FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM Kehamilan pada umumnya ditandai dengan aktivitas otot polos miometrium yang relatif tenang (quiscence), yang memungkinkan pertumbuhan dan perkembangan janin intra uterin, sampai dengan kehamilan aterm. Menjelang persalinan otot polos uterus mulai menunjukkan aktivitas kontraksi yang secara terkoordinasi, diselingi dengan suatu periode relaksasi, mencapai puncaknya menjelang persalinan, dan secara berangsur menghilang pada preriode post partum. Mekanisme regulasi yang mengatur aktivitas kontraksi miometrium selama kehamilan, persalinan dan kelahiran; sampai dengan saat ini, masih belum jelas benar. Transformasi keadaan miometrium yang relatif tenang selama kehamilan yang kemudian menjadi aktif berkontraksi menjelang persalinan, secara berurutan, disebut sebagai periode aktivasi, periode stimulasi dan periode involusi segera sesudah bayi lahir (Challis dan Lye). Transformasi ini berhubungan erat dengan aktivitas dari beberapa protein intraseluler yang disebut sebagai contraction associated proteins pada sel otot polos miometrium yang terdiri dari, membrane cell receptors, ionic channels, gap junction proteins dan contractile proteins. Protein-protein ini, nampaknya segera terbentuk secara gradual meningkat pada akhir kehamilan, umumnya setelah kehamilan 37minggu-39 minggu.

Hubungan Kontraksi Miometrium Dengan Aktivitas Elektrik. Dasar mekanisme kontraksi-relaksasi kontraksi uterus adalah perubahan aktivitas elektrik. Membran plasma sel menyusun suatu barier permiabilitas terhadap beberapa molekul biologis. Perbedaan potensial elektrik diantara membran plasma (disebut sebagai membrane potential) dapat terjadi kerena distribusi yang relatif tidak sama beberapa ion yang terletak intra dan ekstra sel. Hal ini disebabkan oleh karena adanya suatu biomolekul yang bermuatan negatif intraseluler dalam jumlah besar yang tidak dapat keluar, dan adanya suatu kanal membran plasma yang selektif yang meregulasi influks dan efluks beberapa ion seperti sodium (Na+), potassium (K+), Calsium (Ca2+) dan chloride (Cl-). Permiabilitas kanal ion tersebut diregulasi oleh beberapa macam variasi signal. Ion- ion bergerak melalui kanal tersebut dengan suatu arah yang ditentukan oleh perbedaan konsentrasi diantara kedua sisi barier, dan oleh potential membrane. Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

1

Resting membrane potential ditentukan terutama oleh permiabilitas dan konsentrasi relatif Na+, K+, dan Cl-. Konsentrasi Na+, Ca2+ dan Cl- relatif lebih tinggi ekstraseluler, sementara konsentrasi K+ relatif lebih tinggi intraseluler. Resting membrane potential di miometrium pada umumnya adalah –40mV s/d –50mV. Hal ini akan menjadi lebih negatif (-60 mV) selama kehamilan, dan meningkat sampai -45 mV pada kehamilan near term. Miometium menunjukkan perubahan ritmik membrane potential, yang disebut sebagai slow waves. Pada threshold potential, terdapat suatu depolarisasi cepat yang dapat membangkitkan suatu action potential pada puncak dari slow waves. Action potential ditandai dengan masuknya Ca 2+ melewati membran plasma, melalui suatu voltage –sensitive Ca2+ channels, dan mungkin pada akhir kehamilan juga melalui suatu Na+ channels. Selama kehamilan, pola pola aktivitas elektrik pada miometrium dari pola irregular spikes menjadi suatu regular activity. Mendekati kehamilan aterm, action potential yang terjadi pada puncak slow wave berhubungan dengan suatu kontraksi. Frekuensi kontraksi berhubungan dengan frekuensi dari action potential, tenaga kontraksi dengan jumlah spikes pada action potential dan jumlah sel yang teraktivasi secara bersamaan dan durasi kontraksi dengan durasi dari rentetan action potensial. Bersamaan dengan progresivitas persalinan, aktivitas elektrik ini akan lebih terorganisiasi dan meningkat dalam amplitudo dan durasinya.

Komunikasi Interaseluler Melalui Gap Junction. Koordinasi kontraksi merupakan hal kritis yang tergantung pada pembentukan gap junction. Gap junction adalah kanal intraseluler dimana, bila terbuka, memfasilitasi komunikasi elektrik dan metabolic diantara sel miometrium. Gap junction terdiri dari porus yang komposisinya terdiri dari suatu protein yang dikenal sebagai connexins, yang menghubungkan interior dua sel dan memungkinkan arus dan molekul daitas 1.000 dalton, melewati membran sel. Paling tidak ada 3 anggota keluarga protein connexins (Ca 43, Cx45 dan Cx26) yang diduga berhubungan dengan berbagai fase kehamilan, pada miometrium hewan coba tikus. Adanya Cx 43 pada miometrium bersammaan dengan onset persalinan telah terbukti ditemukan pada beberapa spesies, termasuk manusia. Protein Cx26 didapatkan pada semua jaringan miometrium, kecuali pada bagian segmen atas rahim, sedangkan prtein Cx43 didapatkan merata pada semua bagian uterus. Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

2

Adanya Connexins (Cx 43), suatu protein 42-kD, merupakan komponen utama dari myometrial gap junctions. Setipa gap junction mungkin terdiri dari sejumlah sampai dengan ribuan kanal dan setiap kanal terbentuk dari suatu group dari 6 protein connexin yang simetris segaris dengan 6 protein connexin pasangannya pada sel yang saling berhubungan. Fungsi gap junction diregulasi oleh jumlah gap junction (structural coupling), permiabilitasnya (functional coupling), dan kecepatan degradasinya. Onset dan kemajuan persalinan, baik pada kehamilan aterm maupun prematur, didahului oleh suatu peningkatan cepat dan dramatis jumlah dan ukuran gap junction,pada mammalia rendah. Pada miometrium manusia, gap junction meningkat jumlahnya pada persalinan spontan dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil, atau wanita hamil yang tidak inpartu. Walaupun begitu, belum jelas, apakah gap junction juga meningkat jumlahnya pada akhir kehamilan atau selama fase aktif persalinan. Pada sejumlah species, progesterone nampaknya menekan jumlah dan permiabilitas gap junction. Gap junction channels secara cepat mengalami transformasi dari open dan closed stateyang berhubungan dengan fosforilasi protein connexins, sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa cyclic adenosine monophosphate (cAMP)- dependent protein kinase berperan meregulasi fosforilasi protein connexindan menghasilkan penutupan gap junction. Penelitian lain menunjukkan bahwa cAMP meningkatkan ekspresi gap junction dan komunikasi interseluler pada suatu immortalized myometrial cell line yang diderivasi dari wanita hamil aterm. Gap junction akan secara cepat menghilang sesudah persalinan sebagai akibat dari proses internalisasi, endositosis dan digestion, yang diiringi dengan penurunan eksitabilitas dan kontraktilitas otot polos miometrium.

Hubungan Antara Ca2+ Dengan Kontraksi dan Protein Kontraktil. Peningkatan Ca2+ intraseluler akan memicu kontraksi otot. Basis structural kontraksi adalah pergerakan relatif dari molekul thick and thin filaments pada aparatus kontraktil. Walaupun pergerakan ini serupa pada semua jaringan otot, namun beberapa gambaran dan regulasinya adalah spesifik pada sel otot polos, seperti halnya miometrium. Pada otot polos, gambaran sarcomere arrangement yang secara ekstensif terlihat pada otot bergaris, nampak hanya dalam skala kecil. Kontribusi intermdiate filaments pada cytosceletal network nampaknya untuk mempertahankan stabilitas integritas structural dari “mini sarcomere” intraseluler. Thin Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

3

filaments menyusup kedalam suatu pita padat yang berhubungan dengan cytosceletal network, memudahkan pembangkitan tenaga pada setiap arah dalam sel. Otot polos pada umumnya menjaga suatu “high force” dengan kebutuhan energi yang relatif kecil, dan menunjukkan pemendekan yang lebih besar dibandingkan otot bergaris. Myosin merupakan protein thick filaments dari aparatus kontraktil intraseluler. Myosin otot polos merupakan suatu protein hexamer yang terdiri dari 2 heavy chain subunits (200kD) dan 2 pasang protein, masing-masing 20 kD dan 17 kD light chain.(gambar 4). Setiap heavy chain mempunyai suatu kepala globuler yang berisi actin binding sites dan adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis activity (ATP-ase). Suatu neck region yang menghubungkan globuler head kepada setiap molekul myosin lain, yang terdiri dari suatu long α-helical tail yang berinteraksi dengan tail dari heavy chain subunit. Multiple myosin molecules berinteraksi melalui suatu α-helical tail dalam suatu coiled coil rod, membentuk thick filament darimana globuler head menonjol. Thin filament disusun oleh actin terpolimerisasi menjadi suatu double helical strand, dan suatu asociate protein. Ketika myosin head berinteraksi dengan actin, aktivitas ATP-ase pada myosin head akan terkativasi. Energi yang dibangkitkan sebagai hasil hidrolisis dikonservasi sebagai conformational energy yang memungkinkan myosin head bergerak pada neck region, merubah posisi relatif dari thick dan thin filaments. Myosin head kemudian terlepas dan dapat melekat kembali pada sisi yang lain pada actin filament apabila kembali mengalami reaktivasi. Interaksi actin myosin diregulasi oleh Ca2+. Pada miometrium, seperti juga otot polos yang lain, efek dari Ca2+ dimediasi oleh suatu Ca2+ binding protein calmodulin (CaM).(fig 6.3)Kompleks Ca2+ -CaM berikatan dan meningkatkan aktivitas dari myosin light chain kinase (MLCK) dengan suatu mekanisme yang menurunkan aliran outoinhibitory region dari kinase tersebut. MLCK memfosforilasi myosin 20-kD light chain pada suatu residu serine yang spesifik didekat terminal N. Fosforilasi myosin berhubungan dengan suatu peningkatan aktivitas acto-myosin ATP-ase dan memfasilitasi interaksi actin-myosin dengan meningkatkan fleksibilitas dari head/neck region. Sejumlah protein lain, mungkin ikut serta dalam regulasi pada level actin filament, seperti halnya tropomyosin, caldesmon dan calponin. Tropomyosin dan caldesmon meningkatkan ikatan actin terhadap myosin dan ikatan actin-myosin terhadap Ca2+-CaM. Interaksi dengan Ca2+ -CaM mengurangi efek caldesmon dan calponin terhadap interaksi actin-myosin. Keduanya, caldesmondan calponin menghambat aktivitas acto-myosin-ATP-ase; hambatan ini akan berbalik oleh kompleks Ca2+ -CaM Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

4

atau oleh fosforilasi suatu Ca2+-sensitive kinase. Jadi, protein-protein ini melengkapi suatu arti regulasi interaksi actin-myosin dan aktivitas associated ATP-ase dan berimplikasi pada regulasi dari cross bridge cycling. Pada miometrium manusia, peningkatan tension adalah berhubungan dengan suatu peningkatan Ca2+ dan fosforilasi myosin light cahian. Peningkatan Ca2+ mendahului fosforilasi myosin light chain dan fosforilasi maksimal terjadi sebelum tenaga maksimal tercapai. Untuk jumlah yang sama dari tenaga yang dibangkitkan, fosforilasi yang terjadi lebih sedikit pada miometrium pada kehamilan akhir, dibandingkan dengan miometrium tanpa kehamilan. Ratio stress/ light chain phosphorilation adalah 2,2 kali lebih besar pada miometrium wanita hamil. Sampai saat ini, basis fisiologis terjadinya fenomena ini, dimana terjadi peningkatan efisiensi seperti diatas belum jelas diketahui. Meskipun jumlah actin dan myosin meningkat persel selama kehamilan, tidak terdapat peningkatan pergram jaringan atau per-miligram protein, dan tidak ada perbedaan pada aktivitas spesifik dari myosin light chain kinase atau phosphatase yang melepaskan gugus fosfat. Menariknya miometrium domba hamil juga mampu menghasilkan tenaga yang lebih besar per-stimulus tanpa perbedaan pada fosforilasi myosin light chain, dibandingkan dengan miometrium tidak hamil, meskipun didapatkan peningkatan isi dari myosin dan actin pergram berat basah jaringan miometrium. Meskipun regulasi fosforilasi myosin oleh Ca2+ mempunyai efek utama pada kontraksi otot polos, mekanisme yang lain juga penting, sebagai contoh adalah tension increases pada miometrium, dan otot polos yang lain, dapat terjadi sebagai respon terhadap signal eksternal tanpa suatu perubahan membrane potential atau perubahan level Ca2+. Sensitisasi Ca2+, sebagai contoh, dengan suatu peningkatan ratio tenaga/Ca2+ sebagai respon terhadap bahan contractant, mungkin melibatkan peran dari intracellular signaling pathways yang meregulasi aktivitas phosphatases. Mekanisme multiple yang berperan pada proses relaksasi meliputi, pengurangan Ca2+, inhibisi MLCK, aktivasi phosphatases dan perubahan membrane potential. Pada miometrium manusia siklus kontraksi/ relaksasi spontan, berhubungan dengan proses fosforilasi/ defosforilasi dari myosin light chain dan perubahan aktivitas MLCK. Selama suatu stretch induced contraction pada miometrium manusia, tenaga dan fosforilasi light chain menurun, sedangkan Ca2+ tetap meningkat secara bermakna. Peningkatan Ca2+ menghasilkan suatu aktivasi dari Ca2+ -CaM –dependent kinase II, enzim yang memfosforilasi MLCK, menghasilkan penurunan aktivitas MLCK dan Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

5

menghasilkan penurunan afinitas dari Ca2+ -CaM. Jadi, fosforilasi dari MLCK akan menurunkan sensitivitas Ca2+ (desensitisasi) dari fosforilasi myosin light chain. Phosphatase memainkan peran penting dalam menentukan sensitivitas dari contractile apparatus terhadap stimuli dan perubahan Ca2+. Sejumlah phosphatase aktif melepaskan gugus phosphate dari myosin light chain, dari MLCK, dari calponin, dan dari caldesmon. Phosphatase dapat diregulasi oleh efek langsung pada catalytic subunit-nya atau efek pada targeting atau regulating subunit-nya.

Kontrol dari Ca2+ Intraseluler Pada Miometrium. Konsentrasi Ca2+ ekstra seluler adalah dalam kisaran mM, sedangkan reting Ca2+ pada miometrium adalah sekitar 100 nM – 140 nM dan dapat meningkat sampai dengan 300 nM – 800 nM selama periode stimulasi. Suatu variasi dari kanal ion terbukti mengontrol Ca2+ entry kedalam miometrium. Suatu L–type voltage–activated Ca2+ channels (L-VOCs) telah ditemukan pada miometrium manusia dan aktif pada membrane potential yang fisiologis.

Penelitian pada mammalia rendah menunjukkan bahwa,

densitas LVOCs meningkat selama periode kehamilan. Kanal ini sensitive terhadap kerja dihydro pyridine dan seringkali merupakan target dari terapi tokolitik dengan agen-agen seperti nifedipine dan ritrodrine. Depolarisasi yang menyertai suatu action potential ditandai dengan Ca2+ entry dalam jumlah besar melalui kanal ini. Depolarisasi pada saat yang sama, merangsang LVOCs, walaupun Ca2+ meng-inaktifasikan mereka. Terdapat bukti luas bahwa, kontraksi miometrium secara spontan atau oleh suatu rangsangan, memerlukan adanya fungsi LVOCs. Meskipun demikian terdapat data yang menimbulkan konflik yang berhubungan dengan kemampuan contractants seperti, oksitosin, untuk merangsang L-VOCs current. Aktivitas dari L-VOCs dapat berkurang oleh adanya membrane hyperpolarization. Ca2+ -activated K+ channels, teraktivasi sebagai respon terhadap peningkatan Ca2+, atau oleh rangsangan suatu agen relaksan, dapat menggambarkan peran ini. Stimulasi tipe lain dari K+ channels akan memberikan efek yang sama. Ca2+ dapat pula memasuki sel melalui kanal-kanal yang terbuka sebagai respon terhadap suatu signal yang dibangkitkan oleh pelepasan Ca2+ dari intracellular stores. Intracellular Ca2+ release –activated channels (ICRACs)telah dapat dilakukan klonisasi pada mammalia rendah, tetapi bukti-bukri bahwa mereka berfungsi pada miometrium nmanusia adalah secara indirek. Blokade dari pelepasan Ca2+ intraseluler

akan

menghambat masuknya oxytocin-stimulated Ca2+ pada sel miometrium. Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

6

Sejak

kanal-kanal ini dapat diidentifikasi dan dikarakterisasi, maka

memungkinkan

untuk mentarget mereka untuk inhibisi pada kontrol kontraksi

miometrium yang tidak dikehendaki. Tipe lain dari kanal Ca2+, meliputi T (transient) –type Ca2+ channels dan nonselective cation channels pada miometrium sudah pernah dilaporkan sebelumnya. Apakah kanal-kanal ini penting artinya dalam hal peningkatan Ca2+ atau perubahan membrane potential, belum jelas benar. Pelepasan Ca2+ dari intrcellular stores adalah mekanisme utama dalam hal mana Ca2+ dapat meningkat. Beberapa agen stimulator bekerja meningkatkan Ca2+ melalui reseptor spesifik mereka. Reseptor ini akan mengaktivasi phospholipase C (PLC) baik secara langsung maupun tak langsung. PLC menghidrolisis phosphatidyl inositol biphosphate untuk membangkitkan inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) dan diacyl glycerol (DAG). Inositol triphosphate, menstimulasi pelepasan Ca2+ dari intracellular stores dan diacyl glycerol mengaktivasi protein kinase C. Ada beberapa bentuk PLC , masingmasing merangsang signal transduction pathway yang berbeda. PLCγ diaktivasi oleh reseptor yang mempunyai aktivitas tyrosine kinase dab responsible terhadap kerja beberapa agonis seperti, epidermal growth factor (EGF) pada miometrium. Sedangkan PLCβ isoform, diaktivasi oleh beberapa agonis seperti oksitosin yang menstimulasi suatu heterotrimerik guanosine triphosphate (GTP)-binding protein dari keluarga G-αq 11. Selain itu PLC-β juga distimulasi oleh subunit βγ yang dilepas dari suatu heterotrimeric G proteins. Regulasi dari suatu myometrial phospho-inositide turn over, nampaknya merupakan sesuatu yang spesifik untuk species, agonis dan status hormonal. Phosphoinositide turn over dihambat oleh aktivitas adenyl cyclase, cAMP generation dan aktivasi protein kinase A (fig. 6-3). Mekanisme ini distimulasi oleh suatu GTP –binding protein, G-α3dan dhambat oleh G-α1. Inhibisi protein kinase A pada phospho inositide turn over melibatkan fosforilasi beberapa komponen dari phospholipase C- GTP binding protein pathway. Selama kehamilan, ekspresi Gα3 meningkat pada miometrium dan functional coupling dari Gα3 terhadap adenyl cyclase meningkat, mungkin berhubungan dengan uterine quiescence selama kehamilan; walupun demikian akan menurun pada akhir kehamilan. Energy -dependent system dari transport Ca2+ melawan gradien konsentrasi memberikan kontribusi pada relaksasi sel miometrium.(fig. 6-3), suatu plasma membrane ATP-driven Ca2+ pump, yang dihambat oleh oksitosin dan sedangkan relaksan akan Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

7

merangsang efluks Ca2+. Suatu Na+ -Ca2+ exchanger, juga didapatkan pada membrane plasma. Tetapi mempunyai afinitas yang lebih rendah terhadap Ca2+ dan oleh karenanya mungkin memainkan peran yang lebih kecil pada regulasi konsentrasi Ca2+. Ca2+ pumps juga terdapat pada endoplasmic reticulum dan mitokondria dari sel otot polos uterus, yang mungkin ikut berperan pada refilling inositol triphosphste – sensitive intracellular Ca2+ stores, dan pada akhirnya mampu mencegah suatu Ca2+ overload. Protein kinase C, suatu keluarga dari serine-threonine protein kinases, berperan penting pada berbagai respon seluler terhadap various agonists, dan mempunyai distribusi yang luas pada bermacam jaringan hewan mammalia. Terdapat 11 isoforms dari protein kinase C yang pernah dilaporkan, terbagi menjadi 3 kelompok menurut cara kerjanya. Kelompok pertama, meliputi 4 isoform konvensional ( PKCα, β1, β11, dan γ) teraktivasi sebagai respon terhadap phosphatidylserine, diacylglycerol, dan calcium. Kelompok kedua, terdiri dari 5 isoform (PKCδ, ε, θ, η, μ), teraktivasi sebagai respon terhadap phosphatidylserine dan diacylglycerol, tetapi tidak memerlukan calcium. Kelompok ketiga, meliputi 2 atipikal- isoform yaitu PKCζ dan PKCλ, untuk aktivasinya hanya memerlukan phosphatidylserine.(17). Pada miometrium wanita tidak hamil terdapat berbagai protein kinase C isozymes seperti halnya, PKC-α, γ, δ, μ, ί dan ζ; dan tetapi tidak didapatkan isozymes sepertihalnya, PKC-β1, β2, θ, atau ε. Pada miometrium wanita hamil terdapat keduanya, yang baik sebelum dan selama persalinan menunjukkan peningkatan jumlah yang bermakna. Salah satu aspek penting pada regulasi kontraksi miometrium adalah suatu fosforilasi/defosforilasi selektif protein kontraktil intraselular miometrium, yang mengakibatkan aktivasi dan inaktivasi protein tersebut. Fosforilasi ini dilakukan oleh suatu keluarga besar proteinkinase, yang diantaranya adalah proteinkinase C (PKC). PKC berperan penting pada proses trans-membrane signal transduction pada beberapa sel mammalia. Pada beberapa reseptor dan G-protein-mediated pathways, PKC diaktivasi oleh suatu second messenger, bisa diacylglycerol maupun calcium ion. Peranan PKC pada pada kontraksi miometrium belum jelas sepenuhnya. Pada miometrium tikus, aktivasi PKC akan menghambat oxytocin-induced myometrial contractility. Pada miometrium manusia, aktivasi PKC akan meningkatkan oxytocinmediated myometrial contractility, dan secara hipotetik diduga berperan pada suatu sustained stimulation dari aktivitas miometrium selama preiode persalinan.

Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

8

Belum jelas benar mengenai berbagai jenis PKC isozymes yang mana, yang terdapat pada miometrium manusia, yang jelas terdapat perbedaan distribusi jenis PKC isozyme pada berbagai jaringan yang berbeda. Hal ini penting karena terdapat berbagai PKC isozyme yang mempunyai sensitivitas yang berbeda terhadap second messenger diacylglycerol dan calcium ion. Pada penelitian dengan menggunakan teknik western immonoblot analysis, telah dapat diidentifikasi keduanya yaitu; calcium ion-dependent PKC dan calcium ion-independent PKC isozymes pada jaringan miometrium. Redistribusi dari calcium ion-dependent dan calcium ino-independent PKC isozymes dapat dideteksi setelah suatu eksposur dengan 12-0-tetra decanoyl phorbol-13acetate (TPA), atau oksitosin. Oxytocin-stimulated translocation dari PKC-α, telah dapat diidentifikasi pada kultur miometrium dengan menggunakan teknik immunohistochemical. Diacylglycerol dan inositol 1,4,5-triphosphate merupakan dua second messengers yang teraktivasi dalam jumlah equimolar sesudah adanya ikatan suatu uterotonic agonists (contohnya oksitosin) dengan suatu heptahelical G-protein coupled membrane receptors. Ketika fungsi diacylglyerol sebagai protein kinase C activator diperlukan, suatu agonistinduced meningkatkan level diacylglycerol akan menimbulkan efek paradoksal, bukan suatu rangsangan, melainkan suatu inhibisi kontraksi miometrium. Keadaan ini dapat terjadi karena suatu rapid removal dari diacylglycerol oleh berbagai enzim miometrium menurunkan availability diacylglycerol sebagai suatu protein kinase C activator. Diacylglycerol didegradasi oleh dua macam enzim yaitu, diacylglycerol lipase dan diacylglycerolkinase, menghasilkan generasi monoacylglycerol dan phosphatidic acid. Berdasarkan konversi enzimatik dari diacylglycerol menjadi monoacylglycerol and arachidonic acid, Schrey et al, telah berhasil menunjukkan bahwa diacylglycerol lipase terdapat pada miometrium manusia. Inhibisi degradasi diacylglycerol terbukti menghasilkan inhibitory effect yang signifikan pada oxytocin-stimulated uterine contraction pada tikus coba yang hamil maupun tidak hamil, menunjukkan pentingnya peran katabolisme diacylglycerol dalam pengaturan kontraksi miometrium. Pada miometrium tikus tidak hamil, diacylglycerol kinase nampaknya berperan penting pada degradasi diacylglycerol, yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsangan oksitosin; sedangkan pada miometrium tikus hamil, keduanya diacylglycerol kinase dan lipase nampak efektif mendegradasi diacylglycerol. Pada keadaan normal, diacylglycerol diproduksi sebagai respon terhadap rangsangan oksitosin terhadap phosphatidyl-inositol-signaling pathways secara efisien Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

9

dikatabolisme oleh diacylglycerol kinase (dan diacylglycerol lipase pada tikus hamil), mencegah feedback inhibition oleh activated protein kinase C pada kontraksi miometrium. Apabila degradasi diacylglycerol ini dicegah, maka rangsangan oksitosin pada jaringan miometrium akan menghasilkan akumulasi diacylglycerol, dan terjadinya suatu concentration –related inhibition dari aktivitas kontraksi secara keseluruhan.

Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

10

REFERENCES 1. Anwer K, Oberti C, Perez GJ, Perez-Reyes N, McDougall JK, Monga M, Sanborn BM, Stefani E, Toro L. Calcium-activated K_ channels as modulators of human myometrial contractile activity. Am J Physiol Cell Physiol 265: C976–C985, 1993. 2. Benkusky NA, Fergus DJ, Zucchero TM, England SK. Regulation of the Ca2_-sensitive domains of the maxi-K channel in the mouse myometrium during gestation. J Biol Chem 275: 27712–27119, 2000. 3. Bond CT, Maylie J, Adelman JP. Small-conductance calcium-activated potassium channels. Ann NY Acad Sci 868: 370–378, 1999. 4. Bond CT, Sprengel R, Bissonnette JM, Kaufmann WA, Pribnow D, Neelands T, Storck T, Baetscher M, Jerecic J, Maylie J, Knaus HG, Seeburg PH, Adelman JP. Respiration and parturition affected by conditional overexpression of the Ca2_-activated K_ channel subunit, SK3. Science 289: 1942–1946, 2000. 5. Burnham MP, Bychkov R, Feletou M, Richards GR, Vanhoutte PM, Weston AH, Edwards G. Characterization of an apaminsensitive smallconductance Ca2_-activated K_ channel in porcine coronary artery endothelium: relevance to EDHF. Br J Pharmacol 135: 1133–1143, 2002. 6. Buxton IL. Regulation of uterine function: a biochemical conundrum in the regulation of smooth muscle relaxation. Mol pharmacol 65: 1051–1059, 2004. 7. Chandraharan E, Arulkumaran S. Acute tocolysis. Curr Opin Obstet Gynecol 17: 151–156, 2005. 8. Chanrachakul B, Matharoo-Ball B, Turner A, Robinson G, Broughton-Pipkin F, Arulkumaran S, Khan RN. Immunolocalization and protein expression of the alpha subunit of the large-conductance calciumactivated potassium channel in human myometrium. Reproduction 26:43–48, 2003. 9. Cole S, Smith R, Giles W. Tocolysis: current controversies, future directions. Curr Opin Investig Drugs 5: 424–429, 2004. 10. Coleman HA, Hart JD, Tonta MA, Parkington HC. Changes in the mechanisms involved in uterine contractions during pregnancy in guineapigs. J Physiol 523: 785–798, 2000. 11. Grunnet M, Jensen BS, Olesen SP, Klaerke DA. Apamin interacts with all subtypes of cloned small-conductance Ca2_-activated K_ channels. Pflu¨gers Arch 441: 544–550, 2001. 12. Herrera GM, Heppner TJ, Nelson MT. Voltage dependence of the coupling of Ca2_ sparks to BKCa channels in urinary bladder smooth muscle. Am J Physiol Cell Physiol 280: C481–C490, 2001. 13. Herrera GM, Nelson MT. Differential regulation of SK and BK channels by Ca2_ signals from Ca2_ channels and ryanodine receptors in guineapig urinary bladder myocytes. J Physiol 541: 483–492, 2002. 14. Herrera GM, Pozo MJ, Zvara P, Petkov GV, Bond CT, Adelman JP, Nelson MT. Urinary bladder instability induced by selective suppression of the murine small conductance calcium-activated potassium (SK3) channel. J Physiol 551: 893–903, 2003. 15. Hertelendy F, Zakar T. Regulation of myometrial smooth muscle functions. Curr Pharm Des 10: 2499–2517, 2004. 16. Matthew A, Kupittayanant S, Burdyga T, Wray S. Characterization of contractile activity and intracellular Ca2_ signalling in mouse myometrium. J Soc Gynecol Investig 11: 207–212, 2004. 17. Mazzone J, Buxton IL. Changes in small conductance potassium channel expression in human myometrium during pregnancy measured by RTPCR. Proc West Pharmacol Soc 46: 74–77, 2003. 18. Modzelewska B, Sipowicz MA, Saavedra JE, Keefer LK, Kostrzewska A. Involvement of K_ATP channels in nitric oxideinduced inhibition of spontaneous contractile activity of the nonpregnant human myometrium. Biochem Biophys Res Commun 253: 653–657, 1998. 19. Modzelewska B, Kleszczewski T, Kostrzewska A. The effect of a selective inhibition of potassium channels on the relaxation induced by nitric oxide in the human pregnant myometrium. Cell Mol Biol Lett 8:69–75, 2003. 20. Modzelewska B, Kostrzewska A, Sipowicz M, Kleszczewski T, Batra S. Apamin inhibits NO-induced relaxation of the spontaneous contractile activity of the myometrium from non-pregnant women. Reprod Biol Endocrinol 1: 8, 2003. 21. Parkington HC, Tonta MA, Brennecke SP, Coleman HA. Contractile activity, membrane potential, and cytoplasmic calcium in human uterine smooth muscle in the third trimester of pregnancy and during labor. Am J Obstet Gynecol 181: 1445–1451, 1999. 22. Perez GJ, Bonev AD, Nelson MT. Micromolar Ca2_ from sparks activates Ca2_-sensitive K_ channels in rat cerebral artery smooth muscle. Am J Physiol Cell Physiol 281: C1769–C1775, 2001. 23. Ro S, Hatton WJ, Koh SD, Horowitz B. Molecular properties of small-conductance Ca2_-activated K_ channels expressed in murine colonic smooth muscle. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:G964–G973, 2001. 24. Sanborn BM. Hormones and calcium: mechanisms controlling uterine smooth muscle contractile activity. The Litchfield Lecture. Exp Physiol86: 223–237, 2001. 25. Sawada K, Morishige K, Hashimoto K, Tasaka K, Kurachi H, Murata Y, Kurachi Y. Gestational change of K_ channel opener effect is correlated with the expression of uterine KATP channel subunits. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 122: 49–56, 2005. 26. Song M, Zhu N, Olcese R, Barila B, Toro L, Stefani E. Hormonal control of protein expression and mRNA levels of the MaxiK channel alpha subunit in myometrium. FEBS Lett 460: 427–432, 1999. 27. Tara PN, Thornton S. Current medical therapy in the prevention and treatment of preterm labour. Semin Fetal Neonatal Med 9: 481– 489, 2004. 28. Taylor MS, Bonev AD, Gross TP, Eckman DM, Brayden JE, Bond CT, Adelman JP, Nelson MT. Altered expression of small-conductance Ca2_-activated K_ (SK3) channels modulates arterial tone and blood pressure. Circ Res 93: 124–131, 2003. 29. Wray S, Jones K, Kupittayanant S, Li Y, Matthew A, Monir-Bishty E, Noble K, Pierce SJ, Quenby S, Shmygol AV. Calcium signaling and uterine contractility. J Soc Gynecol Investig 10: 252–264, 2003. 30. Xia XM, Fakler B, Rivard A, Wayman G, Johnson-Pais T, Keen JE, Ishii T, Hirschberg B, Bond CT, Lutsenko S, Maylie J, Adelman JP. Mechanism of calcium gating in small-conductance calcium-activated potassium channels. Nature 395: 503–507, 1998. 31. Young RC. Tissue-level signaling and control of uterine contractility: the action potential-calcium wave hypothesis. J Soc Gynecol Investig 7: 146–152, 2000.

Republished by Klinikmedis.com | FISIOLOGI KONTRAKSI MIOMETRIUM

11