Gaswisseling tijdens Inspanning 1

Gaswisseling tijdens Inspanning1

De pulmonale gaswisseling kan tijdens inspanning gevolgd worden met behulp van zowel invasieve als noninvasieve parameters. In deze voordracht zullen de belangrijkste parameters worden besproken. Deze kunnen inzicht geven in de ernst van de ziekte, maar ook richting geven aan de differentiaaldiagnose van uiteenlopende cardiopulmonale afwijkingen.

Respiratoir quotiënt Tijdens inspanning verandert de gaswisseling van O2 en CO2 in de long. Deze veranderingen komen uiteindelijk voort uit veranderingen in het metabolisme in met name de spieren die bij de inspanning betrokken zijn. Het Respiratoir Quotiënt (RQ) is gedefinieerd als RQ =

V ' CO2 , V ' O2

waarin V ' CO2 de CO2-productie voorstelt (volume van het geproduceerde gas) en V ' O2 de O2-opname. Het RQ is gedefinieerd als maat voor het metabolisme (van bijvoorbeeld een spier), en zou dus in principe afgeleid kunnen worden uit O2- en CO2-metingen in het aanvoerende en afvoerende bloed van het betrokken orgaan. In de steady state is het RQ van het gehele lichaam gelijk aan de Respiratory Exchange Ratio (RER), die volgens dezelfde formule wordt afgeleid uit O2- en CO2-concentraties in de in- en uitgeademde lucht (vermenigvuldigd met de totale ventilatie). Volledige aërobe verbranding van glucose geeft een RQ van 1, omdat C6H12O6 + 6 O2 → 6 CO2 + 6 H2O. Volledige verbranding van de meeste vetten geeft een RQ van ≈ 0,7. Bij een “normaal” samengesteld dieet hebben de meeste mensen in rust een RQ van ongeveer 0,8.

Waarom leveren voedingsstoffen energie? De energie die nodig is voor kortdurende inspanning wordt vooral gehaald uit koolhydraten en vetten. Waarom levert afbraak van deze voedingsstoffen energie? Ten eerste hebben zowel 1

Cursus Ergometrie Mei 2012, J.G. van den Aardweg, Medisch Centrum Alkmaar. [email protected]

1

koolhydraten als vetten een relatief hoog aantal electronen per molecuul. Doordat de electronen elkaar afstoten kost het energie om ze in één molecuul bij elkaar te houden. Deze energie komt vrij wanneer de moleculen uit elkaar vallen. De electronen worden vervolgens (als electronenparen) opgevangen door nicotinamide dinucleotide (NAD+), dat daarbij wordt omgezet in NADH en H+. Een andere electronenacceptor is flavine adenine dinucleotide (FAD), dat daarbij wordt omgezet in FADH2. Vervolgens kunnen NADH en FADH2 de electronenparen afstaan aan de enzymen van de ademhalingsketen in de binnenste mitochondriale membraan. Uiteindelijk staan deze enzymen de electronenparen af aan zuurstof, wat daarbij wordt omgezet in water. Zuurstof fungeert dus als ultieme electronenacceptor. De energie die hierbij vrijkomt wordt gebruikt om adenosine difosfaat (ADP) om te zetten in adenosine trifosfaat (ATP), de universele intracellulaire energiedrager. Tijdens inspanning wordt ATP gebruikt voor contractie en relaxatie van de spiervezels, en voor het in stand houden van de electrolytbalans in de spiercel. Er is nog iets waardoor afbraak van koolhydraten en vetten energie oplevert. Het leidt namelijk tot een toename van entropie. Entropie is een maat voor bewegingsvrijheid van moleculen of atomen. Entropie is op zich geen vorm van energie, maar het vraagt energie om de spontane beweging van moleculen en atomen te beperken. De vorming van grote gestructureerde moleculen zoals koolhydraten en vetten is een voorbeeld van een dergelijke bewegingsbeperking en kost dus energie. Ook deze energie komt vrij wanneer koolhydraten en vetten worden afgebroken tot kleine, vrij beweeglijke moleculen als CO2 en H2O.

Verbranding van koolhydraten De belangrijkste koolhydraten die door de spieren worden gebruikt zijn glucose en glycogeen. Glucose wordt uit het bloed opgenomen via het ‘glucose transporter type 4’ eiwit in de celmembraan (GLUT4), met name na een maaltijd onder invloed van insuline. In de spiercel wordt glucose omgezet in glucose 6-fosfaat, dat de celmembraan niet kan passeren en dus gevangen zit in de spiercel. Zie figuur 1 voor een overzicht. In rust wordt een belangrijk deel van het glucose 6-fosfaat opgeslagen in de vorm van glycogeen, een groot vertakt polymeer molecuul. Tijdens inspanning kan glycogeen weer worden afgebroken tot glucose 6-fosfaat, met name onder invloed van adrenaline en adenosine monofosfaat (AMP). De AMPconcentratie neemt toe wanneer ATP wordt verbruikt in het kader van spierarbeid. Tijdens inspanning wordt glucose 6-fosfaat vooral wordt gevormd uit glycogeen en in mindere mate uit glucose. Hierdoor hoeven de spieren tijdens inspanning niet veel glucose op te nemen, wat voordelig is omdat de hersenen obligate glucose-gebruikers zijn (de hersenen 2

Figuur 1. Schematisch overzicht van verbranding van koolhydraten en vetten in de spiercel. GLUT4, glucose transporter type 4; ADP, adenosine diphosphate; ATP, adenosine triphosphate; Pi, inorganic phosphate; NAD+, nicotinamide adenine dinucleotide; LDH, lactate dehydrogenase; MCT, monocarboxylate transporter protein; FAT, fatty acid transporter protein; PDH, pyruvate dehydrogenase; FAD, flavin adenine dinucleotide; GTP, guanosine triphosphate.

3

kunnen vrijwel geen vet verbranden). Zo blijft een groot deel van het serum-glucose gereserveerd voor de hersenen. Glucose 6-fosfaat kan worden afgebroken tot pyrodruivenzuur (de belangrijkste stappen van de glycolyse). Dat gebeurt in het cytoplasma. Bij de afbraak van glucose 6-fosfaat tot pyrodruivenzuur worden per molecuul glucose 6-fosfaat twee electronenparen afgestaan, wat leidt tot de vorming van 2 NADH en 2 H+. Tevens wordt chemische energie opgeslagen in de vorm van netto 2 ATP. Pyrodruivenzuur is een zwak zuur dat in de cel voornamelijk is gedissocieerd tot pyruvaat en H+. Het kan onder invloed van lactaat dehydrogenase (LDH) worden omgezet in lactaat. Hierbij wordt NADH en H+ weer omgezet in NAD+. Het gevormde lactaat kan vervolgens via een transporteiwit de celmembraan passeren en worden opgenomen in de circulatie. Doorgaans wordt onder glycolyse de afbraak van glucose tot melkzuur verstaan. Dit is een anaëroob proces dat geheel in het cytoplasma plaatsvindt (‘melkzuurgisting’). Het pyrodruivenzuur kan ook worden opgenomen in de mitochondria. De wand van de mitochondria bestaat uit een buitenste membraan, die permeabel is voor veel stoffen doordat deze kunnen passeren via porine-eiwitten (transmembraan-eiwitten met een kanaalfunctie). De binnenste membraan is impermeabel voor de meeste verbindingen en bovendien electrisch isolerend. De binnenste membraan is op veel plaatsen naar binnen gevouwen in de vorm van cristae. Pyrodruivenzuur kan de buitenste membraan passeren via de porine-eiwitten en de binnenste membraan via een gespecialiseerd transporteiwit. In het inwendige (de matrix) van de mitochondria wordt pyrodruivenzuur onder invloed van het ‘pyruvaat dehydrogenase’ (PDH) complex omgezet in acetyl-coenzym A en CO2. Deze omzetting is irreversibel. Doordat acetyl-coenzym A de binnenste membraan niet kan passeren, zit het gevangen in de mitochondriale matrix. Acetyl-coenzym A wordt door de citroenzuurcyclus (of ‘Krebs-cyclus’) verder afgebroken tot CO2. Hier komen opnieuw electronenparen bij vrij, die worden opgevangen door NAD+ en FAD. Hierdoor ontstaat NADH, H+ (vrij beweeglijk in de matrix) en FADH2 (gebonden aan een enzym aan de binnenkant van de binnenste membraan). Ook wordt energie opgeslagen in de vorm van guanosine trifosfaat, dat direct wordt omgezet in ATP. Vervolgens worden de electronenparen uit NADH, H+ en FADH2 via een keten van reacties in de ademhalingsketen afgestaan aan zuurstof. Hier komt energie bij vrij die gebruikt wordt om H+ over de electrisch geïsoleerde binnenste membraan te pompen. Er ontstaat dus een ‘electro-chemische’ gradiënt over de binnenste membraan. De binnenkant wordt basisch en negatief geladen, de buitenkant wordt zuur en positief geladen. Wanneer H+ ionen 4

vervolgens passief over de binnenste membraan terugstromen naar de mitochondriale matrix, komt opnieuw energie vrij. Deze terugstroom is mogelijk via het enzym ATP-synthase, een transmembraan-eiwit met een speciaal H+-kanaal. Uiteindelijk gebruikt ATP-synthase de energie die vrijkomt door terugstroom van H+ naar de matrix om ADP om te zetten in ATP. Dit aërobe verbrandingsproces is de belangrijkste bron van ATP. Het leidt tot de vorming van maximaal 34,5 moleculen ATP per molecuul glucose (in tegenstelling tot 2 ATP per molecuul glucose bij anaërobe glycolyse).

Verbranding van vetten Tijdens inspanning kunnen vetten uit vetcellen worden gemobiliseerd en in de vorm van vrije vetzuren (gebonden aan eiwit) via het bloed naar de spieren worden getransporteerd. Vrije vetzuren kunnen via transporteiwitten als FAT/CD36 worden opgenomen in spiercellen (zie figuur 1). In het cytoplasma worden ze gebonden aan coenzym A. Hier kunnen vetzuren afkomstig uit ‘lipide-druppels’ in de spiercellen aan worden toegevoegd. Aan coenzym A gebonden lange keten-vetzuren kunnen worden opgenomen in de mitochondriën via een systeem waarin carnitine een belangrijke rol speelt. In de mitochondriale matrix worden de vetzuren afgebroken tot meerdere moleculen acetylcoenzym A. Hier komen vele electronenparen bij vrij, die weer worden opgevangen door NAD+ en FAD (wat NADH en FADH2 oplevert). Het gevormde acetyl-coenzym A kan vervolgens verder worden afgebroken in de citroenzuurcyclus tot CO2, wat nog meer NADH en FADH2 oplevert. Dit wordt vervolgens gebruikt door de ademhalingsketen om H+ over de binnenste membraan naar buiten te pompen (waarbij zuurstof wordt omgezet in water). Uiteindelijk wordt terugstroom van H+ over de binnenste membraan door ATP-synthase gebruikt om ADP om te zetten in ATP. Vetten kunnen dus alleen aëroob worden afgebroken.

Aërobe en anaërobe stofwisseling tijdens inspanning Tijdens progressieve belasting neemt aanvankelijk de aërobe verbranding van zowel koolhydraten als vetten toe. Het RQ (en RER) blijft hierbij ongeveer 0,8. Meestal bereikt de vetverbranding op ongeveer 60% van de V'O2max een maximum, om vervolgens te dalen tot vrijwel nul op 80% van de V'O2max. De aërobe verbranding van koolhydraten, met name glycogeen, neemt juist toe halverwege de inspanning. Ook ongeveer halverwege de inspanning begint de melkzuurconcentratie in het bloed te stijgen. Het moment waarop dit gebeurt wordt de anaërobe drempel (anaerobic threshold, AT) genoemd. Over de oorzaak van lactaatacidose tijdens inspanning bestaan verschillende theorieën. 5

1. Hill en Lupton (1924) en later Wasserman et al. (1973) veronderstelden dat tijdens zware inspanning hypoxie ontstaat in delen van de bewegende skeletspieren, die als reactie daarop overgaan op anaërobe glycolyse. Hiertegen pleit echter dat ook na het passeren van de AT de O2-opname doorgaans ongestoord toeneemt tijdens progressieve belasting. Kennelijk is de O2-opname in de meeste spieren nog onbelemmerd. Bovendien vonden Connett et al. (1984) dat de PO2 in spierbiopten tijdens zware inspanning nog ruim hoger was dan de kritieke PO2 (de PO2 waarbij verwacht kan worden dat de ademhalingsketen in de mitochondriën in de problemen komt). 2. Een andere mogelijkheid is dat melkzuur juist gevormd wordt als bij-product van aërobe verbranding van glycogeen. Onder invloed van adrenaline en oplopende concentraties AMP neemt tijdens progressieve belasting de afbraak van glycogeen tot glucose 6-fosfaat tot pyrodruivenzuur toe. Dit wordt aëroob verbrand in de mitochondriën, maar een overmaat aan pyrodruivenzuur wordt onder invloed van LDH omgezet in lactaat. Een overmaat aan pyrodruivenzuur leidt ook tot een overmaat aan acetyl-coenzym A in de mitochondriën, wat via verschillende routes de opname van vetzuren in de mitochondriën kan remmen. Mogelijk is dit de oorzaak van de afnemende vetverbranding tijdens zware inspanning. Deze theorie past ook bij recente inzichten in lactaatacidose tijdens shock. Er zijn sterke aanwijzingen dat tijdens shock toegenomen aërobe glycogenolyse (door stimulatie van het sympathische zenuwstelsel) verantwoordelijk is voor de vorming van lactaat, en niet zozeer hypoxie in de weefsels. 3. Mogelijk worden tijdens zware inspanning meer glycolytische spiervezels aangezet. Ook hierdoor kan de totale glycogenolyse in het lichaam toenemen, waardoor meer pyrodruivenzuur beschikbaar komt voor aërobe verbranding maar ook meer lactaat wordt gevormd. 4. Tot slot speelt de balans tussen lactaat-producerende en -consumerende cellen een rol. Tijdens zware inspanning produceren veel spieren lactaat, maar andere spieren nemen het juist op en gebruiken het als brandstof, door het onder invloed van LDH weer om te zetten in pyrodruivenzuur en vervolgens te gebruiken voor aërobe verbranding in de mitochondriën. Het hart bijvoorbeeld gebruikt in rust voornamelijk vet als brandstof, maar tijdens inspanning voornamelijk melkzuur. De lever neemt zowel tijdens als na inspanning lactaat op, waaruit het opnieuw glucose kan maken (gluconeogenese). 6

Al met al lijken er momenteel voor verklaring 2 de meeste argumenten te bestaan. Dat betekent dat het moment dat we ‘anaërobe drempel’ noemen, feitelijk het moment is waarop de glycogenolyse in sterke mate wordt aangezet door het sympathische zenuwstelsel en AMP. Feitelijk betekent dat dus het aanzetten van aërobe glycogenolyse. Het gastransport past zich tijdens deze metabole veranderingen op verschillende fronten aan. Hier concentreren wij ons op de pulmonale gaswisseling.

Diffusie over de alveolo-capillaire membraan Naast de pulmonale ventilatie wordt de gaswisseling in de long in belangrijke mate bepaald door diffusie over de alveolo-capillaire membraan (zie dia 6 van bijbehorende presentatie). Wanneer lucht met een bepaalde snelheid wordt ingeademd (v in de figuur), neemt de snelheid van de stromende lucht geleidelijk af van mond naar alveoli. Dit komt doordat de hoeveelheid lucht die per tijdseenheid wordt ingeademd (de stroomsterkte) over het gehele traject gelijk blijft (afgezien van compressie of decompressie van het gas). Stroomsnelheid is stroomsterkte gedeeld door het oppervlak waardoor het stroomt. Omdat het totale oppervlak toeneemt van 2-3 cm2 in de trachea tot ongeveer 80 m2 op alveolair niveau (trompetmodel), wordt de snelheid van het stromende gas zo goed als nul. Het gas verplaatst zich alleen nog maar door de spontane Brownse beweging (passieve diffusie). Volgens de Wet van Fick is de diffusie van gas over de alveolo-capillaire membraan afhankelijk van de drukverschil tussen alveolair en capillair gas ( PA en PC ), het totale oppervlak van de membraan (A) en de dikte van de membraan (d). Daarnaast speelt de molecuulmassa van het gas een rol en de oplosbaarheid in het longweefsel. Deze laatste is voor CO2 veel groter dan voor O2, zodat CO2 veel gemakkelijker door de membraan diffundeert. Diffusiestoornissen leiden dan ook vrijwel nooit tot een belemmering in CO2afgifte. Wat O2 betreft, ontstaan de meeste diffusiestoornissen waarschijnlijk door een afname van het totale gaswisselingsoppervlak. Met name bij longemfyseem, maar mogelijk ook bij longoedeem of longfibrose. Bij een aantal ziekten zijn diffusie in het alveolaire gas (longemfyseem) en diffusie door het capillaire bloed (longvaatovervulling) van belang. Dia 7 laat zien dat de diffusie van O2 van de alveolaire ruimte naar het capillaire bloed ruim binnen de passagetijd van het capillaire bloed door de alveolus plaatsvindt. Deze passagetijd wordt in rust geschat op circa 0,8 seconde. Wanneer het bloed door de alveolus is gepasseerd, is er dus geen netto diffusie meer over de membraan (alveolaire en capillaire druk zijn aan elkaar gelijk). Dit komt vooral door het gigantische gaswisselings-oppervlak (circa 80 7

m2). Normale gaswisseling is dus niet diffusie-beperkt. Tijdens inspanning neemt de diffusiecapaciteit nog toe (door recruitment van longcapillairen). Wanneer het vaatbed niet verder kan verwijden en de stroomsnelheid van het bloed toeneemt, kan de passagetijd dermate kort worden dat een diffusiestoornis optreedt tijdens inspanning. Meestal treedt dit pas op wanneer de CO-diffusie in rust minder is dan 70% van voorspeld. Kenmerkend is een geleidelijke desaturatie tijdens inspanning, waarschijnlijk parallel aan een geleidelijke verkorting van de passagetijd door toename van de cardiac output.

Ventilatie-perfusiestoornissen Wanneer diffusie geen rol speelt (er wordt een evenwicht bereikt tussen alveolaire en capillaire gasdruk tijdens passage van bloed door de alveoli), kan de gaswisseling nog steeds gestoord zijn door een ongelijkmatige ventilatie-perfusieverdeling (V/Q-verdeling). Als gas en bloed onvoldoende met elkaar in contact komen, is geen goede gaswisseling mogelijk. Zie dia 8. De ligging van het evenwicht waarbij PA = PC wordt bepaald door de V/Q-ratio, dat is de hoeveelheid lucht die in een bepaalde tijd wordt gemengd met een bepaalde hoeveelheid bloed. Hoe lager V/Q, hoe meer PA = PC nadert tot de gemengd-veneuze PO2. Hoe hoger V/Q, hoe meer PA = PC nadert tot de inspiratoire PO2. Gebieden met een lage V/Q-ratio (absolute of relatieve shunt) zijn dus zuurstofarm, gebieden met een hoge V/Q-ratio (absolute of relatieve dode ruimte) zijn zuurstofrijk. Het probleem is dat gebieden met een lage V/Qratio goed doorbloed zijn (en dus in belangrijke mate bijdragen aan het bloed dat zich in het linkeratrium verzamelt) en gebieden met een hoge V/Q-ratio doorgaans slecht doorbloed zijn (en dus nauwelijks bedragen aan het bloed in het linkeratrium). Het resultaat is O2-gebrek in het arteriële bloed. Ventilatie-perfusiestoornissen hebben een verschillende uitwerking op het O2- en CO2transport. Dit komt door verschillen in bindingscapaciteit aan Hb en oplosbaarheid in het bloed. Dit wordt vooral duidelijk bij een patiënt met een rechts-links shunt, waarbij vooral een combinatie van hypoxie en hypocapnie wordt gezien. Kennelijk is de opname van O2 gestoord, terwijl de afgifte van CO2 juist sterker is dan normaal. In principe wordt over het gebied met lage V/Q zowel O2 als CO2 ‘geshunt’, zodat zowel hypoxie als hypercapnie zouden ontstaan. Dit leidt echter tot hyperventilatie door stimulatie van de chemoreceptoren. Hyperventilatie van een ‘gezond’ gebied met normale of licht verhoogde V/Q leidt aldaar tot stijging van de PO2 en daling van de PCO2. Echter: hoe hoger de PO2, hoe vlakker de saturatiecurve (dia 9). Dus hoe minder O2 er wordt opgenomen bij een bepaalde toename van 8

de PO2. Voor CO2 is de relatie tussen concentratie en druk in het bloed ongeveer lineair, dus hoe lager de PCO2, hoe minder CO2 er in het bloed achterblijft. Gevolg: bij shunting is het door hyperventilatie van de gezonde longdelen wel mogelijk om extra CO2 uit te ademen, maar lukt het niet om veel extra O2 op te nemen. Het resultaat is een gecombineerde hypoxie en hypoxcapnie. Hetzelfde fenomeen zien we natuurlijk bij hyperventilatie van een gezonde homogene long: ook hier wordt meer CO2 uitgeademd dan O2 opgenomen. De PO2 stijgt wel, maar dit leidt slechts tot een beperkte stijging van de saturatie (en dus van het aantal opgenomen O2moleculen). Dit is één van de redenen waarom tijdens hyperventilatie als reactie op de lactaatacidose tijdens inspanning de RER stijgt tot hogere waarden dan op grond van de metabole RQ-stijging te verwachten is. Samenvattend kunnen V/Q-verhoudingen als volgt worden onderverdeeld: 1.

‘Anatomische’ rechts-links shunt (V/Q = 0): intracardiaal (normaal: Thebesiaanse vaten; pathologisch: shunt door open foramen ovale) of intrapulmonaal (complete obstructie-atelectase, AV-malformatie).

2.

Relatieve shunt (lage V/Q): bijvoorbeeld partiële bronchusobstructie bij COPD. Dit kan ook secundair zijn aan dode ruimte, bijvoorbeeld door longembolieën, waardoor het gezonde longdeel wordt over-geperfundeerd.

3.

‘Normale’ V/Q-ratio (gemiddeld in rust circa 0,8).

4.

Relatieve dode ruimte (hoge V/Q): emfyseem, longembolieën. Dit kan ook secundair zijn aan shunt: door de hypoxie wordt de ademhaling gestimuleerd waardoor het niet-aangedane longweefsel wordt ‘gehyperventileerd’. Dit verklaart de lage PETCO2, het hoge CO2-equivalent en de toegenomen dode ruimte wanneer bij patiënten met pulmonale hypertensie het foramen ovale acuut opent.

5.

Absolute dode ruimte (V/Q → ∞): hieronder valt de (normale) anatomische dode ruimte en zone I van West in de longtop bij een zittende persoon (ongeperfundeerd gedeelte). Ook bij ernstig longemfyseem, longembolieën, etc.

Gaswisseling tijdens inspanning Een schematisch overzicht van de situatie tijdens normale inspanning wordt gegeven in dia 13. Aanvankelijk loopt de arteriële PCO2 (PaCO2) iets op, evenals de end-tidal PCO2 (PETCO2). Aanvankelijk zijn PaCO2 en PETCO2 ongeveer aan elkaar gelijk (de PETCO2 iets lager dan de PaCO2, waarschijnlijk door alveolaire dode ruimte). Tijdens inspanning wordt de 9

PETCO2 geleidelijk hoger dan de PaCO2. Dit komt doordat de toegenomen CO2-productie leidt tot een sneller oplopen van de alveolaire PCO2 (PACO2) tijdens de uitademing. Hierdoor wordt de PACO2 aan het eind van de uitademing (welke de PETCO2 in de expiratielucht bepaald) aanzienlijk hoger dan de gemiddelde PACO2 tijdens een ademteug (welke de gemiddelde PaCO2 bepaalt). Het ventilatoire CO2-equivalent (zie verder) daalt, passend bij een meer efficiënte ventilatie doordat de anatomische dode ruimte-ventilatie (ten opzichte van de totale ventilatie) afneemt. Na het bereiken van de anaërobe drempel onstaat een extra ademprikkel waardoor PaO2 en PETO2 stijgen (perifere chemoreceptoren). De PETCO2 stijgt aanvankelijk nog niet, mogelijk door de bicarbonaatbuffer (dit wordt althans verondersteld, zie het boek van Wasserman). In deze kortdurende ‘isocapnische bufferfase’ blijft ook het CO2-equivalent constant (en bereikt zijn minimum). Vervolgens neemt de ventilatie verder toe door de lactaatacidose en dalen PaCO2 en PETCO2. Door de hyperventilatie wordt de CO2-concentratie van de uitgeademde lucht steeds lager, waardoor de ventilatie minder efficiënt wordt. Er moet steeds meer lucht worden uitgeademd om dezelfde hoeveelheid CO2 kwijt te raken (het CO2-equivalent stijgt). Omdat de lactaatacidose nog 1 à 2 minuten blijft bestaan na het beëindigen van de inspanning, blijft de hyperventilatie (met hoog RER, lage PETCO2 en hoog CO2-equivalent) nog even bestaan in de herstelfase. In het volgende worden de belangrijkste gaswisselings-parameters besproken.

Alveolo-arterieel PO2-verschil Het alveolo-arteriële PO2-verschil of P(A-a)O2 (het ‘A-a verschil’) is het verschil tussen de alveolaire PO2 (PAO2) van een ideale long min de gemeten arteriële PO2 (PaO2). De PAO2 van een ideale long wordt berekend uitgaande van de gemeten PaCO2. Het zegt iets over de mate waarin de gemeten PaO2 gestoord is uitgaande van de gemeten PaCO2. De formule voor P(A-a)O2 is eenvoudig af te leiden. Lucht met een PIO2 van 0,209 × 760 = 159 mmHg wordt ingeademd. Na volledige verzadiging met waterdamp daalt deze druk tot 150 mmHg. In de steady state is het RQ =

V ' CO2 V ' O2

ongeveer gelijk aan

∆PACO 2 ∆PAO2

in het alveolaire gas.

Omdat de inspiratoire PCO2 ongeveer gelijk is aan nul (< 1 mmHg) en de alveolaire PCO2 van een ideale long meestal slechts weinig verschilt van de gemeten PaCO2, is

10

∆PCO2 ≈ PaCO2 . De PAO2 in een ‘ideale’ long (volledige homogene V/Q-verhouding, geen diffusiestoornis) is de druk van het ingeademde gas min het gedeelte dat gebruikt wordt voor het metabolisme, PAO2 = 150 − ∆PAO2 = 150 −

∆PACO2 PaCO 2 = 150 − . RQ RQ

In rust is het RQ ongeveer 0,8, tijdens inspanning moet de gemeten RER gebruikt worden. Omdat de PAO2 gelijk is aan de capillaire en de arteriële waarde in geval van een ideale long, is het A-a verschil ook te interpreteren als de ‘ideale’ PaO2 behorend bij de gemeten PaCO2 (als maat voor de ventilatie) min de gemeten PaO2. Tijdens inspanning neemt het A-a verschil toe tot maximaal 35 mmHg (tot 40 mmHg bij geoefende atleten). Er zijn drie bijzondere situaties: 1.

Abnormaal hoog A-a verschil (> 35 mmHg). Dit past bij een gaswisselingsstoornis, bijvoorbeeld door a. Anatomische rechts-links shunt (V/Q = 0); b. Relatieve shunt (lage V/Q), eventueel secundair aan dode ruimte; c. Diffusiestoornis (meestal met geleidelijke desaturatie); d. Gestoorde circulatie (waardoor lage gemengd-veneuze PO2).

2.

Een afnemend A-a verschil en oplopende PaO2 tijdens inspanning, bij een verlaagde PaO2 in rust: a. Verbetering V/Q-mismatch tijdens inspanning bij obesitas (met name door betere ventilatie ondervelden); b. Verbetering V/Q-mismatch bij matig-ernstig COPD (door recruitment van vaten in gebieden met aanvankelijk hoge V/Q-ratio’s?).

3.

Een normaal A-a verschil bij dalende PaO2 (en stijgende PaCO2) tijdens inspanning: a. Er is geen gaswisselingsstoornis op pulmonaal niveau, dit past bij alveolaire hypoventilatie (belemmerde ademmechanica, gestoorde chemoreflex).

Arteriële min end-tidal PCO2 De P(a−ET)CO2 (beide afgeleid uit gemeten waarden) zegt iets over alveolaire dode ruimte. Normaal is deze licht positief in rust en wordt negatief tijdens inspanning, door een steiler alveolair plateau tijdens uitademing (waardoor de end-tidal waarde aanzienlijk hoger wordt dan de gemiddelde waarde). Een abnormale waarde tijdens inspanning (> 2 mmHg) past bij

11

1. Toegenomen dode ruimte, met name door inhomogene circulatie in de long (zie de inleiding). 2. Relatieve alveolaire dode ruimte (hoge V/Q). N.B.: dit kan ook secundair zijn aan shunting!

End-tidal min gemend-expiratoire PCO2 De P(ET−E)CO2 zegt iets over alveolaire dode ruimte, met name door ongelijkmatige ventilatie. Dit wordt met name gezien bij luchtwegpathologie. Soms gaat het ook gepaard met een toegenomen P(a−ET)CO2. De anatomische dode ruimte draagt hier ook in belangrijke mate aan bij.

Ventilatoir equivalent voor CO2 Dit is de belangrijkste noninvasieve gaswisselings-parameter. Het is de hoeveelheid lucht die uitgeademd moet worden om een bepaalde hoeveelheid CO2 kwijt te raken, CO2 equivalent =

VE ' . V ' CO 2

Het is een maat voor inefficiëntie van de ademhaling: hoe hoger het CO2-equivalent, hoe inefficiënter de ademhaling. Feitelijk wordt het CO2-equivalent geheel bepaald door de gemiddelde CO2-concentratie van de uitgeademde lucht. Hoe lager de CO2-concentratie, hoe meer lucht uitgeademd moet worden om een bepaalde hoeveelheid CO2 kwijt te raken. Omgekeerd: hoe hoger de CO2concentratie, hoe efficiënter de ademhaling en hoe lager het CO2-equivalent. Dit volgt direct uit de manier waarop de V ' CO2 wordt bepaald, namelijk als product van de gemiddelde expiratoire CO2-fractie FCO2 en de totale ventilatie VE ' ,

V ' CO2 = FCO2 × VE ' ,

zodat

VE ' 1 = . V ' CO 2 FCO 2

De gemiddelde expiratoire FCO2 wordt lager wanneer de gemiddelde PACO2 laag is (hyperventilatie bij een gezonde long), of wanneer de (anatomische of alveolaire) dode ruimte toeneemt. Meestal wordt het CO2-equivalent bepaald op de anaërobe drempel, wanneer de laagste waarde wordt bereikt en het effect van hyperventilatie door lactaatacidose nog niet is ingetreden (isocapnische bufferfase). Er zijn twee abnormale situaties:

12

1. Te hoog CO2-equivalent op de anaërobe drempel (> 36). Dit kan veroorzaakt worden door: a. Hypocapnie door hyperventilatie; b. Vergrote dode ruimte, al dan niet relatief en al dan niet secundair aan shunt. Voor de DD met hyperventilatie: meet de PaCO2 en bepaal het P(a-ET)CO2. 2. Te laag CO2-equivalent. Er is geen duidelijke ondergrens bekend, maar een opvallend laag CO2-equivalent kan beslist passen bij pathologie, namelijk door hypercapnie. Hierdoor wordt de ademhaling ‘abnormaal efficiënt’. Bijvoorbeeld bij a. Alveolaire hypoventilatie door een thoraxwandafwijking of gestoorde chemoreflex-gevoeligheid. Dan is er hypercapnie, meestal hypoxie, en een normaal A-a verschil!

Tot slot: het CO2-equivalent is niet alleen differentiaal-diagnostisch van belang, het zegt ook iets over de moeite die iemand moet doen om een bepaalde hoeveelheid CO2 uit te ademen (welke wordt opgelegd door het metabolisme). Enkele voorbeelden:

•

Iemand met chronische hyperventilatie door pulmonale hypertensie (oorzaak van de toegenomen ademprikkel niet geheel duidelijk) ademt voortdurend lucht uit met een lage CO2-concentratie. Hij of zij moet dus meer ventileren bij hetzelfde metabolisme als een ander. Oorzaak van moeheid?

•

Een patiënt met chronische hyperventilatie door metabole acidose door chronische nierinsufficiëntie moet ook voortdurend meer ventileren bij een bepaald metabolisme. Dit wordt des te erger wanneer het CO2-equivalent verder verhoogd is door dode ruimte bij longemfyseem. Bij patiënten met longemfyseem kan het daarom gunstig zijn (ter bestrijding van dyspnoe) om geringe metabole acidose (bijvoorbeeld met een base excess van −5 mmol/l) al te bestrijden met bicarbonaat.

•

Het omgekeerde geldt ook: hypercapnie leidt tot een hogere CO2-concentratie van de uitgeademde lucht. Dus een meer efficiënte ademhaling en een lager CO2-equivalent. Dat is voor COPD-patiënten prettig. Dus kan het, bijvoorbeeld tijdens weaning van de ventilator, gunstig zijn om een milde hypercapnie te tolereren (‘permissive hypercapnia’).

Concluderend zijn er zowel noninvasieve als invasieve parameters (waarvoor een bloedgas nodig is) die een goed beeld kunnen geven van gaswisselingsstoornissen in de long tijdens

13

inspanning. Van de noninvasieve parameters levert het CO2-equivalent vaak de meeste informatie op. Dia 21 laat een beknopt overzicht van deze gaswisselingsparameters zien.

14

Respiratoir Quotiënt

Gaswisseling tijdens Inspanning

J.G. van den Aardweg Ergometriecursus, Mei 2012 Werkgroep Longfunctie NVALT

–




Glucose: Vetten:

RQ = 1 RQ ≈ 0.7

(uitademingslucht)




Glycolyse → pyrodruivenzuur → melkzuur → lactaat + H+




Twee hypothesen over toegenomen lactaatproductie tijdens zware inspanning: 1. Er ontstaat hypoxie in de spier, waardoor deze overschakelt op anaëroob metabolisme. Echter: V’O2 blijft toenemen, en PO2-metingen in spierbiopten bevestigen dit niet.

RQ ≈ 0.8

Tijdens inspanning aanvankelijk meer aërobe verbranding van zowel koolhydraten als vetten: RQ blijft ~0.80




Vetverbranding neemt toe tot ongeveer 60% V’O2max, daalt tot vrijwel nul op 80% V’O2max




Met name de aërobe verbranding van glycogeen (opgeslagen in de spiercellen) neemt toe halverwege de inspanning, door β-adrenerge effecten en toename AMP (afbraakproduct van ATP)

3

Aanpassing van het gastransport aan metabole behoefte tijdens inspanning

2. Meer waarschijnlijk: lactaatproductie ontstaat als bij-product van toegenomen afbraak glycogeen (aërobe glycogenolyse), door - sympathische activiteit - AMP


Lactaat is geen afvalproduct maar een energiebron voor andere weefsels!

4

O2-diffusie over alveolo-capillaire membraan

Ventilatie – –




ɺ CO V 2 ɺO V 2

Anaërobe verbranding tijdens inspanning







RER =

2

Normaal in rust: –

(weefsels)

Steady state: RQ = RER

Aërobe verbranding: –

ɺ CO V 2 ɺO V 2

1

Aërobe stofwisseling tijdens inspanning


RQ =

Eerst VT ↑, later f ↑ Anatomische VD/VT ↓

Wet van Fick :

Pulmonale circulatie – – –




Hartactie




Perifere doorbloeding




Opname O2/afgifte CO2 in weefsels

–

–

– –

diffusie ~ ( P A − P C )

Pulmonale bloedstroom ↑ Diffusie ↑ Verbetering V/Q-mismatch

A d

HR ↑, SV ↑ Selectieve vasoconstrictie en vasodilatatie Locale doorbloeding Bohr/Haldane effect

5

6

1

Ligging van het evenwicht: afhankelijk van V/Q-ratio

O2-diffusie in de tijd

7

Gasdruk en concentratie in het bloed: verschil tussen O2 en CO2

8

Hypoxie én hypocapnie bij rechts-links-shunt

9

Ventilatie-perfusieverdeling

10

Samenvattend:


Diffusiestoornis: – –




Ventilatie-perfusiestoornis: –

–

11

Veroorzaakt mogelijk hypoxie (CO2 is goed oplosbaar in longweefsel, niet diffusiebeperkt) Verslechtert vaak tijdens inspanning: progressieve desaturatie door geleidelijke verkorting contacttijd

Veroorzaakt meestal hypoxie en hypocapnie (uitwas CO2 kan toenemen door hyperventilatie van gebieden met normale of licht verhoogde VQ - ratio) Kan verbeteren tijdens inspanning
selectieve vasoconstrictie in gebied met shunting
recruitment van vaten in gebied met dode ruimte

12

2

Beloop tijdens normale inspanning

P(A-a)O2




Verschil tussen de PAO2 van een ideale long (bij de gemeten PaCO2) en de gemeten arteriële PaO2

13

14

Normaal

P(A-a)O2


Abnormale toename (> 35 mmHg bij maximale inspanning): – –

Anatomische rechts-links (V/Q = 0) Relatieve shunt (lage V/Q)


– –




Emfyseem

Kan secundair zijn aan dode ruimte!

Diffusiestoornis Gestoorde circulatie (lage gemengd-veneuze PO2)

Afname P(A-a)O2 tijdens inspanning bij lage PaO2 in rust: –




Capnogram

Verbetering V/Q-mismatch bij COPD, obesitas

Normale P(A-a)O2 bij lage PaO2 en hoge PaCO2 tijdens inspanning: –

Alveolaire hypoventilatie

15

Thrombolyse na massale longembolieën

(Olsson et al., J. Intern. Med. 1998)

Longembolie

16

Capnogram tijdens inspanning


(Anna de Boer, MCA)

P(a-ET)CO2 wordt negatief 18

3

V’E/V’CO2


V’E/V’CO2 (op anaërobe drempel)

Ventilatoire inefficiëntie: Hoeveelheid ventilatie nodig om een bepaalde hoeveelheid CO2 uit te ademen







Normaal in rust 25-40, tijdens inspanning op anaërobe drempel < 36 Te hoog: inefficiënte ventilatie –

ɺ CO 2 = FECO 2 ⋅ V ɺE ⇔ V ɺE V 1 = , ɺ CO 2 FECO 2 V

–




Hypocapnie door hyperventilatie Vergrote dode ruimte (DD: bepaal PaCO2 !)

‛Te laag’: erg efficiënte ventilatie –

Hypercapnie

FECO 2 = gemiddelde fractie CO2 in uitgeademde lucht

19

20




PaCO2




PaO2

–

Inefficiënte ventilatie door dode ruimte

–




Hoort te dalen na bereiken AT (hyperventilatie door lactaatacidose)

Blijft constant of stijgt enigszins tijdens inspanning

P(A−a)O2 –

Bij hypoxie:






V’E/VCO2 –

Verhoogd (op AT >36):

–

Laag (<22)









–




Emfyseem

21

Bij lage PaCO2: hyperventilatie Bij normale of verhoogde PaCO2: dode ruimte Hypoventilatie

VD/VT, verhoogd wanneer > 25% tijdens maximale inspanning –

Normaal

Normaal P(A-a)O2 past bij hypoventilatie Verhoogd P(A-a)O2 past bij intrapulmonale gaswisselingsstoornis

P(a−ET)CO2 ↑: past bij ongelijkmatige circulatie P(ET−E)CO2 ↑: past bij ongelijkmatige ventilatie

SaO2 – –

Toename tijdens inspanning: verbetering V/Q-ratios Geleidelijke afname: progressieve diffusiestoornis bij toename cardiac output

22

4