Patofyziologie krve a krvetvorné tkáně
Fyziologické funkce krve • zajišťuje komunikaci mezi všemi tkáněmi – nutně v tekutém stavu •
reologické vlastnosti krve • hematokrit, viskozita, tlak, onkotický tlak, …
• neustálý kontakt s endotelem (celk. plocha ~1000m2) • •
při narušení celistvosti rychlý přechod krve z tekutého do pevného stavu (srážení) aby se zabránilo její ztrátě zpětné obnovení tekutosti (fibrinolýza)
• periferní krev (5 - 6kg) • krvetvorné orgány (2.5kg)
• •
kostní dřeň lymfatická tkáň • lymf. uzliny • MALT (slizniční, mucosa-associated lymphatic tissue) slezina tymus
• • • • •
transport látek (volně nebo na nosičích) výměna vody a iontů ů účast na imunitních reakcích transport kyslíku a CO2 udržování acidobazické rovnováhy
• •
• funkce krve
Vymezení oboru hematologie
Ontogeneza krvetvorby
• zabývá se patologií krve a krvetvorných
• extraembryonální mezenchym
orgánů
• (1) nedostatek krevních elementů • anemie • leukopenie • trombocytopenie • lymfopenie • pancytopenie • (2) nadbytek krevních elementů (polycytémie resp. polyglobulie) • hematologické malignity • reaktivní stavy • (3) poruchy kr. srážení • krvácivé stavyy • trombotické stavy
• játra: 6. týden - porod • slezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden • kostní dřeň: 12. týden ý a dále
• adultní extramedulární hematopoéza je p patologická g
Krvetvorná tkáň = kostní dřeň •
kostní dřeň • •
•
(1) krvetvorné bb. (2) hematopoetické stroma – nezbytně nutné k normální produkci krevních bb. bb • fibroblasty, adipocyty, makrofágy, T-
Kostní dřeň – hematopoetické indukční prostředí
lymfocyty, vazivo, tuk
vlastní krvetvorné bb. – kmenové bb. •
p u po pluripotentní hematopoetické a opo kmenová o á buňka • diferenciace do všech řad + sebeobnova !!! • nejasný fenotyp – antigenní klasifikace CD34+
•
• ve dřeni <0.01% progenitorové (determinované) kmenové bb. • nemají schopnost dlouhodobé sebeobnovy • nejasný fenotyp – klasifikace podle schopnosti tvořit kolonie (CFU-E, (CFU-E CFU-M CFU-M, CFU-G, CFU-Meg, …)
•
prekurzory krevních bb. • jasný fenotyp (morfologie, histochemie) • ve dřeni ~90% • • • •
•
proerytroblast t bl t – bazosilní b il í erytroblast t bl t – polychromatofilní erytroblast – ortochromní erytroblast – retikulocyt - erytrocyt myeloblast – promyelocyt – myelocyt – metamyelocyt – granulofcyt (tyčka) promonocyt – monocyt megakaryoblast - megakaryocyt
zralé elementy
Kmenové buňky
Somatické kmenové buňky
• základními vlastnostmi
• lokalizovány ve většině
KB jsou
• schopnost sebeobnovy • produkce specializovaných bb. (regenerace tkání)
• typy KB • zralé lé KB (multipotentní) ( lti t t í)
• adultní, somatické • jednotlivé KB dávají vznik omezenému é repertoáru t á bb.
• časné KB (pluripotentní)
• embryonální á í •
(blastocysta) dávají vznik všem typům buněk těla
•
tkání těla jjako zdrojj buněk pro neustálou sebeobnovu a nahrazování h á í jsou multipotentní
• dá dávají jí vznik ik všem š bb bb. konkrétního typu tkáně, ne však jiného (tuto schopnost mají pouze embryonální KB)
• nicméně ukazuje se se, že jistá univerzalita je možná
Regulační faktory hematopoezy
Hematopoeza
• souhra působení
faktorů autokrinních, parakrinních a endokrinních • endokrinní • erytropoetin (ledviny) • trombopoetin t b ti (ját (játra)) • para-/autokrinní • hematopoetické růstové faktory (cytokiny)
• produkovány
buňkami stromatu
• např. CSFs (colony-
g factors), ), stimulating interleukiny, chemokiny, …
Krevní obraz – ref. hodnoty počet Ery [RBC] (×1012/l)
Muži
Ženy
4 2 – 5.8 4.2 58
3 8 – 5.2 3.8 52
5 – 10
počet Tromb (×109/l)
150 - 400
hematokrit (%)
0.38 - 0.49
0.35 – 0.46
hemoglobin (g/l)
135 – 175
120 - 168
stř objem Ery [MCV] (fl) stř.
80 - 95
80 - 95
prům. obsah Hb v Ery [MCH] (pg)
27 - 32
27 - 32
0.32 – 0.37
0.32 – 0.37
MCH = Hb × 10/RBC MCHC = Hb × 100/hematokrit
distribuční šíře Ery [RDW] (%) variace velikosti Ery – míra anizocytózy
• 1 molekula Hb • •
4 globinové řetězce (2 α a 2 β) y (+Fe) ( ) – 6 vazebných ý míst 4 hemy (4 na hem, 1 na globin, 1 pro 02 nebo CO)
• normální koncentrace Hb 140 –
počet Leu [WBC] (×109/l)
prům. konc. Hb [MCHC]
Hemoglobin - transport kyslíku
11 - 15
160g/l 60g/ •
vazebná kapacita pro kyslík: 1g Hb váže 1.34ml O2
• saturace Hb •
procento Hb ve formě oxyhemoglobinu • normálně 97 – 99% pro arteriální • cca 75% venózní
• disociační di i č í kři křivka k k kyslíku lík (vztah ( t h mezi pO2 a saturací Hb) • • • •
sigmoideální kvůli efektu samotného O2 na afinitu Hb pro O2 afinita dále ovlivněna pH (pCO2 a H+) teplotou koncentrací 2,3 2,3-DPG DPG (meziprodukt anaerobní glykolýzy)
Koncentrační gradient kyslíku • pO2 postupně klesá mezi
vdechovaným vzduchem a j j tkáněmi,, které jej metabolicky využívají • finální akceptor elektronů v
dýchacím cyklu mitochondrií
• důvody klesajícího pO2
Regulace dodávky kyslíku • (1) respirační centrum (prodloužená mícha) - intenzita dýchání je regulována: • •
• kompetice s pCO2 v alveolu
• porucha ventilace vždy
depolarizace → ↑ intracelulární Ca++ → excitace → resp. resp centrum
pO2 ovlivní p
• ne-100% difuzibilita přes alveolokapilární membránu v plicích • fyziologický pravo-levý pravo levý zkrat
• míchání okysličené a
neokysličené krve • anatomický a funkční
centrálními chemoreceptory v prodloužené míše • citlivé na změny pCO2 resp. H+ periferními chemoreceptory p p y-g glomus caroticum a aortální á í tělíska ěí - citlivými ý na hypoxii • pokles O2 uzavírá K+ kanály →
•
ale v případě, že hypoxie není provázena hyperkapnií, je aktivace resp. centra až při pO2 <7.3 kPa (55 mmHg)
• (2) dřeň ledviny •
• fyziologicky malá á čá část Hb obsazena jinými prvky
produkce erytropoetinu (EPO) peritubulárními bb. dřeně ledviny při poklesu pO2 → aktivace hematopoezy • při chron. závažných onemocněních ledvin je produkce EPO snížena a pac. trpí anemií (něco málo ál EPO je j ttvořeno ř rovněž v játrech)
• Met-Hb • COHb
Regulace dodávky kyslíku
Reakce buněk na hypoxii
• (3) erytrocyty
• “kyslíkový senzor” buněk
• regulace g intenzity y metabolizmu
•
podjednotky, ale indukovaná exprese HIF-1α podjednotky
• tvorba 2,3-DPG v
anaerobní glykolýze → posun disociační křivky Hb
• ovšem za cenu
• po heterodimerizaci se HIF-1
váže na HREs (hypoxia-response elements) cílových genů
•
• angiogenní faktory (např. VEGF,
• lokální regulace – • myoglobin je jistou zásobárnou O2, j jjejj p pohotověji j uvolňuje
exprese genů pro • enzymy zvyšující intenzitu glykolýzy a produkce ATP anaerobní cestou
nevytvoření 2 ATP, pokud trvá hypoxie dlouho, posun zpět
např. sval
• při pO2<40mmHg (5%) ↑ transkripční faktor HIF-1 (h (hypoxia-inducible i i d ibl ffactor) t ) • konstitutivní exprese HIF-1β
• •
angiopoetin-2) – zvýšení vaskularizace tkání erytropoetin – zvýšení počtu erytrocytů pro-apoptotické geny
• pokud hypoxie trvá a je kritická vede k zániku buněk • •
nekrózou apoptózou
Anemie
Anemický syndrom
• kritéria
• bledost kůže a sliznic, únava,
•
nevýkonnost, dyspnoe, tachykardie
↓ množství hemoglobinu – základní kritérium • na množství hemoglobinu závisí transportní
•
k kapacita it k krve pro kyslík k lík !!!
•
↓ hematokrit
•
↓ počet erytrocytů v jednotkovém objemu krve
• kompenzační mechanizmy
• cave megaloblastová anemie
• • •
• cave hypochromní anemie
• parametry KO se liší mezi pohlavími • anemie lehká (Hb 110 – 90 g/l) střední (Hb 90 - 60 g/l) těžká (Hb <60 g/l)
•
regulace erytropoezy • [Hb]/O2 → pO2 v ledvině → erytropoetin →
•
poločas Ery p y v cirkulaci ~120 dní • denní obrat 0.8% (~2×1011, =20ml erymasy) anemie je důsledkem poruchy rovnováhy mezi produkcí/destrukcí Ery • ((1)) snížená p produkce • (2) zvýšená destrukce • (3) kombinace obou mechanizmů
• patogeneze anemie
•
dřeňová erytropoeza
• • •
počet Ery y velikost Ery • normo-, mikro- a makrocytární abnrmální tvar Ery • např. sferocyty, eliptocyty,
•
snížená produkce • aplastické • nedostatek kofaktorů ů
• železo je • •
• Fe (sideropenická) • B12 a folát (megaloblastové) • •
poikilocyty, p yy …
•
hemoglobinizace • normo- a hypochromní
důsledek karence átrofická gastritida (perniciózní anemie)
• neefektivní erytropoeza • nedostatek nebo rezistence k erytropoetinu
•
není “emergency” pool RBC, možné jen uvolnění retikulocytů dřeňová RBC produkce může vzrůst až 8-krát za předpokladu, že je dostatečný přísun Fe
Metabolizmus Fe a jeho poruchy
• patogenetická •
obnovy leukocytů a destiček je projev posthemoragické anemie dán zejm. změnami erytrocytární řady akutní ztráta 30% volumu (~1500 ( ml) → cirkulační kolaps, šok (> 50% → smrt) •
Klasifikace anemií • morfologická
↑ erytropoéza (+/ (+/-)) posun disociační křivky Hb hyperkinetická cirkulace
• vzhledem k poločasu a rychlosti
• • •
•
intenzita příznaků závisí na tíži, rychlosti hl i rozvoje j a přidruženým řid ž ý onem. (zejm. kadiálním a respiračním)
• anémie é chronických ý chorob zvýšené ztráty • posthemorhagické (>500ml) • akutní a chronická • hemolytickéé • korpuskulární
•
• poruchy membránay Ery • hemoglobinopatie • enzymopatie extrakorpuskulární • toxické • autoimunitní (protilátky) • infekční (malárie)
součástí hemu y enzymů • např. oxidázy, katalázy,
peroxidázy, akonitázy, ribonukleotidreduktázy, cytochromů a syntázy oxidu dusnatého
• •
nutné k přechodu buněk z G1 do S fáze buněčného cyklu tvorba ROS v makrofázích (imunita)
• volné Fe velmi reaktivní -
katalyzuje Fentonovu reakci • • • •
• Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OHkvůli k ůli minimalizaci i i li i negativních ti í h úči účinků ků je j většina ětši ž železa l v komplexované k l é formě s anionty organických kyselin ve ferroproteinech ve skladové formě jako ferritin (případně hemosiderin)
• protože neexistuje mechanizmus vylučování železa z těla, je absorpce ve střevě za fyziologických okolností přísně regulována
Bilance Fe •
u dospělého 35 – 45mg železa/kg tělesné váhy • • •
•
60 – 70% je v erytrocytech jako součást Hb 10% v myoglobinu, cytochromu a v dalších enzymech obsahujících železo 20 – 30% tvoří zásobní železo (feritin a hemosiderin v hepatocytech a makrofázích)
Absorpce Fe v enterocytu a jeho uvolňování do cirkulace
množství železa v těle dospělého člověka zůstává během života konstantní, je udržováno rovnováhou mezi příjmem a ztrátami železa • • •
běžnou potravou přijímá člověk denně 10 - 20mg do vnitřního prostředí se dostane pouze 5 – 10% průměrné denní ztráty u mužů jsou 0.5-1mg a 12mg u žen
•
příjem železa (anorganické a hemové)
•
cirkulace železa a příjem železa buňkami
•
probíhá v duodenu a proximálním jejunu
• •
transferin - 2 vazebná místa pro Fe3+ za normálních podmínek (saturace kolem 30%) je poměr diferického a monoferického transferinu 1:2 receptor pro transferin (TfR1 a 2) na buněčné membráně umožňuje příjem železa do buňky regulovaný jeho momentální potřebou • nejvíce se vyskytuje na membránách buněk tvořících
•
hemoglobin (erytroblasty) nikoliv však na zralých erytrocytech
•
skladování a recyklace
•
vylučování
•
•
hlavním místem skladování železa jsou játra (hepatocyty) a retikuloendoteliální systém (RES)
• •
buněčný a sérový feritin (qž 4000 atom; Fe) hemosiderin (degr. produkt)
neexistuje fyziologický mechanizmus exkrece železa • deskvamací buněk sliznice GIT • u žen menstruační krvácení
Změny v průběhu maturace enterocytu
Post-transkripční regulace genové exprese železem • Fe → vazba na IRP
(iron-responsive proteins) → vazba na IRE (iron (ironresponsive elements) na 5’nebo 3’3 oblastech genů → regulace jejich exprese (u některých stimulace u jiných naopak represe) • 5 5’ IRE
• např. gen pro feritin
• 3’ IRE
• např. např gen pro DMT1 a TfR
Regulace metabolismu Fe
Poruchy metabolizmu železa • nedostatek železa (sideropenie) • latentní – laboratorní známky snížení • manifestní – mikrocytární anemie • příčiny • snížená absorpce – nemoci GIT
• achlorhydrie, y , snížení resporpční p p plochy p y (celiakie), ( ), záněty y (Crohn) ( )
• zvýšené ztráty
• krvácením, opět nejč. GIT (kolorekt. ca, ulcerózní kolitida, polypy, hemoroidy), dále urogenitální trakt a hemoptýza
• přetížení železem (hemochromatóza)
• zvýšený parenterální přívod • opakované transfúze • nadměrná suplementace železem • zvýšený rozpad erytrocytů • např. hemolytické anemie (např. talasémie aj.) • porucha regulace absorpce • hereditární hemochromatóza
• autozomálně recesivní choroba (1:200 – 400 u severoevropské populace)
• mutace v HFE genu (6.chromozom (6 chromozom - MHC MHC-I) I), nejč. nejč C282Y a H63D
Patologická proliferace krvetvorné tkáně (= nádory) •
(1) myeloproliferační m elop olife ační syndromy s nd om •
•
• • • • •
myeloidní leukémie • akutní (AML) • chronická (CML) myelodysplastický syndrom (MDS) polycythaemia vera primární trombocytémie myelofibróza mastocytóza
(2) lymfoproliferační syndromy • • •
lymfatické leukémie • z B i T řady (ALL, CLL) lymfomy • Hodgkinův • non-hodgkinské syndromy odvozené od plazmatických bb. (monoklonální gamapatie) ti ) • mnohočetný myelom (plazmocytom) • Waldenströmova makroglobulinemie • primární amyloidóza • onemocnění těžkých ý řetězců
Faktory zajišťující fluiditu krve • změna nebo porucha normální tok krve - dostatečný oběh kdy nedochází ke stagnaci v části řečiště
normální srážlivost - vyvážená regulace pro a protisrážlivých mechanizmů
zachování h á í fluidity krve nepoškozená p cévní stěna - zachovalý endotel a dostatečná produkce jjeho mediátorů
v kterémkoliv z těchto faktorů (nebo kombinovaná porucha) má za následek • fyziologické é srážení áž í krve (= hemostáza) • primární • sekundární • patologické srážení krve (= trombóza) • zvýšení rizika • spontánní
Primární hemostáza
Sekundární hemostáza
• endotel normálně brání
• 2 typy aktivace
hemostáze sekrecí inhibitorů agregace destiček a koagulace •
• vnitřní cesta
produkce oxid dusnatého, prostacyklinu, trombomodulinu, heparan-sulfátu, tPA, …
• nastává po
vnější cesta
kontaktu HMWK, faktorů XII a XI s negativně nabitým povrchem, např.
• p při p poškození endotelu adherují j
•
trombocyty k vWf exprimovaném na odkrytém subendotelu prostřednictvím jjejich j receptorů p ((GPIb-IX)) dochází k aktivaci destiček a uvolnění jejich mediátorů z granul • •
• obnažený kolagen sub-endoteliální e do e á v sub vrstvě cév • lipoproteiny (chylomikrony, VLDL) • stěna bakterií
vnitřní cesta
tromboxan, PAF, tromboxan PAF ADP, ADP serotonin → aktivace dalších trombocytů (agregace), vazokonstrikce exprese integrinů (GPIIb/IIIa) → vazba fibrinu a tvorba def. def zátky
• vnější cesta
• tkáňová faktor (TF, (TF
• trombocyty se podílí i na
fIII) uvolněný z poškozených tkání g j jjako funguje kofaktor f VII a V
aktivaci sekundární hemostázy
Regulační mechanizmy kr. srážení
Fibrinolytický systém
• (1) rychlost toku krve • (2) koncentrace
• plazmin (serinová
proteáza) cirkuluje jako neaktivníí proenzym (plazminogen)
inhibičních faktorů
• kontrola na úrovni trombinu a faktoru Xa
• volný plazmin rychle inhibován α2antiplasminem
• antitrombin III (a • • • • •
p ) heparan-sulfát) α2-makroglobulin heparin kofaktor II α1-antitrypsin 1 antitrypsin protein C + trombomodulin protein S
• (3) aktivita fibrinolýzy
• aktivace plazminogenu
• •
pomocí tPA (endotel. bb.)) a ukokinázy y (epitel. ( p bb.) na plazmin degradace fibrinu na degradační produkty aktivita tPA inhibována PAI 1 PAI-1
Poruchy krevního srážení
Defekty primární hemostázy
• (A) hypokoagulační stavy (krvácivé diatézy)
• projevy: petechie, purpura, epistaxe,
• defekt p primární hemostázy y • poruchy cévní stěny (senilní purpura) • trombocytopenie a trombocytopatie • von Willebrandova choroba • defekt sekundární hemostázy (koagulopatie) • hemofilie A a B • chronické h i ké jaterní j t í onemocnění ě í
•
• vrozené
• telengiectasia t l i t i herediatria h di t i ((m. R Rendu-Osler) d O l )
• AD, oslabení úseků stěny cév → telengiektazie (kůže, sliznice, plíce, urogenitální trakt)
• Ehlers-Danlos a Marfanův syndrom y • defekt struktury pojiva (kolagen)
• (B) hyperkoagulační stavy (trombofilie) • hereditární • activated protein C resistance (APCR) • získané
krvácení z dásní či do GIT, hematurie, menoragie (1) poruchy cévní stěny (vaskulopatie)
• získané
• senilní purpura • bakteriální toxiny (spála, spalničky) • karence vit. C (scorbut) • imunokomplexy (Henoch-Schönleinova purpura) (2) trombocytopenie (3) trombocytopatie (4) von Willebrandova choroba
• (C) kombinované
• • •
Trombocytopenie a trombocytopatie
von Willebrandova nemoc
• syndrom diseminované intravaskulární koagulace (DIC)
• • •
počet trombocytů 150 – 400 000/μl (1.5–4×10 (1 5 4 1011/l) v cirkulaci přežívají cca 8-10 dní (A) trombocytopenie = snížení počtu
• •
• <50 000/μl - zvýšené riziko krvácení • <20 000/μl / l – významné ý é riziko k • <5 000/μl – extrémně vysoké riziko primární nebo sekundární etiologie • snížená produkce • •
•
• aplastická anemie • myelodysplastický syndrom • myelofibróza destrukce p trombocytopenická y p purpura p p (ITP) ( ) • autoimunitní - idiopatická • poléková • hypersplenismus zvýšená spotřeba • DIC • trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
• •
nejčastější vrozená porucha koagulace skupina stavů vedoucích k snížení hladiny vWf v plazmě • •
•
několik typů vW nemoci • •
( ) trombocytopatie (B) b = porucha h ffunkce k •
• •
porucha degranulace • Heřmanského-Pudlákův syndrom • Chédiak-Higashiho syndrom
typ 1 (~75%) ( 75%) – snížení íž í koncentrace vWf typ 2 (~20%) – normální koncentrace nefunkčního vWf • porucha vazby na destičky (typ 2A)
• porucha vazby na kolagen
porucha adheze a agregace • Bernard-Soulierův syndrom (porucha receptoru
GPIb-IX) Glanzmannova trombastenie (porucha receptoru GPIIb-IIIa)
porucha adheze trombocytů, tedy primární hemostázy vWf je rovněž plazm. nosič fVIII (bez něho je nestabilní a rychle degradován) → tedy i porucha sekundární hemostázy
subendoteliální vrstvy (typ 2B)
• porucha transportu fVIII (typ 2N)
•
typ 3 – absolutní deficit vWf (homozygoti)
Defekty sekundární hemostázy
DIC (konzumpční koagulopatie)
•
•
•
typické krvácení do tkání (hematomy), např. klouby, svaly, mozek, retroperitoneum, nejsou petechie a purpury (A) vrozené poruchy •
hemofilie A (Xq-chromozom vázaná) – defekt fVIII • fVIII je kofaktor při aktivaci fX na fXa v reakci
• • •
•
•
•
katalyzované fIXa snížení koncentrace až na 25% normálů nepůsobí p koagulační poruchu, snížení na 25-1% mírná forma, <1% těžká forma >150 bodových mutací v fVIII genu – velká fenotypová variabilita!!! prevalence v mužské populaci 1:5,000 až 1:10,000
• h hemofilie f l B (Xq-chromozom ( h vázaná) á á) – defekt d f k fIX f • prevalence 10x menší než hemofilie A • >300 bodových mutací v fIX genu (85% bodové, 3% krátké delece a 12% rozsáhlé delece)
•
•
•
•
důsledky •
defekty ostatních faktorů • vzácné, většinou autozomálně recesivní, klinicky
•
(B) získané poruchy
•
v cirkulaci není normálně přítomen TF!!! • endotel ani kr. bb. jej na svém povrchu neprodukují při ři některých ěkt ý h patologických t l i ký h stavech t h se vyskytuje k t j a aktivuje kti j faktor f kt VII (a ( následně á l d ě vnější cestu kr. srážení) • patologické zdroje TF • • •
manifestní poruchy jen při těžkém deficitu • afibrinogenemie (defekt fI) • hemofilie C (defekt fXI) – Aškenazy Židé • ostatní
• •
zpočátku nadměrná koagulace (trombotický stav), posléze vyčerpání koagul. faktorů (krvácivý stav) koagulace při DIC je místně neohraničená a není primárně reakcí na poškození rečiště patogeneze
•
jaterní insuficience/selhání nedostatek vitaminu K (porucha resorpce tuků ve střevě) DIC
•
buňky jiných tkání – např. bb. plodu při porodu, rozsáhlá poranění, rozsev nádorových bb. při operaci atd. patologické kr. elementy exprimující TF – např. při myelo- a lymfoproliferačních nemocech patologicky aktivované endotelie a monocyty monocyty, které začnou exprimovat TF v membráně – např. např endotoxinem při sepsi TF z cytoplazmy erytrocytů uvolněný při hemolýze
1. fáze - tvorba mikrotrombů v mikrocirkulaci ik i k l i • ischemie až gangrény 2. fáze - hypo- až afibrinogenemie, trombocytopenie • krvácení á do orgánů o gá ů patologicky vystupňovaná fibrinolýza
Hyperkoagulační stavy
Hyperhomocysteinemie
•
•
•
vedou ke zvýšení rizika nebo až spontánním a často opakovaným venózním trombózám a trombemboliím (do plic nejčastěji), popř. ke komplikacím těhotenství a infertilitě (A) vrozené trombofilie •
(1) • • •
• • • •
•
poruchy tvorby inhibitorů srážení
defekt AT III (AR) defekt proteinů C a S (AD) syndrom rezistence fV k aktivovanému proteinu C (APCR) • nejčastější č ě ší vrozená á porucha (“Leidenská” á mutace fV) mutace protrormbinového genu (promotor → kvantitativní efekt) hyperhomocysteinemie (mutace s genu pro MTHFR) antifosfolipidový syndrom • protilátky anti-kardiolipinové, lupus antikoagulans aj. • patofyziologie f l nejasná á
(2) porucha fibrinolýzy • ↑LP(a) • ↑ PAI-1 (promotor → kvantitativní efekt)
• •
• •
• •
(1) klin. situace a komplikace léčby • imobilizace • hyperestrogenní stavy (těhotenství,
•
((2)) • • •
• • • •
orální kontraceptiva, HRT)
patologické l ké stavy
ateroskleróza obezita (↑ PAI-1) hyperviskózní syndromy polycytémia y y vera,, trombocytemie, y , sek. polyglobulie, p yg , gamapatie) g p ) • p nádorová onem. srdeční selhání hyperlipidémie, nefrot. syndrom žilní insuficience
• •
mutace v genech kódujících enzymy snížený příjem vitaminu B6, B12 a kyseliny listové
HHcy =patologické zvýšení plazm. koncentrace homocysteinu HHcy je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy a trombembolizmu, poruch f tilit a některých fertility ěkt ý h vývojových ý j ý ha neurologických abnormalit (rozštěpové vady páteře) homocystein způsobuje endotelovou y a iniciuje j apoptózu p p dysfunkci (A) monogenní homocystinurie •
•
je buď dále metabolizován na cystein y zpět p na methionin (ve ( nebo remetylován folátovém cyklu)
nutná přítomnost několika enzymů a jejich kofaktorů (vitaminů skupiny B, kyseliny listové) důvodem poruchy metabolizmu homocysteinu a následné HHcy mohou být genetické a nutriční faktory • •
(B) získané trombofilie •
homocystein je meziprodukt přeměny methioninu v methioninovém cyklu
•
deficit cystathionin-β-syntázy vede v homozygotním stavu ke značné elevaci plazmatických hladin Hc poměrně vzácné onemocnění
(B) tzv. mírná hyperhomocysteinemie •
polymorfizmus v genu pro metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR)
Hluboká žilní trombóza a následná plicní embolie
