BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS 3.1 Kerangka konseptual VIRUS
SEL KUFFER
SIMVASTATIN
NFkβ
TNF α
IL 6
TGF β1
IL 1β
HEPATOSIT
FIBROSIS
CRP D I
ECM
S F U N G S I
E N D O T E L
KOLAGEN
E SELEKTIN iNOS
eNOS PMN NEKROSE
NO
S
I
R O S I S
H E P A T
GASTROPATI HIPERTENSI PORTAL 43
I S
44
Keterangan : 1.
:
menghambat
5.
: menurunkan
2.
:
mengaktivasi
6.
: meningkatkan
3.
:
meningkatkan
7.
: menurunkan
4.
:
variabel tergantung
8.
: variabel bebas
3.11 Penjelasan Kerangka Konseptual Penelitian Pada sirosis hati terjadi peningkatan tekanan portal dengan dasar tersebut kita melakukan hipotesa bahwa terdapat rangsangan mekanik “Shear Stess” dan biokimiawi pada pasien dengan hipertensi portal karena sirosis hati maka akan terjadi “Endotel injuri”yang lama kelamaan akan menjadi “Endotel disfunction” (Disfungsi Endotel). Disfungsi endotel sinusoidal pada sirosis hati dihubungkan dengan menurunnya aktivitas Endotel Nitrite Oxide Synthase (eNOS) meskipun ekspresi protein masih normal. Kekurangan produksi endotel NO ini bermanifestasi sebagai suatu hiper responsif vasokonstriksi yang disebabkan oleh berkurangnya vasodilatasi yang bergantung pada endothelium (Abralges JG et al, 2007). Aktivasi reseptor AT1 angiotensin oleh angiotensin II adalah salah satu mekanisme yang paling menonjol dari produksi ROS in vitro maupun in vivo. Telah ditunjukkan bahwa statin menghambat isoprenylation posttranslational GTP-binding protein kecil dalam sel otot polos pembuluh darah. Rac1 GTPase diduga penting bagi aktivasi NADPH oksidase dan pelepasan radikal bebas. Rac1 adalah pascatranslasi geranylgeranylated. Pemberian statin menurunkan translokasi membran Rac1 bawah
45
kondisi basal dan benar-benar mencegah angiotensin II yang dimediasi peningkatan ekspresi Rac1 dalam membran sel (Wassmann S et al, 2001). Kerusakan endotel maka endotel akan mengekspresiksn sitokin-sitokin pro inflamasi antara lain adalah TNF ά , IL6, IL1β dan TGFβ1, TNF ά yang dapat menstimulasi endotel mengeluarkan e-selektin, e-selektin ini akan mengikat (tight binding) PMN sehingga dapat dimasukan kedalam ke sub endotel pembuluh darah (diapesis). Bila PMN berlebihan akan mengekspresikan lisosim yang akan melisiskan (nekrosis) endotel dan sel-sel lain sehingga terjadi kerusakan pembuluh darah berupa fragmen. Fragmen ini yang akan ditangkap oleh reseptor signaling yaitu TLR-4 yang akan menstimulasi target sel yaitu sel kuffer pada organ hati dengan cara mengktivasi NFĸβ. Aktivasi NFĸβ akan menyebabkan peningkatan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-8. IL-6 bila berebihan akan menstimulasi sel target (sel kuffer) sehingga hepatosit akan mengekspresikan HsRCP yang akan mengakibatkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan terhambatnya enzim NOS sehingga produksi NO berkurang yang berakibat berkurangnya bcl dan akan meningkatkan apoptosis dari endotel sel. Hipertensi portal akan bertindak sebagai Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) yang akan ditangkap oleh Antigen Processing and Presenting Cell (APC) melalui jalur Toll Like Receptor-9 (TLR 9) dan akan mempresentasikannya melalui MHC II, kejadian ini akan merubah keseimbangan kearah Th1 yang akan menghasilkan Colony Stimulating Factor (CSF) dan Interferon-γ (IFN-γ). CSF akan mengaktifkan netrofil, dan IFN-γ akan mengaktivasi makrofag untuk mengeluarkan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, Interleukin (IL-1, IL-6 dan IL-8). Kondisi ini
46
merupakan kejadian low grade inflamation pada HP dan dapat menyebabkan disfungsi endotel sehingga terjadi penurunan produksi kadar nitrit oksida. Pada hipertensi portal, terjadi low grade inflammation. Inflamasi ditandai oleh pelepasan pro inflammatory sitokin seperti TNF-, IL-1 , dan IL-6 dan mediator inflamasi termasuk NO, PGE2, iNOS dan Cyclooxigenase (COX) (Guntur 2008). Statin mempunyai kemampuan antioksidan sehingga mampu sebagai antioksidan berperan sebagai inhibitor terhadap Inhibitor κβ kinase (IKK) sehingga aktifasi nucleus factor κβ (NFκβ) terhambat akibatnya terjadi penurunan jumlah sitokin proinflamasi diantaranya IL-6 dan TNF-α. TNF-α yang berlebihan akan memicu terjadinya stres oksidatif (Guntur, 2008). Statin berefek positif pada ekspresi gen eNOS, eNOS mRNA dan tingkat protein serta eNOS berpasangan. Dengan menghambat pembentukan isoprenoid intraseluler, statin mengurangi aktivasi protein kecil GTPase Rho, mengakibatkan peningkatan ekspresi gen eNOS melalui Klf2 dan stabilisasi eNOS mRNA oleh polyadenylation. Ekspresi gen eNOS juga meningkat melalui stimulasi jalur PI3-Akt oleh statin. Upregulation Hsp90 oleh statin menginduksi eNOS protein fosforilasi di Ser1177 yang akan meningkatkan aktivitas eNOS. Statin mengurangi ekspresi caveolin-1 dan karenanya meningkatkan eNOS di sitosol. Statin meningkatkan ekspresi GCH1 mRNA, gen yang mengkodekan GTPCH, penghambatan enzim tersebut di biosintesis BH4 sangat penting untuk perangkaian eNOS. Inaktivasi Rac1 oleh statin menghambat aktivitas NADPH oksidase dan NAPDH oksidase derived O2 , O2 akan mengurangi bioavailabilitas NO dengan bereaksi membentuk ONOO-. Peningkatan
DDAH
oleh
statin
menyebabkan
menurunnya
meningkatkan rangkaian eNOS (Antonopoulos AS, 2012).
ADMA
dan
47
Hal tersebut yang mendasari hipotesis bahwa simvastatin berpengaruh terhadap kadar NO dan penurunan tekanan vena porta yang ditandai dengan menurunnya kecepatan aliran vena porta pada pasien SH.
3.2 Hipotesis Penelitian 3.2.1
Ada efek pemberian simvastatin terhadap kadar nitrit oksida pada pasien sirosis hati.
3.2.2
Ada efek pemberian simvastatin terhadap perbaikan gambaran gastropati hipertensi portal (GHP) melalui Endoscopi pada pasien sirosis hati.
