BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN VAN HET DE GENEESMIDDELLEN, TOEDIENINGSWEGEN, AANVRAGERS, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
1/12
GENEESMIDDELEN WELKE CLOBUTINOL BEVATTEN EN WAARVAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING IN DE EUROPESE UNIE GEVESTIGD IS Lidstaat Oostenrijk
Oostenrijk
Oostenrijk
België
België
België
Republiek Tsjechië
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wenen Oostenrijk Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wenen Oostenrijk Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wenen Oostenrijk SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussel België SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussel België SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussel België Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland
Fantasienaam
Sterkte
Silomat Dragees
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
Silomat Hustensaft
40 mg/10 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Silomat Tropfen
60 mg/ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Silomat
40 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Silomat
60mg
Oplossing
Oraal gebruik
Silomat
20 mg/ 5 ml
Siroop
Oraal gebruik
Silomat
20 mg/2 ml
Oplossing voor injectie
Intramusculair of intraveneus gebruik
2/12
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Republiek Tsjechië
Republiek Tsjechië
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland
Silomat
40 mg / 10 ml.
Siroop
Oraal gebruik
Silomat
900 mg /15 ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Clobutinol Kapseln 80 mg
80 mg
Capsules, hard
Oraal gebruik
Clobutinol Tropfen TH
40 mg/ 0.67 ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Silomat Ampullen gegen Reizhusten
20 mg/ 2 ml
Oplossing voor injectie
Intramusculair of intraveneus gebruik
Silomat Dragees gegen Reizhusten
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
Silomat Saft gegen Reizhusten
40 mg/ 10 ml
Oplossing
Oraal gebruik
3/12
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland
Silomat Tropfen gegen Reithusten
40 mg/ 0.67 ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
ClobutinolChephasaar Kapsel 40 mg
40 mg
Oplossing
Oraal gebruik
ClobutinolChephasaar Saft 4mg/ml
4 mg/1 ml
Oplossing
Oraal gebruik
ClobutinolMIP Kapsel 40 mg
40 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
ClobutinolMIP Tropfen 80 mg/ml
80 mg/ 1 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Rofatuss forte
80 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
Rofatuss N
40 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
4/12
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Duitsland EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Hahn-Str. 11 D-22946 Trittau Duitsland EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Hahn-Str. 11 D-22946 Trittau Duitsland HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
Rofatuss Saft
400 mg/ 100 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Rofatuss Tropfen
80 mg/ 1 ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Silomat Dragees gegen Reizhusten
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
Silomat Saft
40 mg/ 10 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Clobutinol Tropfen
40 mg/ 0.67 ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Tussed Hustenstiller Dragees
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
Tussed Hustenstiller Saft
40 mg/ 10 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Tussed Hustenstiller Tropfen
40 mg/ 0.67 ml
Oplossing
Oraal gebruik
5/12
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Duitsland
Griekenland
Hofmann & Sommer GmbH & Co.KG Chemisch-pharmazeutische Fabrik Lindenstr. 11 D-07426 Königsee Duitsland kohlpharma GmbH Im Holzhau 8 d-66663 Merzig Duitsland Pharma Westen GmbH Fixheider Str. 4 D-51381 Leverkusen Duitsland Pharma Westen GmbH Fixheider Str. 4 D-51381 Leverkusen Duitsland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Duitsland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Duitsland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Duitsland Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athene 167 77 Griekenland
Nullatuss Clobutinol Hustentropfen
6 g/ 100 g
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Silomat Tropfen gegen Reithusten
40 mg/ 0.67 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Silomat Dragees gegen Reizhusten
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
Silomat Saft gegen Reizhusten
40 mg/ 10 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Hustenstillerratiopharm Clobutinol
20 mg/ 5 ml
Oplossing
Oraal gebruik
Hustenstillerratiopharm Clobutinol Kapseln Hustenstillerratiopharm Clobutinol Tropfen Silomat Compositum (Clobutinol HCl + Orciprenaline Sulfate)
80 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
80 mg/ 1 ml
Oplossing
Oraal gebruik
20+5 mg /5ml
Siroop
Oraal gebruik
6/12
Griekenland
Griekenland
Finland
Finland
Finland
Frankrijk
Frankrijk
Frankrijk
Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athene 167 77 Griekenland Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athene 167 77 Griekenland Boehringer Ingelheim Finland Ky, Tammasaarenkatu 5, 00180 Helsinki, Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky, Tammasaarenkatu 5, 00180 Helsinki, Finland Orion Corporation, ORION PHARMA,Tengströminkatu 8, P.O.Box 425, 20101 Turku, Finland BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIJS Frankrijk BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIJS Frankrijk BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIJS Frankrijk
Silomat
60 mg/ml
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
Silomat
20mg/5 ml
Siroop
Oraal gebruik
Silomat
4 mg/ml
Oraal gebruik Oplossing
Silomat
40 mg
Omhulde tabletten
Oraal gebruik
Mixtus
4 mg/ml
Oplossing
Oraal gebruik
Silomat
0.40%
Siroop
Oraal gebruik
Silomat
20 mg / 2 mL
Oplossing voor injectie
Intramusculair of intraveneus gebruik
Silomat
40 mg
Omhulde tablet
Oraal gebruik
7/12
Frankrijk
BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIJS Frankrijk
Silomat
6%
8/12
Druppels voor oraal gebruik, oplossing
Oraal gebruik
BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN OPGESTELD DOOR HET EMEA
9/12
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN DIE CLOBUTINOL BEVATTEN (zie bijlage I) Clobutinol is een synthetisch niet-opioïd antitussivum (hoestdempend middel). Het wordt gebruikt voor de kortetermijnbehandeling van irriterende, niet productieve hoest. Geneesmiddelen die clobutinol bevatten zijn reeds sinds 1961 op de markt en zijn in een aantal Europese lidstaten geregistreerd (zie bijlage I voor de lijst van clobutinol-bevattende geneesmiddelen die geregistreerd zijn in de Europese Unie). Ze zijn in veel Europese lidstaten vrij verkrijgbaar in de vorm van tabletten, oplossingen voor oraal gebruik, siropen en oplossingen voor injectie. Ze zijn beschikbaar als generische of merkgeneesmiddelen, meestal verkocht door Boehringer Ingelheim onder de handelsbenaming Silomat. Alle clobutinol-bevattende geneesmiddelen in de Europese Unie zijn goedgekeurd volgens de nationale procedures. Op 30 augustus 2007 publiceerde de Duitse bevoegde autoriteit (BfArM) een Rapid Alert (snelle waarschuwing) waarin de lidstaten, het EMEA en de Europese Commissie in overeenstemming met artikel 107 van Richtlijn 2001/83/EC, als gewijzigd, werden geïnformeerd over haar besluit om de vergunning voor het in de handel brengen van clobutinol-bevattende geneesmiddelen in Duitsland in te trekken op 31 augustus 2007 omwille van een verhoogd risico op ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met clobutinol. De beschikking van de Duitse bevoegde autoriteit was gebaseerd op pas beschikbare voorlopige resultaten van een klinische studie uitgevoerd door Boehringer Ingelheim, waaruit gebleken is dat een behandeling met clobutinol een verlenging van het QTc-interval kan veroorzaken. Gelijktijdig met de beschikking van het BfArM om de handelsvergunning van alle clobutinolbevattende geneesmiddelen in Duitsland in te trekken, besliste Boehringer Ingelheim om zijn clobutinol-bevattende geneesmiddelen wereldwijd vrijwillig van de markt te halen. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besprak de kwestie op de plenaire zitting van september 2007 en de procedure in overeenstemming met artikel 107(2) van Richtlijn 2001/83/EC, als gewijzigd, werd opgestart op de CHMP-meeting van september 2007. Veiligheid Na de publicatie (Bellocq et al., 2004) van een geval van een jongen met een aangeboren langQT-syndroom die syncopes en torsades de pointes ontwikkelde na inname van clobutinol, vroeg de Duitse bevoegde autoriteit Boehringer Ingelheim om een preklinisch onderzoeksprogramma uit te voeren en – in een latere fase – een klinische studie om het risico van QT-verlenging te beoordelen. Boehringer Ingelheim voerde zowel in vitro als in vivo elektrofysiologische studies uit om het torsadogene potentieel van clobutinol verder in kaart te brengen. Uit de niet-klinische studieresultaten is gebleken dat clobutinol het QTc-interval kan verlengen. Om het torsadogene potentieel van clobutinol verder te onderzoeken, voerde Boehringer Ingelheim een meervoudige stijgende-dosisstudie uit bij gezonde vrijwilligers met doseringen die de hoogste aanbevolen therapeutische dosis van 80 mg clobutinol t.i.d. (driemaal daags) overschreden. De primaire doelstelling was het onderzoeken van de veiligheidsparameters met speciale nadruk op ECG (elektrocardiogram), tolerabiliteit en farmacokinetiek van clobutinol bij
10/12
gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers na orale toediening van een eenmalige dosis van 80 mg en van herhaalde stijgende doses van t.i.d. 80 mg (= aanbevolen maximale therapeutische dosis), 160 mg, 240 mg en 320 mg over 7 dagen plus een laatste dosis de ochtend van dag 8 (= over 8 dagen). De meervoudige stijgende-dosisstudie was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd binnen dosisgroepen. De studieomzet omvatte de deelname van 48 gezonde vrijwilligers (mannen en vrouwen) in vier opeenvolgende groepen van elk twaalf vrijwilligers. De waargenomen maximale gemiddelde toename van het QTc-interval op één specifiek tijdpunt bedroeg 32 ms voor de dagdosis van 240 mg, 43 ms voor de dagdosis van 480 mg en 54 ms voor de dagdosis van 720 mg. In de derde groep (groep met dosis van 720 mg) werd de studie op dag 2 vroegtijdig stopgezet. Deze voorlopige klinische studieresultaten wijzen op een sterk potentieel van QT-verlenging bij gezonde vrijwilligers. Volgens de ICH E14-Richtlijn (“The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs”, 2005) hebben geneesmiddelen “die het gemiddelde QT-/QTc-interval verlengen met > 20 ms een aanzienlijk hogere kans om proaritmisch te zijn …”. De waargenomen maximale gemiddelde toename van het QTc-interval op één specifiek tijdpunt bedroeg 32 ms voor de dagdosis van 240 mg, 43 ms voor de dagdosis van 480 mg en 54 ms voor de dagdosis van 720 mg. Uit de resultaten blijkt dat de QT-/QTcverlenging duidelijk dosisafhankelijk is. De ICH E 14-limieten van 20 ms worden duidelijk overschreden, zelfs onder behandeling met de hoogste aanbevolen en goedgekeurde dosis (240 mg). Men kwam tot de conclusie dat er een potentieel risico bestaat van levensbedreigende ritmestoornissen onder behandeling met clobutinol. Baten-risicoverhouding Door QT-verlenging kunnen potentieel levensbedreigende torsades de pointes worden veroorzaakt. De voorlopige klinische studieresultaten wijzen op een sterk potentieel van QT-verlenging bij gezonde vrijwilligers. Uit de resultaten blijkt dat de QT-/QTc-verlenging duidelijk dosisafhankelijk is. De ICH E 14-limieten van 20 ms worden duidelijk overschreden, zelfs onder behandeling met de hoogste aanbevolen en goedgekeurde dosis (240 mg). Clobutinol is een niet-opioïd antitussivum en het verwachte voordeel is symptomatisch. Er zijn alternatieve mogelijkheden beschikbaar. Bovendien worden clobutinol-bevattende producten doorgaans gebruikt buiten structuren waar een aangepaste controle zou kunnen worden uitgevoerd om voorvallen gerelateerd aan QTc-verlenging te detecteren. Rekening houdend met al deze elementen kwam het CHMP tot de conclusie dat de risico/batenverhouding voor clobutinol niet als gunstig wordt beschouwd. Het Comité raadde dan ook de intrekking aan van de vergunningen voor het in de handel brengen van de geneesmiddelen beschreven in bijlage I. Het CHMP oordeelde ook dat tijdelijke maatregelen noodzakelijk zijn met het oog op het potentieel levensbedreigende risico geassocieerd met QT-verlenging en raadt de Europese Commissie dan ook aan om de verkoop en het gebruik van clobutinol-bevattende geneesmiddelen onmiddellijk op te schorten in alle betrokken Europese lidstaten in afwachting van de invoering van definitieve maatregelen.
11/12
REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Overwegende dat, • het Comité de procedure krachtens artikel 107 van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd, voor geneesmiddelen die clobutinol bevatten, bestudeerd heeft; • het Comité tot de conclusie is gekomen, na controle van de beschikbare gegevens, dat clobutinol een duidelijk potentieel voor QT-verlenging heeft; • het Comité tot de conclusie is gekomen dat de QT-/QTc-verlenging duidelijk dosisafhankelijk is en dat de ICH E14-limieten van 20 ms duidelijk worden overschreden, zelfs onder behandeling met de hoogste aanbevolen en goedgekeurde dosis (240 mg); • het Comité van oordeel was dat clobutinol goedgekeurd is voor een aandoening die niet levensbedreigend is en waarvoor alternatieve behandelingen beschikbaar zijn en dat het verwachte voordeel uitsluitend symptomatisch is; verder hield het CHMP rekening met het feit dat clobutinol vrij verkrijgbaar was; • het Comité in het licht van de bovenvermelde bevindingen, tot de conclusie is gekomen dat de baten-/risicoverhouding van clobutinol-bevattende geneesmiddelen niet gunstig is, bereidde het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees geneesmiddelenbureau (EMEA) volgens de bepalingen krachtens artikel 107(2) van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd, op 18 oktober 2007 een advies voor waarin de intrekking wordt aanbevolen van de vergunningen voor het in de handel brengen van alle clobutinol-bevattende geneesmiddelen in bijlage I. Het CHMP oordeelde ook dat tijdelijke maatregelen noodzakelijk zijn met het oog op het potentieel levensbedreigende risico geassocieerd met QT-verlenging en raadt de Europese Commissie daarom aan om de verkoop en het gebruik van clobutinolbevattende geneesmiddelen in alle betrokken Europese lidstaten onmiddellijk op te schorten in afwachting van de goedkeuring van definitieve maatregelen.
12/12
