FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA
1. előadás Általános tudnivalók; az immunológiai alapok frissítése; a patogénekről és az ellenük kialakuló immunválaszról általában Erdei Anna
2016. szeptember 22.
FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA Az előadások anyaga - az Immunológia tankönyvben - a tanszék honlapján elérhető lesz: http://immunologia.elte.hu/ Vizsga: szóbeli, (rövid) írásbeli beugróval
Tankönyvek – Medicina Kiadó
FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA 2016. , őszi szemeszter Előadók: Dr.Bajtay Zsuzsa egy.tanár, Dr.Erdei Anna egy.tan., Dr.Kacskovics Imre egy. tanár, Dr.Prechl József tud.főmts., Dr.Sármay Gabriella egy.tan.
Tematika: Szept.22. Szept. 29. Okt. 6. Okt. 13. Okt. 20. Okt. 27. Nov. 3. Nov.10. Nov.17. Nov.24. Dec.1. Dec. 8. Dec.15.
Bevezetés, alapismeretek Kórokozó-ellenes veleszületett mechanizmusok Kórokozó-ellenes adaptív mechanizmusok Nemi úton terjedő kórokozók által okozott fertőzések Magyar Immunológiai Társaság konferenciája Intracelluláris bakteriális fertőzések - TBC őszi szünet Influenza – madárinfluenzavírus okozta fertőzések HIV és AIDS Paraziták, gombák, extracell. baktériumok elleni védelem MESIA konferencia Vakcináció Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása
Bev. 3. ábra Az immunrendszer „kétélű kard”
Bev. 2. ábra Az immunválasz kialakulása
A veleszületett („természetes”) immunitás nélkülözhetetlen a magasabbrendű szervezetek védelmében veleszületett immunrendszer nélkül (IFN KO) a kórokozók száma
adaptív immunrendszer nélkül (RAG KO)
egészséges egerek
1 hét
a fertőzés időtartama
2 hét
Charles A. Janeway Jr. (1943 – 2003)
Orvosi Nobel-díj 2011.
Bruce A. Beutler
Jules A. Hoffmann
Ralph M. Steinman
Veleszületett immunitás TLR-ek Dendritikus sejtek
Azonnali védelem a veleszületett immunrendszer által
veleszületett immunrendszer azonnal működő, pusztító mechanizmusok, nincs memória
A veleszületett immunrendszer elemei
citokinek
fagocita-sejtek makrofágok, granulociták
IFN TNF
IL NK sejtek
dendritikus sejt
Komplement-rendszer
Anti-bakteriális peptidek
Az adaptív immunrendszer aktiválódása
nagyfokú fajlagosság és memória
T- és B-limfociták – T-sejt alpopulációk
limfociták
V
TCR
Tc
Tc sejtpusztító molekulák
V
TCR
Th
Th aktiváló, szabályozó limfokinek
V
Y
BCR
Treg
B
Treg
Y B Y Y Y YY Y Y
gátló, szabályozó limfokinek
ellenanyagok
11.1. ábra A limfociták érése
T- és B-limfociták
11.5. ábra A B- és a T-limfociták érésének közös mozzanatai
3.22. ábra B-limfociták membránfehérjéi és funkciói
BCR B Cell Receptor
3.23. ábra T-limfociták alpopulációi TCR T Cell Receptor
Jellemzők
Effektor funkciók
Th – segítő, („helper”) T limfocita
citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak)
Tc – citotoxikus, („cytotoxic”) T limfocita
Célsejt elpusztítása (vírussal fertőzött vagy tumoros sejt)
Treg – szabályozó, („regulatory” T limfocita
Szabályozó, (gátló) citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak)
13.1. ábra Antigén-felismerés B- és T-limfociták által
13.12. ábra A B és a T-limfociták effektor funkciói
3.25. ábra Elsődleges és másodlagos nyirokszervek
-antigéntől független érés antigénkötő receptorok (BCR, TCR) kialakulása -autoreaktív sejtek negatív szelekciója - a perifériára jutó sejtek érett, naív „szűz” sejtek
- antigének „kiszűrése” - antigénfüggő aktiváció - kölcsönhatás a „járulékos” sejtekkel - a reagáló klónok pozitív szelekciója -proliferáció, differenciálódás - effektor sejtté érés
3.24. ábra A limfocitaklónok szelekciója
1.9. ábra Klónszelekció
4.7. ábra A BCR (B Cell Receptor) komplex
4.9. ábra A TCR (T Cell Receptor) komplex
T- limfociták
11.20. ábra A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban
T limfocitákra ható külső jelek
T limfociták válasza és sorsa az aktivációs jelek feldolgozása után
10.18. ábra A T-sejtek MHC által korlátozott antigén-felismerése
„MHC-restrikció”: Doherty és Zinkernagel, Nobel díj (1974.) Beltenyésztett egerek, vírussal való fertőzés, csak az azonos törzsből származó egyedek sejtjei pusztítják a vírussal fertőzött sejteket
10.17. ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai
10.17. ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai
„help” citokinek
MHC
9.4. ábra Az MHC-I és az MHC-II membránfehérjék doménszerkezete
9.5. ábra Az MHC-I membránfehérje térszerkezete
9.5. ábra Az MHC-II membránfehérje térszerkezete
HLA polimorfizmus A gerincesek genomjának leginkább polimor génjei A HLA-A, B és C lókuszok által kódolt polimorf a lánc és a DP, DQ és DR régiókban kódolt a és b láncok szerológiai módszerekkel meghatározott allotípusainak száma
MHCI: HLA- A, -B, -C
MHCII: HLA-D (DP, DQ, DR)
12.1. ábra Az endogén és az exogén fehérjék bemutatása eltérő funkciójú T-limfocitáknak
12.2. ábra Endogén antigének prezentációja
12.5. ábra Exogén antigének prezentációja
A limfocita-repertoár mérete összemérhető az idegen struktúrák (kórokozók) nagyságrendjével
kórokozók, idegen anyagok antigének
109
Az ellenanyag molekulák sokféleségének genetikai alapja A könnyű láncot kódoló gének
5’
V1
V2
V3
V4
V5.............Vn
~ 40 variábilis szakasz
3’ 5 J-szakasz
A nehéz láncot kódoló gének
5’
V1
V2
V3
V4
V5...........Vn
~ 65 variábilis szakasz
3’ ~ 27 D
6 J -szakasz
- több száz különböző gén-szegmentum, - ezek véletlenszerű rekombinációja, 9 ~10 varáció - a szekvenciák „pontatlan” kapcsolódása, - szomatikus mutációk
Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójnak eredménye: specifikus ellenanyag termelődése antigén
antigén
Y
antigén
ag
BCR
B
Y
Bm antigén
repertoár
109-11
Y B Y Y Y YY Y Y YY Y antigén
antigén
a kórokozót felismerő ellenanyagok
Az immunválasz poliklonális - különböző specificitású receptort hordozó klónok aktiválódnak
n
Ellenanyagok
10.4. ábra Az Ig molekula általános szerkezeti felépítése háromféle módon ábrázolva
- kb.160 Kd-os glikoprotein - 2 könnyű lánc (L - light chain) - 2 nehéz lánc (H - heavy chain) diszulfid hidakkal és nem-kovalens kötésekkel összekötve - domén szerkezet
10.3. ábra Humán Ig-izotípusok (osztályok, alosztályok)
Nehézláncok elnevezése (izotípusok):
IgG IgA IgM IgD IgE
-g -a -m -d - e
Könnyűláncok elnevezése (izotípusok):
k, l
14.14. ábra. Citokinek részvétele a nehézlánc izotípusváltásának létrejöttében
Fertőzés: sérült bőrön, nyálkahártyával borított felületen
IgA kitüntetett szerepe
4.21. ábra A poli-Ig-receptor szerepe az IgA-szekrécióban
Ellenanyagok által közvetített effektor funkciók
Kórokozók elleni védelem
Kuby
A mikrobák és a gazdaszervezet kapcsolata Mikrobák – vírusok, baktériumok, gombák, paraziták a környezetünkben; károsak és hasznosak Állandó harc a gazdaszervezet és a kórokozó mikrobák között - mindkettő célja a túlélés, a faj fennmaradása - sokszor a kórokozó látszik előnyben (pl.HIV) sokkal rövidebb életciklus, több lehetőség a változásra, hatékonyabb szelekció
!
Nem minden mikroba káros – számos mikroorganizmus a szervezet fiziológiás mikrobiális flóráját alkotja - élőbevonat (biofilm) különböző felületeken (bőr, nyálkahártya) - egyesek a káros mikrobákat pusztító antibakteriális fehérjéket termelnek
A mikrobák és a gazdaszervezet kapcsolata - egyensúly alakul ki, mindkét fél „tanul” - labilis a szimbiózis - a patogének változékonyak - emberi beavatkozások (védőoltások, antibiotikumok) - rezisztens törzsek kialakulása - megváltozott környezet – nagyvárosok, közlekedés, távolságok „rövidülése” - nincs idő adaptációra
1973 óta megjelent (kimutatott) kórokozó (patogén) mikrobák év
kórokozó
betegség
Néhány egzotikus betegség jellemzői
Betegség (kórokozó)
Malária (egysejtű parazita)
Előfordulás
Afrika, Dél-Ázsia, Dél-Amerika
Fertőzés forrása
szúnyog
Sárgaláz (flavivírus)
Vérzéses dengue-láz (flavivírus)
Tífusz (Salmonella baktérium)
Dél-Amerika, Afrika
Dél-Ázsia, Afrika, Közép- és Dél-Amerika
Afrika, Dél-Ázsia, Dél-Amerika
Dél-Ázsia
szúnyog
szúnyog
emberi ürülék
ember
Első tünetek
igen magas láz rohamok formá- jában, hányás, vérszegénység
influenzaszerű tünetek, fényre történő érzékenység
influenzaszer ű tünetek, nyirokcsomók megnagyobbodás a
fokozatosan emelkedő láz, fejfájás
hasmenés intenzív folyadékveszteséggel
Védőoltás
nincs
van
nincs
van
nincs
Első teendők
kórházi kezelés szükséges
tápanyagpótlás folyékony formában
lázcsillapítás, kórházi kezelés
kórházi kezelés szükséges
folyadék-, só és cukorpótlás
Kolera (vibrio cholerae baktérium)
Zoonózis - állatokból származó, embert is fertőző patogének által okozott betegségek Betegség
A kórokozó típusa
Állat-hordozó/eredet
Tuberculosis (gümőkór)
baktérium
tehén
Lyme-kór
baktérium
őz
Salmonellózis
baktérium
tojás/tejtermékek
Pestis
baktérium
patkány
Veszettség
vírus
denevér, kutya, róka
Influenza
vírus
sertés, madár
Ebola fertőzés
vírus
majom
AIDS
vírus
majom
Mikrobák – köztük kórokozók - sokféleség, - hatalmas szám - Vírusok - Baktériumok - Gombák - Paraziták (egy- és többsejtű)
Kórokozók általános jellemzői
Jellemzői
Vírusok
Baktériumok
Gombák
Protozoonok és férgek
sejt
nem
igen
igen
igen
méret (átmérő: mm)
0.02-0.2
1-5
33-10 (élesztő)
nukleinsav
DNS vagy RNS
DNS és RNS
DNS és RNS
15-25 – nagy variációk DNS és RNS
a mag típusa
(nincs)
prokariota
eukariota
eukariota
riboszóma
(nincs)
70S
80S
80S
mitokondriu m
nincs
nincs
van
van
külső felszín jellege
peptidogliká n tartalmú merev fal
kitin tartalmú merev fal
flexibilis membrán
motilitás
protein kapszid és lipoprotein burok nincs
kis mértékű
nincs
jelentős
szaporodás módja
nem bináris fúzió
bináris fúzió
élsztő rügyezés penész mitózis
mitózis
Pl.
Vírusok Sokfélék DNS-genom: himlő, herpes (HSV, EBV) hepatitis B (RNS-ből) RNS-genom: HIV influenzavírus etc.
21 – az embert leginkább veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C
DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccinia, bárányhimlő
Védelem a különböző „típusú” kórokozók ellen Általános és „testre szabott” mechanizmusok
Veleszületett és adaptív immunitás
1.8. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése a kórokozó ellen kialakuló immunválasz során
17.3. ábra A sejtközötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok
17.4. ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait
17.5. ábra T-limfociták „polarizációja”
17.6. ábra A vírusfertőzés gátlása és a fertőzött sejtek eliminálása a veleszületett és az adaptív immunválasz által
17.7. ábra A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája
1.3. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői
3.5. ábra Mintázatfelismerő és faocitótikus rceptorok kifejeződése fagocitákon
17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására
1.7. ábra A PRR-ok szerepe az adaptív immunválasz kialakításában Intracelluláris patogének ellen: celluláris immunválasz
Extracelluláris patogének ellen: humorális immunvá
17.4. ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait
