Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
GLOBALIZACE TESTOVÁNÍ LÉČIV – RIZIKO PRO PACIENTY NA HRANICI MEDICÍNY A BUSINESSU Klinická zkušenost bývá mnohdy zavádějící. Jediný způsob, jak objektivně vyhodnotit účinnost konkrétní léčby je dvojitě slepý, placebem nebo komparátorem kontrolovaný experiment. Naprostou většinu takových velmi nákladných a organizačně náročných studií provádí farmaceutické firmy. Medicína a business se příliš nesnášejí. Lékař léčí, příroda uzdravuje a farmaceutické firmy musí vydělávat. Je obtížné zkombinovat altruistické zásady pomoci bližnímu s dravými konkurenčními zákony trhu. Jak dokumentují následující příklady, mnohdy se to nedaří. Navíc testování léků v zemích 3. světa a bývalého Východního bloku přináší zcela nové a obtížně řešitelné etické otázky. Nigérie – vše zlé je k něčemu dobré V Nigérii řádí epidemie dětské meningitidy. Firma Pfizer by ráda rozšířila indikační spektrum svého úspěšného antibiotika Trovanu právě na dětskou meningitis. V sázce je miliarda dolarů. Tu by podle analytiků z Wall Street Trovan vydělal, kdyby byl schválen ve všech zvažovaných indikacích. Provedení studie v USA by bylo komplikované pro nedostatek pacientů, ale i z etických důvodů. Během 6 týdnů startuje letecký speciál DC-9 s výzkumným týmem firmy Pfizer na palubě. Cílem letu je epicentrum epidemie, nigerijské město Kanu. V místní nemocnici štědře financovaní výzkumníci velmi rychle zabírají nejlepší zaměstnance a vybavení. Podmínky jsou náročné. Množí se non lege artis postupy. Chyby v dokumentaci, absence psaných informovaných souhlasů [pro negramotnost většiny pacientů], sporné poskytování slovních informací [prakticky neproveditelné pro hektické tempo], nedostatečné monitorování léčby [pro nedostatek personálu], aplikace kontrolní látky i.m. místo i.v. [pro urychlení procedury], snižování dávek komparátoru [pro snížení bolestivosti injekcí při i.m. podání]. Problémy na sebe nenechají dlouho čekat. Zápis z klinického protokolu: Pacientka 0069, studie 154–149. Provedený zákrok: podávání stejného množství preparátu po dobu 3 dnů. Výsledek: smrt. Nigerijské dívce již možná nebylo pomoci. V její léčbě však došlo hned k několika velmi závažným přečinům. Těžce nemocné dítě bylo léčeno neozkoušeným lékem s rizikem nežádoucích účinků. Trovan je chinolinol. Tyto látky vyvolávají vážné artritidy u mláďat pokusných zvířat. Lék byl podán neschválenou lékovou formou [per os], bez znalosti citlivosti patogenu a kinetiky při tomto způsobu podání, navíc v situaci, kdy existovala standardní, dobře ozkoušená léčba. „Je normální, že pokud se pacient nelepší, bývá stažen z experimentální medikace. Proč jsme to neudělali nevím,“ říká dr. Dutse nigerijský lékař, podílející se na studii. „Pokud se pacient během 48 hodin nezlepší, měl by být převeden na standardní medikaci,“ tvrdí i přední specialista na meningitidy, dr. McCracken. „48 hodin je příliš krátká doba, abychom dokázali posoudit účinek léčby. Nebylo prokázáno, že původce meningitidy v Nigérii je rezistentní vůči chinolinolům. Neměli jsme tedy důvod se domnívat, že Trovan nebude účinkovat,“ prohlásila tisková mluvčí firmy Pfizer. Závěr: FDA nalezla v dokumentaci k Trovanu kolem 50 nesrovnalostí. Lék nebyl schválen pro léčbu dětí. Švýcarsko – kdo má hodně chce mít ještě více Tx Research, dříve ClinPharma byla úspěšná švýcarská firma zabývající se náborem pacientů pro farmaceutické studie. Rekordní rychlostí plnila své úkoly k velké spokojenosti zadavatelů. Zakázky se jen hrnuly. Poptávka po výzkumných subjektech brzy převýšila jejich nabídku. Zařazování narkomanů a bezdomovců problém vyřešilo jenom dočasně. Firma zvolila odlišnou strategii. Prostřednictvím lokálních lékařů začala pátrat po výzkumných subjektech v Estonsku. Odměna 140 až 600 dolarů plus výlet do
Švýcarska zdarma, je v zemi s průměrným platem 160 dolarů měsíčně nabídka, které se obtížně odolává. „Za to mohu žít 5 měsíců,“ libuje si Erik Roop jeden z účastníků. Až neuvěřitelná rychlost a výkonnost firmy vedla k přešetření případu. To odhalilo vážné nesrovnalosti. Najímaní Estonci většinou ani nevěděli, jaký lék je na nich testován. V lepším případě dostali informované souhlasy v němčině, které většina nerozuměla. V horším nedostali nic. Účastníci studií si mezi sebou hojně měnili vzorky moči, aby zakryli nedovolenou konzumaci alkoholu a cigaret. Personál byl zcela neschopný. Pan Roop např. musel zúročit své zkušenosti bývalého narkomana a sám si odebíral krev. Pacienti navíc nemohli ze studie volně odstoupit. „Dostaňte se odsud, jak chcete,“ doporučili např. zaměstnanci jednomu nespokojenému muži. Podařilo se mu to teprve po 3 dnech a zásahu právníka. Závěr: Van TX provedla 161 studií pro hlavní farmaceutické firmy. Kliniku, na které byly studie prováděny, úřady zavřely. Firma je momentálně v soudním řízení pro podvod. Bulharsko a Rusko – mluviti stříbro, mlčeti zlato Pfizer vkládá velké naděje do Zeldoxu, nového slibného antipsychotika. Podle obchodních odhadů by lék mohl během 4 let vydělat 600 milionů dolarů. Preparát však působí změny EKG. FDA je znepokojena. Než zváží schválení léku, požaduje další testy. Zeldox je mimo jiné testován v Bulharsku. Informovaný souhlas předkládaný bulharským pacientům sice zmiňuje drobné změny EKG, ale neobsahuje ani zmínku o obavách FDA. O intervenci FDA nebyly zpraveny ani bulharské úřady. Firma prohlásila, že se drží zákonů platných v dané zemi. Podle nich by ale zásah FDA měl být oznámen. Existuje minimálně ještě jeden podobný příklad. Maxim Pharmaceuticals chce testovat nový lék u pacientů s jaterními chorobami. FDA trvá nejdříve na provedení dalších testů u zvířat. Společnost najímá lékaře v Rusku. Ti, aniž by znali výrok FDA, podávají během 3 týdnů preparát 149 pacientům. Firma se tímto způsobem vyhnula zpoždění, které by ji stálo miliony. „Dodrželi jsme všechna lokální pravidla,“ tvrdí Larry G. Stambaugh předseda firmy. „Proč by je mělo zajímat stanovisko FDA?“ Argentina – více je někdy méně Louis Corgiolu po návratu z práce cítí bolest na hrudi. Je odvezen do nemocnice. Lékaři diagnostikují nestabilní anginu pectoris. Druhý den ráno je Corgiolu mrtev. Příčina smrti disekce aorty. Podle argentinských úřadů se jednalo o vraždu. Corgiolu byl bez vlastního svolení zařazen do studie testující účinnost cariporidu – preparátu, který má předejít dalšímu poškození srdce po angině pectoris, angioplastice nebo bypassu. Jedním z nežádoucích účinků nového léku je zvýšení krevního tlaku. Corgiolu dostal 3 dávky preparátu spolu s antikoagulancii. Smrtící kombinace u člověka s prasklou aortou. „V dokumentaci byl papír s identifikačním číslem, jménem a podpisem. Ptali se nás, zda je to otcův podpis. Nebyl,“ říká syn L. Corgioli, Guillermo. Jednalo se o zfalšovaný informovaný souhlas. Vyšetřování odhalilo podobné falzifikáty u dalších 80 pacientů. Dále se ukázaly výrazné nesrovnalosti v klinické dokumentaci, duplikace a falšování EKG křivek, falšování informací o pacientech tak, aby splnili kritéria zařazení do studie. Důvod podvodů? Chamtivost. Snaha zařadit co nejvíce pacientů sycená odměnou 2700 USD za kus. Překotné zařazování pacientů způsobilo vyšší riziko chybné diagnózy, což se stalo panu Corgiolovi osudným. Závěr: V průběhu studie zemřelo cekem 13 výzkumných subjektů. Smrt 3 z nich lze podle vyšetřovatelů označit za vraždu. Lékaři participující na studii byli propuštěni. Vedoucí výzkumného týmu Luis Garre již také nepracuje v nemocnici. Nadále však provozuje soukromou praxi. Cariporid se nakonec neosvědčil a firma Aventis Pharma nepožádala FDA o jeho registraci. Nová cvičiště Dříve než může být nový lék schválen pro prodej v USA, musí být ozkoušen v průměru na 4000 osobách. Každý rok se vyvíjejí stovky nových preparátů. Jak sehnat dostatek výzkumných subjektů? Řešení je prosté. V roce 1991 působil ve Východní Evropě jediný výzkumník registrovaný u FDA. O 9 let později jich bylo již 429. Motivy farmaceutických firem pro expanzi do cizích, mnohdy rozvojových zemí, jsou zřejmé. Nižší etické standardy, dostatek pacientů příliš netknutých lékařskou péčí a užíváním konkomitantní medikace. Nižší náklady – vyšetření, které by v západní Evropě stálo 10 000 USD přijde např. v Rusku na pouhé 3000. Nadbytek ochotných lékařů, kteří se příliš neptají a za výrazně nižší poplatky velmi vděčně plní své úkoly. Dalším významným faktorem je i úspora času. Každý den zpoždění stojí firmy zhruba 1,3 milionu USD v nerealizovaném prodeji. Podobné zahraniční nájezdy přinášejí velké riziko hraničící až s jistotou, že výše uvedené případy nejsou ojedinělé. Zákonodárci a etické komise – jiný kraj, jiný mrav
Stanovení etických zásad v konkrétní zemi je velmi komplikovaná věc založená na racionálních, ale i emotivních argumentech modifikovaných kulturním prostředím. Globální testování léků klade důraz na vytvoření jakési globální etiky. Je něco takového vůbec možné? Testování léků v rozvojových zemích přináší řadu otázek. Lze za chudoby, naprosté absence lékařské péče, při nízké úrovni vzdělanosti, odlišných a často mnoha restrikcemi svázaných kulturních podmínkách vůbec hovořit o informovaném souhlasu nebo svobodném rozhodnutí pro účast ve studii? V řadě jazyků např. neexistuje ekvivalent pro výraz placebo. V řadě zemí je stále lékař autoritativní postava, které se neodmlouvá. Další palčivou otázkou je, zda při výzkumech v rozvojových zemích používat místní léčebné postupy, které však mohou být značně zaostalé. Při testování přenosu HIV infekce z matky na plod byly např. v Thajsku použity lokální standardy péče. Matky tedy nedostaly AZT, prostředek který podle studií z USA signifikantně snižuje riziko přenosu viru na plod. Má výzkumník právo nepodat lék, o kterém ví, že je účinný, jenom proto, že není v dané zemi volně dostupný? Máme tento problém nazírat z pohledu jedince, pro kterého může být takový výzkum zhoubný? Nebo utilitárně z pohledu celé společnosti, pro kterou může být přínosný? Jeden příklad za všechny. Petrpow Madornglang z městečka Ayuthaya v centrálním Thajsku se rozhodla pro účast ve výše zmíněné studii. Polovina těhotných žen dostala účinnou látku, polovina placebo. Petrtpow měla smůlu. Dostávala placebo, porodila infikované dítě, které zemřelo ve 23 měsících. Madorngang infekce usmrtila v 28 letech. Výzkum, na kterém se účastnila, však jasně prokázal že i krátkodobá léčba AZT snižuje přenos infekce na polovinu. To mělo velký vliv na formování zásad léčby v Thajsku. „Věřím, že pokud je výzkum prospěšný pro celou společnost, měla by celá společnost nést břímě s ním spojené,“ domnívá se Robert H. Rubin, profesor lékařských věd a technologie na Harvardu. Nejsou ale nejchudší vrstvy obyvatel naší planety natolik citlivou skupinou, že by měly být použity k výzkumným účelům jen v krajních případech? Lékaři – kdo rád přijímá dary, ztrácí svobodu „Z nabídek farmaceutických firem se mi točí hlava,“ říká Laszlo Lajtavari, psychiatr z Budapešti. Jeho měsíční plat je 178 USD. Zařazením jednoho pacienta do studie si vydělá 1000 až 2000 USD. „Jak si za těchto podmínek mohu dovolit odmítnout?“ Motivy lékařů k účasti na klinických studiích jsou až nepříjemně prosté. Peníze. Ve chvíli, kdy naprostá většina investigátorů pouze odevzdává data bez jakékoliv účasti na jejich zpracování nebo publikování, to ani jinak nemůže být. Hodnověrnost sebraných dat tím však výrazně trpí. Lékaři z různého prostředí jsou také různě citliví k jednotlivým nežádoucím účinkům. Jihoameričtí lékaři např. nehlásili pneumonie u dětí, neboť je považovali za normální komplikaci. Jindy zase lékaři chtějí své chlebodárce potěšit, a tak se zdráhají hlásit nežádoucí účinky testovaných léků. Placení „od kusu“ pak může snadno vést k upřednostňování kvantity na úkor kvality. Pacienti – náš zákazník náš „pán“ Pacientův souhlas s účastí ve studii by měl být dobrovolný a založený na kvalitních informacích. Rozhodně tomu tak ale vždy není. Motivy vedoucí pacienty k užívání experimentální medikace bývají různé. Může to být v lepším případě výdělek, přístup k jinak nedostupné lékařské péči, jistota důkladnějšího a pravidelnějšího zájmu lékařů. „Pacienti si jsou vědomi toho, že je pro ně nejlepší být ve studii,“ konstatuje zcela otevřeně Laszlo Lajtavari, maďarský psychiatr z nemocnice Nyiro Gyula. „Pokud nejste zahrnuti ve studii, jste jedním z velké skupiny lidí, které mám na starosti a nevěnuji vám tolik pozornosti. Tak to prostě chodí,“ pokračuje. „Když jsem dostal šanci na pravidelné kontroly od svého lékaře, s radostí jsem přijal,“ tvrdí Tibor Toth, jeden z Lajtavariho pacientů. V horším případě přiměje pacienty k účasti ve studii snaha vyhovět autoritativní postavě doktora, který je pro ně vládcem nad životem a smrtí, nebo strach z možných následků nespolupráce. „Seznamovat pacienta se všemi informacemi je naprostá novinka. Pacienti chtějí, aby jim doktor řekl: „Udělejte tohle, protože Vám to říkám,““ tvrdí argentinský onkolog Daniel Campos. V nejhorším případě pacient vůbec netuší, že byl do nějakého výzkumu zařazen. „Většina lékařů v Číně neví, že je potřeba získat od pacienta informovaný souhlas. Obzvláště se jim nelíbí klauzule, podle které má pacient možnost kdykoliv ze studie odstoupit,“ říká Sang Guowei, ředitel čínského Úřadu pro farmaka. Kontroloři – kde není žalobce, není soudce Globalizace snižuje možnost efektivní kontroly. Kontrolní orgány a etické komise ve třetím světě a východní Evropě jsou mnohdy špatně personálně obsazené a postrádají jakýkoliv výcvik v dané problematice. Inspektoři často spolupracují s farmaceutickými firmami, aby získali více peněz pro
upadající zdravotnictví v dané zemi. Za těchto podmínek se o objektivitě prakticky nedá hovořit. V Bulharsku např. tvoří kontrolní orgán jediný člověk. Ilian Ivanov má chránit Bulhary před pochybnými studiemi a jeho úkolem je zároveň prosazovat Bulharsko coby vhodnou lokalitu pro testování léků. Ivanov vydělává 100 USD měsíčně a veřejně prohlašuje, že by chtěl brzy přejít k některé farmaceutické firmě. Stejně to udělal už jeho předchůdce. Jinde je situace podobná. V Maďarsku zaměstnávají jediného inspektora, který za rok navštíví zhruba 30 z 200 testovacích míst. „Pokud se objeví vážný problém, navrhneme firmám, co mají změnit. Studii ale zřejmě nezastavíme. Nerad ruším studie neboť vím, kolik to farmaceutické firmy stojí,“ říká Janos Borvendeg, ředitel Národního institutu pro farmacii. Hlavní garant kvality distribuovaných léků, FDA má k dispozici pouze 11 inspektorů, hlídajících validitu studií po celém světě. Dokáží zkontrolovat pouze nepatrný zlomek zahraničních výzkumných lokalit. Ke slovu se navíc dostávají teprve ve chvíli, kdy farmaceutická firma chce ke schválení nového léku použít zahraniční data. To je často roky po skončení studie. Inspektoři tak mají přístup pouze k dokumentům a fomulářům. I za těchto velmi mírných podmínek FDA zamítne v průměru výsledky z 12–15 % kontrolovaných zahraničních lokalit oproti 4 % skartovaných výsledků ze studií probíhajích v USA. V roce 1998 např. inspektoři v Rumunsku zjistili, že hlavní investigator zodpovídající za testování léku pro firmu Novartis, je od roku 1995 po smrti. V Jihoafrické republice zase inspektor nepodal stížnost na vážné nedostatky ve studii. Nepovažoval to za smyslupné. Od ukončení studie totiž uběhlo již 2,5 roku. FDA navíc v zahraničí nemá prakticky žádné pravomoci. Jediné co může udělat, je nechat stornovat podezřelá data. Křížkovat nebo nekřížkovat, to je otázka Není sporu o tom, že medicína nutně potřebuje kvalitní data o účinnosti konkrétních léčebných postupů. V éře evidence based medicine jsou dobře provedené studie naprostou nezbytností. Naskýtá se tu však řada otázek. Leží Česká republika co se farmaceutických studií týče blíže Nigérii, Bulharsku, Maďarsku, nebo spíše vyspělým západním zemím? Nedostáváme se v očích západu na úroveň Thajwanských dělníků? Levní, výkonní, bez zbytečných dotazů? Neměly by pro provádění farmaceutických studií být vybírány pouze země s dostatečně vyspělou legislativou? Je rozumné odevzdávat nejcennější výzkumnou modalitu – data – farmaceutickým firmám pouze za peníze, bez nároku na publikační spoluúčast? Nezvýšila by účast výzkumníka na výsledné publikaci kvalitu sbíraných údajů? Neměly by studie místo ve stovkách nemocnic probíhat v několika kvalitně vybavených centrech dodržujících všechny etické a výzkumné regule? Může být lékař placený farmaceutickou firmou ještě nestranný? Neovlivňuje účast ve studiích preskripční návyky? Netýká se to především psychiatrie, kde existuje mnoho léků, ale málo přesných algoritmů k jejich nejvhodnějšímu použití? Není někdy indikací pro zařazení pacienta spíše touha po zisku než striktní splnění všech specifikovaných kritérií? Je v pořádku, že nejmocnější zbraň klinického výzkumu drží v rukou farmaceutické firmy? Znáte odpovědi na tyto otázky? Máte k tomuto problému nějaké připomínky, návrhy, doporučení? Domnívám se, že otevřená diskuze o těchto otázkách může prospět nejen pacientům, ale i lékařům a farmaceutickým firmám. Byla by také vhodným tématem pro diskuzní fórum zaměřené na tuto problematiku, kde by své slovo dostali přední odborníci i farmaceutické firmy. MUDr. Tomáš Hájek Univerzita Karlova 3. LF a Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Literatura Stephens J. As drug testing spreads, profits and lives hang in balance. Washington Post, 17.12.2000. Stephens J. The body hunters: testing amid an epidemic, Washington Post, 17.12.2000. Flaherty MP, Nelson D, Stephens J. The body hunters: Overwhelming the watchdogs. Washington Post, 18.12.2000.
LaFraniere S, Flaherty MP, Stephens J. The dilemma: submit or suffer, Washington Post, 19.12.2000. DeYoung K, Nelson D. Latin America is ripe for trials and fraud. Washington Post, 21.12.2000. Flaherty MP, Struck D. Life by luck of the draw. Washington Post, 22.12.2000. Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
