Glükózamin-szulfát hatékonyságának vizsgálata mononátrium-jodoacetáttal indukált arthrosis modellen patkányban ÖSSZEFOGLALÁS

A Szegedi Tudományegyetem Ortopédiai Klinika1, Gyógyszerésztudományi Kar2, és az Orvostudományi Kar Élettani Intézet3 közleménye

Glükózamin-szulfát hatékonyságának vizsgálata mononátrium-jodoacetáttal indukált arthrosis modellen patkányban DR. GÁLITY HRISTIFOR1, DR. AIGNER ZOLTÁN2, DR. SZABÓ-RÉVÉSZ PIROSKA2, DR. HORVÁTH GYÖNGYI3, DR. SOHÁR GELLÉRT1, DR. TÓTH KÁLMÁN1

Érkezett: 2013. május 6.

ÖSSZEFOGLALÁS Az arthrosis a leggyakrabban előforduló ízületi betegség. A glükózamint több mint két évtizede használják az arthrosis kezelésére, bár napjainkban sem egyértelműen bizonyított terápiás hatása, illetve annak mértéke. A differenciális pásztázó kalorimetria széles körben elterjedt módszer a hőbomlás során lejátszódó fizikokémiai átalakulások meghatározására. Jelen tanulmány célja, hogy megvilágítsa, kezeletlen, és glükozamin-szulfáttal kezelt arthrosisban milyen komplex eltérések fejlődnek ki a normál mátrixösszetételhez képest mononátrium-jodoacetát indukálta patkány térdízületi arthrosis modellben. Az arthrosist mononátrium-jodoacetát intraarticularis befecskendezésével hoztuk létre. A glükózamin-szulfát vízben feloldva, per os került beadásra az állatoknak két héttel a mononátrium-jodoacetát kezelést követően. A kontrollcsoport ugyanolyan mennyiségű desztillált vizet kapott. A minta eltávolításához az állatokat elaltattuk, majd 2 mm átmérőjű mintát vettünk az egészséges és a beteg porcfelszínekből. A minták termikus tulajdonságait differenciális pásztázó kalorimetriás módszerrel határoztuk meg. A hőmérséklet növekedésével egyidejűleg minden esetben endotermikus reakciót észleltünk. A hőmérséklet változása által okozott entalpiaváltozás szignifikánsan különbözött (p<0.0001) a normális és a patológiás csoport között. A glükózamin-szulfáttal kezelt mononátrium-jodoacetáttal oltott patkányok szignifikánsan nagyobb entalpianövekedést mutattak, mint az ugyancsak arthrotikus, de glükózamin-szulfáttal nem kezelt állatok. Az arthrosis előrehaladását kísérő megváltozott anyagcsere jellemzése a jövőben új, strukturális károsodást megelőző gyógymódok kifejlesztéséhez vezethet. Kulcsszavak:

Állatkísérlet; Glükózamin; Injekció, intraartikularis; Jodoacetat; Kalorimetria, differential scanning; Osteoarthritis, kémiailag indukált;

H. Gálity, Z. Aigner, P. Szabó-Révész, Gy. Horváth, G. Sohár, K. Tóth: Effectiveness of glucosaminesulphate treatment of sodium monoiodoacetate-induced osteoarthritis in rats Osteoarthritis is the most prevalent joint disease. Glucosamine sulphate has been widely used in humans to treat osteoarthritis for more than two decades, although there are not enough trials to confirm that glucosamine sulphate has therapeutic effect. Differential scanning calorimetry has been widely used for determining physicochemical transformations that occur during thermal degradation. The purpose of this study was to elucidate complex deviations that develop from the normal matrix composition during osteoarthritis and osteoarthritis with glucosamine sulphate treatment contributing to disease progression in monosodium iodoacetate osteoarthritis rat model. Osteoarthritis was induced by the intraarticular injection of monosodium iodoacetate. Glucosamine sulphate solution dissolved in water was administered to rats, two weeks after the monosodium iodoacetate injection. The control group received the same volume of distilled water. For sample preparation the rats were anesthetized and a 2 mm disc was removed from the unhealthy and healthy cartilage surfaces. The thermal properties of samples were determined by differential scanning calorimetry method. With the rise of temperature an endothermic reaction was observed in all cases. The enthalpy change of the process initiated by the temperature change showed marked difference (p<0.0001) between the normal and pathological groups. Interestingly the rats injected

Magyar Traumatológia • Ortopédia • Kézsebészet • Plasztikai Sebészet • 2013. 56. 3.

209

with monosodium iodoacetate and pretreated with oral glucosamine sulphate showed significantly higher increase in the value of the enthalpy change than the non-treated but osteoarthritis induced cartilage samples. Characterization of the altered metabolism in cartilage that promotes disease development should lead to future treatment options that can prevent structural damage. Key words:

Animals; Calorimetry, differential scanning; Disease models, animal; lucosamine; Injections, intra-articular; Iodoacetates; Osteoarthritis, chemically induced – Drug therapy; Rats;

BEVEZETÉS Az arthrosis a leggyakoribb ízületi betegség, amelyet az ízületi porc progres�szív, krónikus, fájdalommal és funkcióveszteséggel járó pusztulása jellemez (6, 12). Az arthrosisról, mint a korral járó egyszerű kopásos betegségről korábban uralkodó szemlélet helyét mára átvette egy dinamikus, sokféle kóroki tényezőt és helyi faktort (pl. kristályképződést és gyulladást) magába foglaló szemlélet (5). Az arthrosis igen jelentős kihívást jelent az egészségügy számára. Ennek részben az az oka, hogy krónikus állapotról van szó, amelyben a tünetek hosszú idő alatt alakulnak ki, és az aktív epizódokat gyakran hosszú tünetmentes időszakok választják el. Az ízületben ezek alatt a klinikailag relatíve csendes időszakok alatt is strukturális és funkcionális változások zajlanak. Ezek előrehaladásának megítélésére korlátozott eszközök állnak rendelkezésre, és a szerkezeti változások és a tünetek között rossz a korreláció. A porcképzéshez szükséges molekulák mennyiségében szignifikáns különbség mutatható ki a szövettanilag károsodott, és kontrollminták között (18). A mátrix molekulák szintézisének teljes megszűnése végstádiumú arthrosishoz és további porcvesztéshez vezet. Idős állatok, genetikailag módosított egerek, sebészileg, enzimatikusan vagy kémiai úton okozott arthrosist vizsgáló állatmodellek állnak rendelkezésre (4, 30), amelyek az arthrosis patogenezisét, továbbá az új, a betegségmódosító szerek hatását hivatottak tisztázni (15, 23). Arthrosis előrehaladása során a mononátrium-jodoacetát (MIA) modellt gyakran használják a szövettani és biokémiai változások követésére (2). A MIA az ízületbe fecskendezve gátolja a chondrocyták gliceraldehid–3–foszfát dehidrogenáz aktivitását, megakadályozza a glycolysist, végül

210

sejthalált eredményez (16). Az ízületi porc fokozatosan elveszíti chondrocytáit, mely folyamat az arthrosishoz igen hasonló morfológiai és szövettani képet eredményez (14). Ezt a modellt számos alkalommal használták gyógyszerészeti hatóanyagok porcvédő hatásának vizsgálatára (11, 14). A glükózamin kötőszövetekben és porcszövetben természetesen előforduló aminomonoszacharid, amely hozzájárul ezen szövetek rugalmasságához és elaszticitásához. Ennélfogva a glükózamint több, mint két évtizede használják arthrosis kezelésére (9). Számos rövid és hosszú távú arthrosissal foglalkozó klinikai vizsgálat kimutatta a glükózamin tünetmódosító hatását (25). Továbbá, a csípő és térd arthrosis kezelésére összeállított, felújított Osteoarthritis Research Society International (OARSI) ajánlások azt sugallják, hogy a glükózaminnak térd arthrosisban tünet-enyhítő és struktúramódosító hatása van (34). In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a glükózamin gátolni tudja a glucosaminoglikánok (proteoglikánok) lebontását, és stimulálja a szintézisét, ezáltal potenciálisan porcvédő szerepet játszhat (10). A glükózaminról továbbá azt is kimutatták, hogy csökkenti térdarthrosis esetén az ízületi rés röntgenfelvételen észlelhető beszűkülését (25). Másrészről a GAIT vizsgálat (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) szerint a glükózamin nem volt hatékony fájdalomcsillapító az arthrosisban szenvedő betegekél (7), és nem áll rendelkezésre elég vizsgálat ahhoz, hogy statisztikailag megerősíthessük, hogy a glükózamin-szulfátnak nincs hatása (31), ezért a glükózamin arthrosisra kifejtett hatása még ellentmondásos (19). A termikus analízis a vizsgálati technikák azon csoportját jelöli, amelyek a vizsgált anyagok bizonyos fizikai tulajdonságainak változását mérik a hőmérséklet függvényében


Glükózamin-szulfát hatékonyságának vizsgálata mononátrium-jodoacetáttal indukált arthrosis modellen patkányban

egy adott hőmérséklet-protokoll végrehajtása során. A differenciális pásztázó kalorimetriát (Differential Scanning Calorimetry, DSC) széles körben használják a hőbomlás során végbemenő fizikokémiai átalakulások jellemzésére (8). A kalorimetria alkalmas a legtöbb termodinamikai tulajdonság, például a reakciók entalpia változása (ΔH) és fázisváltozások meghatározására (1, 26). A kalorimetriai vizsgálat biológiai minták jellemzésében való hasznosságát korábbi vizsgálatok demonstrálták (1, 26, 27). Növekvő számú közlemény (22, 31, 32) foglalkozik degeneratív (21), reumás eredetű (28) és egészséges humán hialinporc (1, 26) kalorimetriás eszközökkel történő vizsgálatával. Than P. és munkatársai (27) elsőként vizsgáltak állati hialinporcot DSC módszerrel. Arra a következtetésre jutottak, hogy az arthrosis szerkezetet befolyásoló hatása jelentős változást okoz a hialinporc hőstabilitásában. Súlyos arthrosisban a ΔH szignifikánsan magasabb volt az egészséges hialinporc entalpia változásához képest (27). Ezen vizsgálat célja az arthrosis által módosított és a betegség progresszióját fokozó anyagcsere további jellemzése volt. Korábbi vizsgálatok alapján azt feltételeztük, hogy a kalorimetriai eredmények alapján elkülöníthető a normál és degenerált hialinporc, és a fizikokémiai átalakulások információval szolgáltathatnak az orális glükózamin-szulfát kezelés arthrosisra kifejtett hatásáról. Vizsgálatunk célja azon összetett eltérések megvilágítása, amelyek arthrosis során, és glükózamin-szulfáttal kezelt arthrosisban hozzájárulnak a betegség előrehaladásához.

ANYAG ÉS MÓDSZER Kísérleti állatok Az állatkísérleteket az SZTE ÁOK Élettani Intézetében végeztük. Vizsgálatunkhoz 470+/-6 g tömegű felnőtt hím Wistar patkányokat (Charles River törzs; Bioplan, Budapest) használtunk, amelyeket egymástól elkülönítve, szellőztetett ketrecekben, 12 órás nappal–éjszaka ciklusok szerinti megvilágításban, 22±1 °C-on tartottunk. Ivóvíz és táplálék szabadon állt rendelkezésükre. A kísérleteket az SZTE Munkahelyi Állatkísérleti Bizottság engedélyének birtokában végeztük. Az állatokat négy

csoportra osztottuk fel az alábbiak szerint:

• G A, nem-arthrotikus negatív kontroll, az állatokat fiziológiás sóoldattal kezeltük és kaptak orális glükózamin-szulfátot • Sham, nem-arthrotikus negatív kontroll, az állatokat fiziológiás sóoldattal oltottuk, nem kaptak orális glükózamin-szulfát kezelést • MIA, mononátrium-jodoacetát intraarticularis injekciót kapott, orális glükózamin-szulfáttal nem kezelt állatok • MIA+GA, mononátrium-jodoacetát intraarticularis injekciót kapott, orális glükózamin-szulfáttal kezelt állatok

Anyagok A mononátrium-jodoacetátot (SigmaAldrich Kft. Budapest) 0,9% NaCl oldatban (Baxter) oldottuk. A Glükózamin-szulfát gyártója a Rottapharm S.p.A. Olaszország.

Módszerek Arthrosis létrehozása Az állatokat rövid időre isoflurane/O2 gázkeverékkel elaltattuk, majd bal térdüket leborotváltuk, és 70%-os etanollal, majd povidon jód oldattal fertőtlenítettük. Az arthrosist a korábban leírt módon (28, 30), 300 μl térfogatú fecskendő és 29 G átmérőjű tű felhasználásával, 50 μl 40 mg/ml mononátriumjodoacetát intraarticularis befecskendezésével hoztuk létre. GA és Sham csoportok alanyait ugyanilyen módon, de 50 μl 0.9%-os NaCl oldattal kezeltük. Glükózamin-szulfát kezelés A desztillált vízben feloldott glükózaminszulfátot per os, kanülön keresztül adtuk 8 héten át (500 mg/kg/nap adagban, 2ml/kg térfogatban) a kísérleti állatoknak. A kontrollcsoport ugyanannyi desztillált vizet kapott. Az első adagolás két héttel az intraarticularis injekció beadását követően történt. Minta előkészítés A minta előkészítéséhez az állatokat elaltattuk, majd egy 2 mm átmérőjű korong alakú porcrészletet távolítottunk el az egészséges és a károsodott porcfelületből. A minták kezelése


211

steril körülmények között történt. A csont, zsír és egyéb szövetrészleteket eltávolítottuk, és kizárólag a megmaradó teljes vastagságú porcot használtuk fel a mérésekhez. A mintát először steril fiziológiás sóoldatban megmostuk, majd 20 ml oldatban szobahőmérsékleten tároltuk azonnali vizsgálat esetén. A mérések előtt a minta felszínéről szűrőpapírral minden folyadékot eltávolítottunk. Az átlagos tárolási idő 4 óra volt (min: 1 óra, max: 12 óra), minden mintát a preparálás napján vizsgáltunk. A megelőző próbamérések során nem tapasztaltunk eltéréseket a minták kalorimetriai tulajdonságaiban, 24 órán át tartó 5 °C-on történő tárolást követően sem. Differenciális pásztázó kalorimetriás vizsgálatok A méréseket Mettler–Toledo DSC 821e típusú differenciális pásztázó kaloriméterrel (DSC) végeztük. A mérések előtt a készüléket indiummal kalibráltuk. A minta felszínéről a folyadékot szűrőpapírral távolítottuk el, a vizsgálati anyagból 5–15 mg közötti mintatömeget mértünk ki. A mintákat 40 μl-es alumínium mintatartóban helyeztük el, és három lyukkal ellátott tetővel fedtük. A vizsgálat hőmérsékletintervalluma 273–353 K (0–80 °C) volt, 0,3 K/ perc fűtési sebesség mellett. Az összes DSC vizsgálatot argon atmoszférában, 100 ml/perc áramlás mellett végeztük. A DSC görbék értékelésénél a folyadékvesztés kezdő és befejező hőmérsékletét (onset- és endset-hőmérséklet), a maximum-helyet és a folyamatra jellemző entalpiaváltozás értékét határoztuk meg, utóbbinál figyelembe véve az eltérő mintatömeget.

EREDMÉNYEK A hőmérséklet növekedésével minden esetben endoterm reakciót észleltünk (1. ábra). A hőmérsékletváltozás által kiváltott entalpiaváltozás jelentősen különbözött a normál és a patológiás csoportokban (I. táblázat). Normál porcban (Sham csoport) az entalpiaváltozás -783,65 J/g (SD = 63,44) volt, míg a glükózamin-szulfáttal kezelt csoportban (GA) mérsékelten magasabb -848,86 J/g (SD = 177,53) volt az eredmény. A nem kezelt arthrotikus (MIA) állatok esetében -1150,19 J/g (SD = 137,63) volt az eredmény. A termális paraméterekben további emelkedést tapasztaltunk a glükózamin-szulfáttal kezelt arthrosisos csoportban (MIA+GA) -1402,92 J/g (SD = 90,74) értékkel. Tehát a melegítés által okozott vízveszteséget kísérő entalpiaváltozás alacsonyabb volt normál mintákban, mint az arthrotikus csoportokban. A normál és kezelt normál csoport mintáinak kalorimetriás entalpia átlaga nem különbözött szignifikánsan egymástól (p=0,3752). Másrészről, statisztikailag igen szignifikáns különbséget (p<0,0001) találtunk, amikor normál kezeletlen porcot hasonlítottunk össze MIA vagy MIA+GA csoportba tartozó mintákkal (II. táblázat). Továbbá, a konfidencia intervallumnak még az alsó tartománya is elég nagy különbséget mutat ahhoz, hogy azt biológiailag fontosnak tekinthessük. A nem kezelt OA csoport és a kezelt OA csoport között további szignifikáns különbséget (p<0,0012) mutattunk ki az entalpiaváltozás átlagai között, bár a konfidencia intervallumok különbsége miatt ez nem egyértelmű (II. táblázat).

1. ábra A porcminták DSC görbéje (a lefelé történő változás endoterm irányt jelöl).

212



Csoport

Minták száma

H (J/g)

Sham

7

-783,65 SD: 63,44 SEM: 23,98

GA

8

-848,86 SD: 177,53 SEM: 62,77

MIA

8

-1150,19 SD: 137,63 SEM: 48,66

MIA+GA

7

-1402,92 SD: 90,74 SEM: 34,29

I. táblázat A porcminták normalizált* entalpia-értékei (átlag, ±SD, ±SEM), * = 1 g tömegre vonatkoztatva.

Összehasonlított csoportok

95% konfidencia intervallum

Kétoldalas P érték

Sham/MIA

-489,3105 – -243,7645

< 0.0001

Sham/MIA+GA

-710,4533 – -528,0925

< 0.0001

MIA/MIA+GA

-385,0286 – -120,4421

0.0012

II. táblázat Statisztikai paraméterek

MEGBESZÉLÉS Az utóbbi években sokat megértettünk az arthrosis folyamatából, továbbra is szükséges ugyanakkor, hogy bővítsük ismereteinket kialakulásának és progressziójának alapvető folyamatairól. Az arthrosisról elterjedt feltételezés, hogy a helyi mechanikai faktorok és általános hajlamosító tényezők együttes hatásának eredményeként alakul ki (5, 6, 12). A betegség molekuláris patológiája intenzív kutatás tárgya (3), mivel biomechanikai tényezők kémiai változásokat hoznak létre az ízületben. A kollagén molekulán belüli és molekulák közötti kötések átrendeződése, valamint a proteoglikánok diszaggregációja és arthrotikus porcból való eliminációja víztartalom növekedéshez vezet (17) – ennek nagy része szabadvíz formájában jelenik meg (21). A kalorimetriai vizsgálatok eredményei szintén azt mutatták, hogy a normál minták fizikokémiai tulajdonságai egyértelmű statisztikai különbséget mutatnak a MIA-okozta arthrosisban szenvedő csoporthoz képest (kezelt és kezeletlen egyaránt). Ez a különbség – bár a 95%-os konfidencia intervallum alsó

végén helyezkedik el – elég nagy ahhoz, hogy biológiailag jelentősnek véljük. Ezért következtetésképp kijelenthetjük, hogy a kezelési módok között különbség mutatkozik, és ez a különbség elég nagy ahhoz, hogy tudományosan releváns legyen. Érdekes módon a mononátrium-jodoacetáttal injektált és orális glükózamin-szulfáttal kezelt minták szignifikánsan magasabb entalpia növekedést mutattak, mint a nem kezelt arthrosisos patkányok. Ezen különbség 95%-os konfidencia intervalluma -385.0286-tól -120.4421-ig terjed. Ezzel a konfidencia intervallum tartománnyal nem tudunk határozott következtetést levonni. Az átlagok jelentősen eltérnek, de az eltérés tudományos jelentőségét megítélni, és egyértelmű következtetést levonni több adat birtokában fogunk tudni. A továbbiakban ezért újabb vizsgálatokat tervezünk végezni a magasabb mintaszám elérése érdekében. A korai, pre-arthrotikus fázisban vizsgált porc anyagcsere változásainak jellemzése a jövőben a szerkezeti károsodást megelőző gyógymódokhoz vezethet. A porckárosodás megelőzése alapvető jelentőségű, mivel a károsodott ízületi porcnak


213

igen limitált gyógyulási potenciálja van. Az alapvető, porcdegenerációhoz vezető patomorfológiai mechanizmusok ismerete nélkül a megelőzés nem lehetséges. Ezeket a terápiás lépéseket megfelelően tudjuk tesztelni és megfigyelni kísérleti körülmények között termogravimetriás mérésekkel. Ezen módszerrel a jelenleg használt porcerősítő szerek (Glucosamin, Chondroitin) hatékonyságát is tudjuk vizsgálni. A porcpusztulást elindító események, a különböző patológiás hatások közötti kapcsolat, és a chondrocyta extracelluláris mátrix homeosztázisának fenntartásában játszott szerepének jobb megismerése szükséges ahhoz, hogy potenciális terápiás célpontokat tudjunk megjelölni. Jelenleg számos olyan potenciális betegségmódosító arthrosis gyógyszer (disease-modifying OA drugs, DMOADs) klinikai vizsgálata folyik, aelyek talán megváltoztatják az arthrosis kezelését. Ezen betegségmódosító szerek megjelenésével növekvő igény mutatkozik olyan eljárásokra, aelyek kellő érzékenységűek az arthrosisra jellemző fizikokémiai változásokra (24).

214

Köszönetnyilvánítás Köszönjük az Szegedi Tudományegyetem Élettani Intézet és Gyógyszertechnológiai Intézet dolgozóinak segítségét a minták biztosításában, kezelésében, feldolgozásában, és a mérések kivitelezésében.



IRODALOM 1. Aigner Z., Mécs L., Sohár G., Wellinger K., Szabó-Révész P., Tóth K.: Novel calorimetric investigation of different degenerative disorders of the human hyaline cartilage. J. Thermal Anal. Calorim., 2009, 95(3), 801-804. 2. Ameye L.G., Young M. F.: Animal models of osteoarthritis: lessons learned while seeking the „Holy Grail”. Curr. Opin. Rheumatol. 2006. 18. (5): 537–547. 3. Aspden R. M.: Osteoarthritis: a problem of growth not decay? Rheumatology, 2008, 47, 1452-1460. 4. Bendele A. M.: Animal models of osteoarthritis. J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2001. 1. (4): 363-376. 5. Brandt K. D., Radin E. L., Dieppe P. A., van de Putte, L.: Yet more evidence that osteoarthritis is not a cartilage disease. Ann. Rheum. Dis. 2006. 65: 1261-1264. 6. Buckwalter J., Saltzman C., Brown T.: The impact of osteoarthritis. Clin. Orthop. Relat. Res. 2004. 427. Suppl: S6-15. 7. Clegg D. O., Reda D. J., Harris C. L., Klein M. A., O’Dell J. R., Hooper M. M., Bradley J. D., Bingham C. O. 3rd, Weisman M. H., Jackson C. G., Lane N. E., Cush J. J., Moreland L. W., Schumacher H. R. Jr., Oddis C. V., Wolfe F., Molitor J. A., Yocum D. E., Schnitzer T. J., Furst D. E., Sawitzke A. D., Shi H., Brandt K. D., Moskowitz R. W., Williams H. J.: Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 2006. 354. (8): 795-808. 8. Collett L. A., Brown M. E.: Biochemical and biological applications of thermal analysis. J. Therm. Anal. 1998. 51: 693-726. 9. Crolle G.: Glucosamine sulphate for the management of arthrosis: a controlled clinical investigation. D’Este E. Curr. Med. Res. Opin. 1980. 7. (2): 104-109. 10. Fenton J. I., Chlebek-Brown K. A., Peters T. L., Caron J. P., Orth M. W.: Glucosamine HCl reduces equine articular cartilage degradation in explant culture. Osteoarthritis Cartilage, 2000. 8. (4): 258-265. 11. Gencosmanoglu B. E., Eryavuz M., Dervisoglu S.: Effects of some nonsteroidal anti-inflammatory drugs on articular cartilage of rats in an experimental model of osteoarthritis. Res. Exp. Med. 2001. 200: 215–226. 12. Goldring M. B., Goldring S. R.: Osteoarthritis. J. Cell. Physiol. 2007. 213: 626-634. 13. Guingamp C., Gegout-Pottie P., Philippe L., Terlain B., Netter P., Gillet P.: Mono-iodoacetate-induced experimental osteoarthritis: a dose-response study of loss of mobility, morphology, and biochemistry. Arthritis Rheum. 1997. 40. (9): 1670-1679. 14. Janusz M. J., Hookfin E. B., Heitmeyer S. A., Woessner J. F., Freemont A. J., Hoyland J. A., Brown K. K., Hsieh L. C., Almstead N. G., De B., Natchus M. G., Pikul S., Taiwo Y O.: Moderation of iodoacetate-induced experimental osteoarthritis in rats by matrix metalloproteinase inhibitors. Osteoarthr. Cartil. 2001. 9: 751–760. 15. Jean Y. H., Wen Z. H., Chang Y. C., Lee H. S., Hsieh S. P., Wu C. T., Yeh C. C., Wong C. S.: Hyaluronic acid attenuates osteoarthritis development in the anterior cruciate ligament-transected knee: association with excitatory amino acid release in the joint dialysate. J. Orthop. Res. 2006. 24. (5): 1052–1061. 16. Kalbhen D. A.: Chemical model of osteoarthritis – a pharmacological evaluation. Rheumatology, 1987. 14: 130-131. 17. Loeuille D., Olivier P., Watrin A., Grossin L., Gonord P., Guillot G., Etienne S., Blum A., Netter P., Gillet P.: Some biochemical characteristics and water exchange in human articular cartilage in osteoarthrosis. Bull. Exp. Biol. Med. 2002. 133: 484487. 18. Lorenz H., Wenz W., Ivancic M., Steck E., Richter W.: Early and stable upregulation of collagen type II, collagen type I and YKL40 expression levels in cartilage during early experimental osteoarthritis occurs independent of joint location and histological grading. Arthritis Res. Ther. 2005. 7. (1): R156-165. 19. McAlindon T.: Why are clinical trials of glucosamine no longer uniformly positive? Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2003. 29: 789–801. 20. Mécs L., Aigner Z., Sohár G., Szabó-Révész P., Tóth K. Characterization of human cartilage in degenerated spine disease with differntial scanning calorimetry. J. Thermal Anal. Calorim. 2009. 95. (3): 809–811. 21. Nikolaeva S. S., Chkhol K. Z., Bykov V. A., Roshchina A. A., Iakovleva L. V., Koroleva O. A., Omel’ianenko N. P., Rebrov L. B.: Water-exchange processes in hyaline cartilage and its basic components in a normal state and in osteoarthritis. Vopr. Med. Khim. 2000. 6: 81-90. 22. Nöt L. G., Naumov I., Vámhidy L., Lőrinczy D, Wiegand N.: Comparison of thermal characteristics of degenerated and inflamed human collagen structures with differential scanning calorimetry. J. Thermal Anal. Calorim. 2012. DOI 10.1007/ s10973-012-2846-9 23. Oegema T. R. Jr., Deloria L. B., Sandy J. D., Hart D. A.: Effect of oral glucosamine on cartilage and meniscus in normal and chymopapain-injected knees of young rabbits. Arthritis Rheum. 2002. 46. (9): 2495–2503. 24. Qvista P., Bay-Jensena A. C., Christiansena C., Erik B. D., Pastoureaub P., Morten A. K.: The disease modifying osteoarthritis drug (DMOAD): Is it in the horizon? Pharm. Res. 2008. 58: 1-7. 25. Reginster J. Y., Deroisy R., Rovati L. C., Lee R. L., Lejeune E., Bruyere O., Giacovelli G., Henrotin Y., Dacre J. E., Gossett C.: Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001. 357: 251-256. 26. Than P., Lőrinczy D.: Differential scanning calorimetric examination of the osteoarthritic hyaline cartilage in rabbits. Thermochim. Acta, 2003, 404, 149-153. 27. Than P., Vermes C., Schäffer B., Lőrinczy D. Differential scanning calorimetric examination of the human hyaline cartilage. A preliminary study. Thermochim. Acta, 2000. 346: 147-151.


215

28. Tóth K., Sohár G., Aigner Z., Greksa F., Szabó-Révész P.: Novel Calorimetric properties of human cartilage samples in rheumatoid arthritis. J. Thermal Anal. Calorim. 2009. 95. (3): 813-815. 29. van den Berg W.B.: Lessons from animal models of osteoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2001. 13. (5): 452–456. 30. Vermeirsch H., Biermans R., Salmon P. L., Meert T. F.: Evaluation of pain behavior and bone destruction in two arthritic models in guinea pig and rat. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007. 87. (3): 349-359. 31. Vlad S. C., LaValley M. P., McAlindon T. E., Felson D. T.: Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ? Arthritis Rheum., 2007, 56(7), 2267-77. Review. 32. Wiegand, N., Vámhidy, L., Patczai, B., Dömse, E., Kereskai, L., Lőrinczy, D. Differential scanning calorimetric examination of the human skeletal muscle in a compartment syndrome of the lower extremities. J. Thermal Anal. Calorim., 2009, 98, 177-182. 33. Wiegand, N., Vámhidy, L., Kereskai, L., Lőrinczy, D. Differential scanning calorimetric examination of the ruptured Achilles tendon in human. Thermochimica Acta, 2010, 498. 7-10. 34. Zhang, W., Moskowitz, R.W., Nuki, G., Abramson, S., Altman, R.D., Arden, N., Bierma-Zeinstra, S., Brandt, K.D., Croft, P., Doherty, M., Dougados, M., Hochberg, M., Hunter, D.J., Kwoh, K., Lohmander, L.S., Tugwell, P. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage, 2008, 16(2), 137-62.

Dr. Gálity Hristifor SZTE Ortopédiai Klinika 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Tel.: 06 (62) 545-423; Fax: 06 (62) 545-418 E-mail: [email protected]

216


Glükózamin-szulfát hatékonyságának vizsgálata mononátrium-jodoacetáttal indukált arthrosis modellen patkányban ÖSSZEFOGLALÁS

Recommend Documents