Pùvodní práce
ÚÈINNOST A BEZPEÈNOST BUPRENORFINU V TRANSDERMÁLNÍM PODÁNÍ U PACIENTÙ S CHRONICKOU NÁDOROVOU A NENÁDOROVOU BOLESTÍ. NEINTERVENÈNÍ POSTMARKETINGOVÉ PROSPEKTIVNÍ MULTICENTRICKÉ SLEDOVÁNÍ EFFICACY AND SAFETY OF BUPRENORPHINE FOR THE TRANSDERMAL ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH THE CHRONIC MALIGNANT AND NON-MALIGNANT PAIN. NON-INTERVENTIONAL POSTMARKETING PROSPECTIVE MULTICENTER TRIAL DANA VONDRÁÈKOVÁ1, VERONIKA BEDNAØÍKOVÁ2 FN Na Bulovce, Centrum léèby bolesti, Praha 2 Grünenthal Czech, s.r.o., Praha
1
SOUHRN Buprenorfin v náplasti patøí do výbìru opioidù urèených pro léèení chronické nenádorové i nádorové bolesti. Je k dispozici ve tøech velikostech 35; 52,5 a 70 μg/hod. Postmarketingová studie sledovala užití transdermálního buprenorfinu u pacientù s chronickou nádorovou i nenádorovou bolestí. Metoda: 71 lékaøù ve 41 centrech sledovalo pacienty s chronickou bolestí, kterým byl podán buprenorfin v náplasti. Indikováni byli pacienti, kteøí mìli pøi dosavadní léèbì nedostateènou úlevu od bolesti nebo mìli nežádoucí úèinky v souvislosti se souèasnou terapií a dosud nebyli léèeni buprenorfinem v náplasti. Sledována byla úèinnost analgetická, subjektivní úleva od bolesti, nežádoucí úèinky, zlepšení spánku. Pacientùm byla bìhem sledování ponechána soubìžná léèba, která mohla být pøípadnì bìhem studie mìnìna. Výsledek: Do studie vstoupilo 630 pacientù bez rozdílu vìku. Studii dokonèilo 557 pacientù. Prùmìrná intenzita bolesti pøed podáním buprenorfinu byla 6,9 na numerické stupnici, pøi druhé návštìvì byla 2,9 a pøi závìreèné – ukonèovací návštìvì byla bolest hodnocena v prùmìru 2,2 stupnì (0–10). Pøi závìreèné návštìvì bylo 12,6 % pacientù zcela bez bolesti. Typické nežádoucí úèinky pro opioidy, nauzea a obstipace, byly preventivnì léèeny antiemetiky a laxativy, ale poèet pacientù, kteøí užívali antiemetika bìhem aplikace buprenorfinu poklesl ze 128 na 57, poèet pacientù užívajících laxativa se mírnì zvýšil z 66 na 73. Na konci studie užívalo laxativa 13 % pacientù. Kožní reakce byly pozorovány u 2,4 % pacientù. Zlepšení spánku zaznamenalo 71 % pacientù. Po skonèení sledování si pøálo pokraèovat v léèbì buprenorfinem v náplasti 549 pacientù, tj. 98,5 %. Závìr: Multicentrická postmarketingová studie s transdermálním buprenorfinem u chronické nádorové i nenádorové bolesti prokázala dobrou analgetickou úèinnost, bezpeènost a dobrou snášenlivost pacienty. Klíèová slova: transdermální buprenorfin, chronická bolest, neintervenèní studie
SUMMARY Buprenorphine patch belongs to the opioid group determined for the treatment of the chronic non-malignant or malignant pain. It is available in three sizes: 35; 52.5 and 70 μg/hour. Postmarketing trial evaluated the application of the transdermal buprenorphine in patients with chronic malignant and non-malignant pain. Methodology: 71 investigators in 41 centers evaluated patients with the chronic pain who received buprenorphine patch. Indicated patients showed an insufficient pain relief or experienced adverse drug reactions related to the current therapy and up to now, they have not been treated with buprenorphine patch. The analgesic efficacy, subjective pain relief, adverse events and the improvement of sleep were observed. Patients retained their concomitant medication during this trial; this concomitant medication could be changed during the trial. Results: 630 patients entered this trial without age difference. 557 patients completed this trial. Average pain intensity before buprenorphine application was 6.9 degree of the numeric scale (0–10), 2.9 at the control visit and 2.2 at the final visit. 12.6% of patients was without any pain at the final visit. Typical adverse events of opioids, nausea and constipation, were treated with antiemetics and laxatives, but number of patient using antiemetics during buprenorphine application was reduced from 128 to 57, but number of patient using laxatives was slightly enhanced from 66 to 73. 13% of patients used laxatives at the end of this trial. 2.4% of patients experienced skin reactions. The improvement of sleep was recorded in 71% of patients. 549 patients, which means 98.5%, were willing to continue the transdermal buprenorphine treatment at the end of this trial. Conclusion: multicentre post marketing trial with transdermal buprenorphine in chronic malignant and non-malignant pain proved a good analgesics efficacy, safety and good tolerability for the patients. Key words: transdermal buprenorphine, chronic pain, non-interventional study
190
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
gátorù na klinikách a ambulancích rùzných specializací (algeziologie, onkologie, neurologie, vnitøní lékaøství), jejímž cílem bylo ovìøení úèinnosti a bezpeènosti TDBP. Cíl studie Multicentrická neinvazivní postmarketingová studie mìla za cíl ovìøení úèinnosti a bezpeènosti transdermálního buprenorfinu u pacientù s chronickou støednì silnou a silnou bolestí nádorového i nenádorového pùvodu bez ohledu na vìk pacientù. Metoda Sledování probíhalo v 41 centrech a zúèastnilo se ho 71 lékaøù investigátorù. Do studie bylo zaøazeno 630 pacientù s chronickou nádorovou a nenádorovou støednì silnou a silnou bolestí. Výbìr pacientù nebyl omezen pùvodem bolesti, dávkou, ani vìkem pacientù. Vyluèovací kritéria se shodovala s kontraindikacemi uvedenými v SPC, nebyli zaøazeni pacienti mladší 18 let. Vstupními kritérii byla jen støednì silná až silná bolest nereagující na neopioidní analgetika nebo nesnesitelné nežádoucí úèinky pøi dosud užívané analgetické terapii. Pacienti nesmìli být pøed vstupem do studie léèeni buprenorfinem. Investigátoøi museli peèlivì zaznamenávat všechny nežádoucí úèinky. Vstupní informace zahrnovaly demografická data, diagnózu, pøíèinu bolesti, její intenzitu a pøedchozí léèbu (tab. 1). Dávka buprenorfinu byla urèena lékaøem a výmìna byla provádìna podle dávkovacího schématu 2krát týdnì, ve dvou fixních dnech. Pokud bylo užito jiné dávkování, bylo zdokumentováno. Tabulka 1: Demografické údaje (n=630) %
Pacienti
Prùmìrný vìk
Prùmìrná výška (cm)
Prùmìrná váha (kg)
Prùmìrná dávka BP v náplasti (μg/h)
64
170,15
72,8
40,6
Pohlaví Muži
46%
63
175,6
77
42,02
Ženy
54%
65
164,7
68,6
39,34
≥65
49%
75
167,8
72
39,04
<65
51%
54
171,67
72,7
42,17
Vìkové kategorie
Na kontrolní návštìvì byla zaznamenána úleva od bolesti, aktuální intenzita bolesti, kvalita spánku, pøípadné zmìny v soubìžné medikaci a všechny vedlejší úèinky, které se objevily od vstupní návštìvy. Intenzita bolesti byla hodnocena numerickou stupnicí: 0–10, žádná bolest 0, maximální bolest 10. Spánek byl hodnocen na slovní stupnici: výrazné zlepšení, zlepšení, mírné zhoršení, zhoršení. Zaznamenána byla dávka buprenorfinu v náplasti, dávkovací schéma a soubìžná léèba. Úleva od bolesti byla hodnocena v pìti stupních: úleva velmi dobrá, dobrá, uspokojivá, slabá a žádná. Pøi poslední ukonèovací návštìvì byla sledována intenzita bolesti, kvalita spánku, dávka buprenorfinu, nežádoucí úèinky a zmìny v doprovodné medikaci. 191
Pùvodní práce
Úvod Léèení chronické bolesti nádorového i nenádorového pùvodu opioidními analgetiky je doporuèeným léèebným postupem. Støednì silná a silná bolest je indikací k opioidní terapii, pokud byly vyèerpány ostatní možnosti léèby. Standardem jsou opioidy s postupným uvolòováním, které udržují stálou plasmatickou hladinu a tím optimální tlumení bolesti bez výkyvù pùsobení. Perorální formy s pomalým uvolòováním, poèínaje morfinem v retardované formì, jsou u nás na trhu více než 20 let. Témìø dvacet let je opioidní léèba chronické bolesti obohacena o náplasśové formy. Náplasśové formy ještì lépe splòují požadavek dobré analgetické terapie. Nezatìžují trávicí ústrojí, doba jejich pùsobení je 72–96 hodin, ménì ovlivòují opioidní receptory ve støevì a proto pùsobí ménì èasto zácpu. Vìtšina pacientù je má v oblibì pro snadné používání. Jako první byl v této formì uveden na trh fentanyl, nejprve v rezervoárové podobì, posléze matrixové (Payne, 2000). Pravidla transdermální aplikace náplasśového fentanylu se upravovala opakovanì od roku 1995, napø. pro nádorovou bolest byla formulována Paynem v roce 2003 (Payne, Chandler, 2003). Jako další, tentokrát již v matrixové formì, byl uveden buprenorfin Transtec®. V Evropì byl uveden na trh v roce 2001 (ve Švýcarsku a v Nìmecku). Oba opioidy, fentanyl i buprenorfin, mají spoleèné vlastnosti, lipofilitu a malou molekulu, které umožòují transdermální pøenos. Buprenorfin, derivát morfinového alkaloidu thebainu, je parciální opioidní μ agonista a kapa antagonista (Richards, Sadée, 1985 a, b). Jako parciální μ agonista má bezpeènìjší profil, ve srovnání s plnými agonisty, zvláštì s ohledem na respiraèní depresi. Pomalá disociace z receptoru mùže být spojena s menšími pøíznaky z odnìtí, než je tomu u silných opioidù. (Johnson, Fudala et al., 2005). Buprenorfin byl užíván v sublinguální tabletì (od r. 1970) a pozdìji (od r. 1981) v injekèní formì. V naší republice jsou sublinguální tablety urèené již jen pro substituèní terapii drogové závislosti, kde hraje roli silná afinita k μ-receptoru. Pro sublinguální (Temgesic®) a injekèní buprenorfin (Temgesic®) registrace vypršela. Vazba buprenorfinu na μ-receptory pùsobí supraspinální analgezii, respiraèní depresi a miózu. Antagonistický efekt na kapa receptorech pøíznivì ovlivòuje spinální analgezii, pùsobí proti dysforii a psychomimetickým úèinkùm kapareceptorù (Lewis, 1985). Transdermální buprenorfin (TDBP) je u nás k dispozici ve tøech velikostech 35; 52,5 a 70 μg/hod., to znamená, že denní dávka je pøibližnì 0,8; 1,2 a 1,6 mg. Mezinárodní multicentrické studie prokázaly bezpeènost a úèinnost transdermálního buprenorfinu (TDBP). Kromì nežádoucích úèinkù typických pro opioidy, byly sledovány kožní projevy. Landau a Car ve studii u pacientù s nenádorovou bolestí zaznamenali kožní projevy u 9,9 % pacientù (Landau, Carr et al., 2007), v jiné studii tvoøily kožní projevy sice 35,6 % všech nežádoucích úèinkù, týkaly se však pouze 2,2 % všech pacientù (Sorge, Sittl, 2004). V další multicentrické studii dlouhodobé léèby chronické bolesti TDBP se vyskytl erytém v 2,1 %, pruritus v 1,7 % a exantém v 1,3 % (Likar, Kayser et al., 2006). V Èeské republice byla provedena multicentrická neinvazivní postmarketingová studie, které se zúèastnilo 71 investi-
Pùvodní práce
Bezpeènost byla dokumentována nežádoucími úèinky. Protože studie byla neintervenèní, nemusely být nežádoucí úèinky hlášeny, byly však dokumentovány nežádoucí úèinky související jistì s aplikací náplastí, pravdìpodobnì související anebo nesouvisející se zkoumaným léèebným prostøedkem. Za závažné nežádoucí úèinky byly považovány: 1. úmrtí 2. bezprostøední ohrožení života 3. hospitalizace 4. prodloužení stávající hospitalizace 5. vznik trvalé nebo významné neschopnosti nebo invalidity 6. vrozená vada u potomka 7. nežádoucí úèinky považované investigátorem za závažné. Pacienti byli ve studii sledováni 3 mìsíce. Stav pacienta byl zaznamenáván do dokumentace pøi vstupní návštìvì, kontrolní návštìvì a po tøech mìsících pøi ukonèovací návštìvì. Statistické zpracování Shromáždìné údaje byly zpracovány v programu SPSS 12.0 pro Windows a popsány deskriptivní statistikou. Rozdíl mezi pùvodní intenzitou bolesti a intenzitou bolesti zaznamenanou po 3 mìsících byl analyzován pomocí párového T-testu. Výsledky Do studie vstoupilo 630 pacientù, z toho 46 % mužù a 54 % žen. Prùmìrný vìk pacientù byl 64 let, nejstarší pacient mìl 92 let a nejmladší 20 let. Demografické údaje viz tab. 1. Vìtšina pacientù byla léèena ambulantnì, jen 5,4 % pacientù bylo hospitalizovaných. Nádorovou bolestí trpìlo 61,8 % pacientù a nenádorovou 38,2 %. Nejèastìjší byla muskuloskeletální bolest 66,4 %, neuropatická bolest v 25,9 % a nociceptivní u 6,0 % pacientù. Ve studii nepokraèovalo 9 pacientù, ve 4 pøípadech pro úmrtí bez souvislosti se sledovaným lékem. Pøed ukonèovací návštìvou zemøelo 41 pacientù, 8 pacientù odstoupilo pro nedostateènou analgezii, pro nežádoucí úèinky odstoupili 4 pacienti a 7 pacientù nepokraèovalo pro významné zlepše-
Obrázek 1: Pøehled poètu sledovaných pacientù bìhem studie Vstupní návštěva n = 630
ní stavu. Žádné úmrtí nebylo v souvislosti s buprenorfinem. S pokraèováním léèby buprenorfinem v náplasti (Transtec®) po ukonèovací návštìvì souhlasilo 549 pacientù (98,5 %) viz obr. 1. Nejménì dva mìsíce pøed zahájením studie užívalo analgetika 90 % pacientù, z toho 158 (19,8 %) užívalo silné opioidy. Nejèastìji však užívali tramadol, ibuprofen a dihydrokodein. Monoterapii mìlo 385 pacientù, tj. 61 %, 150 pacientù (26 %) mìlo souèasnì dva léky, 35 pacientù (6 %) tøi rùzné léky a tøi pacienti (0,5 %) mìli souèasnì 4 léky. Pøedchozí léèba je v pøehledu uvedena v tabulce 2. Pøed vstupem do studie byla u tøí ètvrtin pacientù (73,9 %) úleva od bolesti hodnocena jako velmi malá a u 6,7 % jako nedostateèná. Rizikové faktory a relativní
Tabulka 2: Pøehled pøedchozí léèby Poèet pacientù s pøedchozí léèbou (n=630) Pøedchozí analgetická léèba
n
%
Tramadol
281
44,6
Ibuprofen
114
18,1
Dihydrokodein
71
11,3
Fentanyl
56
8,9
Nimesulid
56
8,9
Morfin
51
8,1
Algifen/pitofenon
29
4,6
Hydromorfon
28
4,4
Oxycodone
23
3,7
Diklofenak
16
2,5
Indometacin
15
2,4
Zaldiar/tramadol+paracetamol
13
2,1
Paracetamol
12
1,9
Meloxicam
10
1,6
Gabapentin
9
1,4
Novalgin/metamizol
4
0,6
Ketonal/ketoprofen
4
0,6
Korylan/kodein+paracetamol
4
0,6
Surgam/thiaprophenic acid
3
0,5
Tegretol/karbamazepin
3
0,5
n 630=celkový poèet zaøazených pacientù Kontrolní návštěva n = 621
Ukončovací návštěva n = 557
192
kontraindikace byly zaznamenány u 15,9 % pacientù, z toho 20 % mìlo ledvinnou nedostateènost, 12 % jaterní poruchu a 11 % trpìlo rùznými alergiemi. Diabetes byl pøítomen u 4 % pacientù. Intenzita bolesti pøed zahájením sledování byla v prùmìru 6,9 bodu na numerické stupnici (0–10). Pøi kontrolní návštìvì se bolest snížila v prùmìru na 2,9 bodu a pøi ukonèovací návštìvì na 2,2 body (viz graf 1). Rozdíl v prùmìrné intenzitì bolesti byl analyzován párovým T-testem jako statis-
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
Dávkovací schéma 2krát týdnì ve fixní dny 72 hodinový interval Ostatní dávkovací schémata
Baseline = vstupní návštìva
ticky významný p<0,01. Pøi závìreèné návštìvì bylo 12,6 % pacientù zcela bez bolesti a 76,8 % hodnotilo intenzitu bolesti mezi jedním a tøemi body numerické stupnice (0–10). Analgetická úèinnost byla shodná v obou vìkových skupinách >65 a <65 (viz tab. 3). Zmìnu kvality spánku zaznamenalo 448 (71 %) pacientù z celkového poètu 630 (viz tab. 4).
Kontrolní návštìva
Ukonèovací návštìva
Poèet pacientù
Poèet pacientù
n=621
n=557
n
%
n
%
580
93,4
498
89,4
46
7,4
39
7
4
0,6
11
1,9
Hodnocení doplòkové analgetické léèby Od vstupní návštìvy dostávalo 341 pacientù (54,1 %), z celkového poètu 630, nejménì jeden lék. Jeden lék byl pøedepsán 275 pacientùm (80,6 %), 53 pacientù (15,5 %) dostalo dva léky, 13 pacientù (3,9 %) dostalo 3 léky. Jako soubìžné léky byla použita analgetika (paracetamol, NSAID, opioidy) a koanalgetika, antidepresiva a antikonvulziva. Pøehled soubìžných lékù užívaných bìhem studie a pøi ukonèení je uveden v tabulce 6.
Tabulka 3: Snížení intenzity bolesti ve skupinách pacientù % (n=630)
Pacienti celkem
Prùmìrný vìk
Prùmìrné skóre NRS Vstupní návštìva (n=630)
Kontrolní návštìva (n=621)
Ukonèovací návštìva (n=557)
6,9
2,9
2,2
64
Pohlaví
Tabulka 6: Pøehled použité soubìžné medikace užívané bìhem sledování Vstupní návštìva (n=630)
Soubìžná léèba
Ukonèovací návštìva (n=557)
Rozdíl v soubìžné medikaci mezi ukonèovací a vstupní návštìvou
n
%
n
%
Δ
%
Nimesulid
50
7,9
44
7,9
-6
0
Citalopram
43
6,8
39
7
-4
0,2
Muži
46%
63
7,0
2,9
2,3
Gabapentin
40
6,3
41
7,4
1
1
Ženy
54%
65
6,6
2,9
2,1
Tramadol
35
5,6
37
6,6
2
1,1
Ibuprofen
35
5,6
30
5,4
-5
-0,2
34
5,4
28
5
-6
-0,4
Vìk ≥65
49%
75
6,9
2,9
2,2
Morfin
<65
51%
54
6,7
2,9
2,2
Algifen/pitofenon
24
3,8
19
3,4
-5
-0,4
Paracetamol
20
3,2
17
3,1
-3
-0,1
Prothiaden/dosulepin
18
2,9
15
2,7
-3
-0,2
Tabulka 4: Zmìny v kvalitì spánku Zmìny v kvalitì spánku
Pregabalin
17
2,7
12
2,2
-5
-0,5
Indometacin
15
2,4
12
2,2
-3
-0,2
Karbamazepin
14
2,2
16
2,9
2
0,7
n=448
%
Amitriptylin
11
1,7
10
1,8
-1
0
Výrazné zlepšení
103
23,0
Novalgin/metamizol
11
1,7
9
1,6
-2
-0,1
Zlepšení
334
74,6
Meloxicam
9
1,4
12
2,2
3
0,7
9
2,0
Prednison
9
1,4
9
1,6
0
0,2
0,4
Mirtazapin
8
1,3
7
1,3
-1
0,0
Diklofenak
7
1,1
7
1,3
0
0,1
Mírné zhoršení Zhoršení
2
Ve dvou fixních dnech v týdnu mìnilo náplast 580 pacientù, pøi kontrolní návštìvì mìnilo v jiném režimu 50 pacientù. Pøi ukonèovací návštìvì 498 pacientù mìnilo ve fixní dny a 50 pacientù v jiném režimu. Režim výmìny náplasti ukazuje tabulka 5. Výsledky prokázaly, že prodloužený dávkovací režim nesnižuje analgetický efekt léèby.
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
Alprazolam
6
1
5
0,9
-1
-0,1
Klonazepam
6
1
5
0,9
-1
-0,1
Zaldiar/tramadol+paracetamol
4
0,6
5
0,9
1
0,3
Trazodon
4
0,6
4
0,7
0
0,1
Celecoxib
0
0
1
0,2
1
0,2
Diazepam
0
0
1
0,2
1
0,2
193
Pùvodní práce
Tabulka 5: Režim výmìny náplasti
Graf 1: Snížení intenzity bolesti bìhem studie
Pùvodní práce
Bìhem kontrolní návštìvy byla u 65 pacientù (tj. 19 % z celkového poètu 341 pac.) soubìžná léèba zmìnìna. Pøidána byla 18 pacientùm, zcela vysazena byla koanalgetická terapie u 12 pacientù. Ze studie odstoupilo 5 pacientù s doplòkovou terapií. Dùvody zmìny doplòkové terapie jsou uvedeny v tabulce 7.
Obrázek 2: Pøehled poètu pacientù, kteøí užívali bìhem studie soubìžnou medikaci a její zmìny.
Tabulka 7: Pøehled dùvodù zmìny v doplòkové medikaci Dùvody zmìn doplòkové medikace
Poèet pacientù, u kterých byla zmìnìna doplòková analgetická medikace Kontrolní návštìva
Ukonèovací návštìva
(n=65)
(n=50)
n
%
n
%
Snížení intenzity bolesti, pøerušení doplòkové analgetické medikace
12
18,5
13
26,0
Potenciace analgetické úèinnosti TDBP
16
24,6
13
26,0
Prùlomová bolest
11
16,9
6
12,0
Snížení intenzity bolesti, pøechod na lehèí soubìžnou léèbu
8
12,3
6
12,0
Netolerance soubìžné léèby
4
6,2
4
8,0
Neuropatická bolest
4
Zhoršení stavu pacienta
6,2
2
4,0
0,0
2
4,0
Nedostateèný spánek
1
1,5
1
2,0
Muskuloskeletální bolest
1
1,5
1
2,0
Zmìna lékaøe
0
0,0
1
2,0
Operace
0
0,0
1
2,0
Zhoršení psychického stavu pacienta
1
1,5
Viscerální bolest
1
1,5
Bolestivé køeèe
1
1,5
Exacerbace lumbaga
1
1,5
Artróza
1
1,5
Selhání gabapentinu u polyneuropatie
1
1,5
Kontraindikace
1
1,5
Doporuèení jiného lékaøe
1
1,5
Zmìny pøi poslední ukonèovací návštìvì provedené bìhem sledovacího období byly provedeny u 50 pacientù, z toho u 10 pacientù byla novì nasazena soubìžná léèba, kompletnì pøerušena byla u 13 pacientù, 38 pacientù, kteøí užívali doplòkovou medikaci, ze studie odstoupilo. Celkový poèet pacientù užívajících doplòkovou terapii pøi ukonèovací návštìvì bylo 301, tj. 54 % pacientù (viz obr. 2). Hodnocení nežádoucích úèinkù Užívání silných opioidù je spojeno s vedlejšími úèinky. Nejèastìjší je nauzea a obstipace. Zatímco nauzea v prùbìhu užívání ustoupí v dùsledku rozvoje tolerance a podávaných antiemetik, zácpa pøetrvává po celou dobu užívání silných opioidù. V pøípadì sledování pacientù užívajících buprenorfin se snížil poèet pacientù, kteøí museli užívat antiemetika ze 133 na 60, ale poèet pacientù s obstipací mírnì vzrostl. Zpoèátku užívalo laxativa 60 pacientù a na konci studie 70.
194
Což bylo 12,5 % z celkového poètu pacientù, kteøí studii dokonèili (viz tab. 8). Hodnocení úèinnosti Dùležitým sledovaným parametrem byla analgetická úèinnost buprenorfinu v náplasti. Hodnocení bolesti na nuTabulka 8: Pøehled užívaných antiemetik a laxativ. Zmìny poètu pacientù v prùbìhu studie Soubìžná léèba antiemetiky nebo laxativy
Vstupní návštìva (n=630)
Kontrolní návštìva (n=621)
Ukonèovací návštìva (n=557)
n
%
n
%
n
%
Antiemetika – celkem
133
21
88
14,1
60
10,7
Metoclopramid
74
11,7
56
9
44
7,9
Thiethylperazin
40
6,3
18
2,9
4
0,7
Granisetron
4
0,6
3
0,5
4
0,7
Ondansetron
5
0,8
4
0,6
3
0,5
Domperidon
3
0,5
3
0,5
3
0,5
Haloperidol
7
1,1
4
0,6
2
0,4
Laxativa – celkem
60
9,6
74
11,9
70
12,5
Laktulosa
51
8,1
59
9,5
58
10,4
Pikosíran sodný
3
0,5
4
0,6
4
0,7
Bisakodyl
5
0,8
10
1,6
8
1,4
Pøírodní preparáty
1
0,2
1
0,2
0
0
merické stupnici NRS bylo na zaèátku studie 6–6,9 bodu u 91,9 % pacientù a na konci studie 2,2 bodu. Intenzitu bolesti vìtší než 6 hodnotilo na konci 5,6 % pacientù. Zcela bez bolesti bylo 11,5 % pacientù. Neprojevila se ani zmìna úèinnosti buprenorfinu pøi soubìžném užívání morfinu. Bezpeè-
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
Tabulka 9: Hodnocení úlevy od bolesti Úleva od bolesti
Kontrolní návštìva
Ukonèovací návštìva
(n=621)
(n=557)
n
%
n
%
Velmi dobrá
211
33,6
275
49,4
Dobrá
286
45,5
247
44,3
Uspokojivá
90
14,3
28
5
Slabá
30
4,8
6
1,1
Žádná
3
0,5
1
0,2
Hodnocení bezpeènosti a snášenlivosti buprenorfinu Bìhem studie nebyl zaznamenán žádný závažný nežádoucí úèinek (NÚ) související se sledovaným buprenorfinem v náplasti. V prùbìhu sledování se objevilo 24 nežádoucích úèinkù u 19 pacientù (3 %), 16 pacientù mìlo jeden nežádoucí úèinek, dva pacienti mìli dva a jeden pacient 4 nezávažné úèinky. Pro nezávažné nežádoucí úèinky (kožní reakce) ukonèilo studii 5 pacientù a jeden pacient odmítl pokraèovat v léèení buprenorfinem po skonèení sledování. Nejèastìjším nežádoucím úèinkem byla kožní reakce na náplast (62 % z celkového poètu NÚ) a to od erytému u 5 pacientù po vyrážku u tøech pacientù. Pøehled nezávažných NÚ ukazuje tabulka 10.
Tabulka 10: Pøehled nezávažných nežádoucích úèinkù Nezávažné nežádoucí úèinky
n
% (n=621)
Kožní reakce
15
2,40%
Erytém
5
0,8
Svìdìní
7
1,1
Vyrážka
3
0,5
Poruchy nervového systému
7
1,10%
Únava
1
0,2
Ospalost
1
0,2
Bolest hlavy
2
0,3
Závraś
1
0,2
Sedace
2
0,3
Srdeèní poruchy
1
0,20%
Tachyarytmie
1
0,2
Obecné poruchy
1
0,20%
Pocení
1
0,2
Celkem
24
3,9
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
Úmrtí a závažné nežádoucí úèinky Pro progresi základního onemocnìní bìhem sledování zemøeli ètyøi pacienti a studii nedokonèilo 41 pacientù. Bìhem sledování nebyl zaznamenán žádný závažný nežádoucí úèinek. Diskuse Tato studie byla koncipována jako neinvazivní, to znamená, že do ní vstupovali pacienti bìžnì léèení na ambulancích, nìkteøí užívali jiné silné opioidy pøed vstupem do studie, mìli bohatou konkomitantní terapii, která byla v prùbìhu sledování mìnìna podle stavu pacienta a jeho potøeb. Pøes velmi bohatou doprovodnou terapii nebyly zaznamenány NÚ ve smyslu interakcí. Doprovodná léèba pravdìpodobnì zvýšila analgetický efekt, ale to je úèel konkomitantní terapie. Na analgetickou úèinnost ukazuje snížení této soubìžné medikace, kompletnì pøerušena byla u 13 pacientù. Analgetický efekt buprenorfinu byl potvrzen 93,7 % pacientù, (velmi dobrou 49,4 %, dobrou 44,3 %). Intenzita bolesti podle NRS byla snížena z prùmìrné hodnoty 6,9 na 2,9 pøi kontrolní návštìvì a 2,2 pøi závìreèné návštìvì. Snížení prùmìrné intenzity bolesti bylo vìtší pøi závìreèné návštìvì, než kontrolní (graf 1). Podobné výsledky uvádí Griesinger v rozsáhlé postmarketingové studii, které se zúèastnilo 13 179 pacientù. Pøi první kontrole mìlo dobrý a velmi dobrý efekt jen 71 % pacientù, pøi další kontrole 73 % a na konci studie jako velmi dobrý efekt hodnotilo 81 % pacientù (Griesinger, Sittl et al., 2005). Rozvoj tolerance v naší studii nebyl zaznamenán, dávka byla zvyšována jen v rámci titrace. Sledování však nebylo dostateènì dlouhé, aby výsledek byl prùkazný. Stabilita dávky byla potvrzena v dlouhodobém sledování, v otevøené postmarketingové studii Likara, která trvala 6 let. Støední doba sledování byla prùmìrnì 224,7 dnù. Stejnou dávku mìli nìkteøí onkologiètí pacienti 26 mìsícù a nejdelší stabilní dávka, 68 mìsícù, byla u nenádorových pacientù. Nežádoucí úèinky, v této dlouhodobé studii uvádìné, byly spojené s užíváním opioidù obecnì, tj. nauzea (9,2 %), závratì (4,6 %), únava (2,9 %) a zácpa (4,2 %) (Likar, Kayser, 2006). V naší studii muselo brát antiemetika pro nauzeu 133 pacientù na zaèátku a 60 v ukonèovací návštìvì, zatímco poèet pacientù, kteøí museli užívat laxativa, se zvýšil z pùvodních 60 na 70, tj. 12,5 % z celkového poètu pacientù. Kožní reakce jsou nepøíjemnou komplikací také buprenorfinových náplastí, ale jejich výskyt u našich pacientù byl ve srovnání s jinými studiemi nižší 2,4 % z celkového poètu pacientù. Likar (2006) uvádí 5,1 %, Sorge (2004) uvádí u 5,6 % a to pouze pruritus a erytém. Vyšší výskyt nežádoucích úèinkù byl zaznamenán u pacientù mladších 65 let (14 pacientù). Ve vyšších vìkových skupinách nad 65 rokù, mìlo nežádoucí úèinky jen 5 pacientù. Klinické zkušenosti ukazují, že buprenorfin je dobøe tolerován pacienty vyšších vìkových skupin. Vìtšina pacientù (93 %) byla spokojena s dávkovacím schématem ve fixní dny 2krát týdnì, 7,4 % využívala 72 hodinový režim. Závìr Postmarketingové sledování úèinnosti a bezpeènosti buprenorfinu prokázalo, že jde o bezpeèný a úèinný lék. Vìtšina pacientù byla s léèením TDBP spokojena, 87 % z nich pokraèovalo dále ve stejném léèení. Studie prokázala i dob195
Pùvodní práce
nost a efektivitu morfinu pøi léèbì TDBP potvrdil Mercadante (Mercadante, Villari et al., 2006). Na konci sledování hodnotilo analgetickou úèinnost 93,7 % pacientù kladnì, jako velmi dobrou (49,4 %), jako dobrou (44,3 %), pouze 7 pacientù (1,3 %) pøi ukonèovací návštìvì hodnotilo efekt TDBP jako slabý nebo žádný (jeden pacient) (tab. 9).
Pùvodní práce
rou lokální snášenlivost. Jen jeden pacient odstoupil ze studie pro kožní problémy, které se objevily jen u malého poètu pacientù. Potvrdil se i pøechodný výskyt nauzey na zaèátku léèby, zatímco zácpa se objevila v závìru studie u více pacientù. Pro klinickou praxi je významné zjištìní, že rotace silných opioidù na TDBP není spojena s žádnými problémy, stejnì jako soubìžné užívání morfinu a tramadolu, jak bylo u pacientù v naší studii. Neprojevily se ani žádné interakce pøi pomìrnì bohaté soubìžné terapii. Buprenorfin v náplasti se ukazuje jako dobré øešení u pacientù vyšších vìkových skupin, kde má jen minimální nežádoucí úèinky a dobrý analgetický efekt pøi malých dávkách. Prodloužený interval výmìny náplastí není spojen se snížením analgetického efektu a fixní dny jsou snadnìjší k zapamatování. Studie potvrdila, že v bìžné klinické praxi rùzných specialistù je transdermální buprenorfin Transtec® lékem bezpeèným a úèinným.
4. Lewis JW. Buprenorphine. Drug Alcohol Dependend. 1985;14:363-72.
Podìkování: Studie byla podporována spoleèností Grünenthal Czech s.r.o. Podìkování patøí všem investigátorùm, kteøí peèlivì sbírali data od pacientù, aby studie mohla být zodpovìdnì zpracována a statisticky zhodnocena firmou CEGEDIM. Protože se jednalo o otevøenou neintervenèní studii, byla pøedložena ke schválení jen SÚKLu a nebyl nutný souhlas etické komise.
11. Sorge J, Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther. 2004,11:1808-20.
Literatura: 1. Griessinger N, Sittl R, Likar R. Transdermal buprenorphine in clinical practice - a post-marketing sureveillance study in 13,179 patients. Curr Med Res Opin. 2005;21(8):1147-56. 2. Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorphine: consideration for pain management. J Pain Symptom Manage. 2005;29:297-326. 3. Landau CJ, Carr WD, Razzetti AJ, Sessler NE, Munera C, Ripa SR. Buprenorphin transdermal delivery system in adults with persistent noncancer-related pain syndromes who require opioid therapy: a multicenter, 5-week run-in and randomized, double-blind maintenance-of-analgesia study. Clin Ther. 2007;29(10):2179-93.
196
5. Likar R., Kayser H., Sittl R. Long-term management of chronic pain with transdermal buprenorphine: a multicenter, open-label, follow-up study in ptients from three short-term clinical trials. Clin Ther. 2006;28(6):943-52. 6. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Porzio G, Aielli F, Verna L, Casuccio A. Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic breakthrough pain in patients recieving transdermal buprenorphine. J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-9. 7. Payne R. Experience with transdermal fentanyl in advanced cancer pain. Eur J Pain. 1990;11:98-101. 8. Payne R. Chandler S. Guidelines for the clinical use of transdermal fentanyl. AntiCancer Drugs 2003; 6,3 Suppl: 50-53. 9. Richards ML, Sadée W. Buprenorphine is an antagonist at the kappa opioid receptor. Pharm Res. 1985a;2: 178-181. 10. Richards ML, Sadée W. In vivo opiate receptor binding of oripavines to mu, delta and kappa sites in rat brain as determined by an ex vivo labeling method. Eur J Pharmacol. 1985b;114:343-53.
Prim. MUDr. Dana Vondráèková Fakultní nemocnice Na Bulovce Centrum léèby bolesti, Výukové pracovištì PM-LB IPVZ Budínova 2 180 81 Praha 8 E-mail:
[email protected]
Do redakce pøišlo: 13. 7. 2010 K publikaci pøijato: 6. 12. 2010
BOLEST ROÈNÍK 13 2010 ÈÍSLO 4
