilan................ 22 2.6.3.4 Pemantauan hiperglikemia postprandial ............................... 23 2.6.4 GA sebagai penanda kontrol glikemik pada penderita DM..... ......... 24 2.6.5 Kondisi yang mempengaruhi hasil GA ............................................. 26 2.6.5.1 Sirosis hati ............................................................................ 26 2.6.5.2 Gangguan metabolisme albumin........................................... 26 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS.. .............. 28 3.1 Kerangka Berpikir ......................................................................................... 28 3.2 Konsep Penelitian ......................................................................................... 29 BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................... 30 4.1 Rancangan Penelitian .................................................................................... 30 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ........................................................................ 31 4.3 Ruang Lingkup Penelitian............................................................................. 31 4.4 Penentuan Sumber Data...................................................................... ........ 31 4.4.1 Populasi................................................................................ ................. 31 4.4.2 Sampel dan besar sampel....................................................... ............... 31 4.5 Variabel Penelitian ........................................................................................ 33 4.5.1 Identifikasi variabel .............................................................................. 33 4.5.2 Klasifikasi variabel ............................................................................... 33 4.5.3 Definisi operasional variabel ................................................................ 33 4.6 Bahan dan Instumen Penelitian ..................................................................... 37
4.7 Prosedur Penelitian ....................................................................................... 37 4.8 Analisis Data ................................................................................................. 38 BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................... ....
40
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ............................................................. ....
51
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... ....
53
LAMPIRAN...... ............................................................................................. ....
58
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Kriteria Diagnosis DM ......................................................................... 10 Tabel 5.1 Gambaran Karakteristik Subyek Penelitian .......................................... 41 Tabel 5.2 Uji Diagnostik (cut off point GA ≥17,8%) ......................................
43
Tabel 5.3 Uji Diagnostik (cut off point GA ≥19%) ........................................
44
Tabel 5.4 Uji Diagnostik (cut off point GA ≥20,4%) ......................................
45
Tabel 5.5 Uji Diagnostik (cut off point GA ≥20,4%) ......................................
46
Tabel 5.6 Uji Diagnostik (cut off point GA ≥20,4%) ......................................
46
Tabel 5.7 Hasil analisis pada masing-masing cut off point GA .......................
47
DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Triad Glukosa .................................................................................. 12 Gambar 2.2 Proses Glikasi Hemoglobin ............................................................. 14 Gambar 2.3 Struktur Albumin ............................................................................. 18 Gambar 2.4 Proses Glikasi Albumin .................................................................. 19 Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian............................................................ 29 Gambar 4.1 Rancangan Penelitian....................................................................... 30 Gambar 4.2 Alur Penelitian ................................................................................. 38 Gambar 5.1 Kurva ROC Kemampuan GA ......................................................... 43 Gambar 5.2 Hubungan antara GA dengan HbA1C ............................................ 49
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH
ADA
: American Diabetes Association
AACE
: American Association College of Endocrinologists
ADVANCE
: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation
ACCORD
: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
AGE
: Advanced Glycated End products
BCP
: Bromocresolpurple
DCCT
: Diabetes Control and Complication Trial
DepKes
: Departemen Kesehatan
DM
: Diabetes Melitus
DMT1
: Diabetes Melitus Tipe 1
DMT2
: Diabetes Melitus Tipe 2
ESRD
: End Stage Renal Disease
FA
: Fruktosamin
FDA
: Food and Drug Administration
GA
: Glycated Albumin
GDP
: Gula Darah Puasa
HbA1C
: Hemoglobin Adult 1C
HPLC
: Ion-Exchange High-Performance Liquid Chromatography
IDF
: International Diabetes Federation
IFG
: Impair Fasting Glucose
IGT
: Impair Glucose Tolerance
KAOD
: Ketoamine Oxidase
NIDDM
: Non-Insulin-Dependent Diabetes
NDN
: Nilai Duga Negatif
NDP
: Nilai Duga Positif
PGK
: Penyakit Ginjal Kronik
RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar ROC
: Receiver Operating Characteristic
RSUP
: Rumah Sakit Umum Pusat
T3
: Triiodothyronine
T4
: Tiroxin
TSH
: Thyroid Stimulating Hormone
TTGO
: Tes Toleransi Glukosa Oral
UKPDS
: United Kingdom Prospective Diabetes Study
WHO
: World Health Organization
2JPP
: 2 Jam Post Prandial
2HAM
: 2 Hour After Meal
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 :
Keterangan Kelaikan Etik ......................................................
58
Lampiran 2 :
Surat Ijin Penelitian................................................................
59
Lampiran 3 :
Rencana dan Jadwal Penelitian ..............................................
60
Lampiran 4 :
Anggaran Penelitian.. .............................................................
61
Lampiran 5 :
Informed Consent...................................................................
62
Lampiran 6 :
Formulir Persetujuan .............................................................
64
Lampiran 7 :
Formulir Pengumpulan Data .................................................
65
Lampiran 8 :
Prosedur Pemeriksaan GA (GA-L REAGENT) ..................
68
Lampiran 9 :
Prosedur Pemeriksaan HbA1C .............................................
70
Lampiran 10 : Hasil Penelitian ......................................................................
71
Lampiran 11 : Data Dasar Penelitian .............................................................
80
