EXPERIMENTÁLNÍ ZDŮVODNĚNÍ ZVÝŠENÉ OPERAČNÍ RADIKALITY U NÁDORŮ LEDVIN

MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA I. CHIRURGICKÁ KLINIKA FN U SV. ANNY V BRNĚ

EXPERIMENTÁLNÍ

ZDŮVODNĚNÍ

ZVÝŠENÉ OPERAČNÍ RADIKALITY U NÁDORŮ LEDVIN DISERTAČNÍ

PRÁCE

MUDr. Vladimír K o t e k

BRNO 2006

PODĚKOVÁNÍ

Děkuji svému školiteli panu prof. MUDr. Janu Wechslerovi, CSc. za vstřícné konzultace a cenné rady při sestavování disertační práce.

Můj dík patří i panu prof. MVDr. Drahoslavu Pravdovi, CSc. a panu doc. MVDr. Josefu Illkovi, DrSc. za vydatnou pomoc při provádění a zpracování experimentální části disertační práce.

-3-

O B SAH

1. CÍL PRÁCE

...............................................

5

2. ÚVOD DO PROBLEMATIKY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

3. TEORETICKÁ VÝCHODISKA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

3.1. Rizikové faktory

………………………………………….

11

………………………………………..

14

3.3. Pohlaví a věk …………………………………………….

19

3.4. Histopatologické členění ………………………………….

21

3.5. TNM-klasifikace

31

3.2. Hereditární faktory

4.

OPERAČNÍ LÉČBA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1. Historický úvod

5.

…………………………………………...

…………………………………………..

40

4.2. Zásady chirurgického postupu …………………………….

44

4.3. Problematika nádorového trombu dolní duté žíly ………

47

4.4. Kryochirurgie a další alternativní metody ……………….

48

4.5. Laparoskopické techniky v onkochirurgii ledvin ………

51

ČÁST

KLINICKÁ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. 1. Statistické vyhodnocení vlastního klinického souboru …..

53

5.2.

Vlastní chirurgická technika

……………………………..

59

5.3.

Kavální filtr jako nestandardní prvek v chirurgické technice ……………………………………..

60

5.4.

Diskuse ……………………………………….……………...

64

5.5.

Problematika právní závaznosti doporučených postupů …..

68

40

53

-4-

6.

7.

ČÁST

EXPERIMENTÁLNÍ

...................................

6.1. Úvod ………………………………………………………….

71

6. 2. Cíl experimentální části …………………………………….

72

6.3.

Materiál a metodika ……………………………………….

73

6.4.

Zhodnocení výsledků biochemického vyšetření ………….

75

6.5.

Diskuse ………………………………………………………

83

6.6.

Závěrečné vyhodnocení experimentu …………………….

85

ZÁVĚR

71

.....................................................

94

SOUHRN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

SUMMARY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY

97

....................... ....

-5-

1.

1. Rozpracování

metodiky

simulujícího pooperační

CÍL

PRÁCE

experimentálního modelu stav při nadnormativním

u laboratorního zvířete, záchovném

resekčním

výkonu na ledvině.

2. Statistické vyhodnocení parametrů sledovaného souboru laboratorních ukazatelů jako celkovou pooperační reakci organismu na přítomnost masy ischemizovaného parenchymu operované

ledviny.

-6-

2.

ÚVOD

DO

PROBLEMATIKY

Maligní nádorové afekce ledvin představují přibližně 2 – 3 % všech solidních nádorů dospělé populace (preferenčně postihující muže) a s poukazem na statistické ukazatele incidence a mortality je karcinom ledviny nejletálnějším urologickým maligním onemocněním (umírá na něj víc než 40 % nemocných, zatímco na karcinom močového měchýře nebo karcinom prostaty je to pouze 20 %).

(1)

Problematika nádorového postižení ledvin a snaha o účinné léčebné ovlivnění takto postižených se tradičně nacházela v

těžišti intenzivního zájmu specialistů všech

onkologických disciplín. Aktuálnost problematiky tumorů ledvin je navíc umocňována doslova

explozí

výskytu

nových

případů,

zasahujících

postupně

mladší

věkové

kategorie.

Zvýšený počet nemocných

s nádory ledvin zaznamenáváme zejména

z důvodu

lepší diagnostiky pomocí sonografických vyšetření. Proto se mění i operační taktika u některých nádorů dáváme přednost záchovným operacím. Současně se setkáváme i s velkou skupinou nemocných již primárně generalizovaných. I zde se mění konzervativní onkologické ledviny vyvolaly

o

taktika léčby.

v léčbu

(2)

Použitím

23 - 70 %.

zájem o

Podle údajů

aktivní,

která

ultrasonografie

Úspěšné výsledky

záchovné

kombinuje se

vynucených

jednotlivé

zvýšila

možnosti

detekce

karcinomu

resekcí ledviny

pro nádor

operace elektivní. (3)

mezinárodního onkologického registru

zaujímá

Česká

republika

první místo v meziročním nárůstu incidence nádorů ledvin, a to mezi sledovanými zeměmi

Evropy

i

Ameriky.

onkologicky orientovaných

(4)

urologů

Tím

je

právě

plně oprávněna na

intenzivní

problematiku včasné

pozornost diagnostiky

-7-

a účinné onkoterapie nádorových afekcí ledvin, diagnostických s

zobrazovacích

kurativním záměrem

metod

nutně

i snaha

zatěžuje

přestože s tím spojený rozvoj

o radikálnější

terapeutické přístupy

zdravotnický rozpočet.

V České republice probíhá registrace zhoubných novotvarů od r. 1959 a jejich registr

působí

od

r.

1976

podle

mezinárodně

schválených

kritérií;

jako

člen

Mezinárodní asociace registrů spolupracuje od r. 1991 s mnoha zeměmi v rámci Evropské

sítě

nádorových do

dat

roku 1999.

registrů

rakoviny.

Na základě

dosud

uzavřených

bylo

registrováno

celkem

1 397 847

malignit

zpracovaných od

r. 1959

Z toho 41 593 představují nádory ledvin. V letech 1959 - 1976

to představovalo z celkového počtu malignit 2,4 % u mužů a 1,7 % u žen; v

letech 1977 – 1996 to bylo již 4,2 % u mužů a 2,8 % u žen, přičemž

kupř. jen v samotném roce 1996 činila incidence nádorů ledvin 5,3 % u mužů a 3,5 % u žen. Tento výrazný nárůst incidence dostává Českou republiku na první místo ve světě v populaci výskytu

(před Island).

V literatuře je

udávána

incidence

nádorů ledvin

mezi 1,5 - 3 %; výskyt u mužů je 2x vyšší než u žen, maximum

je v

6. – 7. dekádě života.

Z hlediska

sledování ukazatelů akcelerace

průměrného ročního nárůstu vykazují nádory ledvin od r. 1977 nejvyšší hodnoty: u mužů je průměrný roční nárůst vyčíslen 10,0 % a u žen dokonce 15,4 %. (5)

Dle posledních dostupných statistických údajů týkajících se kalendářního roku 2000 bylo v ČR hlášeno celkem 2289 nových karcinomů ledviny (1346 u mužů a 943 u žen), což představuje hrubou incidenci 22,3/100 000 obyvatel. Tato incidence představovala 3,8 % všech hlášených zhoubných nádorů (4,5 % u mužů a 3,2 % u žen). V kalendářním roce 2000 zemřelo v České republice na karcinom ledviny celkem 1185 nemocných

(728 mužů a 457 žen), což je vyčísleno ukazatelem mortality

11,5/100 000 obyvatel (14,6/100 000 mužů a 8,7/100 000 žen). Mortalita představovala 4,1 % všech zemřelých na maligní nádory v ČR (4,6 % u mužů a 8,7 % u žen).

-8-

V celém kontextu onkologických

souvislostí však nelze nevidět, že od roku 1980

až do poloviny devadesátých let se neustále zvyšovaly nejenom počty karcinomů ledviny, ale nádorů ledvin a močovodu obecně. alespoň a

příznivě

mortalitou,

komplexní

narůstající

což

disproporci

reflektuje

onkoterapie;

pokrok

(6)

Za uspokojivý ukazatel lze pokládat

mezi

vzestupem počtu nových

v úspěšnosti

zásadnější zlom

léčebných

postupů

nádorů soudobé

ve vzdalování obou křivek lze zaznamenat

od druhé poloviny osmdesátých let minulého století.

Takto vysokou incidenci

v naší

(a

nejen evropské)

populaci však již

nelze

vysvětlit pouze lepší dostupností neivanzivních a spolehlivých vyšetřovacích technik, umožňujících včasnou diagnostiku ještě klinicky asymptomatických stádií. Náhodný nález karcinomu ledviny dle rozsáhlé zahraniční studie 13 % , v období 1980 – 1984 to bylo již srovnávací studii 1980 – 1988.

(8)

Z

48 %.

(7)

činil v letech 1961 - 1979

Pro ilustraci uvádím rozsáhlou

provedenou v Japonsku u 1428 pacientů vyšetřených v letech ní

vyplývá,

se zjištěnou diagnózou

že

zatímco

v

r. 1980 činil

záchyt

nemocných

renálního karcinomu celkem 20 nových případů, v r. 1988

to bylo již 338 případů (z nichž 32,8 % tumorů ledvin bylo odhaleno při běžných preventivních prohlídkách a

v 67,2 %

sonograficky

studie

bylo

dle

této

šlo o vyšetření

detekováno

62,8

%

pro jiná onemocnění); případů,

CT-vyšetření

se na stanovení diagnózy podílelo 21,8 % a v 6,4 % bylo nádorové postižení ledviny

diagnostikováno

na základě

vylučovací urografie.

Zajímavý je i statistický

údaj poslední zmiňované studie, hodnotící rozsah nádorového procesu při jeho diagnostickém a

neinfiltroval

stanovení tukové

-

v

76,5

%

byl

tumor

ohraničen

na

ledvinu

pouzdro.

Kromě metastatického postižení lymfatických uzlin a tendence vytvářet vzdálené metastázy

(tedy obecná vlastnost, charakteristická

pro většinu

maligních tumorů)

je zcela specifickou vlastností renálního karcinomu jeho dispozice k intraluminální

-9-

propagaci

renální

vénou

do dolní duté žíly

a tvorbě

tzv. tumorózního trombu.

Tento může svým rozsahem překračovat anatomickou hranici úrovně diafragmatu a

extrémně

zasahovat

je nutno zohlednit

až do ouška srdeční

síně. Toto jsou aspekty, které

jak při rozhodování o rozsahu zvolené operační radikality,

tak i v indikační rozvaze

event. adjuvantní

imunomodulační léčby.

Názory na dílčí indikační kritéria nejsou zdaleka jednotné a jejich faktické místo ve zvažovaném repertoáru terapeutických možností bude v prvé řadě vždy limitováno zejména individuální erudicí operatéra kombinovaný operační může

v

extrémních

(v diferentních případech pak bude nezbytný

tým - přítomnost cévního chirurga). případech

zasahovat až intrakardiálně;

Nádorový trombus řešení těchto stavů

kompetenčně náleží kardiochirurgovi, užití mimotělního oběhu je zde samozřejmostí.

Výchozím zadáním

předkládaná práce je zhodnocení stávající praxe v kontextu

dnes stále více protěžovaných tzv. „standardních“,

resp. „doporučených“) postupů -

„guidelines“. Autor byl kromě vlastní odborné kariéry často v situacích, kdy k otázce faktické právní závaznosti

diagnosticko-terapeutických doporučení musel opakovaně

zaujímat konkrétní stanovisko při výkonu (a s

přihlédnutím zejména k

činnosti soudního znalce. Z tohoto důvodu

očekávanému nárůstu aktuálnosti forenzních aspektů

v budoucnu) je věnována samostatná stať nazírání autora právě na forenzní pozici zmiňovaných

„guidelines“, neboť indikační kritéria zejména v případě realizovaných

záchovných resekčních

výkonů

(prezentovaných

v této práci) se nezřídka

právě

od současných oficiálních „standardních“ postupů odchylují.

Součástí

práce je část experimentální, spočívající ve vyhodnocení biochemických

parametrů u operovaných miniprasat, u nichž byla chirurgicky navozena arteficiální ischemizace realizovaného

ledviny.

Vycházíme

záchovného

z analogie

resekčního

výkonu

pooperačního na

ledvině

stavu (výše

v případě zmíněné

- 10 -

„nefron-šetřící“ operace, resp. „konzervativní chirurgické výkony“),

kdy následkem

parenchymových

okrajů

dochází

ke

hemostatických klinicky

histopatologické změny arteficielně

významné

stehů

ischemizaci

takto postižené tkáně

navozeným experimentálním

na laboratorním klinickou praxi.

zvířeti

při

lze

do

značné

sutuře

resekčních

okolního

parenchymu

a finální

lze srovnávat právě s uvedeným

stavem. Závěry vyhodnocení míry

nutně

extrapolovat

právě

experimentu na

humánní

- 11 -

3.

Nádorová

onemocnění

vaskulárních Kromě

TEORETICKÁ VÝCHODISKA

rezprezentují

onemocněních)

problematiky

ekonomický a

v

ryze

ve

statisticky medicínské

neposlední řadě i

vyspělých

druhou nelze

obecný

ledvin

na

všech

nejčastější

nevidět dopad

Epidemiologické studie potvrzují asi 2 – 3 %

civilizacích

též

(po

kardio-

příčinu

smrti.

aspekt

společensko-

společensko-sociální.

podíl

právě nádorových afekcí

nádorových onemocněních v reprezentativní

populaci - odchylky

lze najít v asijském a africkém kontinentu, kde je uváděn relativně menší podíl nádorů a

to

ledvin. zhruba

Nádorové 2x

afekce

ledvin

postihují

častěji

muže než

ženy,

častěji.

Použijeme-li srovnání s veterinární patologií, setkáváme se s karcinomem ledviny u krys, koček, morčat, králíků, opic, ovcí, krav, prasat, psů, koní, různých ptáků a

ryb

(naopak velmi vzácná je incidence karcinomu ledviny u nižších živočichů);

v několika případech byl dokumentován rodinný výskyt u hlodavců. histochemicky a elektronopticky renálního karcinomu lidského.

byla nalezena významná podoba

(9)

Histologicky,

s charakteristikami

(10, 11, 12)

3. 1. RIZIKOVÉ FAKTORY

Etiologie

nádorů

ledvin

je

multifaktoriální

–

evidentní

kauzální

karcinogen,

zodpovědný za vlastní onkogenezi, prokázán nebyl. Jako rizikové faktory se tradičně uvádějí jednak obecné karcinogenní

příčiny (kouření, expozice vůči radioaktivímu

- 12 -

záření), jednak speciální profesní noxy (např. kontakt s barvivy užívanými v gumárenském

a

kožedělném

zahraničních studií zplodiny

ze

průmyslu,

(13, 14)

spalování

s azbestem).

dalších

právě

fosilních

paliv,

benzin,

vyjmenovaných

vyhodnocení

látek,

souvisosti

benzen,

současných jako azbest,

benzidin,

herbicidy,

žádné bezpečné důkazy o specifické jakož

nepříznivých profesionálních faktorů.

statistických

z pohledu

nelze (ani v případě chemických nox,

polyvinylchlorid a rozpouštědla) dovodit kancerogenicitě

Avšak

ani

o

Přesvědčivé

zvýšené

příčinném

nebyly

incidence

vlivu

ani výsledky

karcinomu

ledviny

se zvýšenou expozicí olova (horníci v dolech), dokonce ani souvislost s

expozicí

sloučenin kadmia není přesvědčivá. Epidemiologicky zanedbatelný byl dokonce i vliv potravy

obsahujcí

Spolehlivě

nejsou

alfatoxin doloženy

po

ani

kontaminaci

případy

plísní

zvýšeného

Aspergillus

výskytu

flavus.

karcinomu

ledviny

následkem ozáření, a to jak u individuálně ozářených mezi radiology, tak mezi oběťmi atomové exploze.

(15)

Dle téže publikované americké epidemiologické studie, analyzující výskyt karcinomu ledviny

u obyvatel

signifikantně souvislost

státu

více ohrožena s

konkrétní

Kouření cigaret gickým

faktorům,

víceletým

Obezita mezi

(15)

je

populace městská

sociální

výskytem než

vrstvou obyvatelstva

avšak

reálné

vyšší

riziko

je

figuruje

jako

téměř

může

rizikový

v každé

faktor

studii

které indukují

uplatnit

také

vzniku

(13, 16)

vývoj zvýšení

a

karcinomu

ledviny

populace vesnická, prokázána

zřejmě

nebyla.

podmíněno

teprve

(13)

karcinomu

může

avšak

uznávaným epidemiolo-

návykem a vyšším počtem vykouřených cigaret.

ženami)

se

v USA,

patří sice u karcinomu ledviny k

endogenních estrogenů, genezi

Iowa

působit

ledviny

(zejména

zvýšením

hladin

renálního karcinomu. (17) V kancerobiologické

využitelnosti

volného

- 13 -

insulin-like růstového faktoru. zvýšení prevalence obezity v může být

jednou

z příčin

(18)

Dokonce byla vyslovena domněnka, že zřetelné

západních zemích v nárůstu incidence

posledních několika dekádách

karcinomu

ledviny.

(19)

Moderní práce nevylučují jako možnou příčinu maligní transformace a proliferace v ledvině abúzu

abúzus steroidů

steroidů

byl

(u sportovců);

publikován

v

první

roce 1992.

karcinom ledviny po excesivním (20)

Okrajově

lze citovat

sledující souvislost výskytu karcinomu ledviny s užíváním anabolik u kulturistů.

Protektivní působení perorální kontracepce ve

hormonů

prokázána nebyla.

se zvýšeným

rizikem

(21)

vztahu ke karcinomu ledviny

lze dovodit pouze u nekuřaček, a to po více než 10 letech expozice. ostatních

práci

karcinomu

ledviny

(22)

v lidské

Souvislost populaci

(23)

Významným rizikovým faktorem

pro vývoj

karcinomu ledviny

je konečné

stadium chronické renální insuficience - prospektivní studie prokázaly jak vysokou incidenci, tak i prevalenci

karcinomu ledviny u takto postižených.

(24)

V experimentu byl karcinom ledviny vyvolán chemickými, fyzikálními i virovými agens. Aromatické hydrokarbonáty, aminy, amidy a aflatoxin produkují kortikální nádor u krys,

(25, 26)

byl vyvolán

virovým

karcinom ledviny u žab druhu Rana pipiens (Luckeho tumor) agens.

(27)

Indukce vývoje

renálního karcinomu

u samců

a kastrovaných samic syrských zlatých křečků je popsána po podání hormonu diethylstilbestrolu.

(9, 28, 29)

- 14 -

3. 2. HEREDITÁRNÍ

Většina že s je

asi

FAKTORY

maligních 5 - 10 %

onemocnění však

může

být

vysokým rizikem určitých typů pouze

kumulace

hereditární

dispozice.

V

kterékoli

je

nádorových

sporadická - nedědičná; hereditárního

původu.

Existují

nádorových onemocnění; onemocnění

v

odhaduje se, syndromy

u některých z nich

rodině

jediným

příznakem

(30)

somatické buňce

může vzniknout

(mutace obvykle tumor supresorového genu),

primární genetická událost

která se přenáší na další buněčné

potomky vytvářející nádorový klon (monoklonální teorie). Mutace přináší buňkám klonu

pouze

selekční

fenotypu (nezávislost

růstovou

výhodu.

K dosažení

plně

rozvinutého

na externích růstových signálech, necitlivost

maligního

k

externím

protirůstovým signálům, unikání apoptóze, schopnost nekonečné replikace, podopora neoangiogeneze, klonu

invazivita

nahromadilo

odpovědných genů“

a metastatická schopnost)

v průměru (onkogenů,

aby se v buňkách

dalších

mutací

„za nádor

genů

včetně

reparačních

minimálně 6 - 7 tumor

supresorových

genů) a dalších

tzv. epigenetických událostí

genů

nebo eliminující

snižující

je třeba,

(např. metylace

jejich expresi).

Žádná

promotorových oblastí

jediná mutace

unikající

protinádorovým mechanismům (reparace mutací, apoptóza, imunologické mechanismy) není schopna změnit normální buňku v nádorovou. počtu

popsaných

určitého času;

nereparovaných

změn

Je evidentní,

v nádorovém

klonu

incidence sporadických nedědičných malignit

proto

na věku - jedná se o onemocnění postreprodukčního období, efektivita protinádorových

mechanismů.

že akumulace

vyžaduje

uplynutí

vykazuje závislost kdy postupně klesá

(31)

Narozdíl od sporadických nádorů se jedinec již s

jednou mutovanou alelou

určitého nádorového genu rodí; příčina je ve zdědění mutace zárodečnými buňkami (zárodečná, germinální mutace). Predisponující

mutace

je tedy u nosiče přítomna

- 15 -

ve všech

jeho somatických

buňkách

a

zvyšuje

podstatným

způsobem

riziko

onemocnět určitou malignitou (dle typu nádorového genu jehož mutovaná alela byla přenesena) – v cílové tkáni obvykle stačí mutace nebo eliminace druhé alely (vzácněji ani k tomu

nemusí dojít - haploinsuficience),

aby se rozběhl mnoha-

stupňový tumorigenní proces. Predisponující alela a nádorová predispozice je dále přenášena zárodečnými buňkami přenašeče do dalších generací, obvykle autosomálně dominantním, ale i recesivním i na X- vázaným recesivním způsobem); výsledkem je kumulace

maligních nádorů

tzv. nádorové rodiny,

určitého typu

v několika

generacích,

vznikají

jejichž typickým znakem je nejen nahromadění malignit,

ale zejména jejich výskyt v mladém věku.

(32, 33, 34)

. Nádory ledvin jsou hereditární predispozicí

podmíněny

mnohem

vzácněji,

než např. mammární karcinom a kolorektální karcinom, avšak dnes již známe několik

autosomálně

patří do

klinického

příznak.

dominantních obrazu,

i

dědičných

když

ne

onemocnění,

jako

kde

nádor

ledviny

hlavní či dokonce diagnostický

(35)

Moderní postupy, využívající aplikaci poznatků molekulární genetiky a studia nádorů na subcelulární úrovni,

přinesly nové, dosud jen předpokládané souvislosti

(např. familiární výskyt nádorů ledvin a u choroby von Hippel-Lindauovy, hereditárních renálních papilárních karcinomů absolutní incidence renálního

karcinomu

chromofobní

karcinomy,

onkocytomatóza). je

statisticky

postižených

sdruženého

(36, 37)

významný multifokální

se

smíšené nádory Dalším souběh kožní

však

karcinomů

mnohem

papilárního

ledviny.

k Birt-Hogg-Dubeho

Vzácně

syndromu.

(40)

onkocytomu hereditárních

renálního

leiomyomatózou,

agresivnější (39)

typem

příp.

uterinní

předchozí

byl

popsán

3 uvedené

dědičný

-

většinou

a mikroskopická nádorů

karcinomu

ve velmi mladém věku); než

a u familiárního

Birt-Hogg-Dube

charakteru

známým

(která vede často k hysterektomii je

syndromem

(37)

(36, 37)

u

ledvin pacientů

leiomyomatózou

(37, 38)

typy

onkocytom

tento typ hereditárních bez

vztahu

- 16 -

je

Choroba von Hippel-Lindauova

vzácné autosomálně dominantní onemocnění

(o incidenci 1/36 000 – 85 000 obyvatel), charakterizované kromě manifestace karcinomu

ledviny

ze

světlých

buněk

též

feochromocytomem,

angiomy

sítnice

a hemangioblastomy mozkového kmene, mozečku nebo míchy, případně též cystami ledvin a slinivky břišní, nádory vnitřního ucha nebo papilárním kystadenomem nadvarlete.

(41, 42, 43)

U této nosologické jednotky

byla identifikována

somatická

mutace genu VHL na krátkém raménku chromosomu 3p. Je pravděpodobné, VHL hraje důležitou roli také v genezi sporadického

Další

genetické prvky,

zahrnují

ledviny.

které se mohou podílet na vývoji karcinomu ledviny,

tumor-supresorový gen

v dalších lokusech

karcinomu

že gen

na krátkém

p53

lokalizovaný na 17. chromozomu a změny

raménku

chromosomu 3p.

(44, 45)

V karcinomu

ze světlých buněk byly prokázány také genetické alterace chromosomů 5q (duplikace), 6q, 8p, 9p a 14q (delece).

(46)

U typické ledviny u nemocného s onemocněním VHL

ve věku 37 let byla popsána přítomnost více než 600 nezávislých solidních nádorů a 1100 cyst;

(47)

tento potenciál

častého výskytu nových nádorů vyžaduje

kromě trvalé celoživotní observace šetření maximální části při

parenchymu ledvin

každém event. operačním výkonu.

Hereditární papilární karcinom ledviny představuje druhý nejčastějí histologický subtyp renálního karcinomu; není vázán na polymorfní markery na chromosomu 3p, ani u něj nebyla pozorována ztráta heterozygozity na 3p (renální karcinom, jehož gen není

lokalizovaný

nálezu.

(48)

Většina

na

chromosomu

mutací

3p,

predisponuje

u hereditárního

k odlišnému

papilárního

histologickému

karcinomu

ledviny

zjištěna v protoonkogenu Met na dlouhém raménku chromosomu 7, dědičnosti

hereditárního

papilárního

dominantnímu přenosu s

inkompletní

většinou

poněvadž

hypovaskulární,

karcinomu

ledviny

penetrancí. nemá

mutace

(48)

odpovídá

(49)

byla

schéma

autosomálně

Papilární karcinom bývá

genu VHL,

který

reguluje

- 17 -

proangiogenní

faktor

zahrnuje

základní

a

dva

tubulární

struktury

(50)

VEGF.

Morfologický

histologické pokryté

subtypy:

malými

obraz

karcinom

kuboidními

papilárního typu

buňkami

plazmou, charakteristický malými oválnými jádry s

I

tvoří

karcinomu papilární

s nevýraznou

cyto-

nenápadnými jadérky, zatímco

karcinom typu II se skládá z papil pokrytých velkými buňkami s eozinofilní cytoplazmou a velkými kulovitými jádry s

nápadnými jadérky. Nádory typu II jsou

pravidelně větší, vyskytují se v mladším věku, častěji jsou vyššího stadia a mají (51)

významně horší prognózu;

právě tento typ bývá spojen s

již uvedenou

hereditární bolestivou kožní leiomyomatózou a fibrózními nádory dělohy - syndrom má autosomálně dominantní přenos a genetické studie odhalily zárodečný defekt jako deleci nebo mutaci

genu fumaráthydratázy

na chromosomu 1q.

(52)

Mechanismus vzniku hereditárního a sporadického papilárního karcinomu ledviny je

velmi

doméně

pravděpodobně

odlišný,

protoonkogenu Met

rutinní

detekce

není u nemocných

mutací

v

s papilárním

tyrozinkinázové

karcinomem ledviny

indikovaná bez dalších známek genetické predispozice (pozitivní rodinná anamnéza, neobvyklý věk, bilaterální onemocnění). Nález mutací protoonkogenu Met u nemocných v rizikových skupinách je indikací pro periodické vyšetřování ultrasonografií nebo CT.

(19)

je autosomálně dominantní genodermatóza,

Birtův – Hoggův - Dubeho syndrom charakterizovaná krku

a

především

horním

hrudníku,

mnohočetnými zvýšeným

benigními rizikem

kožními

nádory

multifokálních

na

tváři,

plicních

cyst,

spontánního pneumotoraxu, střevních polypů, medulárního karcinomu štítné žlázy a renálních neoplazií.

(39, 53, 54, 55, 56)

pro tento syndrom

byl nalezen v

oblasti,

která

je

Onemocnění bylo popsáno v r. 1977

(57)

a gen

chromosomálním pásmu 17p11.2 genomové

v důsledku nízkého počtu

repetitivních

sekvencí

nestabilní,

- 18 -

a

je

proto

onkocytomu a

snad

nádorů

spojena zřejmě

také ledvin

s

řadou

mohou

onemocnění.

být

prekurzorem

(58, 59)

smíšených

světlobuněčných

karcinomů.

souvisejících

tímto syndromem

s

Mikroskopické

Patologická může

nádorů,

léze

typu

chromofobních

identifikace

neobvyklých

napomoci

ke stanovení

jeho diagnózy.

Při zkoumání chromosomových translokací v nádorech ledvin byly identifikovány některé další lokusy a geny, které by mohly být zodpovědné za nové hereditární formy karcinomu ledviny, příp. by se mohly uplatňovat v patogeneze sporadického renálního

karcinomu.

V současnosti

se za takové kandidáty

považují:

gen PRCC

na chromosomu 1q21, jehož translokace a fúze s genem TFE3 na Xp11 byla v karcinomech ledviny opakovaně pozorována, karcinom gen

štítné

DIRC2

žlázy / papilární

(disrupted

in

renal

(60)

dále gen PTC/PRN pro papilární

karcinom ledviny na carcinoma 2),

(62)

chromosomu

gen

TRC8 (63)

in renal carcinoma on chromosome 8) na chromosomu 8q24.1 (renal

cell

zmíněných

carcinoma,

papillary, 3)

na chromosomu

17q21.32.

1q21,

(61)

(translocation a gen RCCP3

(64)

Úloha

těchto

genů v patogeneze karcinomu ledviny je předmětem výzkumu.

Onkocytom

ledviny

spolu s ním se

může

být vzácně

až u 10 % nemocných

rovněž

vyskytuje

hereditární karcinom

nádorovou ledviny.

(40)

afekcí; Parciální

nebo kompletní delece chromosomu 1 byla nalezena nejčastěji jak u sporadických, tak u familiárních nádorů, avšak na rozdíl od sporadických onkocytomů postrádala většina

familiárních případů

ledviny byla

popsána vysoká frekvence delece alel v

10p, 13q, 14q, 17p a 21q, karcinomu

(87 %) chromosomovou instabilitu.

ledviny;

což

(65)

U onkocytomu

lokusech

1p, 2p,

6p,

koreluje signifikantně s chromofobním subtypem

genetické alterace

lze

považovat

za výsledek

spontánních

- 19 -

mutací, obdobně jako u karcinomu ledviny.

(66)

Delece chromosomu Y, raménka

chromosomu 1p a alterace chromosomu 14q jsou nejčastějími chromosomálními změnami u onkocytomu ledviny

a pravděpodobně se uplatňují v patogenezi nádoru;

chromosomy mohou obsahovat

tumor-supresorové geny účastnící se v

etiologii

onemocnění.

3. 3. POHLAVÍ A VĚK

Predominance pohlaví 2 - 3x častěji vyhodnocení pohlaví,

je u karcinomu ledviny dospělých

jsou postiženi muži. nebyl

prokázán

(67, 68, 69, 70, 71)

vyznívají

Přestože

dlouhodobě známa,

dle dříve provedených

signifikantní

rozdíl

ve srovnání

novější

publikované

práce

statistických

přežívání

pro lepší

obou

prognózu

u žen, a to dokonce i v případě sledování přežívání u relapsu onemocnění.

(72, 73)

Dle poslední citované práce (Onishi a spol., 2002) se příznivější prognóza přežití u žen potvrdila pouze v případě karcinomu ze světlých buněk, nikoli u jiných subtypů

nádoru ledviny;

ženy měly též

podíl stadia I než muži, právě stadia

Za

významně menší podíl

přičemž signifikantně příznivější

stadia IV

a větší

prognóza se

týkala

I.

maximum

incidence

decenium, většina autorů ve vztahu k věku.

výskytu

karcinomu

ledviny

je

neprokázala signifikantní rozdíl v

(70, 71, 74, 75, 76)

uváděno

6. – 7.

přežití nemocných

Statisticky významné rozdíly v přežití nebyly zjištěny

ani při izolovaném srovnání tří věkových skupin

(pod 40 let, rozmezí 40 – 60 let

a nad 60 let); relativně vyšší mortalitu vykazovala mladší věková skupina, zatímco ve starší věkové skupině byla častěji zaznamenána

generalizace onemocnění.

(67, 69)

- 20 -

Věk

sám

o

sobě

zřejmě

není

rozhodujícím

prediktorem

přežití

nemocných

po radikální nefrektomii pro karcinom ledviny. Významným prognostickým faktorem je biologický stav nemocných s případnou komorbiditou, avšak korelace právě těchto aspektů zdaleka

ne vždy

koresponduje s kalendářním věkem; rovněž stadium

nádorového postižení nelze přesvědčivě vztahovat k věku. Rozdílné výsledky studií jsou dány zřejmě nejednotným zastoupením stagingu nádoru v dílčích studovaných souborech.

(77)

V dětském věku

je karcinom ledviny

velmi vzácným nádorem;

jeho incidence

je vyčíslena přibližně 3 – 6 % všech zhoubných nádorů ledviny v dětském věku,

(78)

podle některých prací jde dokonce jen o promilové hodnoty (např. Riches a spol., 1951 uvádí

0,3 %;

(79)

Fischer a spol., 1977 nalezli v literatuře do roku 1976 celkem

pouze 150 karcinomů ledvin u dětí).

(80)

V incidenci renálního karcinomu nebyla

u dětí zjištěna predominance pohlaví ani rasy, nádory

lokálně

pokročilé

(81)

u dětí se častěji vyskytují

o vyšším stupni malignity, v porovnání

se častěji jedná o nádory papilární.

(82, 83)

s dospělými

Riziko záměny karcinomu s Wilmsovým

nádorem u dětí nad 5 let věku je významné a má za následek nesprávnou indikaci předoperační chemoterapie. nádoru pouze měl

(84)

V případě kombinace karcinomu ledviny a Wilmsova

je vedoucím nádorem prognózy Wilmsův nádor. pro věcnou úplnost dané problematiky;

možnost

působit,

se dětskou urologií

nádoru přesahuje tematický

(85)

Tyto údaje uvádím

žádné z pracovišť, nezabývalo

rámec předkládané

práce.

na nichž jsem

a problematika Wilmsova

- 21 -

3. 4. HISTOPATOLOGICKÉ ČLENĚNÍ

Dle historicky

doloženého

písemnictví

nádoru ledviny datuje rokem 1826.

(86)

se

první

přesný

makroskopický

popis

Za stěžejní práci, která o této problematice (87)

podrobně projednávala, nutno považovat publikaci Grawitze z r. 1883.

Oficiální

označení karcinomu ledviny jako „Grawitzův nádor“ přetrvávalo dlouhou dobu, ve středoevropském regionu (zejména v germanofonních oblastech i v ČR) je jako klinický slangový obrat používán poměrně často i v současnosti. Nomenklaturně nesprávné označení

„hypernefrom“, s nímž se můžeme setkat (především v anglo-

saských zemích) občas i dnes, o

suprarenálním

původu

ledviny je zaznamenán

Karcinom

nádorové

až

je

ledviny

bylo podloženo domněnkou Lubarcha afekce.

(88)

Modernější

v pozdějších pracích Wolffa.

nádor

lokalizovaný

(v r. 1894)

popis karcinomu

(89)

v kterékoli

části

ledvinné

kůry,

většinou kulovitého tvaru, působící často nerovné vyklenutí nad povrch ledviny. Charakteristický bývá expanzivní růst s s vytvořením

vazivového

kompresí ledvinného parenchymu a často

„pseudopouzdra“;

(90)

opouzdření

nádoru

lze

vysvětlit

druhotným tlakem rostoucího novotvaru v souběhu s částečnou organizací stlačeného okolního parenchymu. -

nejde tedy

o skutečné

nýbrž se jedná o vrstvu druhotnou.

„ochranné

vazivové

pouzdro“,

Navíc bývá takto preformovaná bariéra

mezi vlastním nádorem a okolní tkání ledviny nekompletní a svojí tenkou a defektní fibrózní

strukturou

(dle publikované prokázáno

v

žádném

práce

pouze v

případě

Petkoviče 8 %

z

případů,

netvoří

r. 1978

skutečné

(91)

bylo

přítomnost pseudopouzdra nádoru.

(93)

event.

nebrání

kompletní

nádoru

opouzdření

a to jen u časných nádorových stadií).

Možnost průniku nádorových buněk přes pseudopouzdro tumoru do okolních orgánů,

ohraničení

je reálná, včetně invaze

postižení mezenteria popř. i břišní stěny; ani hematogenní

či lymfatické

(92)

propagaci

- 22 -

Karcinom

ledviny

často

vykazuje

hemoragie,

nekrózy

a

fibrózu,

(90, 91, 94)

cystická degenerace se vyskytuje v 10 – 25 % karcinomů a kalcifikace uvnitř nádoru v 10 – 20 %.

(95)

Kombinace renální cysty s nádorem je relativně vzácná, ve velkých (96)

souborech představuje asi 2,1 – 3,5 %,

v některých publikacích

(97)

(např. Gibbons a spol., 1977).

Většina sporadických karcinomů ledviny (95)

se vyskytují ve 2 – 4 %,

ještě méně

je unilaterálních,

bilaterální nádory

multifokální výskyt se uvádí mezi 4,5 - 25 %.

Vaskulární propagace je v průběhu onemocnění

možná kdykoli,

(98, 99, 100)

postiženy mohou

být kapiláry, intrarenání cévy nebo hilové cévy, kde se vytvářejí nádorové tromby. Nádorové tromby se mohou propagovat

do dolní duté žíly

a

až

do pravostranné

srdeční síně; vlastní invaze do samotné stěny dolní duté žíly nebývá častá.

(101)

Frekvence případů nádorového postižení odtokových žil (10 %) představuje největší zastoupení

mezi

předurčena

všemi

známými

nádory

tvorba

metastáz

hematogenní

nádorové diseminace;

časový ukazatel

výskytu asynchronních metastáz nefrektomii

pro primární nádor.

onkopatologie.

(93, 102)

Tím

je logicky

za klinicky nejvýznamnější

je nevyzpytatelný,

i po více než 30 letech

způsob

byly popsány případy po provedené radikální

(103)

Adenokarcinom ledviny metastazuje poměrně časně; v klinické praxi není vzácným jevem

ani situace,

(např.

patologické

skeletálního

kdy fraktury

postižení,

které přerůstají

vzniklé

dyspnoe

při metastatickém postižení

Regionální

první symptomy

lymfatické pouzdro

již

souvisejí při

právě s rozsevem

relativně

následkem plicních

malém

metastáz,

násilí

metastáz

v

místech

psychické

poruchy

intrakraniálním apod.).

uzliny

jsou

ledviny.

(92)

postiženy

u méně

než

10 %

nádorů,

Existuje spojení mezi infradiafragmatickými

regionálními metastázami a tokem lymfy do mediastina a do plic; vzdálené nádorové

- 23 -

metastázy mohou

vzniknout

i bez

přítomnosti

metastáz

regionálních,

a to

v důsledku přítomného toku lymfy do ductus thoracicus z renálních lymfatik. (92) Dle některých statistických studií jednou po více

zjevnou

metastázou.

než 10 letech

bývá 30 – 40 % nemocných postiženo alespoň

Výjimečné

od

radikálně

nejsou

provedené

ani solitární

metastázy

vzniklé

operace.

Přítomnost metastáz byla potvrzena až u 95 % zemřelých s karcinomem ledviny.

(93)

Nejčastějším cílovým místem vzdálených metastáz u nádorů ledvin bývají plíce, asi v 1/3 případů nádor metastazuje do jater a do skeletu, v 1/5 případů jsou přítomny metastázy v nadledvinkách.

(90)

Kostní metastázy bývají typicky osteolytické - osteo-

plastické jsou vzácné a setkáváme se s nimi častěji pouze v případech karcinomu vycházejícího ze sběrných duktů.

(36, 104)

Po karcinomu plic a mléčné žlázy je karcinom

ledviny třetím nejčastějším zdrojem metastáz v mozku.

(90)

Lymfatická drenáž ledviny

je soustředěna převážně do regionálních uzlin; lymfatické plexy renálního parenchymu a perinefritického tuku komunikují volně navzájem před tím, než jsou drénovány do paraaortálních uzlin. (105) Údaje o četnosti metastáz v regionálních mízních uzlinách se pohybují mezi 3 – 32 %,

(106, 107, 108, 109)

karcinomů šíří do lymfatických uzlin

v době diagnózy se již přibližně třetina

nebo perinefritické

Postižení perirenálního tuku se udává mezi 13 – 25 % do homolaterální nadledviny v 6 – 10 % .

fibroadipózní (102)

tkáně.

(105)

a přímé šíření nádoru

(105)

Nádorová infiltrace ledvinné pánvičky je možná buď přímým prorůstáním z kůry ledviny nebo přes peripelvickou tukovou tkáň,

(90)

nádor tak může makroskopicky

imponovat jako uroteliální karcinom ledvinné pánvičky; invaze karcinomu do dutého systému nebo přes pouzdro ledviny je popisována až u 20 % případů. (102)

- 24 -

Spontánní regrese metastáz je definována jako částečné nebo kompletní vymizení nádoru při absenci veškeré léčby nebo při léčbě považované za inadekvátní.

(110)

Tato otázka patří k poměrně často diskutovaným a zejména v dřívějších učebnicích byl

její

klinický význam až nekriticky přeceňován. Soudobé poznatky, podložené

seriózním statistickým zpracováním

rozsáhlých souborů,

zdaleka tak optimisticky

nevyznívají.

První případ spontánní regrese plicních metastáz po nefrektomii pro karcinom ledviny popsal

Bumpus

v r. 1928;

(111)

de Weerd

a spol.

publikoval

v r. 1977 soubor

22 dokumentovaných případů spontánních regresí, včetně metastáz do střev, kostí a jater,

(112)

Bloom a spol. v r. 1973 popsal 3 akceptabilní případy regrese metastáz

ze souboru 1100 nemocných (0,3 %),

(113)

v jiném sledovaném souboru 1761 nemoc-

ných byla pozorována regrese metastáz v 1 % , ze

474.

nikdy.

(75,

(115) 116,

(114)

Montie popisuje 4 případy

Řada jiných autorů však spontánní regresi metastáz nezaznamenala 117, 118, 119)

Zásadně tedy lze možnost spontánní regrese metastáz

po nefrektomii připustit, ale její frekvence je extrémně nízká.

(23)

Možnost spontánní regrese plicních metastáz u nemocných po provedené nefrektomii je sice v literatuře uváděna,

ale i pokud skutečně popsané

regredující afekce byly

opravdu nádorovou metastázou, přesto se jejich procentuální zastoupení ve vyhodnocených souborech vymyká hladině statistické významnosti, a v klinické praxi tak představují spíše kuriozitu než reálně pravděpodobnou pooperační odezvu. I další práce

(70,

112,

114,

120)

vyznívají

po provedené nefrektomii hodnotu 1 % .

obdobně,

v naposled

výskyt

zmíněných

spontánní

regrese

literárních údajích

metastáz nepřevýšil

- 25 -

V této souvislosti

lze vzpomenout

práci

zabývající se statistickým vyhodnocením

(Wolken D., Aleker T., 1991),

poměrně

rozsáhlého souboru

(celkem 176 pacientů za období let 1900 - 1966), ke spontánní o

metastázy

k

vlastní

případů) v

37

remisi

%

zde

ledviny

docházelo

však

případů;

nemocných

u nichž mělo údajně dojít

metastáz maligních nádorů. V 31 případech se jednalo

karcinomu regresi

(121)

byla v

(první

téměř diagnóza

87 %

taková

zpráva

je

výhradně

u

metastázy

verifikována

případů

z r. 1928),

metastáz

předcházela

vlastní

přičemž

do plic (v 90 % histologicky regresi

pouze

metastáz

nefrektomie.

Histologické

Z

subtypy

nádorů

mnoha nosologických jednotek histopatologické klasifikace nádorových afekcí

ledvin jsou statisticky nejčastější a klinicky nejvýznamnější epiteliální nádory distálních částí ledvinných kanálků - až 90 % z nich tvoří právě adenokarcinom ledviny.

(122)

Histologicky byl karcinom ledviny považován za jedinou entitu produkující řadu možných histologických variant; dnes je karcinom ledviny přesněji charakterizován jako soubor karcinomů vycházejících z jemných genetických abnormalit s jedinečným morfologickým obrazem, majících nádoru

vedly

ke

původ v epitelu renálních tubulů. klasifikačním

(123)

Různorodosti ve vzhledu

a terminologickým nepřesnostem. V r. 1997 byl

učiněn pokrok směrem ke standardizaci vytvořením tzv. Heidelbergské klasifikace, odvozené z původní klasifikace z Mainzu,

(124)

a to součinností společné pracovní

skupiny UICC (Union Internationale Contre le Cancer) a AJCC (American Joint Commission on Cancer).

(46, 125)

V současnosti

platná

klasifikace WHO

z r. 2004

se vrátila zpět k označení „světlobuněčný karcinom“ (namísto termínu „konvenční karcinom“ dle klasifikace

Heidelbergské).

- 26 -

Klinický dopad na přežití ve vztahu k té které histologické variantě karcinomu ledviny je stále kontroverzní. (126, 127, 128, 129, 130) Jistá je zatím skutečnost, že karcinomy ze sběrných duktů a medulární karcinomy (vyskytující se u méně než 1 % operovaných pacientů) se chovají velmi agresivně. Zdá se však, že nemocní s nádory papilárními nebo chromofobními mají oproti nemocným se světlubuněčným karcinomem prognózu lepší (mezi přežíváním nemocných s karcinomem papilárním a nemocných s karcinomem chromofobním nebyl zjištěn signifikantní rozdíl). Hlavním nepříznivým faktorem se

jeví

zejména

malignity,

spolu

Světlobuněčný

přítomnost

sarkomoatoidní

s vyšším

stagingem a

karcinom

reprezentuje

složky

nádoru

velikostí nádoru.

70 – 75 %

a

jaderný

grading

(131)

maligních novotvarů ledviny;

pochází z buněk proximálních tubulů, makroskopicky má na řezu barvu šedobílou až po žluté odstíny (v závislosti na obsahu cholesterolu, tuku a lipidů v buňkách).

(93)

Růst nádoru je převážně solidní nebo tubulární s chudým stromatem, ale s charakteristickým je

bohatě

specifickou

eozinofilní

větveným

formou

cytoplazmou

zásobením

světlobuněčného a

obsahem

cévním. renálního

většího

(36)

Tzv. granulární varianta

karcinomu,

množství

charakterizovanou

mitochondrií,

cytosomů,

Golgiho aparátu s endoplazmatickým retikulem, při minimálním zastoupení glykogenu a lipidů. Cytoplazmatické organely působí efekt granulí v cytoplazmě. Z klinické praxe jsou známy též buňky)

formy smíšené, obsahující oba uvedené typy (jasné i granulární

v nádorové tkáni ledviny.

Papilární

karcinom

operovaných nemocných.

se vyskytuje (132, 133)

pouze u ca. 10 % karcinomů v souborech

Histogeneticky vychází tento typ nádoru z distálních

tubulů ledvinného kortexu, jeho zabarven je světle šedé až zlatavě žluté (v závislosti na obsahu pěnitých makrofágů ve stromatu nádoru). (36) Makroskopicky bývá nádor dobře ohraničený se silnějším pseudopouzdrem, většinou lokalizovaný v kortexu pólu ledviny. Přítomnost hemoragií a nekróz v nádorové tkáni je u tohoto typu renálního

- 27 -

karcinomu častá,

(134)

typickým bývá papilární, event. tubulopapilární charakter

růstu (vyloženě solidní varianta je vzácnější).

(135)

Většina nádorů se skládá z buněk

s bazofilní nebo eozinofilní cytoplazmou, přičemž prognosticky vykazují bazofilní varianty papilárního karcinomu lepší průběh ve srovnání s variantou eozinofilní. (130) Papilární s

karcinom má

papilárním

tumoru

histomorfologicky velmi

kortikálním

nad

0,5 cm.

adenomem,

k

podobnou

jejich

strukturu ve srovnání

rozlišení

je potřebná

velikost

(136)

Relativně častější výskyt papilárního karcinomu je uváděn v případech terminálního stadia renálního selhání, u dospělých. dospělých;

(137)

(82, 83)

příp. u nemocných s polycystickým

postižením ledvin

Vyšší frekvenci lze zaznamenat též v dětském věku

a u mladších

u hereditárních forem a v případech zmíněného terminálního stadia

renální insuficience je zřejmá tendence k multifokalitě výskytu.

(36, 137, 138)

Existují

studie, podle kterých je prognóza nemocných s papilárním karcinomem signifikantně lepší ve srovnání s nemocnými postiženými světlobuněčným karcinomem,

(131, 139)

jiné studie signifikantní rozdíl v uvedených souborech pacientů neprokázaly. V rámci prognózu

souboru nemocných bazofilní typ

Chromofobní nomu;

(132, 133)

s papilárním karcinomem ledviny zřejmě zlepšuje

nádorových buněk

a utvořeného pseudopouzdra.

karcinom

(130)

spolu

s přítomností

pěnitých

buněk

(102)

představuje

jen 5 % všech případů

poprvé byl popsán Thoenesem a spol. v r. 1985

subtyp karcinomu vyrůstajícího z

(141)

renálního karcijako histologický

kortikální části společných vývodů. Na makro-

skopickém řezu je typické homogenně šedé event. béžově hnědé zabarvení; v mikroskopickém obraze chybějí,

je nejčastější solidní uspořádání,

nekrózy a hemoragie vesměs

mezibuněčné hranice jsou akcentovány, takže nádor vykazuje mozaikovitou

strukturu. (36,

134)

Přes terminologické označení „chromofobního“ karcinomu je známa

- 28 -

i jeho eozinofilní varianta, vyskytující se zhruba ve 30 % případů.

(46)

Bilateralita

a multifokalita je u tohoto typu renálního karcinomu vzácná, nádor má jistou afinitu k Birt-Hogge-Dubeho syndromu,

Chromofobní

karcinom

a to zřejmě

metastazuje

jen

v souvisloti s onkocytomatózou.

zřídka

(někdy

ale

až

řadu

(53)

let

po provedené nefrektomii), má výrazně lepší prognózu ve srovnání s klarocelulárním karcinomem,

ale zato je u něj popsán

variant se špatnou

(36)

prognózou;

příznivější

představuje

velmi agresivní (142 , 143)

metastazování.

nádor

Jeho původ

s tendencí

bývá dáván

pyramidami

ledvin.

či

útvar s infiltrativní progresí,

nebývá obvyklá. tubulárními velkých

Makroskopický

(36, 134)

dediferencovat

obraz

eozinofilních

je

k rapidnímu do souvislosti

charakterizován

systémovému s medulárními

jako

tuhý

bílý

přičemž přítomnost nekróz a hemoragií

se

na

(3. - 5. dekáda)

pleomorfismem,

vyskytují

konvenční

maligního

buněk.

varianty,

Přibližně 35 - 40 % nemocných

nízce

zřejmě

Mikroskopicky je tento typ renálního karcinomu tvořen

do sarkomatoidní

věk nemocných

reaguje

má

či tubopapilárními strukturami s typickým ohraničením jednou vrstvou

kuboidálních

v kostech

onemocnění

tvoří 0,5 - 2,6 % všech karcinomů ledviny

Karcinom ze sběrných duktů

šedobílý

průběh

do sarkomatoidních

jeho eozinofilní varianta. (130)

výše zmíněná

a

nejčastější přechod

karcinomu který

má (144)

ze

prakticky

Rovněž

jeho výskyt

a vykazuje

nejčastěji léčbu.

(36)

(134, 144)

je

predominanci

v době diagnózy osteoplastická

ložiska;

velmi

vzácně

sběrných

duktů

s

(145, 146)

typický

pro mladší

u mužů

(134, 144)

již utvořené metastázy,

Jen

nemetastazuje.

tento nádor může

(36)

nádor

se vyskytuje

minimálním

špatně typ

buněčným

- 29 -

Medulární karcinom je variantou karcinomu ze sběrných duktů a vyskytuje se téměř výlučně u černochů se srpkovitou anémií; typicky je diagnostikován u mladých jedinců s průměrným věkem v době diagnózy 22 – 24 let a vyrůstá pravděpodobně (142,

z epitelu kalichů blízko renální papily.

147)

Makroskopicky je nádor špatně

ohraničený, vykazuje lobulární úpravu a postihuje větší část ledviny (především dřeň); v době diagnózy jsou v kortexu ledviny zpravidla satelitní noduly často s propagací do perirenálního tuku. s mikrocystickým

Mikroskopické

uspořádáním

uspořádání

bývá

s tmavou

cytoplazmou,

buněk

přítomností vakuol a světlých jader

s

nápadnými

Literární údaje (Davis a spol., 1995)

uvádějí

nejčastěji

retikulární

charakteristické

(36)

jadérky.

průměrné přežití

odstranění tohoto typu renálního karcinomu pouze 15 týdnů,

(147)

po operačním přičemž špatnou

prognózu takto postižených nemocných se nepodařilo zlepšit ani imunoterapeutickými či

chemoterapeutickými

Sarkomatoidní nádoru, téměř a

nýbrž

výsledkem

vzniká

(142)

není

karcinom

ze všech typů

nejčastěji

režimy.

samostatným

sarkomatoidní

karcinomů; z

subtypem

která

vycházet

dediferenciace,

představuje

chromofobního

histologickým

a

asi 1 %

všech

světlobuněčného

může

karcinomů

ledviny

karcinomu.

(36)

Makroskopický vzhled je charakterizován šedým nebo žlutohnědým zabarvením, (9, 94) mikroskopický pleomorfií. G4,

(36)

(36, 148)

je typický vřetenobuněčným růstem s výraznou jadernou

Všem těmto nádorům

jeho posuzování

diagnózy špatná.

obraz

(148,

má

však nemá

metastázy

149, 150, 151, 152)

přibližně

je třeba přisoudit

praktický prognostický význam. V době 75 %

nemocných

Samotné operační řešení

vliv na průběh onemocnění

grading malignity

a

prognóza

je obecně

často ani nemá signifikantní

(dle literárních údajů je medián přežití

nemocných

- 30 -

se sarkomatoidní variantou karcinomu ledviny od stanovení diagnózy bez léčby vyčíslen z

rozpětím

agresivního

nemocní a

s

3,8 - 6,8 biologického

klinicky

nemocní

měsíců). chování

lokalizovaným

s částečnou odpovědí

chemoterapie

je

se doporučuje

v

léčbě

(95)

Vesměs nádoru;

Neklasifikovatelný

léčbu,

účinná

řešit kostní metatázy exstirpací

přetíží

jednou

s

na systémovou metatáz

prognóza

delší

onemocněním,

kostních

špatná

mají jenom

lokalizací

přičemž

pouze

metatáz

kombinovaná

dočasně

a

obecně

(153)

nebo ozářením.

je diagnostická kategorie,

karcinom

vyplývá

do které spadají

všechny karcinomy nesplňující morfologická ani genetická kritéria Heidelbergské klasifikace;

tyto typy

Dle

Zismana a spol. (2002)

práce

karcinomu z nichž

ve pak

reprezentují asi 3 - 5 % všech karcinomů ledviny.

studovaném u

mělo onemocnění

94 % již

souboru

(154)

činila

348

nemocných

(tj. 29 nemocných

v době

výskytu metastáz u pacientů

diagnózy

incidence

(36)

neklasifikovatelného

2,9 %

(31 pacientů),

s neklasifikovatelným karcinomem)

metastatický charakter

(oproti 83 %

postižených klarocelulárním renálním karcinomem).

Neklasifikovatelný karcinom přitom vykazoval evidentně zvýšené riziko postižení nadledvinky, metastáz

přímé invaze a

postižení

Histologický

průkaz

indikátorem

špatné

nemocných

s

navíc lze

vysoce

lymfatických

uzlin

neklasifikovatelného prognózy

v

tendence

že

agresivním

žádnou

výhodu

neklasifikovatelný

karcinom

(154)

byl

analýze,

Na

ledviny

kostních

i mimoregionálních).

karcinomu

mnohorozměrné

v přežití.

k vytváření

(regionálních

tímto typem nádoru činil 4,3 měsíců

nezajišťovala shrnout,

do okolních orgánů,

signifikantním medián

přežití

a samotná nefrektomie základě je

spojen

těchto

faktů

s odlišným,

biologickým chováním a špatnou klinickou prognózou.

(155)

- 31 -

Multilokulární

cystický

klarocelulárního

karcinom

renálního

karcinomu;

představuje jedná se

další

z možných

o relativně

variant

vzácnou

entitu,

jejíž skutečná incidence není zatím přesněji známa. Dle dosavadních zvyklostí se tento termín užívá

při identifikaci cystického karcinomu ledviny s malým

objemem

méně)

(25 %

jeho průběh

nebo

bývá benigní. Dle

toto stanovisko

korigovat:

a multicystický

světlobuněčný

histochemické

reakce

s markery

proximálního

postup,

ledviny

soudobých

karcinom geneze -

s markery

se

histochemických studií

je pravděpodobné,

entity rozdílné histologické

karcinomu

neoplastických jasných buněk ve stěnách cyst;

doporučuje

je však nutno

že multilokulární cystický karcinom

ledviny jsou dvě samostatné nosologické pro toto tvrzení svědčí průkaz pozitivní

distálního

tubulu.

(156)

(157)

tubulu

a

žádná

Při chirurgické

preferovat

orgán

preferenční

léčbě

šetřící

reakce

multicystického

záchovný

operační

a to bez ohledu na jeho velikost, stadium či míru cystických změn.

Prognóza

multilokulárního

u tohoto

typu

nádorové

cystického afekce ledvin

karcinomu

je velmi dobrá,

zatím popsány

nebyly.

metastázy

(155)

Nekrotické a cystické změny bývají při histopatologickém vyšetření prokazovány u karcinomu ledviny poměrně často. Obecně se soudí, že nekróza v karcinomu ledviny se s

je známkou

světlobuněčným karcinomem

a

chromofobním

papilárním.

Hypovaskulární karcinomy,

biologické agresivity,

a

karcinomem,

ne

však

pro

nemocné

(131, 139)

avaskulární

karcinomy

ledviny

bývají

definovány

jako

které nejsou tvořeny jasnými buňkami, event. světlobuněčné karcinomy

se sarkomatoidními změnami. 800 operovaných nemocných angiografie

a tím i horší prognózy pro nemocné

hypovaskulární

(158)

(158)

Dle retrospektivní analýzy souboru o téměř vykazovalo dle

či avaskulární

nález

předoperačně provedené renální 15,9 %

pacientů

uvedeného

- 32 -

souboru,

přičemž

karcinom

(ve

nejčastějším

34,9

%)

a

typem

nádorové

chromofobní

karcinom

byl verifikován cystický karcinom ledviny. nálezy

byly

světlobuněčné

sarkomatoidní Z těchto údajů

karcinom

karcinomy (4,0 %)

lze dovodit,

a

že nádory

afekce

ledviny

byl

(ve 27,8 %),

Zbývající hypovaskulární

se

sarkomatoidními

papilární ve 23 %

a avaskulární

změnami

(6,3 %),

karcinomy ze sběrných duktů

(4,0 %).

s nízkou

vaskularitou

inklinují

k lepší

prognóze, a to díky vyššímu procentu cystických a chromofobních karcinomů; nelze však ale zcela zobecnit, predikuje

příznivější

průběh

že

nález

onemocnění.

chudé vaskularity v nádoru přímo

(159)

3. 5. TNM-KLASIFIKACE

Klasifikace hodnocení a

nádorů

popisu

vymezující

je

anatomického

současně

zhoubných nádorů,

mezinárodní

kritéria

kodex sjednocující

rozsahu

nádorového

prognostická.

Snaha

názvosloví, onemocnění

vytvořit

systém

upřesňující (staging) klasifikace

kterým by se docílilo právě definovaného cíle,

se datuje zhruba

polovinou minulého století - první verze byla vypracována v

r. 1952 (Pierre

Denoix – Francie).

V průběhu rozvoje

onkologie

a v součinnosti

mnoha dílčích

odborných společností s UICC (Union International Contre le Cancer) byl vypracován jednotný klasifikační systém TNM, umožňující charakterizovat rozsah solidních nádorů, a to

poměrně

zhoubných

vyhovujícím

nádorů

podle

způsobem

pro

potřeby

rozsahu onemocnění

progrese zhoubných nádorů - u nemocných s nemoci příznivější

než

u nemocných

klinické

vychází

praxe.

Klasifikace

ze základního principu

lokalizovanými tumory je vývoj

s nádory šířícími se

za hranici orgánu

či tkáně svého vzniku. UICC klade důraz na sjednocení klasifikace pro jednotlivé

- 33 -

lokalizace primárních nádorů tak, aby přesný klinický popis rozsahu maligního procesu

(spolu s navazující

klasifikací

histopatologickou - grading)

nejen vyhovoval

požadavkům plánování vlastní léčby, odhadu prognózy a vyhodnocení terapeutického efektu, nýbrž i usnadňoval

V

informací mezi jednotlivými pracovišti

poli vědecko-výzkumném. (160) Jako taková je pak aktuální

(objektivizace nálezů) na verze TNM-klasifikace

výměnu

obecně závazným stagingovým systémem.

případě nádorových afekcí na ledvině lze za historicky první formální

stagingový

systém,

předcházející

současné

vypracované Flocksem a Kadeskym ristice

nádoru

a

lokalizaci

TNM-klasifikaci,

v r. 1958,

nádorového

(161)

šíření.

založené

Robson

tato kritéria návrhem zohlednění vaskulárního postižení. revidována

v

karcinomu

ledviny.

protože rozdíly

bylo

změněna

dutou

žílu

přičemž

(162)

že

(163)

pod bránicí

posuzování

nižší

Kategorie

z T4 na T3c

a

byla

nádorového

byla

jasně

onemocnění

mají

nádoru

nemocných

hranice

sonografické

v r. 1969

TNM-klasifikace byla

z < 2,5 cm

nevykazovala

nádorové

trombózy

na < 7 cm,

statisticky

lokalizované

významné nad

bránicí

klasifikace

nádorového

trombu

změněna

z T3c na

T3b. Zjednodušeno bylo

postižení

definovaná významný

je

jedním

s karcinomem

dosahuje často

modifikoval

lymfatických

uzlin.

postihující

V

r. 2002

dolní

bylo

4 cm (T1a nádory < 4 cm a T1b

(164)

Současná

velikost

na fyzické charakte-

(106)

rozšířena

schváleno další dělení kategorie T1 na hranici nádory > 4 cm).

schema

byly vzaty v úvahu zlepšené výsledky léčby

Kategorie T1

zjevné,

v přežití.

byla

též

r. 1997,

považovat

zcela

kritéria dopad z

na

ledviny.

v běžné

rozsahu

prognózu i léčbu onemocnění. Vlastní

akceptovaných signifikantních

kritérií

(72, 131, 165, 166, 167, 168, 169, 170)

asymptomaticky

diagnostiky

patologicko-anatomického

značné

klinické

velikosti, praxi

spolu

prognózy

Renální karcinom

teprve s

až

rozšíření

nesystematickým

- 34 -

screeningem rozměrů,

vytvořilo

podmínky

pro časný

záchyt

nádorových

afekcí

menších

pro indikaci záchovného resekčního výkonu na ledvině. (171)

přijatelných

Stejně tak lze považovat za prokázané, že četnost nepříznivých prognostických faktorů

se signifikantně zvyšuje s velikostí nádoru;

postižení

a

vzdálených

nádoru, obdobně

metastáz

jako incidence

vykazuje venózní

(172)

též incidence lymfatického

přesvědčivou (173)

invaze.

korelaci

s rozměrem

Existují práce prokazující

např. statisticky významný rozdíl v pětiletém přežití nemocných s nádory menšími než

7 cm

a

nádory

o

velikosti

nad 7 cm

v průměru.

(174)

Dle dalších

prací

je signifikantnější rozdíl vyčíslen při rozhraní velikosti průměru nádoru 9 cm. Signifikantní

rozdíly

byly

potvrzeny

i ve srovnání

5-letého

přežívání

(67)

3 skupin

nemocných, rozdělených dle průměrné velikosti nádoru do 5 cm (71 %), v rozmezí 5 - 10 cm

(40 %)

rozměrových

a

nad 10 cm (29 %).

kritérií,

vyčísluje 5-leté

(7)

Jiná práce vycházející z těchže

přežívání 84 % v

případě nemocných

s nádorem do 5 cm a 50 % u nemocných s nádorem o velikosti 5 - 10 cm). 5 let však nepřežil žádný nádoru než 10 cm.

(175)

z nemocných

sledovaného souboru o větším rozměru

Těmto dílčím závěrům odpovídají poznatky našich autorů, (36)

publikované v r. 2000.

Podle nich je prognóza velmi dobrá u nádorů menších

než 3 cm, krajně nepříznivá u nádorů nad 12 cm, s nádory nemocných

mezi z

těmito

limitujícími

celého sledovaného

rozměry

souboru)

zatímco

prognóza nemocných

(představující

největší

zastoupení

je obdobná. (36)

V této souvislosti je zajímavé, že prognózu nemocných signifikantně nezhoršuje průkazná přítomnost Většinu takto

invaze renálního karcinomu do pánvičky ledvinné.

invadujících

nádorů

představují

tumory

z

jasných

(116,

176)

buněk

a sarkomatoidní komponenty, zatímco v případě papilárního nádoru byla invaze vzácná. Signifikantně vyšší tendence u kategorie pT3

nebo vyšší

postižení urotelu byla přítomna

k invazi do pánvičky ledvinné byla potvrzena

(79 % i

sledovaných

vaskulární

případů),

invaze. (177)

v 62 % případů

- 35 -

Současná do urotelu

TNM-klasifikace a

dutého

nereflektuje

systému

klasifikačního

stagingového

prognostickou

informaci

ledviny,

schematu

nepřineslo.

kritérií,

ale zahrnutí zřejmě

žádnou

je

jedním

z

které významně

(168, 179, 180, 181, 182)

horší

prognózu,

uroteliální

by

ovlivňují

tak představuje hranici oddělující lepší a horší ledviny.

karcinomu

invaze

invaze další

ledviny do tohoto

signifikantní

(171)

Invaze nádoru přes pouzdro ledviny prognostických

možnost

rozhodujících

přežití.

prognózu

(178)

lokálních

Pouzdro ledviny

nemocných s karcinomem

Karcinom s propagací přes pouzdro ledviny má výrazně

(23, 94, 183, 184)

což nevývratně potvrzují četná literární sdělení.

5-leté přežití u nádorů ohraničených na ledvinu (T1 – T2) je uváděno v rozmezí 58 % - 91 %

(pouze

u T1

dokonce

až 100 %), avšak

u skupiny nemocných

s propagací nádoru do perinefritického tuku (pT3a) pouze 15 % - 59 %.

(91, 116, 179, 185)

Práce hodnotící 10-letý interval přežití vyznívají obdobně - např. publikovaná práce (179)

z r. 2000

nemocným s přežití s autorů.

k údajům

50 %

nemocných

s nádory pT2 oproti 35 %

nádory pT3. Významnou korelaci horšího pětiletého a desetiletého

propagací nádoru do perirenálního tuku prokazuje i mnoho dalších

(168, 180)

Invaze je

dochází

nádoru

spojena

infiltrace

přes

s největším

nádoru

přes

je spojena s 5-letým chrakterizovat nemocných vyhodnotila

při kategorii T4.

(187)

zhoršením

přežití

poslední

hranici,

spojené

účelem soubor

fascii

s

prorůstáním

karcinomu

s prolongovaným

formulace 53

indikačních

nemocných,

(186)

operovaných

okolních Špatná

orgánů prognóza

od ostatních orgánů,

Práce,

přežitím

kritérií

do

ledviny.

která ho dělí

přežitím jen zcela výjimečně.

faktory za

Gerotovu

takto

postižených

k rozšířené

nefrektomii,

pro

Zjistila 1-leté přežití u 30,4 %, 2-leté

u

která se pokusila

renální

karcinom

přežití u 16,4 %

- 36 -

a jen 9,4 % nemocných sledovaného souboru dosáhlo 3-letého přežití. Delší přežití

přitom korelovalo s absencí jiné symptomatologie než symptomatologie

z močového ústrojí,

dále s nepřítomností lymfatického postižení nebo vzdálených

metastáz a s nutností vynucené rozšířené nefrektomie. Renální karcinom je však natolik

nevyzpytatelný

že není

vyloučena

inoperabilního kasuistické

a

co

možnost

nádorového

sdělení

do

přirozeného

dlouhodobé stabilizace

procesu.

na

u

o 2 nemocných,

některých

ledvině

Venózní

bez

nemocných

vzdálených

kteří

metastáz

tedy

představuje

stále

jejich

široké,

v rozmezí

10 % - 77 %.

je

značně

v

r. 2002

(188)

(91, 183, 189, 190, 191)

rozšířených „ultraradikálních“ nádorovým

není vždy

výskytu

vyčíslení

ani v případě

pokročilým

kdy se významně liší již samotné údaje o procentuální

onemocnění

s inoperabilním karcinomem ledviny

s lokálně

nádoru

propagace

nevypočitatelný,

Turhal a spol. publikoval

přežívali 8 a 12 let. Eventualita léčebného benefitu operací

průběhu

procesem

vyloučena.

kontraverzní

problematiku,

žilního postižení jako takového; udávané

Samotná

hodnoty

pravidla

se

této

pohybují klasifikace

nejsou exaktně vymezena, a tak někteří autoři zahrnují postižení různých žil (včetně invaze mikroskopické), zatímco většina klasifikačních systémů

má na mysli

postižení velkých žil. Propagace renálního karcinomu do velkých žil bývá prokazováno v 10 – 15 % případů, inferior; ale

z

(101, 190, 192, 193)

ani

k volnému

výskyt

2 - 3 : 1.

Mikroskopická nádorem;

častěji bývá

levostranný

lze vyčíslit

žilní

nádorová šíření

toho ve 4 – 10 % se jedná přímo o postižení v. cava

není

tento typ nijak

raritní

postižení -

lokalizován vpravo,

statistický

poměr

výskytu

(194, 195, 196)

invaze

infiltrace nádoru

je

charakterizována

všech

do cév. (197)

cévních

lokální

struktur

Incidence

destrukcí

včetně

mikroskopické

endotelu

endotelu žilní

vede invaze

- 37 -

v nádorech

nemocných

bez

lymfatického postižení (198, 199, 200)

se pohybuje mezi 15 – 30 % progresi vztah

(91, 200)

karcinomu ledviny.

k relapsu

Mikroskopická

invaze

je

a

zřejmě

žilní

k horší

přežití.

nádoru je

metastáz

jedním

invaze

prognóze.

z

má rovněž

(165, 197, 198, 201, 202)

nejdůležitějších

relapsu karcinomu ledviny - zejména u nemocných lokalizovaného

vzdálených

a signifikantně zvyšuje metastatickou

Mikroskopická

nádorového onemocnění

žilní

a

prediktorů

po radikálním odstranění

spolu s gradingem malignity

významným indikátorem

(203)

Makroskopická žilní invaze zahrnuje nádorovou trombózu renální žíly a dolní duté žíly v různém rozsahu kraniálního šíření;

zpravidla sama o sobě není zákonitým

znakem agresivního typu karcinomu, nádorová masa trombu bývá většinou omezena pouze na intimu žíly a dostupných

studií

penetrace

vyznívají

do její

stěny

k problematice

bývá

prognózy

vzácná.

nemocných

(102)

Závěry

s makrosko-

pickým nádorovým žilním postižením kontroverzně. Zatímco řada studií prokázala, že makroskopická pokud je

nádorová

invaze

nádorový trombus množství

existuje

jiných studií,

poukazujících

i

10-leté

přežívání,

došly

na významné

(116, 168, 189, 191, 207)

k závěru,

že

prognózu

nemocných,

(91, 102, 192, 195, 197, 202, 204, 205, 206)

dokonale odstraněn,

při makroskopickém žilním postižení. tak

nezhoršuje významně

snížení

přežití

Práce, srovnávající jak 5-leté,

makroskopická

žilní

invaze

sice

významně neovlivňuje 5-leté přežití (84 %), avšak signifikantně snižuje přežití 10-leté,

a to na 45 %.

nepříznivé faktory, než

sama

žilní

(191)

(23)

Makroskopickou

které mohou zhoršit

propagace

nádoru.

(204, 208)

žilní invazi navíc provázejí prognózu Rozpor

i další

nemocných dokonce existuje

i

víc

v prognostické

významnosti kraniálního šíření nádorové trombózy: někteří autoři udávají významné zhoršení

přežití

v závislosti

na

kraniálním šíření nádorového trombu,

(191, 207, 208)

- 38 -

většina novějších studií ale uvádí,

že u lokálně ohraničených nádorů

šíření nádoru

neovlivňuje

odstraněn).

prognózu nemocných

(102, 192, 204, 209, 210, 211)

Průkaz

(pokud

vaskulární

kraniální

je trombus invaze

kompletně

koreluje

taktéž

i s vlastním rozměrem nádoru - větší nádory vykazovaly vyšší kategorii vaskulární invaze (kategorie V),

přičemž

elevace

frekvenci recidivy a zkracovala období s jednotlivými

kategoriemi

beznádorového

Karcinom

multiorgánových trombóza

do recidivy onemocnění

vaskulárního postižení

s

nádorovou

metastáz

je

odstraněna

trombózou

onemocněním

bezpečně

signifikantně

kompletně.

velkých

léčitelným,

Operační

techniku

přizpůsobit úrovni šíření nádorového trombu tak, a

tendenci

k vyšší

po nefrektomii; souvisí

i

délka

(191)

intervalu.

ledviny

kategorie V vykazuje

žil je-li je

bez

vzdálených

ovšem nutno

nádorová

individuálně

aby tento mohl být kompletně

odstraněn.

Bilaterální výskyt nádoru ledviny

Bilateralita

karcinomu ledviny

v 1,8 – 3,8 % případů. a

u dalších

(synchronní nebo asynchronní)

(101, 212, 213, 214)

familiálních

forem

je popisována

Častější je u choroby von Hippel-Lindauovy

karcinomů

ledviny.

nálezů reprezentují nádory v solitární ledvině

(95)

Většinu

asynchronních

po již dříve provedené nefrektomii

pro renální karcinom kontralaterálně. Prognóza nemocných s bilaterálním karcinomem ledviny bývá dle některých prací horší než v případech karcinomu v kongenitálně solitární ledvině, event. po druhostranné nefrektomii pro benigní onemocnění,

(23, 215, 216)

existují však též studie,

předchozí

kontralaterální

které rozdíl

nefrektomie

v přežití

neprokázaly.

(217, 218)

ve vztahu

k důvodu

- 39 -

Prognostický karcinomu intervaly s

význam

a

průkazem

předvídají

horší

nadějnějším průběhem,

sdělení,

která

bilaterálního horší.

(23,

101)

je

výskytu

karcinomu

ledviny

Pravděpodobnost

oboustranného

mnohočetného

„de

kontralaterální

lokální

primárního

metastázou.

(219)

delší (216)

všeobecně recidivy buněk

karcinomu

prvotního

interval

bývá

spojován

i zde existují ojedinělá literární

nepotvrzují.

ze světlých

synchronního

novo“

i když

je

mezi diagnózou

v ledvině druhostranné - kratší

zatímco

(101, 215, 217)

závislost

době

tumoru

prognózu,

tuto

synchronním karcinomem

s

přisuzován

je

Prognóza považována

nádoru

za

u nemocných prokazatelně

ledviny než

je

synchronního jednoznačně

s bilaterálním vyšší.

Sybtyp

spíše

výsledkem

primárního

karcinomu

- 40 -

4.

OPERAČNÍ

LÉČBA

4. 1. HISTORICKÝ ÚVOD

O operačních

výkonech

na

ledvině

zaznamenáváme

první

sporadické

zprávy

v 16. století - většinou šlo o ošetření poranění s podílem postižení ledviny, zpravidla se jednalo o poranění válečná. na zvířatech

V 17. století zaznamenáváme zmínky o experimentech

a krátce nato již bylo realizováno chirurgické odstranění

konkrementu

ledviny u člověka (Dominic de Marchetti, 1626 – 1688). V 18. století pak významně přibylo případů operačních intervencí pro nefrolitiázu. nefrektomie,

která

byla

provedena

E.

G.

(220)

Wolcottem;

V r. 1861 je popsána odstraňovaný

útvar

byl

původně pokládán za cystický tumor jater a souvislost s ledvinou byla vyjasněna až dle operačního preparátu. V r. 1867 odstranil O. Spiegelberg ledvinu při operaci echinokokové cysty a další nefrektomii realizoval E. R. Peaslee v r. 1868 v domnění, že se jedná o ovariální tumor. Všechny tyto popsané výkony tedy byly provedeny v podstatě situačně neúmyslně.

(221)

Bez odpovídajících možností

anesteziologických

a exaktních anatomicko-fyziologických poznatků se další operační výkony na ledvině omezily zejména

na povrchové

ošetření

(222)

abscesů.

Zlomové období

v rozvoji

chirurgie ledvin je spojováno s osobností G. Simona, který v r. 1869 před v podstatě první po

záměrnou)

předchozí

píštěle) a

(již

hysterektomii

provedl

své

nejprve

poznatky

monografii

indikací

pak

nefrektomie

s adnexektomií

několik tento

terminologické

kompletně, označení

a

nefrektomií německý

„Chirurgie der Nieren“

celá ledvina

(pro

komplikovanou

neúspěšných na

zvířeti;

urochirurg

v roce 1871.

(223)

urinózní

pokusech

operace

prezentoval

byla

se vžilo teprve

o korekci úspěšná

ve dvojdílné

Přestože byla odstraněna

je v tomto díle užíván termín „nefrotomie“; (nefrektomie)

píštěl

správné

koncem 19. století.

- 41 -

Problematikou

chirurgických

postupů v operativě ledvin (nejen pro urogenitální

tuberkulózu, ale i pro nádorové afekce ledviny) se dále intenzivně zabýval J. Israel (224)

v práci „Erfahrungen über Nierenchirurgie“ (vydané v roce 1894) „Chirurgische

Klinik

der

Nierenkrankheiten“

z roku

a v monografii

(225)

1901.

Později

pak

ve spolupráci se svým synem sestavil systematickou učebnici „Chirurgie der Niere und

des

období

(226)

Harnleiters“, lze

obsahující

přes 200 obrazových

obdobný

zájem

zaznamenat

o

příloh.

rozvoj

Ve stejném

urologické

operativy

i ve Spojených státech. V r. 1870 Gilmor úspěšně provedl první plánovanou (227)

nefrektomii pro atrofickou pyelonefritidu s perzistujícími uroinfekty Langenbuch

odstranil

z lumbotomie

nádor

ledviny.

(228)

První

a v r. 1875

transperitoneální

nefrektomii pro diagnostikovaný karcinom ledviny u dítěte provedl K. Hueters v

r. 1876

a

V. von Czerny postižení).

u dospělého

T.

Kocher

v

r. 1877;

první záchovný resekční výkon

v

r. 1887

na ledvině

uskutečnil

(pro traumatické

(220)

V následujícím

období

přístupovou cestu,

se

pak

tříbily

dílčí

tj. vedení operačního řezu,

názory

na

optimální

operační

a na rozsah potřebné radikality

při nádorovém postižení ledviny. V roce 1939 bylo publikováno sdělení o vyhodnocení

přežití

provedena

souboru

127

nemocných

v podstatě klasická

s karcinomem

ledviny, (229)

„simplicitní“ nefrektomie

u

nichž

byla

- při této operační

technice přežívalo pouze 13 % pacientů déle než 5 let. Zřejmě poprvé referovali o skutečné „radikální“ nefrektomii Foley a spol. v r. 1952, bez

významnější

Robsona

(106)

prezentaci nefrektomie

v

odezvy.

Zřejmě

r. 1969 - poté,

největšího

(230)

ohlasu

jejich počin ale zůstal pak

co vyhodnotil své výsledky

dosáhla

práce

po přednáškové

v r. 1962 na výročním setkání AUA, kde formuloval atributy radikální pro

tumor.

Výsledky

5-letého

přežívání

se

již

podstatně

zlepšily

(celkově 52 %, v případě lokalizovaných nádorů dokonce 66 %). Principy techniky radikální nefrektomie

poté

byly

aplikovány

v rutinní

praxi většinou urologů.

- 42 -

Sledovaný hodnotu těchto

ukazatel

50 %

její

Vedle při

výsledků

další

přítomnosti postaven

ledvina

anatomicky,

s

nádoru masu

podmínky

před

nádorového

60 - 70 %.

letech Souvislost

nereálné.

plnohodnotné

kontralaterální

kdy

renálního

renálního

onkologické

postižením ledviny

je nádorovým

tedy

parenchymu radikality

ledviny je

procesem

urolog postižena

případně obě ledviny současně

karcinomu).

způsobem,

Tyto situace si vynucují

se záměrem ponechat maximální a

současně

zajistit

(tj. minimalizovat

riziko

akceptabilní ponechání

rezidua).

adekvátně

provedené

resekce

resekční

linie

Nutno mít dále na zřeteli,

preparátů

již

event. funkčně solitární,

histopatologického vyšetření

může

(při nálezu nádorů

však

situaci,

funkčního

Podmínkou

resekci.

rozpětí

nádorovým

záchovným

vlastní

v

šedesátých

v

jednostranným

bilaterální výskyt

odstranění možnou

jsou

funkčně

nezřídka

stagnuje

přesáhl

se zmíněnou operační technikou je nezpochybnitelná,

inovace

nemocných

(synchronní

přežívání

a v současnosti

příznivých

možnosti

5-letého

s

zhmožděnými

být

gradingem

malignity

benigními

tubuly

hodnotícího patologa, u něhož onkourologických

tak

nálezů.

G1

a to i

je

negativní

nález

- tj. odběr vzorků tkáně po vlastní

že peroperační

zatíženo chybou,

atypických buněk),

ledviny

posuzování kryotomových

jak ve smyslu nesprávné pozitivity

falešné negativity (neoplastické tubuly

mohou ledviny).

být

považovány

za

silný

řez

Nelze opomíjet požadavek výběru

je záruka adekvátní

erudice

právě v problematice

(231)

Často byla diskutována i otázka požadované šířky resekčního okraje, zejména ve vztahu k prognóze dalšího vývoje. Dříve býval akceptován požadavek na vedení resekce

minimálně

10 mm do

zdravé tkáně.

(232)

- 43 -

Dle

pozdějších

tloušťky

prací,

resekčního

metastazování,

zaměřených

okraje

nebyla

k

na

retrospektivní

výskytu

korelace

lokální

vlastní

vyhodnocení recidivy

tloušťky

s

závislosti

či

vzdáleného

progresí

onemocnění

potvrzena. (233) Rozhodujícím ukazatelem kompletnosti resekce nádoru (a prognózy nemocných)

jsou

histologicky

na jejich

tloušťku;

při

okrajů

šířce

jako

dostatečné

S nárůstem ledviny

(234)

četné

zkušeností prokázány

spektivně prokázala

je

při

radikální

dobrou

správné

a

Z

resekčních

poznatků poměrně

v

indikaci

tohoto

oblasti

překvapivé

a to bez ohledu

vykazovaly

okrajů

stejné výsledky

pohledu

zdatnost

a

záchovného

se dnes

tzv. „konzervativní“ závěry,

vyznívající

beznádorového

výkonu

plně

chirurgie příznivě

(která se retro-

Resekovaná ledvina

délka

jeví

(235)

cca 3 - 4 mm.

tak i incidence lokální recidivy

jako extrémně nízká). funkční

resekce,

klinické studie

tloušťky

co do aspektu morbidity,

překvapivě

okraje

1 mm nebo 7 - 8 mm. rozpětí

byly

negativní

si uchovává

intervalu

srovnatelná

přežívání

s výsledky

nefrektomie.

Jestliže rozvoj moderních zobrazovacích diagnostických metod

podstatně snížil

riziko nerozpoznané multifokality nádoru, nastává v posledních letech přehodnocení indikační oprávněnosti záchovných („nefron šetřících“) resekčních operací na ledvině ve smyslu posunu od „imperativní“ indikace k indikaci „elektivní“ - tj. upřednostnění záchovného laterální)

resekčního před

amputačním V poslední

(dříve radikální době

výkonu v těchto

Pracoviště

případech

zcela zdravé ledviny kontra-

jednoznačně

indikovaným)

výkonem

nefrektomií. oblíbené

se nevyhnuly ani urologii, gickým.

(i při přítomnosti

postupy

laparoskopické

a

jejich

modifikace

včetně indikací k operačním intervencím uroonkolo-

disponující

laparoskopickým instrumentariem

pokládají tyto

- 44 -

minimálně

invazivní

za standard

operační

první

volby.

výkony

Nicméně

ve

stále

ani

větší

zde nejsou

míře

indikačního

názory obecně

spektra

sjednocené

a vycházejí právě z tradic a aktuálních možností toho kterého konkrétního pracoviště. Vzhledem k tomu, že já sám nemám žádné vlastní zkušenosti s problematikou laparoskopie ani peritoneoskopie orgánů urotraktu,

zmiňuji tuto tematiku pouze

okrajově a pro úplnost.

.4. 2.

ZÁSADY CHIRURGICKÉHO POSTUPU

Chirurgické aplikované

odstranění léčby.

indikaci

může

Za

základní

radikální ledviny a

i

U

s

techniku

za

stadií

v

léčbě

pouzdrem,

lymfatickými

nádorů

rozsevu

Důraz

s nádorem.

je

nádorových

primárnímu podvazu ledvinných cév, (27)

nádorového

Gerotovou

uzlinami.

zamezení

předpokladem

spočívající

nefrektomie,

tukovým

účelem

základním

při

kurativní

ledvin v

kvalitního efektu

procesu

chirurgický výkon zajistit

postup

transperitoneální spolu

je

počátečních

jen samotný

operační

regionálními

díky

nádoru

bývá

výsledek.

stále

kompletním

fascií,

správné

uváděna odstranění

přilehlou nadledvinkou

kladen

na

tzv.

„no touch“

buněk

do

krevního

oběhu

a to ještě před vlastní manipulací

Zásadně přitom bývá nejprve přerušováno arterielní zásobení ledviny,

ligatura renální vény má následovat až posléze (z důvodu zamezení hyperémie ledviny

s rizikem vyplavení

V současnosti

je

současně s radikální fakt,

že při

aniž by

tato

často

nádorových buněk kolaterálním oběhem).

diskutována

nefrektomií;

záchovných skutečnost

jedním

resekčních negativně

nutnost

provádění

z racionálních

operacích ovlivnila

zůstává další

(236)

adrenalektomie

protiargumentů nadledvinka

prognózu

je též

nedotčena,

nemocného.

- 45 -

Vlastní

incidence

v rozpětí

metastáz

karcinomu

(237, 238, 239, 240, 241, 242, 243)

nadledvince je udávána

v

ipsilaterální

metastáza

se v nadledvince vykytuje dokonce

jen ve 1,3 % – 2,0 % případů,

(238, 244, 245)

z toho až dvakrát častěji u mužů

než u žen.

faktorů v

1,1 % - 10 %.

renálního

incidence

metastáz

ledvině - vyšší pólu

drenáži

nadledvinky

čemuž

ledviny

je

a

přímá

i

častější

nasvědčuje

(247)

postižení

ipsilaterální

nepotvrdily.

(241, 242, 248, 249)

rovněž

grading

verifikována nikoli.

případě

horního

pólu lokální

další

nádoru

nádorů

lokalizovaných v

oblasti

anatomicky

preformované

ledviny,

je

invaze

je

postižení,

hematogenní

progrese

společné

(237, 245, 246)

zejména vlevo.

systémová

s

Jedním ze zvažovaných lokalizace

Existují však i práce,

nadledvinky

onemocnění,

je-li

které jednoznačnou korelaci

lokalizací

vlastního

nádoru

ledviny

Určitým prediktorem současného postižení nadledvinky

malignity

metastáza

(242)

nadledvince

přisuzována

než

postižena nadledvinka.

je

ipsilaterální

incidence v

horního

Pravděpodobnější

v

Solitární

v

-

např. v případě

nadledvince

v

verifikace

18,7 %,

gradingu

zatímco

u

G3

byla

nádorů

G2

(238)

Lymfadenektomie nefrektomie. laterální

(106)

je

dle Robsonových požadavků standardní součástí radikální

U pravostranného nádoru jsou regionálními lymfatickými uzlinami

kavální,

prekavální,

postkavální a interaortokavální;

u levostranných

nádorů pak laterální lumbální a diafragmatické uzliny vlevo a lymfatické uzliny preaortální.

(108, 175)

Postižení

lymfatických uzlin nádorem

je jedním z nejdůleži-

tějších prognostických faktorů u nemocných s karcinomem ledviny. Při pozitivním nálezu v regionálních lymfatických uzlinách již bývají často přítomny metastázy hematogenní

(postižení

mediastinálních

metastáz

následkem

šíření

nádoru

lymfatickými cestami znamená dokonce horší prognózu než přítomnost metastáz plicních

následkem generalizace hematogenní

cestou.

(23)

- 46 -

Metastatické

karcinomu

šíření

primárního nádoru,

vyjádřenou

signifikantně

perikapsulární

uzlinových metastáz výrazně narůstá pické

postižení

Dle že

uzlin

retrospektivních kompletní

radikální

Zatímco

lymfadenektomie

stále tehdy,

kdy

Prakticky

je

je

považovat

se

lymfatická

dnes

pokládat

mortalitu,

ani

by

teoreticky jediným

přežití

léčbě se

(23, 108, 253)

(258)

relativně

lepší

metastáz

synchronních

metastáz

(259)

způsobem

význam

pouze

nádorového

šíření.

že distribuce lymfatického

systémového postižení

považuje lymfatické

s

progrese

je proto třeba

tím,

že extenzivní (185,

nádoru.

254,

255, 256)

imunomodulační.

onemocnění

bez

činí

prognózu

synchronních

takové

předpokladem pro aplikaci následné léčby

Výsledky

pouze

jako

mít

Řada autorů

interval

jednoznačně

je cytoredukční

pohybuje

ani 5 %.

do 1 roku,

vlastní

uzlinami

špatná. 3-leté přežívání

5-leté

(251)

prokázané,

je

výsledek lymfadenektomie

prodlužuje

metastatického

systémové

měla

v úvahu skutečnost,

indikátor

pouze

efekt lymfadenektomie

Při

Incidence

morbiditu

lymfadenektomie

Přesto i u nemocných s makroskopicky postiženými

Prognóza

za

lymfadenektomie

smysl

propagace

nejistý.

pouhý

lymfadenektomie

ani

terapeutický

Lymfadenektomie

značně

za

lze

význam

téměř nepředvídatelná a za

metastázy

hodnocení nezvyšuje

ale nutno vzít

postižení je

(250)

se zvyšujícím se stadiem nádoru, makrosko-

(diagnostický)

jeví

kontroverzní.

invazí.

(107, 108, 252)

stagingový

nezpochybnitelný,

či vaskulární

lokální agresivitou

je spojeno až v 60 % se vzdálenými metastázami.

statistických

nefrektomie.

koreluje s

je

u

karcinomu

léčby dosahuje méně než

průměrné

přežití

v rozpětí většiny

(kdy

5 % - 30 %,

takto

ojedinělé studie udávají asynchronních.

(260)

10-leté

postižených

(257)

50 %,

nedosahuje

přesto

prokázaly

oproti

případům

nemocných

přežívání

Relativně

než

přežití

metastáz

shodné

velmi

5 % nemocných.

hodnocení

asynchronních

většina

obecně

do jednoho roku méně

statistických

v případě

i

ledviny

umírá

po exstirpaci

nejlepší

prognóza

- 47 -

byla a

rovněž to

z

důvodu

kompletní s

zaznamenána

po

metastáz,

tím

vyznívá

pro

(258)

oproti

lepší lepší

pacientům

že 5-leté ovlivnit

přežití pouze

zatímco delší

bývá

prognóza

kompletní

chirurgické

nutno

mezi

případů

právě

nemocní

viscerálních

po

bývá

nefrektomií a výskytem (261)

přežívání;

většina studií

odstranění

solitární

metastázy

Tyto

poznatky

prokazují,

(262)

s metastatickým

onemocněním

odstranění

metastáz.

může

zásadně

(263, 264)

TROMBU DOLNÍ DUTÉ ŽÍLY

kurativního efektu

chirurgická operace,

metastáz

metastázami,

(většinu

představují

dalšího

vícečetnými.

4. 3. PROBLEMATIKA NÁDOROVÉHO

Je-li předpokladem

léčbě

je interval

metastázami

plicními

imunochemoterapie

nemocných

nemocných

pouze

s

prognóza

Čím

prognózu

s

efektu

imunomodulační

plicními,

jednoznačně horší.

nemocných

příznivého

remise

metastázami

u

vyžadovat

v

léčbě karcinomu ledviny radikální

v případě

přítomnosti

nádorového trombu

(v hlavním kmeni renální žíly a zejména zasahuje-li nádorový trombus i lumen dolní

duté žíly)

Nádorový

jeho

trombus

radikální

dolní

duté

dříve považován

za

chirurgie

spolu

s nesrovnatelně

začlenit

sdružené

léčby

Dle

nádorového trombu laterální

žíly

odstranění.

ve spojitosti

(193)

s karcinomem

ledviny

byl

kontraindikaci operační léčby. Teprve rozvoj technik cévní

radikální

takto pokročilého

dostupných

chirurgické

výkony

renální žílu

po

v

perioperační

duté žíle

péče

umožnil

do moderní

chirurgické

kavotomii

s extrakcí

ledviny. (194)

údajů r. 1913,

resekci

kvalitou

na dolní

karcinomu

literárních Berg

změněnou

provedl

první

v r. 1922 pak Rehn reimplantoval kontra-

dolní duté

žíly

pro nádorovou

propagaci.

- 48 -

Nádorový

trombus

je třeba

odstranit

v celém

až do oblasti pravostranné srdeční síně, a použití

mimotělního oběhu.

a při preparaci

dolní duté žíly

využívány soudobé

Průkaz

(265, 266)

poznatky

nádorové

4. 4.

kraniálním směrem.

možnosti

pokud

zasahuje

součinnost kardiochirurga

od zadní břišní stěny

jsou

transplantace jater.

dolní

duté

žíly

s úspěchem

(267)

je sice

méně

častý,

než prostá intraluminální propagace nádorového

(268)

KRYOCHIRURGIE A DALŠÍ

Současné

-

Při mobilizaci jater od dolní duté žíly

do stěny

avšak prognosticky závažnější, trombu

je nutná

aplikace technik

invaze

rozsahu

ALTERNATIVNÍ

moderních

zobrazovacích

METODY

diagnostických

metod

umožňují

stále časnější záchyt nádorových afekcí ledvin o menších rozměrech. V těchto případech

nutno

v

souladu

se

výkony záchovné oproti operaci jako

postupy

ve smyslu operace

diagnostické

preference

jednoznačně

upřednostnit

amputační - radikální nefrektomii. Stejně tak

zaznamenal posun

i

méně invazivních výkonů,

laparoskopických

minimální

invazivity

vhodných

mimo jiné

spektrum

zahrnuje

avšak

poznatky

vývoj které

metod

stále

operačních

častěji

nahrazují

klasické.

Kromě výkonů vývoj

soudobými

zatím

V současnosti

i

je

k

kromě

tyto

k

aplikaci

řešení

tzv.

nádorů

kryochirurgie

postupy v

(event. retroperitoneoskopických)

nejsou

popředí zájmu

ledvin

celou v

alternativních

klinické zejména

ablačních

minimálních

škálu

možností

praxi tzv.

pokračuje metod,

rozměrů. Toto aplikace tepla,

rutinně

aplikovány.

radiofrekvenční

ablace,

- 49 -

v

rámci

preklinického

ultrazvuku

o vysoké

laseru a fotonové

experimentu

intenzitě,

je

dále

studováno

mikrovlnné

použití

fokusovaného

termoterapie,

intersticiálního

radioablace.

Použití kryochirurgie při pólových resekcích ledvin byla navržena v šedesátých letech

(269,

minulého století,

270)

perspektiva

klinického využití kryochirurgie

v záchovné operativě nádorem postižené ledvině byla zvažována ještě v osmdesátých letech

minulého

(271)

století.

V té době ovšem

byla

ještě

za jedinou

možnou

eventualitu chirurgického přístupu u karcinomu ledviny obecně považována radikální nefrektomie z předního (transperitoneálního) přístupu a omezení chirurgické radikality bylo opodstatněné prakticky jen v

případě nádorového postižení solitární ledviny.

Velikost

nádorů

tehdy

diagnostikovaných

i teoretická možnost reálná.

Bez

cévní

případně

i

oblasti objekt látek Z

s

renální

pro

neporušenou

nebyl

v

(272)

ideální

upřít

takže

fakt,

že ledvina

modelový orgán

díky dobře

lokalizaci

do

relativně

Ledvina

hyperemie a

nelze

i

možnosti

implantace

imunologicky

deprivované

tak

pro

radioizotopů,

posloužila

jako vhodný

kumulaci

perioperačně

v

případně

praxi

na ischemizované

větší

o 20 %

ve

srovnání

způsoben

asi

Při širší

Nárůst pouze

navozených

histopatologickém a

s nálezy

srovnání

podaných

cytostatik. (269)

že

cirkulací.

tkáni

větší,

vyplynulo,

kryonekrózy.

změnami

zpravidla

pozorování

dvojnásobně

zřejmě

nádorů

časné

pigmentu

kryodestrukce

hranicí

skutečnost

extraperitoneální

kapsulu.

využití

experimentálních

pozorován

a

stopce,

v modelu

rozsah

tuto

xenotransplantace

po i

na

pro experimentální bádání

přístupné

byla

jednorázové kryodestrukce tehdy nebyla v klinické praxi

ohledu

představovala

ledvin

obou

ledvině

na ledvině nálezů

výraznější

hyperemický

lem

kryonekrózy

po dočasné

ischemizaci

větší

chladící

trombotizací

pouze relativně cytodestrukčního

účinku.

účinností,

v širší zóně (273)

nýbrž

byl

byl

s méně ostrou orgánu

i

sekundárními

primárně

reverzibilního

- 50 -

Kryochirurgie

jako alternativní

v šedesátých

letech

zprůchodnění

u

karcinomu), jako

minulého

zvětšené

ablační

století,

prostaty

maligních

byla

uplynulého

přičemž

pro aplikaci

kryoablace

menší

iatrogenního

riziko

Oživení

než

zájmu

poškození

o

se

prostata,

populární

transurethrálního i

prostatickém

neakceptovatelná problematiku

do období

a metoda

kryodestrukce

konce osmdesátých let

jeví

vhodnějším

a to zejména

okolních

Kryobiologický efekt představuje v

metoda

hyperplasii

byla

ledvina

zmíněná

byla v urologii

jako

benigní

onemocnění sahá

(274)

století,

sice

komplikací

opuštěna.

urologických

a (při

avšak míra lokálních

taková

technika

orgánem

pro nesrovnatelně

struktur.

konečném důsledku letální účinek mrazících

teplot na nádorovou tkáň a má dílčí účinky bezprostřední a odložené. Mrazení vytváří depozita krystalů ledu extracelulárně a v mikrovaskulárním řečišti vede ke zvýšení extracelulárního osmotického tlaku; do extracelulárního prostředí

uvnitř

prostoru buněk.

a

Rychlé

rychle

nitrobuněčná voda začne pronikat

se vytváří

zmrazení

tkáně

cytotoxické působí

hyperosmotické

současně

formování

krystalů ledu intracelulárně, což vede k prasknutí buněčných membrán, postupné destrukci proteinů, buněčných organel a další poškození mikrovaskulatury. pomalého

aktivního

rozmražení

ohřevem

tkáně

se

obnovuje

V průběhu

cirkulace,

avšak

poškozenými mikrocévami uniká krev, vytváří se tkáňový edém, vaskulární okluze a

trombóza

- selhání mikrocirkulace vede ke tkáňové nekróze; kagulační nekróza

se posléze resorbuje a

je nahrazena

fibrózní

jizevnatou tkání.

(275, 276)

Dnešní moderní kryochirurgie využívá většinou argon a k aktivnímu rozmrazení helium,

některé

3,2 - 4,5 mm až –195 ° C.

(277)

přístroje a

pracují

teplota

na

s

tekutým kryosondě

dusíkem. se

Kryosondy

pohybuje

mají

mezi

průměr

–180 ° C

- 51 -

Z pozice

současných moderních poznatků

o problematice

chirurgie nádorových

afekcí ledvin byl kryochirurgické technice přisuzován význam spíše již historický, nicméně s technickou modernizací vlastní aplikace (ve spojení s laparoskopickým přístupem

k

ledvině

může kryodestrukce techniku, V

omezení

přímé kontroly průběhu výkonu)

v individuálně indikovaných případech představovat šetrnou

vhodnou

případě

a za podmínek možnosti

zejména

pacientů nutnosti

s

pro

nemocné

s

von Hippel-Lindauovou

opakovaných

otevřených

4. 5. LAPAROSKOPICKÉ TECHNIKY V

vysokou chorobou

operačních

ONKOCHIRURGII

komorbiditou.

(278)

se jeví přínosným (279)

intervencí.

LEDVIN

Laparoskopické operace v urologii představují moderní trend, jehož začátek lze datovat

zhruba obdobím před 15 lety. Přednostmi jsou kromě kosmetického efektu

menší pooperační bolestivost a rychlá pooperační rekonvalescence, včetně reálné zkrácení

faktické

pracovní

neschopnosti.

U

zkušených

laparoskopistů pak

bývá

zdůrazňována i podstatně menší peroperační krevní ztráta, než u klasické operace. Zvládnutí potřebné rutinní laparoskopické techniky však vyžaduje dosti náročnou erudiční

průpravu,

instrumentaria jednoúčelové.

-

navíc

nutno zohlednit

laparoskopické

Nákladné jsou

nástroje

centrech,

což

pracovišť,

jsou

aspekty jsou

ekonomické

úzce

při

pořizování

a

prakticky

speciální

i některé spotřební komponenty (např. endostaplery).

To je také jedna z hlavních příčin, sítě urologických

i

proč laparoskopie není rutinní součástí širší

nýbrž

se rozvíjí

převážně větší

pracoviště.

na specializovaně

zaměřených

(280)

Laparoskopická radikální nefrektomie je celosvětově vyhrazena specializovaným centrům, technické výsledky jsou pouze u tumorů

nižšího

s

otevřenou radikální nefrektomií srovnatelné

stadia (T1 - T2). Za kontraindikaci

k laparoskopickému

- 52 -

řešení

bývají

považovány

nádory

v renální žíle či dolní duté žíle;

ledviny

T3b

-

tedy

s nádorovým trombem

existují však specializovaná

pracoviště,

která

ve vybraných případech indikují k laparoskopické intervenci i tumory s nádorovým (281)

trombem v renální žíle. tumorózního trombu v

Ve světovém písemnictví je popsána možnost odstranění

dolní duté žíle infrahepaticky, a to clevelandskými autory

v experimentu

na prasatech.

infrahepatického

nádorového

retroperitoneoskopicky,

(283)

(282)

U člověka

trombu

dolní

byl

popsán

duté

žíly

případ

u

87-letého

manuálně

pacienta

přičemž závěrečná fáze již byla uskutečněna otevřenou

konverzí; obdobný trombus u 76-letého muže byl realizován v a to pomocí

odstranění

asistované

Missouri,

(284)

laparoskopie.

Laparoskopické provedení záchovného resekčního výkonu na ledvině je považováno za technicky velmi náročné a patří spíše do roviny kontrolovaných prospektivních studií. Laparoskopická resekce ledviny byla popsána v v experimentu o změny resekční

na

prasatech,

dolního pólu výkony

pro

(285)

ledviny

tak

u

člověka.

při litiáze,

až

roce 1993, a to jak

(286, 287)

později

Nejprve se jednalo následovaly záchovné

tumory.

Problematika laparoskopických resekcí ledvin byla diskutována na XX. Kongresu Evropské urologické společnosti komplikací

u

přístupu byly

těchto typů komplikace

(Istanbul, 2005). laparoskopických

zaznamenány

pouze

Zde

byl

intervencí, ve 2 %.

konstatován 11% výskyt zatímco (288)

při klasickém

- 53 -

5.

ČÁST

KLINICKÁ

5. 1. STATISTICKÉ VYHODNOCENÍ VLASTNÍHO KLINICKÉHO SOUBORU

Na

urologickém oddělení

Nemocnice v Třebíči

bylo operováno pro diagnózu

tumorózní afekce ledviny v období prosinec 2001 - červen 2006 celkem 151 nemocných, z toho v 89 případech (tj. 58,9 %) byla provedena radikální nefrektomie a v 62 případech (tj. 41,1 %) záchovný resekční výkon.

Průměrný věk všech 89 pacientů, kteří se podrobili radikální nefrektomii, činil 64,1 let (z toho 58 mužů s věkovým průměrem 62,8 let a 31 žen s věkovým průměrem 66,5 let); v případě záchovného resekčního výkonu byl u uvedených 62 nemocných průměr věku 61,6 roků

(z toho 42 mužů o věkovém průměru 59,1 let

a 20 žen

o věkovém

průměru 63,4 let).

Srovnáme-li podíl zastoupení nenádorových afekcí - dle pooperační

histopatologické

verifikace, docházíme k následujícím údajům: v případech, kde jsme provedli radikální nefrektomii,

byla tumorózní afekce v 86,5 %

(tj. 77 operovaných nemocných)

histologicky verifikována jako renální karcinom a pouze u 2 pacientů (tj. 2,2 %) se jednalo o onkocytom.

V 9 (10,1 %) případech šlo o nespecifické pozánětlivé

afekce a u jednoho pacienta měl patologický útvar charakter cysty.

U pacientů

po provedeném záchovném resekčním výkonu představovalo zastoupení renálního karcinomu

67,7 %

angiomyolipom pozánětlivé a

byl

afekce

stejný počet

(tj. 42 nemocných), verifikován ledviny

u

jsme

(3 operovaní -

onkocytomu 8,1 %

(tj. 5 nemocných),

9 operovaných

(tj. 14,5 %),

nespecifické

zaznamenali

3 nemocných

(tj. 4,8 %)

tj. 4,8 %)

u

bylo

postiženo cystou ledviny.

- 54 -

Vyhodnotíme-li

podrobněji

soubor

nemocných se záchovným resekčním výkonem

na ledvině, pak docházíme k faktu, že u 28 pacientů (tj. 45,2 % z celkem 62) tumor přesahoval rozměr 4 cm (ve 2 extrémních případech činil největší rozměr tumoru 11 cm a 12 cm!), zatímco počet operovaných s rozměrem tumoru pod 4 cm byl 34, tj. 54,8 %).

Hodnotíme-li aspekt lokalizace tumoru na postižené ledvině, pak v drtivé většině případů (43 operovaných, tj. 69,4 %) se tumor nacházel právě v mesorenálním segmentu (resp. ho alespoň částečně zasahoval) , a pouze

v 19 případech

(tj. 30,6 %)

byl

lokalizován přísně polárně.

Hlavní důraz klademe na vyhodnocení stavu funkční zdatnosti operované (resekované) ledviny. Vycházíme ledvin

z nálezů kontrolního izotopového vyšetření - fázová scintigrafie

s izolovaným stanovením funkčního podílu každé strany na celkové renální

funkci. Z této skutečnosti vyplývá, že nelze hodnotit operované nemocné se solitární ledvinou, hodnocený soubor se tedy redukuje z 62 na 54 případů, kdy indikace k záchovnému patologickým (46

resekčnímu postižením

nemocných,

ledviny

v

tj.

rozpětí

výkonu

byla

ledviny

85,2 %)

se

30 % - 59 %,

elektivní

kontralaterální. pohyboval přičemž

podíl

funkce

nejvyšší zastoupení

podskupina souboru

v

Pouze u 6 nemocných

40 - 49 %.

vynucená

současným

V naprosté většině

zmíněný

tj. 50,0 %) vykazuje rozpětí

či

případů

resekované

(27 nemocných,

s hodnotou podílu funkční zdatnosti (tj. 11,1 % hodnoceného souboru)

byla finální funkční zdatnost resekované ledviny menší než 30 % a u 2 nemocných (tj. 3,7 %) se operovaná ledvina podílela na celkové renální funkci zcela dominantním podílem (v rozpětí

60 % - 80 %).

Ve srovnání počtu případů co do stranového postižení nezaznamenali nepatrně

častěji,

podstatnou

diferenci;

pravostranný výskyt

jsme v našem souboru jsme zaznamenali sice

avšak rozdíl je statisticky zcela nevýznamný.

- 59 -

5. 2.

VLASTNÍ CHIRURGICKÁ

Co se týče operační

řez

vlastního

TECHNIKA

operačního

v podžebří,

přístupu,

situovaný

zhruba

v tzv. „semilumbotomické“ operační poloze, a

rozsahu

kdykoli Jako

vlastního operačního výkonu.

prodloužit

primární

kontralaterálně,

přístupová

cesta

primární

izolace

s předpokladem

preferuji od

modifikovaný

konce

XII. žebra

příčný mediálně

a to v rozsahu dle velikosti tumoru

Aktuálně lze tento řez

včetně

protětí

přímých

k ledvině se mi osvědčil hlavních kmenů

v průběhu operace břišních

svalů.

přístup z retroperitonea,

hilových

cév,

což

ve většině

případů je bezproblémově realizovatelné odpreparováním velkých cév od zadního listu

peritonea,

přístupu

jsme

aniž

by

bylo nutno primárně otevírat

prováděli

i

operace

spojené

s

břišní

výkonem

dutinu.

na

Z tohoto

dolní

duté

žíle

při jejím intraluminálním postižení nádorovým trombem. Přisuzuji tomuto přístupu i určité výhody, např. relativně lepší a přehlednější přístup k dorzálnímu prostoru za

dolní

právě z

dutou

žílou

peroperačně

(což

lze ocenit

poraněných

zejména

při

nutnosti

lumbálních větví,

stavění

krvácení

které bývá díky značnému

tlakovému gradientu v dolní duté žíle často velmi masivní). Není-li nezbytně nutné provádět

peroperačně

exploraci

břišní

dutiny

(za

předpokladu

dostatečně

validního negativního nálezu při zobrazovacím vyšetření jater a lymfatických uzlin), je dle mého názoru rovněž

s výhodou

v pooperačním

průběhu

jsou

kontrolovatelné,

stejně tak

i

Uvedenému

postupu

za

této

tuto neotvírat. situace

nesrovnatelně

pooperační rekonvalescence

však

nepřikládám

Krvácivé

absolutní

je takto

důležitost;

komplikace spolehlivěji rychlejší.

jsou situace,

kdy je třeba další operační strategii a taktiku během vlastního výkonu pružně přizpůsobit aktuálně vyvstalým podmínkám a okolnostem. Jak popsaná operační poloha, tak i vlastní řez umožňují kdykoli (event. po přepolohování ze zmíněné „semilumbotomické“

polohy

do

klasické

polohy

na

zádech)

operační

řez

- 60 -

libovolně prodloužit a event. doplnit o resekci žeber; takto lze retroperitoneální přístupovou přístupu

cestu

modifikovat

na přístup

k ledvině kontralaterální,

lumbolaparotomický,

event. k

prostoru

včetně

možnosti

interaortokaválnímu.

5. 3. KAVÁLNÍ FILTR JAKO NESTANDARDNÍ PRVEK V CHIRURGICKÉ TECHNICE

Kromě onkologického aspektu nádorové trombózy v. cava inferior je nutné brát v úvahu i další vlivy takto změněných hemodynamických poměrů na celkový zdravotní drenáže

stav nemocného - zejména pak následky krevní stázy v oblasti venózní s

(pod úrovní

tvorbou

kolaterálního

řečiště,

rozvoj

dolní hranice nádorového trombu),

sekundární

krevní

trombózy

rozvoje edémů dolních končetin

a v neposlední řadě nutno zohlednit i možnost poruchy jaterní funkce v důsledku zmenšeného

Radikální

krevního návratu.

operativa

při

přítomnosti

nádorového

trombu

v dolní

duté

žíle

je zatížena vyšším rizikem plicní embolie (zejména peroperačně během preparační fáze

chirurgického

Odstranění

výkonu),

nádorového

onkochirurgické

trombu

radikality.

trombózy v. cava

a

to nezřídka je

přitom

inferior,

minimalizace rizika

veškerou

(289)

předpokladem dostatečné

provádíme většinou jeho extrakci z

transportu krevním tokem

Přes

nutným

(mors in tabula).

Nejedná-li se vysloveně o suprahepatický typ nádorové

sdružený výkon spolu s radikální nefrektomií. docílení

fatálním

odtržení v duté

snahu

o

Snahou operatéra

kavotomie

jako

proto musí být

nádorové masy trombu a jeho následného

žíle do plicního oběhu.

pečlivou

preparaci

duté

žíly

v dostatečném

rozsahu nad i pod nádorovým trombem i požadavek provedení vlastní kavotomie a

následné

manipulace

s

nádorovým

trombem

během jeho vlastní extrakce

- 61 -

z lumina dolní duté žíly až po naložení cévních svorek nad i pod úroveň okrajů trombu, již

existuje

i

nadále

riziko

pozdních

embolizačních

epizod,

zmiňovaným sekundárním krevním trombembolickým vmetkem,

při stáze toku

krve

v duté žíle

(kdy návrat probíhá

řečištěm) a v kaudálních úsecích venózního

Vedeni

snahou

komplikací, možnosti filtru. (firma

snížit

využili jsme soudobé

(290)

riziko

-

invazivní

viz

který

vzniká

části kolaterálním

řečiště (ilických žilách).

právě

těchto

pozdních

trombembolických

(ve 3 případech našeho souboru operovaných pacientů)

Použili jsme

Cordis

z větší

nejčastěji

radiologie odstranitelný

foto

na

nitinolový

následující

lze ponechat v těle nemocného

(do 12

předoperační

k

straně).

dnů

inzerci

kavální Tento

dochází

tzv. filtr

kaválního „OptEase“

MRI-kompatibilní

filtr

k jeho epitelizaci).

Absolutní indikací k zavedení kaválního filtru je recidivující plicní embolizace při neúčinné nebo kontraindikované antikoagulační terapii. Zavedení filtru při nádorové trombóze dolní duté žíly pokládáme za relativní indikaci. Vzhledem k přítomnosti trombu v

renální a většinou suprarenální části v. cava inferior je nutné zavést

filtr

z jugulárního

je

dostatečný

event.

brachiálního

prostor

mezi

přístupu.

nádorovým

Podmínkou

trombem

a

pro uložení jaterními

filtru

vénami,

aby bylo

možné naložit cévní svorku nad nádorový trombus. Vlastní inzerci

kaválního

filtru

v. jugularis

provádí

invazivní

radiolog,

pod rentgenologickou kontrolou

a

to

transluminálně cestou

(perkutánně Seldingerovou

technikou

za skiaskopického sledování - viz rtg-dokumentace s detailním snímkem).

Samotná podstatně

inzerce

kaválního

neprodlužuje

postup významně

filtru

vlastní

snižuje

riziko

nevyžaduje

operační

výkon.

celkovou Jsem

trombembolických

anestezii,

přesvědčen,

že

ani nijak uvedený

komplikací jak při vlastním

operačním výkonu (preparace dolní duté žíly k provedení kavotomie s extrakcí nádorového trombu),

tak

i

v období

pooperačním.

- 64 -

5. 4. DISKUSE

Názory na rozsah chirurgické intervence v případě procesu lokálně pokročilého, dále je-li přítomna nádorová trombóza renální vény, dolní duté žíly, a

mohou

stále

se

ještě

a zejména navzájem

časté

event. nádorová trombóza

u metastazujících nádorů ledvin nejsou

odlišovat

paušální

i

dosti

odmítání

podstatně.

Zvláště

chirurgické

jednotné

zavádějící

intervence

u

bývá

metastáz

pozdních. Prezentovaná inzerce kaválního filtru

je zcela novým prvkem, o jehož užití

na jiných pracovištích mi není nic známo, ani jsem nenalezl žádná publikovaná sdělení.

Proto

jednoho

z operovaných

kavotomií

si

na

s extrakcí

tomto

pacientů

operace

proběhla

10 cm

kyjovitého

tvaru)

průběhu

bez byl

jsme

dovolím

uvést

(61-letý muž),

nádorového

Vlastní

pooperačním

místě

konkrétní jemuž

trombu

předoperačně

komplikací,

nádorový

kasuistický

byl

před

založen trombus

plánovanou

kavální

filtr.

(celkové délky

kompletně extrahován,

rovněž

nezaznamenali

pozoruhodnosti.

žádné

případ

i v bezprostředním Po

více

než 2 měsících od operace došlo náhle ke vzniku anurie - dalším vyšetřením byla

prokázána

rozsáhlá

sekundární

flebotrombóza,

ileofemorální oblasti oboustranně. Trombus až

k úrovni

solitární

kaválního filtru

levostranné

ledviny.

a

cévní chirurgie (FN Brno-Bohunice),

žilní

systém

masivně zaplňoval dolní dutou žílu

zasahoval

Nemocný

postihující

byl

intraluminálně urgentně

i

do renální

přeložen

na

vény

pracoviště

kde byla provedena akutní revize obou třísel

a břišní dutiny;

kromě popsaného nálezu

(který byl uzavřen jako chirurgicky

neřešitelný)

zjištěn

kolaterální

byl

výrazně

utvářený

oběh.

Nadále

bylo

postupováno konzervativně antikoagulační léčbou, při níž bylo postupně dosaženo kompletní

trombolýzy

a

s obnovením normální žilním náš

systému

předpoklad

rovněž o

normalizace diurézy.

laboratorních

hodnot

renálních

Krevní toky se v celém původně

parametrů postiženém

normalizovaly. Tento názorný kasuistický případ potvrzuje

racionální

opodstatněnosti

užití

kaválního filtru.

- 65 -

Indikace k záchovným operacím (odstranění nádorově změněné tkáně při uchování zbývající části a

parenchymu operované ledviny) bývá stanovována spíše okrajově,

v případě

to

rozměrově

malého

extrarenálně

situovaného

tumoru

(zejména

je-li tento lokalizován v oblasti pólu ledviny), event. je-li tumorem postižena ledvina

solitární

(anatomicky či funkčně),

(synchronní výskyt

Pokládám Během

bilat.

tento

tumor obě ledviny

nádorového procesu).

názor

narůstajících

příp. postihuje-li

za

vlastních

příliš

schematický

zkušeností

a

historicky

se záchovnými

překonaný.

resekčními

výkony

na nádorem postižených ledvinách jsem navíc nabyl přesvědčení, že indikační spektrum než

právě

k těmto

oficiálně

prezentované

stále

často přejímána

bývají

Za

základ

dosažení

operační přístup, jizvy jsou

ve srovnání

při

postupy.

je

Nadbytečně

mnohem limitující

širší, kritéria

jakoby ze setrvačnosti.

onkologicky

dostatečné

s vlastním onkologickým

přístupu

principu

přístupu

imunomodulace

doporučené

operacím

radikality

považuji

adekvátní

kauzálním substrátem

přístupová cesta je méně podstatná -

extraperitoneálním onkologického

šetřícím“

kdy event. kosmetické požadavky na rozsah výsledné operační

Vlastní operační

jako

„nefron

k

ledvině

(manipulace

přísně

v rámci

s

lze

transperitoneálním komplexní

při správně prováděném

dosáhnout

tumorem až

prakticky

rovnocenného

po přerušení

hilových cév)

(intraabdominálním).

onkoterapie

druhořadé.

nádorů

ledvin

Problematika sice

přesahuje

rámec i tematické zadání této práce, avšak nutno i tuto oblast uvést do přísné korelace v

s

rozsahem

přehledu

současného

(byť ojediněle) u

opravdu

kategoricky.

předcházející stavu

eventualita

metastatického postižení

následného na

jí

patrné

dané

lymfatických

ovlivnění,

radikalitu být

o

strategie

přínosu

regionálních

maximální musí

vědomostí

terapeutického

imunomodulačního

Toto

operační

pak

na

taktiky.

problematice rozsáhlé

za

musí

být

samotném

Byla-li zmíněna

lymfadenektomie

uzlin

lymfadenektomie už

a

předpokladu požadavek

postaven

naprosto

operačním

řezu.

- 66 -

Za neopominutelný požadavek (který sám považuji

za „nepodkročitelné minimum“)

provádění

urgentního

tkáňových

vzorků

nález

ve všech

Jsem si

peroperačního

resekční

zaslaných

vědom

do

ve

odebrané z a

vyčkat

míry

požaduji

kryotomového

(vyšetření

omezené

zcela kategoricky

vyšetření

„na zmrzlo“).

opravňuje

na ledvině

operatéra

vypovídací

odebraných

Pouze

negativní

k ukončení

operace.

hodnoty

vyhodnocení

proto i při náznaku pochybností (vyslovených hodnotícím

smyslu

resekční

linie vzorcích

jisté

kryotomového preparátu, patologem)

při záchovných resekčních výkonech

event. linie

opětovného

přítomnosti

považuji za

kryotomového

suspektních nezbytné

buněk

resekční

vyšetření

nově

ve

vzorku

výkon dále

odebraných

tkáně rozšířit

bioptických

vzorků.

Není

vyloučena

ani

situace,

kdy definitivně

histologicky zpracovaný

preparát

je vyhodnocen pozitivně, přestože při kryotomovém zpracování nebyla přítomnost nádorových buněk

verifikována.

V takových situacích neexistuje obecně akceptovaný

a závazný názor na další postup ve smyslu indikace neodkladné nefrektomie resekované k

ledviny.

aplikaci

Já sám jsem se v těchto diferentních situacích přikláněl

imunomodulace

(tj. častějších

kontrolních

za podmínek

režimu

zobrazovacích vyšetření)

k nefrektomii v takovýchto příkladech považuji lokální

recidivu

nádoru

na

intenzivnějšího sledování

a za opodstatněnou indikaci

až makroskopicky detekovatelnou

resekované ledvině.

K otázce event. sdružených operací není (a zřejmě nikdy nenastane) obecná názorová

shoda,

spíše

přesvědčen,

že

pokud

nepředstavuje

míra

je

s výhodou

je v případech,

v budoucnu -

navýšení sdružený

kdy

za

přibude

předpokladu

operační zátěže operační výkon

více polemik.

přísně

Nicméně

individuálního

jsem

posouzení -

podstatnější celkové operační riziko, realizovat.

Jednoznačnější

názor

nádor infiltruje okolní orgány (např. stěnu tlustého střeva)

- 67 -

a případná střevní resekce je tak kauzálním předpokladem technické možnosti vlastní

nefrektomie.

elektivní

-

Rozporuplnější

v případě

chirurgie

jsou

nádorů

pak

ledvin

názory lze

za

na

sdružené

takový

výkony

typický

přiklad

považovat např. cholecystektomii u současně přítomné cholecystolitiázy, zejména byla-li

tato

zcela

doposud

bez

závažnější

klinické

symptomatologie

(či

pracoviště

u

dokonce

asymptomatická).

Vycházím v Brně),

ze

které

zkušeností

svého

bylo přednostně

urogenitálního traktu

a

dosažení

radikality

maximální

jehož

původního

zaměřeno

ambice při

na

byly

léčbě

Plně se ztotožňuji s názory, vyznívajícími kladně metastáz,

pokud

toto

pro

modifikovány

ve smyslu

uroonkologických

malignit.

z hlediska operační techniky je realizovatelné.

mezioborovou

spolupráci

nádorů

pro radikální řešení vzdálených

se to týká metastáz plicních, kostních, jaterních, prostor

sv. Anny

chirurgickou operativu

tradičně

operační

(FN

Především

případně i intrakraniálních -

onkologicky

orientovaných

kolegů

příslušných chirurgických disciplin je zde rozsáhlý a zdaleka není u nás využíván bez

rezerv.

Kromě nemocných s již zmíněnými vzdálenými metastázami je nemálo případů lokálně pokročilých, se přikláním toliko

k širší

paliativního

kdy indikace k operační intervenci indikaci

operační léčby,

je nejednoznačná.

než je obecně zvyklé,

(resp. někdy jen symptomatického)

efektu

I zde

s vědomím

pro další průběh

onemocnění. Za prioritní kritérium pokládám aspekt kvality života, a to i tehdy, je-li

reálný

časový

úsek

dalšího přežívání

limitován. Jsem pevně přesvědčen, (se záměrem (a

z

pouhé

hlediska

nádorové

možností

v důsledku

pokročilosti

onemocnění

že elektivně indikovaná „paliativní nefrektomie“

cytoredukce)

paliativní

zajistí

medicíny

nesrovnatelně

nesporně

snadněji

akceptabilnější dosažitelnou)

- 68 -

perspektivu dožití,

než

„nekontrolovaně“

probíhající

nádorové

onemocnění,

které si v dalším průběhu dříve nebo později stejně vynutí operační intervenci z vitální indikace.

Právě

v

případě

inkurabilních

kritérium

kvality života

operační

výkon,

ovlivnit,

pokládám za racionálně

5. 5.

za jednoznačně

který

prodloužení vlastního

stavů

s

infaustní

prioritní.

prognózou

Každý

pokládám

elektivně indikovaný

je schopen zlepšení „komfortu přežívání“ opodstatněný

-

bez ohledu

pozitivně

na nereálnost

přežívání.

PROBLEMATIKA PRÁVNÍ ZÁVAZNOSTI DOPORUČENÝCH POSTUPŮ

Jednou ze stěžejních aktivit současné klinické medicíny je utváření koncepce standardních

či

doporučených

postupů

(tzv.

guidelines),

které

jsou

průběžně

aktualizovány. V širším kontextu pak nezřídka dochází - zejména při posuzování sporných případů stran postupu „lege artis“ - k faktickému nadhodnocení právní síly právě těchto „stadardů“. indikace

ke

konkrétním

souboru

by

-

rovněž

postaveny

Problematikou

pojato

Tuto problematiku zde zmiňuji proto, operačním

ryze schematicky

do roviny

předkládaném

dle stávajících guidelines -

do

průpravy),

jisté

mohly být

postupů „lege artis“

pozice své dlouholeté činnosti soudně znalecké. jsem chápal

míry

avšak

klinickém

diskutabilní.

z

Standardní doporučené postupy

specializační

v

posuzování diagnostických a terapeutických

jsem se zabýval nesčetněkrát

(svým způsobem

postupům

že mnohé

nezbytnou

jako přínosnou rámcovou pomůcku pro erudici

v žádném případě

ne

za

začínajících

adeptů

kategoricky závaznou

- 69 -

směrnici,

a priori nadřazenou tvůrčímu potenciálu erudovaného lékaře - individua,

citlivě preferujícího postupů diagnostiky

tu kterou modalitu a

léčby

z

celé škály možných volitelných

toho kterého konkrétního

pacienta - „originálního“

lidského jedince.

Při posuzování odpovědnosti za diagnostické a terapeutické výkony je kategoricky nutné

a nezbytné respektovat

souvislosti a následku, stanovení

diagnózy

elementární

jakož

nelze

i dalších

zásady

právního posouzení příčinné

neoddělitelných

automaticky hovořit

aspektů.

o chybě

Při chybném

vyšetřujícího

lékaře

-

rozhodující je pouze to, zda byly využity všechny dostupné přiměřené vyšetřovací prostředky, event. zda připadaly

v úvahu i možnosti jiné diagnostické alternativy.

Takové

vždy

„ex v

hodnocení

ante“

zákonné

poznatky terapii

tedy čase

dikce

využít

opomíjí

slovy

aspekt

Právním

musí lze

vycházet

se

by vyplývalo,

že lékař

je povinen

možnosti,

reálně existující

bývá

které mu

střet zájmů

postupu „lege artis“

zdravotní zdrojů.

toho

v souladu

vyhodnocení

stavu,

současnými

medicína

jaký

dostupnými

pro diagnostiku

nabízí.

Tato

dikce

ekonomických a odborných - jinými

ve vztahu

korektiv

nacházen

k

možnostem

především

ekonomickým.

v typu

pracoviště,

v erudici a zkušenosti lékaře, event. v mimořádnosti

o lidských právech a biomedicíně

„dostupných“

z

péči

podmínek, za nichž je péče poskytována.

a

pouze

zásadu

poskytovat

jeho faktickém vybavení,

v problematice

právní

existoval.

všechny

výkladem

respektovat

reálně

lékařské vědy

však

v

-

inkriminovaném

Ze

a

(291)

ale

péče

(292)

na

Ani Úmluva Rady Evropy z r. 1997

nepoužívá explicitní termíny a omezuje se kategorie

„přiměřené“ (náležité)

kvality

- 70 -

Za právní základ

pro vymezení

pojmu

poskytování

péče

„lege artis“

je stále považováno ustanovení § 11 zákona o péči o zdraví lidu č. 20/1966 Sb. Nutno mít na zřeteli, že původní dikce, ukládající povinnost poskytovat zdravotní péči „v

souladu

se současnými

poznatky

lékařské

vědy“,

byla novelizací

citovaného zákona změněna na povinnost postupovat „podle současných dostupných poznatků“. než

V praxi

fakt,

že

tento posun

vždy musí být

bezpodmínečně

konkrétním případě izolovaně), lékař (pracoviště)

reálnou

v právní interpretaci neznamená nic jiného velmi

citlivě zvažováno (v každém

zda v daných konkrétních podmínkách ten který

možnost

poznatků

lékařské vědy využít měl či nikoli.

Forma „standardů zdravotní péče“ by ve světle shora uvedených podložených

skutečností

měla

představovat

(291)

konkrétně

„nepodkročitelného

minima“

závazné

dodržení

jimi definovaného spektra diagnostických

postupů

a

úkonů.

„univerzální

oporou“,

ve

postupu

smyslu

specifika úměrně

a tomu

(např.

„lege

chránící artis“.

obecně zažitý přizpůsoben.

chirurg-operatér

mezi životem a smrtí) zvolit

či

lékaře

Každý

běžný

konkrétní

v

intenzivista

bude postaven který

při

pečující

případ

má

postup toho o

za právně

nikdy nemůže stát

posuzování

situacích

kategorie

event. terapeutických

se však

(„standardní“)

Zejména

postup,

vymezení

- pak by bylo možno považovat

Žádný doporučený postup plně

a zákonem

jeho svá

pak

jednání konkrétní

musí

druhu,

kdy

pacienta

na

být lékař

hranici

před nutnost „bleskového“ rozhodování,

zákonitě

může

se

posléze

při

„klidném

a

důkladném

uvážení

všech možností“ může jevit jako méně vhodný, než jiný možný postup.

Je pak otázkou, zda má být takové jednání velmi nekompromisně a rigorózně posuzováno jako postup „contra legem artis“, či zohlednit faktickou existenci adekvátní míry rizika při výkonu povolání?

Z tohoto pohledu je dále plně na místě posuzovat

i event. relativně oprávněné výtky v intencích právního institutu jednání v krajní nouzi

(tedy jako okolnosti ze zákona vylučující protiprávnost).

- 71 -

6.

6. 1.

ČÁST

EXPERIMENTÁLNÍ

ÚVOD

Cílem

experimentální

části

naší

práce

bylo

na

vhodném

zvířecím

modelu

blíže prostudovat rozsah a dynamiku biochemické odezvy jako reakce organismu na

přítomnost

ischemizovaného

parenchymu

ledviny.

Tento stav

představuje

modelovou situaci, vznikající v humánní chirurgii po rozsáhlejších (a v poslední době stále častějších) operačních výkonech na ledvině, zejména z důvodu jejího postižení

nádorovým

uskutečnili experiment

procesem. na

Za tímto účelem jsme v letech 2000 až 2001

pokusném

souboru

miniprasat.

Základní klinické parametry jsou u miniprasat (Sus scrofa domestica).

obdobné jako u prasat domácích

Celkově obdobné a s prasaty domácími zcela srovnatelné

jsou také parametry biochemické.

Výzkumným záměrem této experimentální části vlivu přítomnosti ischemizovaného parenchymu klinického

stavu

a

zejména

práce

bylo ověření

jedné z ledvin na vývoj celkového

pak na dynamiku laboratorních biochemických změn

u pokusného zvířete. Jako urolog-chirurg otázku

disertační

jsem

totiž

nucen

klást

si

tuto

následku chirurgické intervence na architekturu močopohlavního aparátu

nemocných, kdykoli se rozhoduji přistoupit k rozsáhlejšímu záchovnému resekčnímu výkonu na ledvině.

Praktické využívání miniaturních prasat (dále jen miniprasat) má v experimentální medicíně již svoji tradici. orgánů jsou

spolehlivě

Všechny

orgánové

prozkoumány;

svědčí

funkce o tom

včetně příslušných tělních soubor

754

literárních

- 72 -

údajů editovaných již k roku 1981. medicíně

(jak

dokazují tyto práce)

dokonce četné

přednosti:

jednotlivých orgánů, využití

v

např. včetně téměř

medicíně

průsvitu

či

imunologické ideální

model

miniprasete

v experimentální

má oproti ostatním laboratorním druhům zvířat

svou

velikostí

systému),

biochemických

příbuznosti. pro

orgánům

rutinně užívaných pomůcek

cévního

hematologických

Použití

jsou to především nápadně shodná anatomická stavba

odpovídající

humánní

podobnému

(293)

značný

nejrůznější

s

učinilo

experimenty,

z

kdy

možnosti

(např. kanyl)

stupeň

parametrů

To vše

lidským,

díky

srovnatelnosti,

prasetem

domácím,

miniaturního prasete zejména

při dosažení

jisté potřebné standardifikace těchto zvířat umožňují výsledky a poznatky těchto experimentů v oblasti kdy dále

přímý přenos do humánní medicíny. urologie,

miniprase pak

podařilo se nám jen do roku 1981 dohledat

bylo

k

použito

provedení

k allotransplantaci

ledvin,

při transplantaci

ledvin

při výzkumu

Pokud šlo o využití

s

7 publikací,

k výzkumu alogenetické transplantace ledvin,

rekonstrukce (296)

miniprasat

prasečího

k úspěšné konzervaci indukovanou

výskytu a reverzibility

imunitní

hydronefrózy.

močového ledvin

(295)

až do 48 hod., (297)

tolerancí (298)

měchýře,

(294)

(295)

Tento

a

konečně

trend

stále

pokračuje.

6. 2.

CÍL EXPERIMENTÁLNÍ

ČÁSTI

Cílem experimentální části naší práce bylo studium dynamiky změn vybraných laboratorních biochemických

parametrů miniprasat

v dlouhodobém pokusu,

úvodu byla u dospělých a klinicky zdravých miniprasat ischemizace

jedné z ledvin,

laboratorních

biochemických

v jehož

chirurgicky navozena

a to za účelem rozšíření našich poznatků

o

parametrů

jako

vnitřního prostředí organismu

změnách reakci

na přítomnost ischemizovaného parenchymu ledviny následkem chirurgického výkonu na ní provedeném.

- 73 -

6. 3. MATERIÁL A METODIKA

Náš

původní

klinicky

soubor

normálních

pokusných laboratorních zvířat sestával z 12 dospělých

miniprasat.

Samčí

pohlaví

jsme zvolili jednak z důvodů

ekonomických (zvířata nebyla zamýšlena k zařazení do chovu, takže byla přebytečná) a dále z důvodu eliminace mezipohlavních diferencí laboratorního profilu krve.

Celý

experiment

probíhal v souladu se zákonem čís. 246/1992 Sb. na ochranu

zvířat proti týrání. Kladli jsme důraz na minimalizaci pokusné sestavy miniprasat, vysokou

profesionalitu

při náběrech

krve

(„humanizace“

náběrových

souprav),

profesionální výkony narkotizační, chirurgické a v neposlední řadě též humánní provedení porážky pokusných anatomické

pitvy)

zvířat

po skončení

(včetně veterinární prohlídky a patologicko-

pokusu.

Vlastní organizace pokusu probíhala podle závazného a stereotypního pracovního harmonogramu, přesně dodržovaného v průběhu celého pokusu v jednotné návaznosti následujících pracovních etap: 1. etapa - výběr a příprava 2. etapa - provedení náběru krevních vzorků, výkonů,

2 až 3 pokusných zvířat,

3. etapa - provedení chirurgických

včetně vypracování příslušných operačních protokolů,

4. etapa - odvoz

biologického materiálu a laboratorní zpracování vzorků krve.

Na samém začátku pokusu byla operována pak část z nich

intervalů

pro

pokusu byla

klinicky

byla

vždy

krmena

pro prasata A2,

zvířata;

při

dalších

návštěvách

byla použita k reviznímu výkonu. Kontrolní operaci předcházel

standardní náběr krevních vzorků měsíčních

4

sledování

normální,

stejně,

postupně

krmná

tak,

pokusu.

před

aby

bylo

šlo o komerčně vyráběnou

až

dvou-

Zvířata použitá k provedení našeho

nástupem do pokusu

dávka

dosaženo

na

kus

a

i

v jeho průběhu

den 50 dkg

krmné směsi

směs; napájení pomocí automatických

- 74 -

napaječek

vodou

kontrolní

změření

(seu

sinistra)

„kolíbce“.

Náběr

navození

Po ukončení

libitum.

Před operačním

z

krátkodobá

hladovka,

vena cava cranialis dextra

při fixaci zvířete

ve zvláště zkonstruované

krve za aseptických kautel, vždy v krátkém časovém rozsahu, Po skončení

klidné

celkové

krevního náběru anestezie

operačního výkonu

do postoperačního

výkonem

tělesné teploty a krevní náběr

zvířete v zádové poloze

bez komplikací. a

ad

boxu a jeho

přenos zvířete

pomocí

vrácení zvířete kontrola

na operační

směsi Rohypnolu ještě

po excitaci,

a Narkotanu.

v doznívající včetně

stůl

narkóze

sledování chování

a zdravotního stavu operanta. U namátkově vybraných tří zvířat operantů bylo provedeno čtrnáctidenní měření tělesné teploty. Jednotlivá zvířata měla příslušnou evidenci.

Chirurgický výkon

spočíval

celkové anestezii z kožního

ve standardním

paramediálního

pracovním

řezu

a

izolovány

její

hilové

cévy;

tato

kdy

v klidné

bylo proniknuto intraperitoneálně,

dále pak po laterokolické incizi zadního listu peritonea ledvina

postupu,

byla postupně odpreparována

„cévní

stopka“

byla

následně

kompletně přerušena (izolovaně hlavní kmen renální vény a renální arterie),

čímž byl

experimentálně navozen stav cévní ischemizace renálního parenchymu; následovala sutura

operační rány

v

anatomických

vrstvách.

Metody stanovení biochemických parametrů krevního séra miniprasat

Celková bílkovina, albumin, AST, GMT, krevního séra byla stanovena na biochemickém analyzátoru COBAS MIRA S za použití analytických souprav firmy Bio Vendor Laboratorní medicína a. s. Brno.

- 75 -

Močovina,

kreatinin,

celkový

bilirubin,

kreatinkináza

a

byl stanoven na biochemickém analyzátoru COBAS MIRA S

anorganický

fosfor

za použití analytických

souprav BIO-LA-TEST firmy PLIVA- Lachema a. s. Brno. Sodík, draslík, vápník, hořčík, zinek a měď byly stanoveny metodou AAS na přístroji SOLAR. Katalytická koncentrace superoxiddismutázy (SOD) v erytrocytech a glutathionperoxidázy (GSH-Px) v plné krvi byla stanovena za použití analytických souprav firmy RANDOX Laboratoriem Ltd. UK.

Hormony T3, T4 na

a

kortisol

byly

stanoveny

chemiluminiscenční

metodou

přístroji IMMULITE.

Výsledky byly statisticky zpracovány na počítači v programu Microsoft Excel. Byl stanoven průměr, směrodatná odchylka a variační koeficient. Meziskupinové rozdíly byly posouzeny nepárovým T-testem.

6. 4. ZHODNOCENÍ VÝSLEDKŮ BIOCHEMICKÉHO VYŠETŘENÍ

Zjišťování

parametrů metabolického profilu je funkční vyšetření, které dává obraz

o

rovnováze

procesů

v organismu,

a

při opakovaném vyšetření

o

příjmu,

i o funkcích

tvorbě

a

vylučování

metabolitů

orgánů a orgánových systémů.

Složitý komplex činitelů a funkcí udržujících

nebo narušujících stav vnitřního

prostředí je významný pro diagnostiku poruch metabolismu u zvířat a člověka i

pro diagnostiku

různých orgánových onemocnění,

a

to již v raných stádiích

- 76 -

jejich

vzniku,

Úzký vztah

pro

diferenciální

homeostázy

k

diagnostiku

i

pro

procesům resorpce,

posouzení

metabolismu

z ní činí neobyčejně citlivé ukazatele funkční dynamiky stále širší uplatnění bývá

narušena

stádiu

onemocnění.

krevního

v humánní

i

veterinární

úrovně

a exkrece látek

organismu,

medicíně.

výživy.

který nachází

Homeostáza organismu

při onemocnění orgánů, a to v některých případech již v ranném

séra

Zjišťování

cíleně

vybraných

analytů

krve,

krevní

plasmy,

moče a jiného biologického materiálu je proto velmi významné

a z diagnostického hlediska velmi hodnotné. Značný význam mají tato vyšetření i

pro stanovení

V

prognózy

a

kontrolu efektu

terapie.

procesu udržení stálosti vnitřního prostředí mají významnou funkci ledviny.

Součástí experimentu s

ischemizací ledviny provedeném na miniprasatech bylo

i sledování vybraných biochemických parametrů krevního séra s cílem posoudit stav vnitřního prostředí pokusných miniprasat

po tomto zákroku.

Celková bílkovina a albumin krevního séra

Proteinémie

u 10 miniprasat

byla

před

referenčního rozmezí a v žádném případě

i

po provedené ischemizaci v rozmezí

nedošlo ke změnám, které by nasvědčovaly

patologickou změnu. Nejnižší průměrná hodnota byla zjištěna v první etapě experimentu, to znamená v období před zákrokem. Nejvyšší hodnota celkové bílkoviny krevního séra byla v etapě 4, to je na konci sledování. Tato hodnota byla rovněž ve fyziologickém rozmezí, ve srovnání s statisticky významně vyšší, séra

průměrnou hodnotou na počátku experimentu však byla a to na úrovni

p 0,05. Koncentrace albuminu krevního

miniprasat byla v průběhu celého sledování

rovněž

v rozmezí referenčních

hodnot. Zjištěné rozdíly v jednotlivých etapách nebyly statisticky významné. Tím, že

nebyla

zjištěna hypoalbuminémie

že ischemizace ledviny neměla

u

pokusných

miniprasat,

lze

předpokládat,

negativni vliv na funkci ledviny zdravé.

- 77 -

Kreatinin

Zjišťování při

diagnostice

svalového v krvi a

koncentrace

onemocnění

energetického

je

kreatininu

při

ledvin.

Kreatinin

metabolismu,

průchodu

pouze 10 %

v krevním séru

a

vzniká

to

ledvinou z 90 %

je standardním vyšetřením jako

z kreatinu.

konečný

produkt

Kreatinin

obsažený

filtrován do glomelurálního filtrátu

je secernováno do moče tubuly. Za běžných podmínek je poměr

produkce a exkrece kreatininu konstantní. Koncentrace kreatininu je tedy závislá i

na

svalové

Stanovení

kreatininu

glomerulů.

dalších

séru

nebo

i

při

patologických

našem

sledování byly

vybočovala období

byl

v krevním svalové

variabilní. z

se

růstu,

dobrým v krvi

tělesné

věku

a

pohlaví.

indikátorem zvyšuje,

když

námaze.

koncentrace

funkční

Při

kreatininu

zjištěné hodnoty v rozmezí

normy nárůst

to

lze

pro

prasata.

průměrných přičíst

(299)

hodnot

intenzitě

růstu

(299, 300)

kapacity

je glomerulální

nefróze, se

nefritidě

v

krevním

referenčních

hodnot

U žádného zvířete nebyla zjištěna hodnota,

zaznamenán ale

je

zvýšené

fyziologické

séru,

séru

procesech

významně.

poměrně

intenzitě

kreatininu

zvyšuje

V a

v krevním

Koncentrace

filtrace snížena, i

hmotě organismu,

V průběhu

která by sledovaného

koncentrace miniprasat

kreatininu a

nárůstu

hmoty.

Urea

Močovina je konečným katabolitem bílkovin a na rozdíl od kreatininu se vyznačuje vysokou difuzibilitou. Její vylučování močí je podmíněno glomerulární filtrací a rovněž zpětnou tubulární resorpcí.

(301)

Stanovení močoviny v krevním séru je důležitým

parametrem pro posouzení funkce ledvin, ale

i

pro posouzení

příjmu

bílkovin

- 78 -

v

dietě

prasat

počáteční nízké, ale

a

hodnoty postupně

vždy

v

o zvýšeném

močoviny se však

rámci příjmu

ze sledovaných

posouzení

fyziologická

Celkový

v

referenčního bílkovin

v

prasat nedošlo

koncentrace

dehydratace.

krevním

séru

koncentrace močoviny

úroveň, aby to nasvědčovalo i

stupně

rozmezí.

Zjištěná

průběhu růstu ke

zvýšení

narušené

(302, 303)

miniprasat

Námi byly

zjištěné relativně

v krevním séru zvyšovala, dynamika

močoviny

svědčí

pokusných miniprasat. U žádného koncentrace

exkreční

kreatininu v krevním

močoviny na takovou

funkci ledvin. O tom svědčí séru miniprasat.

bilirubin

Koncentrace

celkového bilirubinu v krevním séru

byla

s výjimkou

poslední

etapy sledování na velmi nízké úrovni. V závěru sledování (etapa 4) byla koncentrace bilirubinu významně vyšší,

ale nepřesahovala horní mez referenčního rozmezí.

AST, GMT

Zjištěné hodnoty AST byly

v průběhu

sledovaného období

relativně nízké

a zjištěné meziskupinové rozdíly nebyly statisticky významné. Rovněž tak hodnoty GMT byly na nízké úrovni a nevybočovaly z rozmezí referenčních hodnot. Uvedené výsledky nasvědčují tomu, že u experimentálních miniprasat funkce jater nebyla narušena a nevyskytovaly se ani závažnější myopatie, při kterých se hodnoty AST, ale i CK v krevním séru zvyšují.

- 79 -

Kreatinkináza

U zvířat - především skotu a prasat - je indikace vyšetření kreatinkinázy (CK) důležitá při kardiomyopatiích a myopatiích. Zvláště často dochází k elevaci tohoto enzymu při myopatiích navozených a vitaminu E.

výrazným a dlouhodobým deficitem selenu

(304)

U námi sledovaných prasat byla zjištěna jistá zvýšená variabilita hodnot CK, ale v celém průběhu sledování. závažných myopatií u prasat.

Nebyly zjištěny hodnoty patognomické

pro výskyt

(299)

Sodík a draslík

Sodík je hlavním kationem osmotického

tlaku

v organismu a

a

extracelulární tekutiny.

pH tělních tekutin i

pro acidobazickou

rovnováhu.

Je důležitý pro udržení

pro zachování

stálého objemu vody

Jeho koncentrace v krevní plazmě

je velmi konstantní a mění se až při vážném narušení vnitřního prostředí organismu. K významným změnám natrémie dochází u prasat především při intoxikaci NaCl a

při závažných neuropatiích.

pokusných miniprasat variabilita byla

Námi zjištěné

se nacházely

koncentrace sodíku

ve fyziologickém rozmezí,

(299, 302, 303)

jejich

minimální.

Draslík je hlavním kationem intracelulární tekutiny, celulární

v krevním séru

tekutině

je

podstatně

nižší.

Ovlivňuje

jeho koncentrace v extra-

osmotický

tlak,

acidobazickou

rovnováhu a retenci vody. Podobně jako sodík podléhá jemné regulaci. Ke změnám koncentrace draslíku v krevní plasmě dochází při narušení acidobazické rovnováhy, onemocnění ledvin i při dalších orgánových a metabolických poruchách.

(302, 305)

- 80 -

Námi zjištěné koncentrace draslíku v krevním séru pokusných prasat nevybočovaly z rozmezí referenčních hodnot podobně jako hodnoty sodíku. Uvedený nález svědčí pro

optimální

stav

vnitřního

prostředí

pokusných

prasat

a dostatečnou funkci

ledviny.

Vápník, fosfor

Koncentrace vápníku v krevním séru pokusných prasat byla vyrovnaná, relativně vyšší

byla v první etapě sledování, s postupem doby mírně poklesla, ale hodnoty

kalcémie byly vždy ve fyziologickém rozmezí. Pododná dynamika byla zaznamenána i u fosforu.

Hodnoty fosforu byly v krevním séru stejně jako vápníku v referenčním rozmezí. Vyšší koncentrace fosforu na počátku sledování lze dávat do souvislosti s příjmem fosforu v dietě. Vyšší příjem fosforu dietou zvýší koncentraci fosforu v krevním séru zvířat. V žádném případě však nebyly zjištěny koncentrace fosforu natolik zvýšené, aby poukazovaly na narušenou funkci ledvin

či metabolickou acidózu

nebo jinou

poruchu.

Hořčík

Hořčík je intracelulární kationt, důležitý jako aktivátor řady enzymů, prostřednictvím zasahuje do celého metabolismu. na příjmu hořčíku dietou. k hypermagnezemiím buněčném

katabolismu.

miniprasat byly

Jeho hladina

jejichž

v krvi je závislá

K hypomagnezemiím proto dochází při deficitu hořčíku,

pak (306)

především

při onemocnění ledvin

Hodnoty

ve fyziologickém rozmezí.

magnezia

a

při zvýšeném

v krevním séru

pokusných

- 81 -

Zinek

Koncentrace zinku

v krevním séru

pokusných miniprasat jevila

ale hodnoty zinku nevybočovaly z referenčního rozmezí.

jistou variabilitu,

Nejvyšší hodnoty a zároveň

nejvyšší variabilita byla zjištěna na počátku experimentu. Nejnižší hodnoty zinku v krevním séru byly zjištěny na konci sledovaného období a odpovídaly hodnotám fyziologickým.

Měď

Rovněž koncentrace mědi

v

krevním séru pokusných prasat se pohybovala

po celou dobu sledování ve fyziologickém rozmezí. Její vztah k onemocnění ledvin je nepřímý. Fyziologické koncentraci koncentrace

mědi

v krevním séru odpovídá i fyziologická

ceruloplazminu jako proteinu akutní fáze. Vliv mědi na metabolismus

železa a na krvetvorbu je všeobecně známý

a ze zjištěných výsledků je zřejmé,

že metabolismus mědi, železa, zinku a ceruloplazminu

nebyl

ischemizací ledviny

ovlivněn.

Superoxiddismutáza (SOD),

Za

různých

reaktivní

glutathionperoxidáza (GSH-Px)

patologických

formy

kyslíku

a

stavů

vznikají

dusíku,

které

Organismus má širokou škálu možností,

poškozují

glutathion-peroxidáza

prasat

byly

po celou

(GSH-Px). dobu

ve

zvýšené

biomolekuly.

míře

(307, 308, 309)

jak se působení volných radikálů bránit.

V rámci antioxidačního enzymového systému a

v organismu

(308)

sledování

působí superoxiddismutáza (SOD)

Hodnoty relativně

SOD

v

stabilní

krvi a

pokusných

rozdíly hodnot

- 82 -

mezi

jednotlivými

vyšetřeními

vyplývá, že ischemizace ledviny stav

zvířat,

radikály. a

a

že

zákrok

Hodnoty

odpovídají

karence

statisticky

u prasete

nevedl

GSH-Px

stavu

nebyly

selenu.

uvedeného

neměla negativní vliv na zdravotní

k zatížení

jevily

významné. Z

vyšší Nejnižší

organizmu

volnými

kyslíkovými

variabilitu,

celkově

byly nízké

hodnoty

byly

zjištěny

na konci

sledovaného období.

Jak je patrné z uvedených výsledků, celková antioxidační kapacita nebyla tímto enzymem snížena, i když koncentrace dalšího

významného antioxidantu - vitaminu

E

se pohybovala na spodní hranici referenční normy. Je otázkou, jakou roli v tomto směru hrály další antioxidanty, sdělení)

(310)

ve stejném

v krevní plasmě Svoboda et al.

a (303)

jako například chovu

dospěl

vitamin C.

miniprasat zjišťoval

k závěru,

ve stejném chovu

Illek (2006 – osobní koncentraci vitaminu C

že jeho koncentrace byla dostatečná. prokázal

změny

červeného krevního

obrazu po aplikaci železa.

Hormony štítné žlázy T3 a T4.

V rámci komplexní studie vnitřního prostředí pokusných miniprasat po ischemizaci ledviny byla sledována i koncentrace hormonů štítné žlázy T3 a T4. Jak je patrné z uvedených výsledků, ischemizace ledviny neměla vliv na koncentraci uvedených hormonů. a

Zjištěné

odpovídaly

hodnoty

druhu i

se

věkové

pohybovaly kategorii.

v rozmezí

fyziologických

hranic

- 83 -

Kortizol

Zjištěné hodnoty kortizolu byly v průběhu pokusu poměrně variabilní. Nejvyšší zjištěné

hodnoty

byly

kortizolu činila 144,97 výrazně klesla

stanoveny + -

v iniciálním

63,61 nmol/l.

a odpovídala

hodnotám

(Illek, 2006 - osobní sdělení).

vyšetření,

kdy

průměrná

hodnota

V dalším období koncentrace kortizolu zdravých

prasat

stejné věkové

kategorie

(310)

6. 5. DISKUSE

Chirurgický úsek

Pokud šlo o chirurgický úsek našeho dlouhodobého experimentu s ischemizací ledviny u miniprasete, metodika práce zdůrazňovala potřebu zachování co nejvyšší úrovně asepse při provádění jednotlivých operačních výkonů, neboť jsme si byli vědomi nebezpečí, jenž by hrozilo formou sekundární infekce výrazně negativně ovlivnit až znehodnotit možnosti objektivního posouzení pooperační odezvy. Naše asepse při chirurgických výkonech se v průběhu být

snaha

po vysokém stupni

sledování pokusných zvířat ukázala

zcela oprávněná. To, že se podařilo tento náročný prvek metodiky zcela splnit,

bylo doloženo tím,

že u všech 10 z původních 12 operantů bylo dosaženo hojení

per primam intentionem.

- 84 -

Při přehledovém

studiu

příslušné

vědecké literatury

jsme se

s obdobnou

metodikou ischemizace u miniprasete zatím nesetkali, což způsobuje jisté potíže srovnávací,

a není proto vyloučeno, že metodika našeho přístupu

k řešení tohoto

problému je jednou z prvních toho druhu; lze ji tudíž považovati za zcela úspěšnou a

pro podobné cíle za plně doporučitelnou.

Náš experiment byl na svém počátku spojen i se ztrátou dvou pokusných zvířat. V prvém případě

byl příčinou

operační

Při

chybou.

operačního stěny,

řezu

střevo

vzniku

neprůchodnost

pravděpodobně

dutiny

kýly. na

provlečením

případ

úhynu

Celé

rozhraní střevní

až ke konečníku bylo

Druhý

úhynu

patologicko-anatomické zvětšení

a to bez

zjištěna

předčasného

ošetřovatelského personálu,

pitvě

břišní, tenké

stav,

vzniklý

zřejmě

bylo zjištěno v místě

vedení

provázené střevo bylo silně

tenkého kličky

kolabované a

pokusného

ileózní

a

tlustého

ochablostí

břišní

plynaté

a byla

střeva,

otvorem v omentu. téměř

miniprasete

byl

zcela

způsobená Celé

tlusté

bez obsahu.

způsoben

jistou

nedbalostí

který si při převozu ještě narkotizovaného zvířete

po úspěšně provedeném výkonu nevšiml, že zvíře má na straně těla přivrácené k operačnímu stolu zakrvácenou a přilepenou osušovací roušku. Operant byl takto převezen do stájového oddělení a ve stejné poloze uložen na čistou slaměnou podestýlku v pooperačním boxu; když se v podvečerních hodinách probral z narkózy, dostavil se zřejmě pocit hladu po téměř 24 hodinovém lačnění; čichem našel zakrvácenou roušku, kterou obturaci a

poté sežral.

Ta

zažívacího

následnému

exitu.

však

traktu,

v následných jež

posléze

hodinách

vedla

k

přivodila fatálnímu

zřejmě ileóznímu

masivní stavu

- 85 -

Úsek laboratorní

Rozsáhlé ledvinou

biochemické sledování

prokázalo,

že

tento

krevního séra navozený

miniprasat

stav

nenarušil

s ischemizovanou parametry

vnitřního

prostředí a nevyvolal klinické ani subklinické poruchy metabolismu.

. 6. 6. ZÁVĚREČNÉ VYHODNOCENÍ

Smyslem stavu

realizovaného

u zvířete tak,

po provedeném

EXPERIMENTU

experimentu

aby se

bylo

co nevíce

arteficielní přiblížil

reálné situaci u člověka

rozsáhlém záchovném resekčním výkonu

Před pokusem a poté v jeho průběhu jsme etapách

v

intervalu

rozsáhlá

biochemická

jednou šetření,

změn, vzniklých v organismu

provedli

čtrnáctidenním a to za účelem

a

navození pooperačního

na

ve čtyřech časových

dvakrát

studia

ledvině.

v

jednoměsíčním

dynamiky

biochemických

pokusných miniprasat jako odezva

na přítomnost

ischemizovaného parenchymu po operačním výkonu na ledvině. Veškeré chirurgické výkony co

byly

prováděny

na

nejvyšším

možném

nejvíce eliminovat nebezpečí sekundární

stupni

asepse

se

záměrem

možné infekce.

Po vyhodnocení získaných výsledků můžeme konstatovat:

1. Pokud šlo o chirurgický úsek práce, mimo oba zaznamenané úhyny laboratorního zvířete se u všech 10 zbývajících

zhojila operační rána per primam intentionem.

Toto nás opravňuje k tvrzení, že nebezpečí podařilo úspěšně odvrátit.

hrozící sekundární

infekce se nám

- 86 -

2. V

pokusu a jeho výsledcích

plně druhu v

potvrdila

výhodnost

laboratorních

urologii.

se ve shodě

organismu

zvířat,

se světovou

miniprasete

vhodného

i

pro

jako

literaturou

velmi

(293)

významného

experimentální

výzkum

- 94 -

7.

1.

ZÁVĚ R

Použité laboratorní zvíře (miniprase) lze s odvoláním na dostupné reference stran veterinárních

patofyziologických

objekt,

patofyziologické

simulující

parametrů

procesy

považovat za optimální

(jako reakci

na

pooperační

zátěž) u člověka.

2.

Podrobným a fundovaným statistickým vyhodnocením sledovaného souboru laboratorních na

parametrů

ponechanou

signifikantní laboratorního

jako

ischemizovanou

výkyvy

pooperační masu

reakci

parenchymu

mimo fyziologické rozpětí,

zvířecího

modelu

oproti

v

humánní

limitujícím

¨

onkochirurgii indikacím.

jsme

přestože

humánní

extrapolován až do extrému. Toto průkazné námi prosazované radikality u

laboratorního

zjištění

ledviny

ischemie

praxi

byl

podporuje oprávněnost

záchovných resekčních

karcinomu

neprokázali

rozsah

klinické

zvířete

oproti

operačních dosud

výkonů zažitým

- 95 -

SOUHRN

Karcinomy ledvin patří k malignitám, které lze zásadně těžko ovlivnit jinou než chirurgickou léčbou. Vzhledem k jejich radiorezistenci se stále hledají další postupy, které by zlepšily prognózu pacientů s tímto onemocněním. Hormonoterapie se ukázala jako prakticky neúčinná, terapie cytostatiky je sporná - v průběhu mnohaletého intenzivního teoretického i klinického výzkumu lze opravdu jen o málo typech onkologických onemocnění nakonec přiznat, že prakticky všechny použité kombinace léčby cytostatické zůstaly de facto zcela bez odezvy, a to nejen v indikacích kurativních, ale i adjuvantních či neoadjuvantních. Ani současné poznatky z oblasti imunomodulační léčby, která se zpočátku jevila velmi slibnou, zdaleka nesplňují počáteční entuziasmus. Předpokladem imunomodulace u metastazujícího procesu je však stejně prvotní chirurgické odstranění nádorového origa - tumorózně postižené ledviny. Ještě donedávna byla pro karcinomy ledviny jednoznačnou metodou volby radikální nefrektomie. Záchovné resekční výkony (tzv. „nefron šetřící“ operace, označované rovněž jako „konzervativní chirurgická léčba“) stále ještě nepředstavují běžný repertoár většiny urologických pracovišť v České republice. Oproti tomu ani názory na adekvátní míru vlastní radikality nejsou zdaleka jednotné, zejména v případech lokálně pokročilého nádorového procesu. Tumor bývá nezřídka hodnocen jako inoperabilní a pacient indikován pouze k symptomatické léčbě. Zvláště v případech manifestace pozdních metastáz však může mít agresivní terapeutický přístup své opodstatnění. Cílem předkládané práce je prezentace vlastních zkušeností, získaných při operační léčbě pacientů postižených nádorovým onemocněním ledviny, opřené o získané poznatky experimentem na zvířeti.

- 96 -

SUMMARY

The kidney carcinomas belong to malignancies essentially hard to address by means of other than surgical treatment. Regarding their radioresistance, new approaches and methods have been being looked for to improve the prognosis of patients suffering from this disease. Hormonal therapy actually proved to be ineffective; therapy by cytostatic agents is disputable. As a result of multiyear intensive theoretical and clinical research, only few types of oncological diseases can be admitted as impervious to all used combinations of cytostatic treatment (this applies in curative as well as in adjuvant and neoadjuvant indications). Even the contemporary findings in the field of immunomodulatory therapy, which originally appeared enormously auspicious, are far from proving the initial enthusiasm. Anyway, the prerequisite for the immunomodulation of a metastasis process is primary chirurgical removal of the tumor origum – the kidney suffering from tumor. Yet until recently, the explicit method of choice for kidney carcinoma was represented by radical nephrectomy. Forehanded resection methods (so-called “nephron-saving” operations also known as “conservative surgical treatment”) are still out of the common repertory at most urology departments in the Czech Republic. In contrast, even the opinions on how radical the adequate treatment should be are not unanimous, especially in the cases of progressive local tumor process. Frequently, the tumor is evaluated as inoperable, the patient being only indicated to symptomatic treatment. However, the aggressive therapeutic approach may be especially justified in the cases of the manifestation of progressive metastases. The objective of this thesis is to present my own experience, acquired in surgical treatment of patients suffering from tumor diseases of kidney, based on knowledge obtained from experiments on animals.

- 97 -

SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY

1.

Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 3).

2. Novák J.: Adjuvantní léčba nádorů ledvin. In Abrahámová J.: Vybrané otázky onkologie IV. Praha: Galén, 2000, 141 s. (str. 16). 3.

Kawaciuk I.: Problematika chirurgické léčby karcinomu ledviny. In Abrahámová J.: Vybrané otázky onkologie IV. Praha: Galén, 2000, 141 s. (str. 24-26).

4. Kolcová V., Geryk E., Jechová M.: Zhoubné novotvary, Česká republika a vybrané státy. 1. vyd., Praha: Galén, 1999, s. 44-45. 5. Drábek M., Geryk E., Boris P., Tomaštík P.: Několik poznámek k vzestupnému trendu výskytu karcinomu ledvin. In Abrahámová J.: Vybrané otázky onkologie IV. Praha: Galén, 2000, 141 s. (str. 10-11). 6. ÚZIS ČR: Zdravotnická statistika. Novotvary 2000 ČR. Praha, 2004. 7.

Konnak J. W., Grossman H. B.: Renal cell carcinoma as an incidental finding. J. Urol. (Baltimore), 134, 1985 (6), s. 1094-1096.

8.

Yoshio A., Yukio H.: A survey on incidental renal cell carcinoma in Japan. J. Urol. (Baltimore), 147, 1992 (2), s. 340-343.

9.

Bennington J. L.: Cancer of the kidney - etiology, epidemiology and pathology. Cancer, 1973, 32, s. 1017-1029.

10.

Seljelid R., Ericsson J. L. E.: Electron microsopic observations on specializations of the cell surface in renal cell carcinoma. Lab. Invest., 965, 14, s. 435-447.

11.

Hard G. C., Butler W. H.: Ultrastructural aspects of renal adenocarcinoma induced in the rat by dimethylnitrosamine. Cancer Res., 1971, 31, s. 366-372.

12.

Fischer E. R, Horvat B.: Comparative ultrastructural study of so-called renal adenoma and carcinoma. J. Urol., 1972, 108, s. 382-386.

13.

Dhote R., Pellicer-Coeuret M., Thioun A. et al.: Risk factors for adult renal cell carcinoma. A systemic review and implications for prevention. B. J. U. Int., 2000, 86, s. 20-27.

- 98 -

14.

Hu J., Mao Y., White K.: Renal cell carcinoma and occupational exposure to chemicals in Canada. London: Occup. Med., 2002, 52, s. 157-164.

15.

Kantor A. F.: Current concepts in the epidemiology and etiology of primary renal cell carcinoma. J. Urol., 1977, 117, s. 415-417.

16.

Godley P. A., Ataga K. I.: Renal cell carcinoma. Curr. Opin. Oncol., 2000, 12, s. 260-264.

17.

Liehr J. G.: Hormone-associated cancer: mechanistic similarities between human breast cancer and estrogen-induced kidney carcinogenesis in hamsters. Environ Health Perspect, 1997, 105 (3), s. 565-569.

18.

Muscat J. E.: The epidemiology of renal cell cancer. In Bukowski R. M., Novick A. C. (Eds.): Renal cell carcinoma. Totowa (N. J.): Human Press, 2000, s. 3-14.

19.

Kirkali Z., Öbek C.: Clinical aspects of renal cell carcinoma. EAU Update Series, 2003, 1, s. 189-196.

20.

Rosner F., Khan M. T.: Renal cell carcinoma following prolonged testosterone therapy. Arch. Intern. Med., 1992, 152, s. 426-427.

21.

Bryden A. A. G., Rothwell P. J. N., O´Reilly P. H.: Anabolic steroid abuse and renal-cell carcinoma. Lancet, 1995, 346, s. 1306-1307.

22.

Mellemgaard A., Lindblad P., Schlehofer B. et. al.: International renal cell cancer study III. Role of weight, height, physical activity and reproductive factors. Int. J. Cancer, 1995, 60, s. 350-354.

23.

De Kernion J. B., Berry D.: The diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. Cancer, 1980, 45, s. 1947-1956.

24.

Ishikawa I., Saito Y., Shikura N. et al.: A ten-year prospective study on the development of renal cell carcinoma in dialysis patients. Am. J. Kidney Disease, 1990, 16, s. 452-458.

25.

Arison R. N., Feudale E. L.: Induction of renal tumour by streptozotocin in rats. Nature, 1967, 214, s. 1254-1255.

26.

Epstein S. M., Bartus B., Farber E.: Renal epithelial neoplasms induced in male Wistar rats by oral aflatoxin B 1. Cancer Res., 1969, 29, s. 1045-1046.

- 99 -

27.

Behrendt H.: Retrospective and prospective clinical aspects in hypernephroma. In Löhr E. et al. (Eds.): Renal and adrenal tumors. Berlin: Springer, 1979, s. 200-211.

28.

Kirkman H.: Estrogen-induced tumors of the kidney in the Syrian hamsters. Natl. Cancer Inst. Mongr., 1959, 1, s. 1-139.

29.

Cowdry E. V. (Ed.): Etiology and prevention of cancer in man. New York: Appleton-Centry-Crofts, 1968.

30.

Goetz P., Foretová L., Puchmajerová A.: Hereditární etiologie nádorových onemocnění a význam genetického poradenství a testování v onkologii. Klinická onkologie, supplementum 2006, 19, s. 44-47.

31.

Goetz P. et al.: Klinická genetika. Postgraduální medicína, 2002, 4 (5).

32.

Emery J., Lucassen A., Murphy M.: Common hereditary cancers and implications for primary care. Lancet, 2001, 358, s. 56-63.

33.

Garber J. E., Offit K.: Hereditary cancer predisposition syndromes. J. Clin. Oncol., 2005, 23 (2), s. 276-292.

34.

Goetz P.: Genetika a nádory. In Koutecký J. et al.: Klinická onkologie I, Praha: Riopress, 2004, s. 43-56.

35.

Křepelová A.: Dědičné formy nádorů ledvin - spektrum predispozičních genů a jejich testování. Klinická onkologie, supplementum 2006, 19, s. 82-83.

36.

Michal M., Hes O., Mukenšnabl P.: Nádory ledvin dospělého věku. Plzeň: Euroverlag s. r. o., 2000, 143 s.

37.

Linehan W. M., Belldegrun A., McClellan W. M.: Recent advances in diagnosis and management of kidney cancer. 97th AUA annual meeting, Orlando 2002, AUA Office of Education Course.

38.

Kiuru M. et al.: Familial cutaneous leiomyomatosis is a two-hit condition associated with renal cell cancer of characteristic histopathology. AM. J. Pathol., 2001, 159, s. 825-829.

39.

Linehan W. M.: Editorial: Kidney cancer – a unique opportunity for the development of disease specific therapy. J. Urol., 2002, 168, s. 2411-2412.

- 100 -

40.

Dechet C. B., Bostwick D. G., Blute M. L. et al.: Renal oncocytomas: Multifocality, bilateralis, metachronous tumor development and coexistent renal cell carcinoma. J. Urol., 1999, 162, s. 40-42.

41.

Horton W. A, Wong V., Eldridge R.: Von Hippel-Lindau disease: Clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch. Intern. Med., 1976, 136, s. 769-777.

42.

Jennings A. M., Smith C., Cole R. et al.: Von Hippel-Lindau disease in a large British family: Clinicopathological features and recommendations for screening and follow-up. Q. J. M., 1988, 66, s. 233-249.

43. Neumann H. P., Zbar B.: Renal cysts, renal cancer, and von Hippel-Lindau disease. Kidney Int., 1997, 51, s. 16-26. 44.

Cussenot O., Fournier G.: Génétique et urologie. Prog Urol., 2000, 10, s. 803-1097.

45.

Polascik T. J., Bostwick D. G., Cairns P.: Molecular genetics and histopathological features of adult distal nephron tumors. Urology, 2002, 60, s. 941-946.

46.

Störkel S., Eble J. N., Adlakha K. et al.: Classification of renal cell carcinoma. Workgroup No1 Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer, 1997, 80, s. 987-989.

47. Walther N. M., Lubensky I. A., Venzon D. et al.: Preavelnce of microscopic lesions in grossly normal renal parenchyma from patients with von Hippel-Lindau disease, sporadic renal cell carcinoma and no renal disease: clinical implications. J. Urol, 1995, 154, s. 2010-2014. 48. Zbar B.: Genetic techniques in the diagnosis of carcinomas of the kidney. Semin. Nephrol., 1995, 15, s. 50-56. 49. Schmidt L., Duh F. M., Chen F. et al.: Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat. Genet., 1997, 16, s. 68-73. 50.

Blath R. A., Mancilla-Jimenez R., Stanley R. J.: Clinical comparison between vascular and avascular renal cell carcinoma. J. Urol., 1976, 115, s. 514-519.

51.

Delahunt B., Eble J. N.: Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod. Pathol., 1997, 10, s. 537-544.

- 101 -

52. Tomlinson I. P., Alam N. A., Rowan A. J. et al.: Multiple leiomyoma consortium ermline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat. Genet., 2002, 30, s. 406-410. 53. Pavlovich C. P., Walther M. M., Eyler R. A. et al.: Renal tumors in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Am. J. Surg. Pathol., 2002, 26, s. 1542-1552. 54. Khoo, S. K., Giraud S., Kahnoski K. et al.: Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dube syndrome. J. Med. Genet., 2002, 39, s. 906-912. 55. Cohen P. R., Kurzrok R.: Miscellaneous genodermatoses: Beckwith-Wiedemann syndrome, Birt-Hogg-Dube syndrome, familial atypical multiple mole melanoma syndrome, hereditary tylosis, incontinentia pigmenti, and supernumerary nipples. Dermatol. Clin., 1995, 13, s. 211-229. 56. Toro J. R., Glenn G., Duray P. et al.: Birt-Hogg-Dube syndrome: a novel marker for kidney neoplasia. Arch. Dermatol., 1999, 135, s. 1195-1202. 57. Birt A. R., Hogg G. R., Dube W. J.: Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch. Dermatol., 1977, 113, s. 1674-1677. 58. Schmidt L. S., Warren M. B., Nickerson M. L. et al.: Birt-Hogg-Dube syndrome, a genodermatosis associated with spontaneous pneumothorax and kidney neoplasia, maps to chromosome 17p11.2. Am. J. Hum. Genet., 2001, 69, s. 876-882. 59. Nickerson M. L., Warren M. B., Toro J. R. et al.: Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Cell, 2002, 2, s. 157-164. 60. Weterman M. A. J., Wilbrink M., Eleveld M. et al.: Genomic structure, chromosomal localization, and embryonic expression of the mouse homolog of PRCC, a gene associated with papillary renal cell carcinoma. Cytogenet. Cell Genet., 2001, 92, s. 326-332. 61.

Malchoff C. D., Sarfarazi M., Tendler B. et al.: Papillary thyroid carcinoma Associated with papillary renal neoplasia: genetic linkage of a distinct heritable Tumor syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, 85, s. 1758-1764.

62.

Bodmer D., Eleveld M., Kater-Baats E. et al.: Disrution of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-asociated t(2;3)(q35;q21). Hum. Molec. Genet., 2002, 11, s. 641-649.

- 102 -

63.

Gemill R. M., West J. D., Boldog F. et al.: The hereditary renal cell carcinoma 3;8 translocation fuses FHIT to a patched-related gene, TRC8. Proc. Natl. Acad. Sci, 998, 95, s. 9572-9577.

64.

Balint I., Fischer J., Ljungberg B. et al.: Mapping the papillary renal cell carcinoma gene between lici D17S787 and D17S1799 on chromosome 17q21.32. Lab. Invest., 1999, 79, s. 1713-1718.

65. Junker K., Weirich G., Moravek P. et al.: Familial and sporadic renal oncocytomas - a comparative molecular-genetic analysis. Eur. Urol., 2001, 40, s. 330-336. 66. Thrash-Bingham C. A., Salazar H., Greenberg R. E. et al.: Loss of heterozygosity studies indicate that chromosome arm 1p harbors a tumor supressor gene for renal oncocytomas. Genes Chromosomes Cancer, 1996, 16, s. 64-67. 67. Barsel V. A., Chaimčajev J. S.: Matematičeskij analiz využivajemosti bolnych adenokarcinomoj počki. Urol. Nefrol., Moscow, 1975, 3, s. 44-48. 68. Rafla S: Renal cell carcinoma. Natural history and results of treatment. Cancer, 1970, 25, s. 26-40. 69. Thompson I. M., Shannon H., Ross G. et al.: An analysis of factors affecting survival in 150 patients with renal carcinoma. J. Urol., 1975, 114, s. 694-696. 70. Giuliani L., Martorana G., Giberti C. et al.: Results of radical nephrectomy with extensive lymphadenectomy for renal cell carcinoma. J. Urol, 1983, 130, s. 664-668. 71. Kirkali Z., Tuzel E., Mungan M. U.: Recent advances in kidney cancer and metastatic disease. B. J. U. Int., 2001, 88, s. 818-824. 72. Nomoto T., Nakagawa S., Sugimoto K. et al.: Prognostic factors in a patients with renal cell carcinoma. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, 90, s. 602-607. 73. Onishi T., Ohishi Y., Goto H. et al.: Gender as a prognostic factor in patients with renal cell carcinoma. B. J. U. Int., 2002, 90, s. 32-36. 74. Bottiger L. E.: Prognosis in renal carcinoma. Cancer, 1970, 26, s. 780-787. 75. Boxer R. J., Waisman J., Lieber M. M. et al.: Renal cell carcinoma: computer analysis of 96 patients treated by nephrectomy. J. Urol, 1979, 122, s. 598-601.

- 103 -

76. Rodriguez A., Patard J. J., Lobel B.: Renal cell carcinoma in young adults: incidence, disease autcome and review of the literature. Arch. Esp. Urol., 2002, 55, s. 969-975. 77. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 22). 78. Ebert A., Gravou C., Stumpel M. et al.: Renal cell carcinoma in childhood. Case report and review. Urologe A, 2003, 42, s. 263-268. 79. Riches E. W., Griffiths I. H., Thackray A. C.: New growths of the kidney and ureter. Br. J. Urol., 1951, 23, s. 297-356. 80. Fischer R. G., Granmayeh M., Wallace S. et al.: Renal adenocarcioma in adolescence and childhood: emphasis on angiographic findings. J. Urol., 1977, 118, s. 83-85. 81. Castellanos R. D., Aron B. S., Evans A. T.: Renal adenocarcinoma in children: incidence, therapy and prognosis. J. Urol., 1974, 111, s. 534-537. 82. Freedman A. L., Vats T. S., Stewart T. et al.: Renal cell carcinoma in children: The Detroit experience. J. Urol., 1996, 155, s. 1708-1710. 83. Renshaw A. A., Granter S. R., Fletcher J. A. et al.: Renal cell carcinomas in children and young adults: Increased incidence of papillary architecture and unique subtypes. Am. J. Surg. Pathol., 1999, 23, s. 795-802. 84. Cela de Julian M. E., Casanova Morcillo A., Vazquez Estevez J. et al.: Renal cell carcinoma in children. An. Esp. Pediatr., 2002, 57, s. 369-372. 85. Indolfi P., Terenziani M., Casale F. et al.: Renal cell carcinoma in childeren: a clinicopathologic study. J. Clin. Oncol., 2003, 21, s. 530-535. 86. Carson W. J.: Tumors of the kidney: Histologic study. Trans. Sec. Urol. AMA, 1928. 87. Grawitz P.: Die sogenannten Lipome der Nire. Virchows Arch. (Pathol. Anat.), 1883, 93, s. 39-63. 88. Birch-Hirschfeld F. V., Doederlein A.: Hypernephroid tumor. Zentralbl. Krankh. Horn. Sex. Org., 1894. 89. Glenn J. F.: Renal tumors. In Harrison J. H., Gittes R. F, Perlmutter A. D. et al. (Eds.): Campbell‘s urology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1980, s. 967-1009.

- 104 -

90. Stejskal J.: Močové ústrojí. In Bednář et al. (Eds.): Patologie II, Praha: Avicenum, 1993, s. 1115-1209. 91. Petkovič S.: Classification (staging) of renal parenchymal tumors. Intern. Urol. Nephrol., 1978, 10, s. 167-184. 92. Novák J.: Nádory ledvin. Praha: StudioGeo, 1994, 53 s. 93. Mostofi F. K., Davis C. J.: Pathology of tumors of the kidney. In Javadpour N. (Ed.): Cancer of the kidney. New York: Thieme - Stratton Inc., 1984, s. 15-32. 94. Colvin R. B., Dickersin G. R.: Pathology of renal tumors. In Skinner D. G., De Kernion J. B. et al. (Eds.): Genitourinary cancer. Philadelphia: WB Saunders, 1978, s. 84-106. 95. Farrow G. M.: Diseases of the kidney. In Murphy W. M. (Ed.): Urological Pathology. 2nd ed. Philadelphia WB Saunders, 1997, s. 464-470. 96. Anderson J. D., Lieber M., Smith R. B.: Latent adenocarcinoma in renal cyst. J. Urol., 1977, 118, s. 861-862. 97. Gibbons R. P., Bush W. H., Burnett L. L.: Needle tract seeding following aspiration of renal cell carcinoma. J. Urol, 1977, 118, s. 865-867. 98. Mukamel E., Bruhis S., Nissenkorn I. et al.: Steroid receptors in renal cell carcinoma: relevance to hormonal therapy. J. Urol., 1984, 131, s. 227-230. 99. Coulange C., Bretheau D., membres du comité de cancérologie de le association francaise de urologie. French annual epidemiological survey of renal tumors (April-March 1994): 970 patients. Prog. Urol., 1995, 5, s. 529-539. 100. Whang M., O´Toole K., Bixon R. et al.: The incidence of multifoca renal cell carcinoma in patients who are candidates for partial nephrectomy. J. Urol., 1995, 154, s. 968-971. 101. McDonald M. W.: Current therapy for renal cell carcinoma. J. Urol., 1982, 127, s. 211-217. 102. Skinner D. G., Pfister R. F., Colvin R. B.: Extension of renal cell carinoma into the vena cava: the rationale for aggressive surical management. J. Urol., 1972, 107, s. 711-716.

- 105 -

103. Lederer L. O., Richter H. J., Stambolis Ch. R.: Pathology of renal and adrenal neoplasms. In Löhr E. et al. (Eds.): Renal and adrenal tumors. Berlin: Springer, 1979, s. 1-68. 104. Reidy J. F.: Osteoblastic metastases from a hypernephroma. Br. J. Radiol., 1975, 48, s. 225-227. 105. Holland J. M.: Cancer of the kidney - natural history and staging. Cancer, 1973, 32, s. 1030-1042. 106. Robson C. J., Churchill B. M., Anderson W.: The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J. Urol., 1969, 101, s. 297-301. 107. Herrlinger A., Schrott K. M., Sigel A. et al.: Results of 381 transabdominal radical nephrectomy for renal cell carcinoma with partial and complete „en block“ lymph node dissection. World J. Urol., 1984, 2, s. 114-121. 108. Blom J. H., van Poppel H., Marechal J. M. et al.: Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: Preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. Eur. Urol., 1999, 36, s. 570-575. 109. Schafhauser W., Ebert A., Brod J. et al.: Lymph node involvement in renal cell carcinoma and survival chance by systematic lymphadenectomy. Anticancer Res., 1999, 19, s. 1573-1578. 110. Everson T. C., Cole W. H. (Eds.): Spontaneus regression of cancer. Philadelphia : WB Saunders Co., 1996. 111. Bumpus H. C.: The apparent disappearane of pulmonary metastases in a case of hypernephroma following nephrectomy. J. Urol., 1928, 20, s. 185-187. 112. De Weerd J. H., Hawthorne J., Adson M. A.: Regression of renal cell hepatic metastases following removal of primary lesions. J. Urol., 1977, 117, s. 790-792. 113. Bloom H. J. G.: Adjuvant therapy for adenocarcinoma of the kidney: present position and prospects. Br. J. Urol., 1973, 45, s. 237-257. 114. O´Dea J. J., Zincke H., Utz D. C. et al.: The treatent of renal cell carcinoma with solitary metastasis. J. Urol, 1978, 120, s. 540-542.

- 106 -

115. Montie J. E., Stewart B. H., Straffon R. A. et al.: The role of adjunctive nehrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Urol., 1977, 117, s. 272-275. 116. Siminovitch J. M. P., Montie J. E., Straffon R. A.: Prognostic indicators in renal adenocarcinoma. J. Urol., 1981, 130, s. 20-23. 117. Lokich J. J., Harrison J. J.: Renal cell carcinoma: natural history and chemotherapeutic experience. J. Urol., 1975, 114, s. 371-374. 118. Middleton R. G.: Surgery for metastatic renal cell carcinoma. J. Urol., 1967, 97, s. 973-977. 119. Johnson D. E., Kaesler K. E., Samuels M. L.: Is nephrectomy justified in patients with metastatic renal carcinoma? J. Urol., 1975, 114, s. 27-29. 120. Thoroddsen A., Gudbjartsson T., Geirsson G. et al.: Spontaneous regression of pleural metastases after nephrectomy for renal cell carcinoma. Scand. J. Urol. Nephrol., 2002, 36, s. 396-398. 121. Wolken D., Aleker T.: Spontanremissionen beim metastasierenden Nierenkarzinom. Akt. Chir., 1991, 26 (5), s. 247-251. 122. Hora M., Ouda Z., Kohout J.: Včasná diagnostika Grawitzova tumoru ledviny. Praktický lékař, 1995, 75 (2), s. 73-75. 123. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str 75). 124. Thoenes W., Störkel S., Rumpelt H. J.: Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas): The basic cytological and histopathological elements and their use of diagnostics. Pathol. Res. Pract., 1986, 181, s. 125-143. 125. Kovacs G., Akhtar M., Beckwith B. et al.: The Heidelberg classification of renal cell tumours. J. Pathol., 1997, 183, s. 131-133. 126. Akhtar M., Kardar H., Linjawi T. et al.: Chromophobe cell carcinoma of the kidney. A clinicopathologic study of 21 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1995, 19, s. 1245-1256. 127. Amin M. B., Corless C. L., Renshaw A. A. et al.: Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: histomorphologic charakteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1997, 21, s. 621-635.

- 107 -

128.

Bielsa O., Lloreta-Trull J., Gelabert-Max A.: Cystic renal cell carcinoma: pathological features, survival and implications for treatment. Br. J. Urol., 1998, 82, s. 16-20.

129.

Renshaw A. A., Richie J. P.: Subtypes of renal cell carcinoma. Different onset and sites of metastatic disease. Am. J. Clin. Pathol., 1999, 111, s. 539-543.

130. Onishi T., Ohishi Y., Goto H. et al.: Papillary renal cell carcinoma: clinicopathological characteristics and evaluation of prognosis in 42 patients. B. J. U. Int., 1999, 83, s. 937-941. 131. Cheville J. C., Lohse C. M., Zincke H. et al.: Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am. J. Surg. Pathol., 2003, 27, s. 612-624. 132. Mancilla-Jimenez R., Stanley R. J., Blath R. A.: Papillary renal cell carcinoma: a clinical, radiological, and pathologic study of 34 cases. Cancer, 1976, 38, s. 2469-2480. 133. Crotty T. B., Farrow G. M., Lieber M. M.: Chromophobe cell renal carcinoma: clinicopathological features of 50 cases. J. Urol., 1995, 154, s. 964-967. 134. Lindner V., Lang H., Jacqmin D.: Pathology and genetics in renal cell cancer. EAU Update Series, 2003, 1, s. 197-208. 135. Renshaw A. A., Zhang H., Corless C. L. et al.: Solid variants of papillary (chromophil) renal cell carcinoma: Clinicopathologic and genetic features. Am. J. Surg. Pathol., 1997, 21, s. 1203-1209. 136. Grignon D. J., Eble J. N.: Papilary and metanephric adenomas of kidney. Sem. Diagn. Pathol., 1998, 15, s. 41-53. 137. Ishikawa I., Kivacs G.: High incidence of papillary renal cell tumours in patients on chronic haemodialysis. Histopathology, 1993, 22, s. 135-139. 138. Zbar B., Glenn G., Lubensky I. et al.: Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J. Urol., 1995, 153, s. 907-912. 139. Amin M. B., Amin M. B., Tamboli P. et al.: Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases. Am. J. Surg. Pathol., 2002, 26, s. 281-291.

- 108 -

140. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 77). 141. Thoenes W., Störkel S, Rumpelt H. J.: Human chromophobe cell renal carcinoma. Virchows Arch., 1985, 48, s. 207-217. 142. Kennedy S. M., Merino M. J., Linehan W. M. et al.: Collecting duct carcinoma of the kidney. Hum. Pathol, 1990, 21, s. 449-456. 143. Rumpelt J., Störkel S., Moll R. et al.: Bellini duct carcinoma: Further evidence for this rare variant of renal cell carcinoma. Histopathology, 1991, 18, s. 115-122. 144. Carter M. D., Tha S., McLoughlin M. G. et al.: Collecting duct carcinoma of the kidney: A case report and review of the literature. J. Urol., 1992, 147, s. 1096-1098. 145. Maclennan D. T., Farrow G. M., Bostwick D. G.: Low-grade collecting duct carcinoma of the kidney: report of 13 cases of low-grade mucinous tubulocystic renal carcinoma of possible collecting duct origin. Urology, 1997, 50, s. 679-684. 146. Matsumoto H., Wada T., Aoki A. et al.: Collecting duct carcinoma with long survival treated by partial nephrectomy. Int. J. Urol., 2001, 8, s. 401-403. 147. Davis C. J., Mostofi F. K., Sesterhann I. A.: Renal medullary carcinoma: The seventh sickle cell nephropathy. Am. J. Surg. Pathol., 1995, 19, s. 1-11. 148. Tomera K. M., Farrow G. M., Lieber M. M.: Sarcomatoid renal carcinoma. J. Urol., 1983, 130, s. 657-659. 149. Ro J. Y., Ayala A. G., Sella A. et al.: Sarcomatoid renal cell carcinoma: clinicopathologic. A study of 42 cases. Cancer, 1987, 59, s. 516-526. 150. Gangiano T., Liao J., Naitoh J. et al.: Sarcomatoid renal cell carcinoma: Biologic behavior, prognosis and response to combined surgical resection and immunotherapy. J. Clin. Oncol., 1999, 17, s. 523-528. 151. Mian B. M., Bhadkamkar N., Slaton J. W. et al.: Prognostic factors and survival of patients with sarcomatoid renal cell carcinoma. J. Urol., 2002, 167, s. 65-70. 152. Selli C., Hinshaw W. M., Woodard B. H. et al.: Stratification of risk factors in renal cell carcinoma. Cancer, 1983, 52, s. 899-903. 153. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, s. 248 (str. 80).

- 109 -

154. Zisman A., Chao D. H., Pantuck A. J. et al.: Unclassified renal cell carcinoma: clinical features and prognostic impact of a new histological subtype. J. Urol., 2002, 168, s. 950-955. 155. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 81). 156. Nassir A., Jollimore J., Gupta R. et al.: Multilocular cystic renal cell carcinoma: a series of 12 cases and review of the literature. Urology, 2002, 60, s. 421-427. 157. Imura J., Ichikawa K., Takeda J. et al.: Multilocular cystic renal cell carcinoma: a clinicopathological, immuno- and lectin histochemical study of nine cases. AP-MIS, 2004, 112, s. 183-191. 158. Onishi T., Ohishi Y., Goto H. et al.: Histological features of hypovascular or avascular renal cell carcinoma: the experience at four university hospitals. Int. J. Clin. Oncol., 2002, 7, s. 159-164. 159. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 82). 160. Kodet R., Prausová J.: Klasifikace nádorů. In Koutecký J. a spol.: Klinická onkologie I. Praha: Riopress, 2004, 152 s. 161. Flocks R. H., Kadesky M. C.: Malignant neoplasma of the kidney: an analysis of 353 patients followed five years or more. J. Urol., 1958, 79, s. 196-201. 162. Guinan P., Sobin L. H., Algaba F. et al.: TNM staging of renal cell carcinoma: Workgroup No. 3 - Union International Contre le Cancer (UICC) and American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer, 1997, 80, s. 992-993. 163. Guinan P., Saffrin R., Stuhldreher D. et al.: Renal cell carcinoma: comparison of the TNM and Robson stage groupings. J. Surg. Oncol., 1995, 59, s. 186-189. 164. American Joint Committee on Cancer. Kidney. In Green, F. L., Page D. L., Fleming I. D. et al. (Eds.): AJCC cancer staging handbook. New York: Springer, 2002, s. 355-360. 165. Kinouchi T., Saiki S., Meguro N. et al.: Impact of tumor size on the clinical outcomes of patients with Robson State I renal cell carcinoma. Cancer, 1999, 85, s. 689-695. 166. Frank I., Blute M. L., Cheville, J. C. et al.: An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J. Urol., 2002, 168, s. 2395-2400.

- 110 -

167. Gelb A. B., Sudilovsky D., Wu C. D. et al.: Appraisal of intratumoral microvessel density, MIB-1 score DNA content, and p53 protein expression as prognoswtic indicators in patients with locally confined renal cell carcinoma. Cancer, 1997, 80, s. 1768-1775. 168. Onodera Y., Matsuda N., Ohta M. et al.: Prognostic significance of tumor grade for renal cell carcinoma. Int. J. Urol., 2000, 7, s. 4-9. 169. Inoue T., Hashimura T., Iwamura H. et al.: Multivariate analysis of prognostic determinants after surgery for renal cell carcinoma at Himeji National Hospital. Hinyokika Kiyo, 2000, 46, s. 229-234. 170. Matsumoto K., Iwamura M., Muramoto M. et al.: Prognostic value of serum immunosuppressive acidic protein in renal cell carcinoma. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2002, 93, s. 548-554. 171. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 87) 172. Dall´oglio M. F., Srougi M., Nesrallah L. et al.: Must the TNM staging of the renal cell carcinoma be modified again? Rev. Assoc. Med. Bras., 2003, 49, s. 86-90. 173. Wunderlich H., Reichelt O., Schumann S. et al.: Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma 4 cm or less in diameter: indicated or undertreated? J. Urol., 1998, 159, s. 1465-1469. 174. Böttiger L. E.: Prognosis in renal carcinoma. Cancer, 1970, 26, s. 780-787. 175. Giuliani L., Giberti C., Martorana G. et al.: Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J. Urol., 1990, 143, s. 468-473. 176. McNichols D. W., Segura J. W., De Weerd J. H.: Renal cell carcinoma: long-term survival and late recurrence. J. Urol., 1981, 126, s. 17-23. 177. Uzzo R. G., Cherullo E. E., Myles J. et al.: Renal cell carcinoma invading the urinary collecting system: implications for staging. J. Urol., 2002, 167, s. 2392-2396. 178. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 88). 179. Zielinski H., Szmigielski S., Petrovich Z.: Comparison of preoperative embolization followed by radical nephrectomy with radical nephrectomy alone for renal cell carcinoma. Am. J. Clin. Oncol., 2000, 23, s. 6-12.

- 111 -

180. Fiori E., De Cesare A., Galati G. et al.: Prognostic significance of primary-tumor extension, stage and grade of nuclear differentiation in patients with renal cell carcinoma. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2002, 21, s. 229-232. 181. Sanchez de la Muela P., Zudaire J. J., Robles J. E. et al.: Renal cell carcinoma: vena caval invasion and prognostic factors. Eur. Urol., 1991, 19, s. 284-290. 182. Kawaciuk I., Dušek P., Hanek P.: Pětileté přežití nemocných s karcinomem ledviny v závislosti na stagingu a gradingu nádoru. Čes. Urol., 1998, 1, s. 4-7. 183. Skinner D. G., Colvin R. B., Vermillion C. D. et al.: Diagnosis and management of renal cell carcinoma. A clinical and pathologic study of 309 cases. Cancer, 1971, 28, s. 1165-1177. 184. Lieber M. M., Tomera F. M., Taylor W. F. et al.: Renal adenocarcinoma in young adults: survival and variables affecting prognosis. J. Urol., 1981, 125, s. 164-168. 185. Bassil B., Dosoretz D. E., Prout G. R.: Validation of the tumor, nodes and metastasis classification of renal cell carcinoma. J. Urol., 1985, 134, s. 450-454. 186. Trasher J. B., Paulson D. F.: Prognostic factors in renal cancer. Urol. Clin. North Am., 1993, 20, s. 247-253. 187. Fukuda M., Satomi Y., Nakahashi M. et al.: Treatment and prognosis of T4 renal cell carcinoma. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, 90, s. 753-762. 188. Turhal N.: Two cases of advanced renal cell cancer with prolonged survival of 8 and 12 yers. Jpn. J. Clin. Oncol., 2002, 32, s. 152-153. 189. Hermanek P., Sigel A., Chlepas S.: Combined staging and grading of renal cell carcinoma. Z. Krebsforsch., 1976, 87, s. 193-196. 190. Clayman V., Gonzales R., Fraley E. E.: Renal cell cancer invading the inferior vena cava: clinical review and anatomical approach. J. Urol., 1980, 123, s. 157-163. 191. Onishi T., Ohishi Y., Goto H. et al.: Study on the relationship between vascular invasion and prognosis in patients with locally confined renal cell carcinoma. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1998, 89, s. 581-588.

- 112 -

192. Kuczyk M. A., Munch T., Machtens S. et al.: The impact of extracorporal circulation on therapy-related mortality and long-term survival of patients with renal cell cancer and intracaval neoplastic extension. World J. Urol., 2002, 20, s. 227-231. 193. Rovný F., Kotek V., Řehořek P., Binka V.: K problematice radikality v chirurgii karcinomu ledviny. Scripta medica, 1994, 67, SUPPLEMENTUM 1, s. 295-297. 194. Scheft P., Novick A. C., Straffon R. A. et al.: Surgery of renal cell carcinoma extendindg into the inferior vena cava. J. Urol., 1978, 120, s. 28-31. 195. Heney N., Nocks B.: The influence of perinephric fat involvement on survival in patients with renal cell carcinoma extending into the inferior vena cava. J. Urol, 1982, 128, s. 18-20. 196. Baše J., Navrátil P, Navrátilová J. et al.: Nádorová trombóza dolní duté žíly zkušenosti s chirurgickou léčbou. Sb. Věd. Pr. LF UK Hradec Králové, 1993, 36, s. 161-168. 197. Mrstik C., Salamon J., Weber R. et al.: Microscopic venous infiltration as predictor of relapse in renal cell carcinoma. J. Urol., 1992, 148, s. 271-274. 198. Van Poppel H., Vandendriessche H., Boel K. et al.: Microscopic vascular invasion is the most relevant prognosticator after radical nephrectomy for clinically non-metastatic renal cell carcinoma. J. Urol., 1997, 158, s. 45-49. 199. Sevinc M., Kirkali Z., Yorukoglu K. et al.: Prognostic significance of microvascular invasion in localized renal cell carcinoma. Eur. Urol., 2000, 38, s. 728-733. 200. Lang H., Lindner V., Saussine C. et al.: Microscopic venous invasion: a prognostic factor in renal cell carcinoma. Eur. Urol., 2000, 38, s. 600-605. 201. Igarashi T., Tobe T., Nakatsu H. O. et al.: The impact of a 4 cm cutoff point for stratification of T1 N0 M0 renal cell carcinoma after radical nephrectomy. J. Urol. 2001, 165, s. 1103-1106. 202. Samma S., Yoshida K., Ozono S. et al.: Tumor thrombus and microvascular invasion as prognostic factors in renal cell carcinoma. Jpn. J. Clin. Oncol., 1991, 21, s. 340-345.

- 113 -

203. Kawaciuk I.: Prognóza karcinomu ledviny. Praha: Galén, 2005, 248 s. (str. 93). 204. Ficarra V., Rithetti R., D´Amico A. et al.: Renal vein and vena cava involvement does not affect prognosis in patients with renal cell carcinoma. Oncology, 2001, 61, s. 10-15. 205. Swierzewski D. J., Swierzewski M. J., Libertino J. A.: Radical nephrectomy in patients with renal cell carcinoma with venous, vena caval, and atrial extension. Am. J. Surg., 1994, 168, s. 205-209. 206. Giberti C., Oneto F., Martorana G. et al.: Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors on a series of 328 cases. Eur. Urol., 1997, 31, s. 40-48. 207. Gettman M. T., Boelter C. W., Cheville J. C. et al.: Charlson co-morbidity index as a predictor of out-come after surgery for renal cell carcinoma with renal vein, vena cava or right atrium extension. J. Urol., 2003, 169, s. 1282-1286. 208. Sosa R. E., Muecke E. C., Vaughan E. D. et al.: Renal cell carcinoma extending into the inferior vena cava: the prognostic significance of the level of vena caval involvement. J. Urol., 1984, 132, s. 1097-1100. 209. Glazer A. A., Novick A. C.: Long-term followup after surgical treatment for renal cell carcinoma extending into the right atrium. J. Urol., 1996, 155, s. 448-450. 210. Bissada N. K., Yakout H. H., Babanouri A. et al.: Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology, 2003, 61, s. 89-92. 211. Staehler G., Brkovic D.: The role of radical surgery for renal cell carcinoma with extension into the vena cava. J. Urol., 2000, 163, s. 1671-1675. 212. Vermillion C. D., Skinner D. G., Pfister R. C.: Bilateral renal cell carcinoma. J. Urol., 1972, 108, s. 219-222. 213. Finkbeiner A., Moyad R., Herwig K.: Bilateral simultaneously occurring adenocarcinoma of the kidney. J. Urol., 1976, 116, s. 26-28. 214. Viets H. D., Vaughan E. D., Howards S. S.: Experience gained from the management of 9 cases of bilateral renal cell carcinoma. J. Urol., 1977, 118, s. 937-940.

- 114 -

215. Wickham J. E. A.: Conservative renal surgery for adenocarcinoma. The place of bench surgery. Br. J. Urol., 1975, 47, s. 25-36. 216.

Malek R. S., Utz D. C., Culp O. S.: Hypernephroma in the solitary kidney: experience with 20 cases and review of the literature. J. Urol., 1976, 116, s. 553-557.

217. Novick A. C., Stewart B. H., Straffon R. A. et al.: Partial nephrectomy in the treatment of renal adenocarcinoma. J. Urol., 1977, 118, s. 932-936. 218.

Schiff M., Bagely D. H., Lytton B.: Treatment of solitary and bilateral renal carcinomas. J. Urol., 1979, 121, s. 581-583.

219.

Blute M. L., Itano N. B., Cheville J. C. et al.: The effect of bilaterality, pathological features and surgical outcome in nonhereditary renal cell carcinoma. J. Urol., 2003, 169, s. 1276-1281.

220.

Konert J., Dietrich H. G.: Illustrierte Geschichte der Urologie. Springer Verlag, 2004, 336 s.

221.

Ballenger E. G., Frontz W. A., Hamer H. G., Lewis B.: History of Urology, 1993, Baltimore, 294 s.

222.

Moll F. G. S.: Chirurgie der Nieren. Akt. Urol., 23, 1992, s. 255.

223.

Simon G.: Chirurgie der Nieren. Erlangen: Verlag von Ferdinand Enke, 1871.

224.

Israel J.: Erfahrungen über Nierenchirurgie. Berlin: Verlag von August Hirschwald, 1894.

225.

Israel J.: Chirurgische Klinik der Nierenkrankheiten. Berlin: Verlag von August Hirschwald, 1901.

226.

Israel J., Israel W.: Chirurgie der Niere und des Harnleiters. Leipzig: Verlag von Georg Thieme, 1925.

227.

Glenn J. F.: Renal tumors. In Harrison J. H., Gittes R. F., Perlmutter A. D. et al. (Eds.): Campbell´s Urology. 4th ed. Philadelphia: WB. Saunders, 1980, s. 967-1009.

228.

Desnos E., Murphy L. J. T. (Ed.): The history of urology. Springfield: CHC. Thomas, 1972.

- 115 -

229.

Mintz E. R., Gaul E. A.: Kidney tumors: some causes of poor end results. New York J. Med., 1939, 39, s. 1405-1407.

230. Foley F. E., Mulvaney W. P., Richardson E. J. et al.: Radical nephrectomy for neoplasm. J. Urol., 1952, 68, s. 39-42. 231. McHale T., Malkowicz S. B., Tomaszewski J. E. et al.: Potential pitfalls in the frozen section evaluation of parenchymal margins in nephron-sparing surgery. Am. J. Clin. Pathol., 2002, 118, s. 903-910. 232. Zucchi A., Mearini L, Mearini E. et al.: Renal cell carcinoma: histological findings on surgical margins after nephron sparing surgery. J. Urol., 2003, 169, s. 905-908. 233. Sutherland S. E., Resnick M. I., MacLennan G. T. et al.: Does the size of the surgical argin in partial nephrectomy for renal cell cancer really matter? J. Urol., 2002, 167, s. 61-64. 234. Castilla E. A., Liou L. S., Abrahams N. A. et al.: Prognostic importance of resection margin width after nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Urology, 2002, 60, s. 993-997. 235. Novick A. C.: Open partial nephrectomy: principles and technique. Urol. News, 2003, 4, s. 6. 236. Navrátil P., Hlava A., Steinhart L. et al.: Taktika chirurgické léčby Grawitzova nádoru ledvin při předoperačním intraluminálním uzávěru ledvinné tepny. Rozhl. Chir., 1973, 52, s. 381-385. 237. Tsui K. H., Shvarts O., Smith R. B. et al.: Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J. Urol., 2000, 163, s. 1090-1095. 238. Saitoh H., Nakayama M., Nakamura K. et al.: Distant metastasis of renal adenocarcinoma in nephrectomized cases. J. Urol., 1982, 127, s. 1092-1095. 239. Robey E. L., Schellhammer P. F.: The adrenal gland and renal cell carcinoma: is ipsilateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? J. Urol., 1986, 135, s. 453-455. 240. Shalev M., Cipolla B, Guille F. et al.: Is ipsilateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? J. Urol., 1995, 153, s. 1415-1417.

- 116 -

241. Knobloch R. von, Seseke F., Riedmiller H. et al.: Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: is adrenalectomy necessary? Eur. Urol., 1999, 36, s. 303-308. 242. Wunderlich H., Schlichter A., Reichelt O. et al.: Real indications for adrenalectomy in renal cell carcinoma. Eur. Urol., 199, 35, s. 272-276. 243. Ito A., Satoh M., Ohyama C. et al.: Adrenal metastasis from renal cell carcinoma: significance of adrenalectomy. Int. J. Urol., 2002, 9, s. 125-128. 244. Winter P., Miersch W. D., Vogel J. et al.: In the necessity of adrenal exstirpation combined with radical nephrectomy. J. Urol., 1990, 144, s. 842-844. 245. Sagalowsky A. I., Kadesky K. T., Ewalt D. M. et al.: Factors influencing adrenal metastasis in renal cell carcinoma. J. Urol., 1994, 151, s. 1181-1184. 246. Moudouni S., En-Nia I., Rioux-Leclerq N. et al.: Renal cell carcinoma before the age of 40: prognostic factors. Prog. Urol., 2002, 12, s. 575-578. 247. Sandock D. S., Seftel A. D., Resnick M. I.: Adrenal metastases from renal cell carcinoma: role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. Urology, 1997, 49, s. 28-31. 248. Kozak W., Holtl W., Pummer K. et al.: Adrenalectomy - still must in radical renal surgery? Br. J. Urol., 1996, 77, s. 27-31. 249. Fiala R., Domes L., Belej K. et al.: Kdy není a kdy je nutná adrenalektomie u radikální nefrektomie? Čes. Urol., 2002, 1, s. 4-7. 250. Hellsten S., Berge T., Linell F.: Clinically unrecognized renal carcinoma: Aspects of tumour morphology, lymphatic and haematogenous spread. Br. J. Urol., 1983, 55, s. 166-170. 251. Wood D. P.: Role of lymphadenectomy in renal cell carcinoma. Urol. Clin. North Am., 1991, 18, s. 421-426. 252. Carmignani G., Belgrano E., Puppo P. et al.: Lymphadenectomy in renal cancer. In Pavone-Macaluso M., Smith P. H. (Eds.): Cancer of prostate and kidney. New York: Plenum Press, 1983, s. 645-650.

- 117 -

253. Mickisch G. H.: Principes of nephrectomy for malignant disease. B. J. U. Int., 2002, 89, s. 488-495. 254. Nurmi M. J., Puntala P. V., Tyrkko J. E. et al.: Transabdominal and lumbar nephrectomy for renal adenocarcinoma. Scand. J. Urol. Nephrol., 1985, 19, s. 129-131. 255. Pizzocaro G., Piva L., Salvioni R.: Lymph node dissection in radical nephrectomy for renal cell carcinoma: is it necessary? Eur. Urol., 1983, 9, s. 10-12. 256.

Fuselier H. A., Guice S. L., Brannan W. et al.: Renal cell carcinoma: the Ochsner Medical Institution experience (1945-1978). J. Urol., 1983, 130, s. 445-448.

257. Figlin R. A.: Renal cell carcinoma: management of advanced disease. J. Urol., 1999, 161, s. 381-386. 258. Motzer R. J., Russo P.: Systemic therapy for renal cell carcinoma. J. Urol., 2000, 163, s. 408-417. 259. Cozzoli A., Frego E., Cancarini G. et al.: Our experience in surgery of metastases of parenchymal renal neoplasms: mean follow-up time results. Arch. Ital. Urol. Nefrol. Androl., 1992, 64, s. 75-78. 260. Van der Poel H. G., Roukema J. A., Horenblas S. et al.: Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. Eur. Urol., 1999, 35, s. 197-203. 261. De Kernion J. B., Ramming K. P., Smith R. B.: The natural history of metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis. J. Urol., 1978, 120, s. 148-152. 262. Guinan P., Stuhldreher D., Frank W. et al.: Report of 337 patients with renal cell carcinoma emphasizing 110 with stage IV disease and review of the literature. J. Surg. Oncol., 1997, 64, s. 295-298. 263. Fourquier P., Regnard J. F., Rea S. et al.: Lung metastases of renal cell carcinoma: results of surgical resection. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 1997, 11, s. 17-21. 264. Staehler G, Brkovic D.: The role of surgery in renal cell carcinoma. Urologe A, 1999, 38, s. 452-459.

- 118 -

265. Novick A. C., Cosgrove D. M.: Surgical approach for removal of renal cell carcinoma extending into the vena cava and the right atrium. J. Urol., 1980, 123, s. 163-168. 266. Schulman C. C., Simon J., Leclerc J. L. et al.: Borderline surgery of invasive kidney tumours. World J. Urol., 1984, 2, s. 127-129. 267. Ciancio G., Vaidya A., Savoie M. et al.: Management of renal cell carcinoma with level III thrombus in the inferior vena cava. J. Urol., 2002, 168, s. 1374-1377. 268. Hatcher P. A., Anderson E. E., Paulson D. F. et al.: Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava. J. Urol., 1991, 145, s. 20-23. 269. Žaloudík J.: Experimentální kryochirurgie parenchymatosních orgánů. Kandidátská disertační práce. Universita J. E. Purkyně, Brno, 1989, 173 s. (str. 150). 270. Lutzeyer W. S., Lumberopoulos S., Breining H.: Die Kältechirurgie am Nierenparenchym. In Verhandlungsbericht der Deutschen Gesellschaft für Urologie, 1969, 22, s. 246-248. 271. Sindelar W. F., Javadpour N., Bagley D. H.: Histological and ultrastructural changes in rat kidney after cryosurgery. J. Surg. Oncol., 1981, 18, s. 363-379. 272. Bogden A. E., Kelton D. E., Cobb W. R. et al.: A rapid screening method for testing chemotherapeutic agents against tumor xenografts. In Houchens D. P., Ovejera A. A. (Eds.): Proc. of Symposium on the Use of Athymic Mice in Cancer Research, New York, 1978, s. 231-250. 273. Žaloudík J.: Experimentální kryochirurgie parenchymatosních orgánů. Kandidátská disertační práce. Universita J. E. Purkyně, Brno, 1989, 173 s. (str. 86). 274. Onik G. M., Reyes G., Cohen J. K. et al.: Ultrasound characteristics of renal cryosurgery. Urology, 1993, 42, s. 212-215. 275. Nakada S. Y., Lee F. T., Warner T. et al.: Laparoscopic cryosurgery of the kidney in the porcine model: an acute histological study. Urology, 1998, 51 (Suppl. 5A), s. 161-166.

- 119 -

276. Rubinsky B.: Cryosurgery. Annu Rev. Biomed. Eng., 2000, 2, s. 157-187. 277. Murphy D. P., Gill I. S.: Energy-based renal tumor ablation: a review. Semin. Urol. Oncol., 2001, 19, s. 133-140. 278. Lee D. I., McGinnis D. E., Feld R. et al.: Retroperitoneal laparoscopic cryoablation of small renal tumors: intermediate results. Urology, 2003, 61, s. 83-88. 279. Shingleton W. B., Sewell P. E.: Percutaneous renal cryoablation of renal tumors in patients with von Hippel-Lindau disease. J. Urol., 2002, 167, s. 1268-1270. 280. Šafařík L., Dvořáček J., Novák J.: Laparoskopická operace v urologii možné komplikace a jejich prevence, včasné rozpoznání a efektivní řešení. Urologické Listy, 2005, 3 (3), s. 54-56. 281. Hora M., Klečka J., Ferda J., Hes O., Ürge T.: Laparoskopická radikální nefrektomie u tumoru s žilním nádorovým trombem (T3b). Čes. Urol., 2005, 9 (3), s. 52-55. 282. Fergany A. F., Gill I. S., Schweizer D. K. et al.: Laparoscopic radical nephrectomy with level II vena caval thrombectomy: survival porcine study. J. Urol., 2002, 168 (6), s. 2629-2631. 283. Disanto V., Pansadoro V., Portoghese F. et al.: Retroperitoneal laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma with infrahepatic vena caval thrombus. Eur. Urol., 2005, 47, s. 352-356. 284. Sundaram C. P., Rehman J., Landman J., Oh J.: Hand assisted laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma with inferior vena caval thrombus. J. Urol., 2002, 168, s. 176-179. 285. McDougall E. M., Clayman R. V., Chandhoke P. S. et al.: Laparoscopic partial nephrectomy in the pig model. J. Urol., 1993, 149, s. 1633-1636. 286. Winfield H. N., Donovan J. F., Clayman R. V., Godet A. S.: Laparoscopic partial nephrectomy: human applicability. J. Urol., 1993, 149, part 2, abstrakt 816, s. 417. 287. Gill I. S., Delworth M. G., Munch L. C.: Laparoscopic retroperitoneal partial nephrectomy. J. Urol., 1994, 152, s. 1539-1542.

- 120 -

288. Staněk R.: Zpráva z XX. kongresu EAU v Istanbulu 2005. Urologie pro praxi, 2005, 6 (3), s. 133-134. 289. Kotek V., Rovný A., Šabacký I., Hirt M., Votava M.: Peroperační plicní embolie u pacienta s nádorovou trombózou dolní duté žíly při radikální nefrektomii s extrakcí trombu. In Abrahámová J.: Vybrané otázky onkologie II. Praha: Galén, 1988, 100 s. . (str. 24). 290. Kotek V., Zachoval R., Lojík M.: Použití kaválního filtru před chirurgickým řešením karcinomu ledviny s nádorovou trombózou dolní duté žíly. In Abrahámová J.: Vybrané otázky onkologie VIII. Praha: Galén, 2004, 215 s. (str. 110-111). 291. Stolínová J., Mach J.: Právní odpovědnost v medicíně. Praha: Galén, 1998, s. 351. 292. Úmluva o lidských právech a biomedicíně, Rada Evropy 4. 4. 1997 (schváleno vládou ČR v červnu 1998). 293. Glodek A., Oldigs B.: Das Göttinger Miniaturschwein. Schriftenreihe Versuchstierkunde. Paul Parey, 1981, 7, s. 44-65. 294. Geis W. P., Popovtzer M. M., Halgrimson G. G., Groth C. G., Starzi T. E.: The diagnosis and treatment of hyperparathyroidism after renal hemotransplantation. Surg. Gynecol. Obstet., 1973, 137 (6), s. 997-1010. 295. Kierfeld G., Brehmer B.: Reconstruction on the porcine bladder by free transplantation of a homologous bladder flap. Z. Exp. Chir., 1971, 4 (2), s. 76-86. 296. Kierfeld G., Mellin P., Brehmer B.: Kidney allotransplantation in miniature pigs. Urol. Res., 1973, 1 (2), s. 88-95. 297. Kierfeld G., Mellin P., Schwalm E., Brehmer B.: Successful renal preservation for 48 hours in an experiment with miniature swine. Urol. Int., 1971, 26 (3), s. 196-216. 298. Schubert G. E., Geisbe H., Mildenberger H., Schmidt H., Wahl S. H.: Development and reversibility of hydronephrosis in kidneys with multiple reniculi. I. Morphologic studies in miniature pigs. Bruns. Beitr. Clin. Chir., 1974, 22 (6), s. 469-481.

- 121 -

299. Kaneko J.: Clinical biochemistry of domestic animals. San Diego, New York, Berkeley, Boston, London: Academic Press, Inc., 1989,

932 s.

300. Kraft W., Durr U.: Klinická laboratórna diagnostika vo veterinárnej medicíne. Bratislava: Hajko-Hajková, 2001,

365 s.

301. Jelínek P., Koudela K. et al.: Fyziologie hospodářských zvířat. Brno: Mendlova zemědělská a lesnická univerzita v Brně, 2003,

409 s.

.

302. Jagoš P., Illek J., Zýka V.: Systém preventivní diagnostiky metabolických a produkčních poruch v chovech prasnic. SVS Mze – oddělení veterinární osvěty Pardubice, 1981, 26 s.. 303. Svoboda M., Drábek J.: Veterinární péče v chovech prasat. VFU Brno, 2005. 304. Underwood E. J., Suttle N. F.: The mineral nutrition of livestok. CABI Publishing UK, 2001, 614 s. 305. Furll M., Garlt Ch., Lippmann R.: Klinische Labordiagnostik. Leipzig: S. H. Verlag, 1981, 312 s. 306. Radostits O. M.: Veterinary Medicine. Toronto: W. B. Sanders C. Ltd., 2000, 1877 s. 307. Squadritio G., Pryor W.: Oxidative chemistry of nitric oxide: the role of superoxide, peroxynitrite and karbon dioxide. Free Radic. Biol. Med., 1998, 25, s. 392-403. 308. Surai P.: Natural antioxidants in Avian nutrition and reproduction. Nottingham: University press, 2003, 615 s. 309. Šípek S., Borovanský J., Čejková J., Homolka J., Plener P.: Antioxydanty a volné radikály ve zraví a v nemoci. Praha: Grada Publishing, spol. s r. o., 2000, 314 s. 310. Illek J., 2006 - osobní sdělení (zatím nepublikováno)