Javaslattétel a citológus szemszögéből / Rizikó becslés – mi a citológus feladata?
Vass László dr. PhD FIAC MD. Kft/Flór F Kház Kistarcsa
KI AZ A CITOLÓGUS? AKINEK SZEMSZÖGE VAN? AKI RIZIKÓT BECSÜL? ÉS AKINEK EZ MÉG FELADATA IS?
Prabodh P. Gupta szivességéből)
Magyarországon ma az alap módszer a konvencionális cervix kenet vizsgálata; a kenetet csaknem mindig nőgyógyász orvosok veszik, kolposzkópos vizsgálatot követően!
HPV CYTOMORFOLÓGIA
A CYTOLÓGIA östörténetét kétségtelenül Papanicolaou alkotta, az Újkor két pilléren nyugszik:
… de végül a jövőt megírni nekünk kell, az Asszonyok javára! WALT BOGDANICH
HARALD zur HAUSEN
Elfogadhatatlan ál-negatív gyakoriság: Perek az USA-ban; Egyesült Királyságban: Liverpool
A „virus-kapcsolat” felfedezése: HPV fertőzés és a cervix rák csatolt, összefüggő betegségek
1987, Inverclyde 1993, Merthyr Tydfil 1994, Kent and Canterbury 1996;
CLIA ’88 i az USA-ban, Minőség szabályozás, indikátorok és maximális munkaterhelés bevezetése Europában Magyarországon már ismert, de „költséghatékonyságra” hivatkozva nem alkalmazott!
Új, molekuláris módszerek a korai felismerésben: virus meghatározás, tipizálás, bio-markerek használata…
?
A „világ” kisérletezik, okos javaslatok és kezdeti gyakorlat már létezik, evidenciák gyűlnek, de semmi nem végleges és a magyar finanszírozási viszonyok között még aligha költséghatékony (?)
A „Walt Bogdanich” féle probléma megoldása as MINŐSÉG BIZTOSÍTÁS – MINŐSÉG KONTROLL • megfelelő kenetvétel • megfelelő fixálás, festés • ellenőrzött és működő automatizáció • közös terminológia (az egész világon?) • szabályozott minta-tárolás • indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető molekuláris vizsgálat • indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető biomarker vizsgálat
• központosított szervezettség • adatok szabad áramlása a megfelelő kontroll mellett • támogató és konstruktív munkakörnyezet • elfogadható fizetés ill. árak • az állami és magán aktivitások szabályozott segítő együttműködése • az adott ország szintjén gazdaságilag elfogadható működtetés
A „zur „zurzur-Hausen” Hausen” utáni viralis/ viralis/morphomolekularis vizsgálatok I. • HPV-citologia coteszt • Csak molekuláris (hr?) HPV teszt • A vizsgálatok elvégzésének új algoritmusai • Minőségi indikátorok, minőség kontroll a molekuláris diagnosztikában • A szükséges és hasznos változások tudományos háttér evidenciáinak megteremtése
• HPV E6/E7 mRNA, • HPV tok- fehérje, • p16(INK4a)-Ki67, • TOP2A • MCM2 sejt faktorok, • DNA metilációs profil
A „zur „zurzur-Hausen” Hausen” utáni viralis/ viralis/ morphomolecularis vizsgálatok II.
Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2013, Article ID 519619, 10 pages http://dx.doi.org/10.1155/2013/519619
? ?
Pinton A.P.,Degen M.,Villa L.L., and Edmund S. Cibas : Immunomarkers in Gynecologic Cytology: The Search for the Ideal ‘Biomolecular Papanicolaou Test’ Acta Cytologica 2012;56:109–121 Harnessing the knowledge we have gained on the cell cycle disruption caused by human papillomaviruses (HPV) will likely lead to improved screening modalities for cervical cancer and its precursors.
Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make I. Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy
2017 május 1-től Australia: a nemzeti szűrőprogram a két évenkénti citológiai vizsgálatokról HPV DNS tesztre vált (nem csak HR!) mint egyetlen szűrőmódszer 5 évenként 25-74 éves kor között, egyidejűleg aktív vaccinációs programmor is bevezetnek. Japánban citológiai szűrést végeznek továbbra is, két évente lakossági szervezett és opportunisztikus formában egyaránt; Kanadában a guide line szintén citológiát javasol, 3 évente Europában citológia javasolt 30-35 éves kor alatt. HR HPV teszt mint egyetlen módszer 5-10 (!) évenként 30-35 éves kor fölött. (von Karsa L, Arbyn M, DeVuyst H, Dillner J, Dillner L, et al. (2015) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research 1: 22-31.) (Workowski KA, Bolan GA (2015) Centers for Disease Control and Prevention Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 64: 1-137.) Hollandiában a jól szervezett szűrés primér HR HPV 5 évente 40 éves korig, 40 év felett 10 (!) évente. +0 éves kor alatt és 60 év felett szűrést nem javasolnak. (Vink MA, Bogaards JA, Meijer CJ, Berkhof J (2015) Primary human papillomavirus DNA screening for cervical cancer prevention: Can the screening interval be safely extended? Int J Cancer 137: 420-427. Olaszországban pl. régiónként is változik: HR HPV, citológia, HPV mRNS mint egyetlen teszt is előfordul (Liverani CA, Ciavattini A, Monti E (2012) High Risk HPV DNA Subtypes and E6/E7 mRNA Expression in a Cohort of Colposcopy Patients from Northern Italy with High-grade Histologically Verified Cervical Lesions. Am J Transl Res 4: 452-457.). Van olyan terület Olaszországban, ahol cervix rák szűrés egyáltalán nincsen.
Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make II. Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy
Az USA-ban a maximális gazdaságosságra törekedve kombinált megoldásokat ajánlanak: 30 év alatt 3 évente csak citológia, 30 – 65 év között cotest (citológia és HR HPV) azoknak, akik ritkábban szeretnének szűrésre menni. Az USA a jelenleg elérhető adatok és ismert algoritmusok alapján valós szűrési módszernek a kizárólagos HR HPV szűrést nem fogadja el. [10]. Ez az alapja a CDC 2015 évi ajánlásának is. (Moyer VA (2012) US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 156: 880-891, W312.) Az Europai irányelv érdekes módon kitart amellett, hogy egyetlen tesz (vagy citológia vagy HR HPV) is elegendő bármely korcsoportban. (Liverani and Bolis, Trends Gynecol Oncol 2016.) Caution urged over planned introduction of new cervical screening test 11 March 2016
(New Zealand Medical Journal (NZMJ))
„Úgy hisszük, hogy a primér HPV szűrés bevezetése igéretes, de Új Zealend-on ezt 2018-ra tervezni korai és rossz döntés lenne. A döntés csökkentheti akár a jelenlegi szűrési rendszerek eredményességét és nagy kolposzkópos és egyéb költségeket jelentene az ország egészségügyének. " „A lehetséges anyagi és lelki többlet teher amit az asszonyoknak ez jelentene nem ismert. "
Mark H. Stoler : Are We Insane? Observations on the Idea of Gynecologic Screening Cytology “Productivity” Am J Clin Pathol 2012;138:766-769 Insanity: doing the same thing over and over again and expecting different results. —Albert Einstein
Even more recent data have caused us to recognize that long-held excuses blaming sampling as the cause of a false-negative Pap test result are erroneous. The cells are on the slide in 90% of cases. Consider that carefully. HPV tests and perhaps, in the near future, immuno histochemistry augmented cytology tests are both ways of increasing an individual cervical sample screening performance because the cells are indeed in the sample and on the slide, but our best systems based on morphology alone do not see them.
Legfrisebb adatok alapján tudjuk már, hogy a mintavételezés és a technika okolása minden téves ál-negatív diagnozisért helytelen. A kóros sejtek 90%-ban a lemezen vannak!...HPV tesztek és imunohisztokémiával kiegészitett cytologiai módszerek lesznek az egyes cervix cytologiai minták helyes értékelésének módszerei….
LEHETSÉGES MEGOLDÁSOK TEHÁT:
• PAP-TESZT: hagyományos/kézi feldolgozású folyadék alapú citológia • coteszt I.: hrHPV és citológia • coteszt II.: (hr) HPV/citológia és/vagy CINtec®PLUS FENTIEK MINDEN KOMBINÁCIÓBAN EGYETLEN MINTAVÉTEL ANYAGÁBÓL MINŐSÉG BIZTOSÍTOTTAN
KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA (CELL PRINT®) (2007-2016 nov.)
Visual inspacetion with acetis acid
WHO guidelines 2013
MÉG NÉHÁNY KIEGÉSZITŐ ADAT ÉS INFORMÁCIÓ……
(Bayes becslés = egy komponens aránya torzítóan kicsiny!)
Findings reported in our current study are also consistent with other reports in which baseline negative HPV test results have occurred in as many as 23% to 42% of cervical cancer cases diagnosed up to 2.5 to 8 years after baseline cotesting
Quest Diagnostics Health Care study alapján HPV/PAP együttes alkalmazása több olyan nőben volt pozitiv, akik CIN3+ szövettani kategoriába estek műtét után mint akik csak HPV vagy csak PAP teszt alapján kerültek megítélésre. 19% olyan asszonyt találtak, akiknek a pozitiv szövettan előtti HPV teszt eredménye negatív volt. Jelen tanulmány eredményei és azon tanulmány korlátai melyekre a FDA engedélyt alapozták (abnormálisan gyenge citológiai teljesítmény, cotesting összehasonlító algoritmus hiánya az értékelésben 30 éves kor alatt, hosszu távú követés hiánya) kételyt ébresztenek afelől, hogy a csak HPV teszt elsődleges szűrésre alkalmas-e………
Jelen adatok arra utalnak, hogy a 30-35 év közötti nők szűrésére a co-testing a legalkalmasabb.
MPT 201509 MD./FFK
The rationale behind HPV primary screening proposals has been that persistent carcinogenic HPV infections present over many years are the cause of “virtually all” cervical cancers and that validated quality assured HPV test kits are reliable in detecting these Huh WK, Ault KA, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136:178e182. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12e19.
Unfortunately, the largest available cervical cancer series, containing over 10% of cervical cancer case samples will yield negative Hybrid Capture 2 HPV test results, probably largely due to a subset of cervical cancers with lower viral loads below the HPV test cut off. Wu Y, Chen Y, Li L, Yu G, Zhang Y, He Y. Associations of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China. J Clin Virol. 2006;35:264e269. Kang WD, Kim CH, Cho MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19:924e928. Moreira MA, Longato-Filhio A, Taromus E, et al. Investigation of human papillomavirus by Hybrid Capture II in cervical carcinomas including 113 adenocarcinomas and related lesions. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:586e590. Poljak M, Kovanda A, Kocjan BJ, et al. The Abbott RealTime High R isk HPV test: comparative evaluation of analytic specificity and clinical sensitivity for cervical carcinoma and CIN 3 lesions with the Hybrid Capture 2 HPV DNA test. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2009;18:94e103
Two other recent large studies of cervical cancers have also reported data suggesting that carcinogenic HPV genotypes detected with current FDA-approved HPV tests may be undetectable in more cervical cancers than was previously suspected. HopenhaynC,ChristianA, ChristianWJ, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive cervical cancers from 7 US cancer registries before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2014;18:182e189. „A total of 777 ICCs were included in this analysis, with broad geographic, age, and race
distribution. Overall, HPV was detected in 91% of cases, including 51% HPV-16, 16% HPV-18 (HPV-16-negative), and 24% other oncogenic and rare types. After HPV-16 and -18, the most common types were 45, 33, 31, 35, and 52. Older age and nonsquamous histology were associated with HPV-negative typing. Pirog EC, Lloveras B, Moljin A, et al, for the RIS HPV TT Study Group. HPV prevalence and genotypes in different histologic subtypes of cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 780 cases. Mod Pathol. 2014;27:1559e1567. „Classic cervical adenocarcinoma showed high HPV positivity (71.8%),”
GOOGLE………. Gogglizzunk………
• A HPV fertőzés immunizál • A HPV fertőzések 20 - 50 -80%.a HR • Negativ HPV teszt 3 évre negativ prediktiv értékű • A HR HPV fertőzések a „rákvírus” jelenléte miatt állandó veszélyt jelentenek • A citológia csak a rákot mutatja ki, a HPV teszt a virus jelenlétén keresztül annak veszélyét
Googlizzunk…….
• A HPV fertőzés nem immunizál • A HPV fertőzések 3-5%-a HR • Negatív HPV teszt és egyidejű, azonos mintából negatív citológia 5 évre negatiy prediktiv értékű • A HR HPV virusfertőzések jelentős része spontán gyógyul • A citológia rákmegelőző állapotot mutat ki, de definitiven felismerheti a rákot is
Javaslattétel a citológus szemszögéből / Rizikó becslés – mi a citológus feladata?
Alapelv:
„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’) „egyensuly megteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában „ (’balancing benefits and harms of screening’)
„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’) A kockázathoz ismerni kéne a sejtek gazdájáról: • • • •
Mikor született Ciklus helyzete, állapota Fogamzás gátlás ténye, módja Előző kenet időpontja, kenetvételek gyakorisága • Előző szövettan ténye, eredménye • HPV statusz ismert-e, ha igen eredménye (milyen módszerrel megállapítva és mikor?)
• Szülészeti anamezis, helyzet: terhesség, milyen korú, a terhesség, ha fennáll?…. • Méhszáj állapota, ecetsav proba eredménye • Kolposzkópia eredménye ha volt (helyesebb, ha csak lesz!) • Kenetvétel ideje, indoka(szűrés, klinikai, kontroll)
„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’) A kockázathoz ismerni kéne továbbá: • Mikor készült a kenet • Hogyan készült a kenet • LB lehetőség adott-e • HPV vizsgálatokhoz lehet-e anyagot nyerni • Milyen HPV vizsgálat elérhető és tervezhető: automatizált/kézi/DNS/RNS • CINtec® PLUS lehetőség adott-e, milyen anyagon, kézi/automata mórszerrel
„azonos mértékű kockázat azonos kezelése” (‘equal management for equal risk’) A kockázathoz ismerni kéne továbbá: • A citológia minőségbiztosítási feltételeinek szintjét és effektivitását • A HPV kimutatás módszereinek szintjét és effektivitását • A klinikai ellátás szintjét és lehetőségeit • A diagnosztikus/klinikus együttműködésének szintjétjét, lehetőségeit
„egyensuly megteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában „ (’balancing benefits and harms of screening’)
• A vizsgálandó anyagi helyzete által adott lehetőségek • Az adott földrajzi területen elérhető technikai lehetőségek • Az adott területen és nyelven elérhető kommunikációs eszközök nyújtotta információkat és hatásukat (Google?) • A szolgáltatást nyújtó oldal technikai, szellemi, anyagi lehetőségeit • A paciens biztosítási statusza és lehetőségeit
• ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK (ROSSZINDULATUSÁG, STB.) DNS KÓDJÁT (KLONALITÁS, CHROMOSOMA SZÁM ÉS STRUKTÚRA, TRANLOKÁCIÓ, KÓROS GÉN PRODUKTUM……?
• ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK, (CIN2+, (ROSSZ INDULATUSÁG, STB.) MIKROSZKÓPOS MEGJELENÉSÉT?
ISMÉTLÉS INDOKA MAI ISMERETEINK BIRTOKÁBAN CSUPÁN A ROSSZ MINŐSÉGŰ KENET –
„BIZONYTALAN” EREDMÉNYT NEM AZ ISMÉTLÉS, HANEM A MÓDSZEREK LOGIKUS KOMBINÁCIÓJÁNAK ALKALMAZÁSA TISZTÁZHAT!
