Folsav a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére? Nagy András
Kardiovaszkuláris (atherothrombotikus)
Háttér – biztató felvetések • Obszervációk: Se - HOMOCISZT ↑ ~ ISZB kockázat ↑ – Teljes lakosságban – ISZB betegekben
Homocysteine Studies Collaboration.: Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002. 288(16):2015-22.
• A korreláció gyenge • MTHFR reduktáz gén mutáció: +25% CV esemény ráta • Kauzalitás? • Folsav normál HOMOCISZT ISZB kockázat csökken?
Klasszikus homocystinuria – eredményes intervenció • 1: 65 000 – 344 000 incidencia • Cisztation β szintetáz (CBS) teljes hiánya • 1 vaszkuláris esemény / 25 életév • 2822 betegév 112 esemény lenne • Csak 17 esemény folsav th. mellett J. Inherit. Metab.Dis. 26 (2003) 259^265
Folsav (Vit B9) a homocisztein szint csökkentésére • Dózisfüggő hatás, 200 µg optimális • Folsav bizonyos homocisztein szint alatt hatástalan
Ward M, McNulty H, McPartlin J, Strain JJ, Weir DG, Scott JM.: Plasma homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease, is lowered by physiological doses of folic acid. QJM. 1997 90(8):519-24.
Wald • 2002: Kauzális összefüggés van, 16-24% kockázat csökkenés teoretikusan elérhető Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a metaanalysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
• 2006: Az intervenciós tanulmányok ugyan nem pozitívak, de nem negatívak, csak semlegesek vagy Wald DS, Wald NJ, Morris JK, Law M.: Folic acid, inkonkluzívak homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ. 2006;333(7578):1114-7
• 2012: Primer prevencióban, ahol nincs aszpirin, lehet hatása Wald DS, Morris JK, Wald NJ.: Reconciling the evidence on
serum homocysteine and ischaemic heart disease: a metaanalysis. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e16473.
HOPE-2 – B vitamin • 5522 beteg • 55+ év • DM vagy vaszkuláris betegség • Folsav 2,5mg + B6 50 mg + B12 1 mg • Homocisztein ↓2,4 µmol/l Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006;354(15):1567-77.
Vitatops Vitamins to prevent stroke – 2010 Szekunder prevenció, nemrégi TIA vagy stroke 8164 beteg, 123 központ Folsav(2mg) + B6 (25mg) + B12 (0,5mg) / placebo FU 3,5 év Végpont: nem-fatális stroke, nem-fatális MI v. vaszkuláris halál • Nincs szignifikáns különbség
• • • • • •
VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010 9(9):855-65.
NORVIT • 3749 beteg, Norvégia • 7 napon belüli akut MI • Kezelési ágak (4): – – – –
Folsav 0.8 mg/d B6 vit: 40 mg/d Folsav + B6 vit Placebo
• Végpont: MI fatális + nem-fatális és stroke • FU: 3,5 év • Homocisztein szint: 27%↓ N Engl J Med 2006;354:1578-88.
NORVIT: Primer végpont Frequency of Recurrent MI or Stroke per 1000 Person-Years of Exposure 100 90
81,6
P=0.029
80 70,1
Frequency
70
67,2
66,9
60 50 40 30 20
• Treatment with high-dose vitamin B or folic acid alone were not associated with differences in reinfarction or stroke compared with placebo • Combination therapy of high-dose vitamin B and folic acid showed a significantly higher event rate
10 0 Vitamin B6
Folic Acid
Combination
Placebo
Mortalitás; rekurrens MI : nincs szignifikáns hatás N Engl J Med 2006;354:1578-88.
NORVIT: Kommentárok „It does point to the fact that we should turn to randomized trials to guide therapy whenever we can.” "The homocysteine hypothesis is dead.„ - KH Bonaa, NORVIT principal investigator
Cannon
"More vitamins you take, worse is your fate. . . the decade of the decay of vitamins." Fuster
N Engl J Med 2006;354:1578-88.
Clarke metaanalízis 2010 • CHAOS-2, VISP, WAFACS, HOST, HOPE-2, WENBIT, NORVIT, SEARCH • 37485 résztvevő, 9326 major vaszkuláris végpont • Folsav 0,8 – 40 mg/d • Homocisztein szint 25%↓ • Nincs hatás a klinikai végpontokra: – Major vaszkuláris esemény – Major koronária esemény – Stroke Arch Intern Med 2010; 170:1622-1631.
2012: CV esemény csökkentés vesebetegekben • Jardine metaanalízis 2012 • 11 vizsgálat, 10951 beteg, (4389 krónikus vesebeteg, 2452 végstádiumú, 4110 vesetranszplantált)
• Negatív eredmény
BMJ 2012;344:e3533 doi: 10.1136/bmj.e3533 (Published 13 June 2012)
Orvosi Hetilap Marosi K, Agota A, Végh V, Joó JG, Langmár Z, Kriszbacher I, Nagy ZB. [The role of homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase, methionine synthase reductase polymorphisms in the development of cardiovascular diseases and hypertension].Orv Hetil. 2012 153(12):445-53.
Clarke 2012: MTHFR eset-kontroll vizsgálat • 48175 ISZB beteg + 67961 kontrol • 19 publikálatlan adatsorozat különböző prevenciós tanulmányokból • Genetikai elemzés, MTHFR C677T polimorfizmus adat rendelkezésre áll
Clarke R, Bennett DA, Parish S, Verhoef P, Dötsch-Klerk M, Lathrop M, Xu P, Nordestgaard BG, Holm H, Hopewell JC, Saleheen D, Tanaka T, Anand SS, Chambers JC, Kleber ME, Ouwehand WH, Yamada Y, Elbers C, Peters B, Stewart AF, Reilly MM, Thorand B, Yusuf S, Engert JC, Assimes TL, Kooner J, Danesh J, Watkins H, Samani NJ, Collins R, Peto R; MTHFR Studies Collaborative Group. Homocysteine and coronary heart disease: meta-analysis of MTHFR case-control studies, avoiding publication bias. PLoS Med. 2012 9(2):e1001177.
Clarke 2012: MTHFR eset-kontroll vizsgálat
Összefoglalás • Kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére adott folsav bizonyítottan hatástalan, esetenként káros lehet • Az esetleges káros hatás népességi szinten kevésbé megalapozott, marginális lehet • A hatástalanság mind primer, mind szekunder prevencióban bizonyított • A homocisztein a vaszkuláris betegségek markere, nem pedig okozója • Népesség szintű folsav adagolás a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére nem ajánlható
