DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ U PACIENTŮ S POSTIŽENÍM FUNKCE LEDVIN

Přehledné články

DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ U PACIENTŮ S POSTIŽENÍM FUNKCE LEDVIN DRUG DOSAGE ADJUSTMENT FOR PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE MIROSLAVA HORÁČKOVÁ, OTTO SCHÜCK Interní klinika, 2. LF UK Praha a FN Motol ABSTRAKT

Pøizpùsobené dávkování lékù u nemocných s akutní nebo chronickou poruchou funkce ledvin je akceptovaným pøedpokladem standardní klinické praxe. Pod záštitou Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) byla uspoøádána konference expertù, na níž se zabývali problematikou dávkování lékù za situace akutního a chronického onemocnìní ledvin a formulovali doporuèení pro praxi, výzkum, rozvoj nových léèiv i registraci lékù. V naší práci, která vychází z tezí této konference, se zabýváme základními pøedpoklady pro zhodnocení dávkování lékù u nemocných s poruchou ledvinové funkce, vysvìtlujeme a doplòujeme základní pojmy farmakokinetiky a farmakodynamiky a doplòujeme nìkteré dùležité aspekty tohoto problému. Klíèová slova: KDIGO, dávkování lékù, akutní a chronická porucha funkce ledvin

ABSTRACT

Drug dosage adjustment for patients with acute or chronic kidney disease is an accepted standard of practice. Improving Global Outcomes (KDIGO) held a conference to investigate these issues and propose recommendation for practitioners, researchers, and those involved in the drug development and regulatory areas. Considering main topics of this conference we discuss how to accurately estimate a patient’s kidney function in both acute and chronic kidney disease and repeat basic fundamentals of pharmacodynamics and pharmacokinetics. We also amend some important aspects of this problem. Key words: KDIGO, drug dosage adjustment, acute and chronic kidney impairment

ÚVOD Pod záštitou Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) byla uspoøádána konference expertù, na níž se zabývali problematikou dávkování lékù za situace akutního a chronického onemocnìní ledvin a formulovali doporuèení pro praxi, výzkum, rozvoj nových léèiv i registraci lékù (Matzke et al., 2011a). Publikované teze seznamují kliniky se základními principy dávkování lékù u pacientù s akutním èi chronickým renálním onemocnìním, které jsou akceptovaným pøedpokladem snížení výskytu nežádoucích úèinkù léèiv na organizmus. Dávkování lékù je významnì závislé na tom, jaká èást z podané dávky je vyluèována ledvinami. Nìkterá farmaka jsou vyluèována prakticky pouze ledvinami, jiná jsou eliminována (vyluèována èi metabolizována) pouze extra-renálnì, vìtšinou hepatálnì. Hlavním terapeutickým cílem je zajistit úèinnou a bezpeènou koncentraci farmaka ve vnitøním prostøedí, kterou posuzujeme podle plazmatické koncentrace užitého léku. Našim úkolem je zajistit, aby se plazmatické koncentrace farmak pohybovaly v tzv. „terapeutickém oknu“. To znamená v rozsahu, který je vymezen maximální pøípustnou koncentrací, jejíž pøekroèení je spojeno s nebezpeèím toxických úèinù a minimální koncentrací, to znamená takovou, která ještì zajišśuje žádaný terapeutický úèinek (nižší koncentrace jsou spojeny s neúèinností terapie).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3

Úprava dávkování farmak u pacientù se sníženou renální funkcí a jejich sníženým renálním vyluèováním je tím dùležitìjší, èím je terapeutické okno užitého farmaka menší. Pøi úpravì dávkování farmak za podmínek snížené renální funkce je tøeba vzít v úvahu nejen stupeò snížení renální funkce, což je základní pøedpoklad, ale též možné zmìny jiných (extra-renálních) faktorù, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci farmaka. Jsou to pøedevším vazba farmaka na sérové proteiny, velikost jeho distribuèního prostoru a možnost zmìny (snížení) resorpce v gastrointestinálním traktu. K racionální úpravì dávkování farmak u jedincù se sníženou renální funkcí je tøeba být seznámen(a) s farmakokinetikou a farmakodynamikou užitého léku, a to nejen za normálních podmínek (u renálnì zdravých jedincù), ale též u pacientù s rùzným stupnìm akutního a chronického snížení renální funkce. Pro rozhodování lékaøe pøi úpravì dávkování farmak za podmínek snížené renální funkce jsou zásadnì dùležité následující informace: 1. Zjištìní úrovnì renální funkce (nejèastìji na podkladì zmìøené nebo odhadnuté hodnoty glomerulární filtrace). 2. Seznámení se základními farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi užitého farmaka. Z tohoto hlediska je dùležité, aby ošetøující lékaø poskytovaným informacím rozumìl a byl schopen je využít.

83

Přehledné články V následující èásti proto rozvíjíme výše uvedené pøedpoklady podrobnìji.

HODNOCENÍ STUPNĚ SNÍŽENÍ RENÁLNÍ FUNKCE V bìžné klinické praxi je úroveò renální funkce èasto hodnocena pouze na podkladì plazmatické, respektive sérové koncentrace kreatininu (SKr). Je dobøe známým faktem, že SKr stoupá v hyperbolické závislosti na poklesu glomerulární filtrace (Shemesh et al., 1985). Posouzení stupnì snížení glomerulární filtrace (GF) pouze na podkladì SKr je nepøesné, protože SKr mùže pøekraèovat horní hranici normy až pøi poklesu GF o 50 %. Mimo tuto okolnost SKr závisí též na metabolických faktorech a objemu svalové hmoty. U velmi astenických jedincù mùže být závažné snížení funkce ledvin spojeno s jen nevelkým zvýšením SKr nad normální hodnotu. Senzitivita SKr pro odhalení snížené GF je malá a na podkladì SKr nelze vùbec poruchu GF kvantifikovat. Naproti tomu, když je u vyšetøovaného jedince hodnota SKr vysoká, je velmi pravdìpodobné, že hodnota GF je snížena. Specificita SKr je tedy relativnì vysoká, ale opìt nedovoluje pøesnìji kvantifikovat stupeò snížení GF. Respektujíce faktory, jako je vìk, pohlaví a jiná antropometrická data, byly vypracovány matematické metody, které pouze na podkladì SKr, bez nutnosti kvantitativního sbìru moèi v definovaném èasovém intervalu, umožnily pøesnìjší odhad stupnì snížení GF. Z mnoha navržených matematických vzorcù se v praxi používají: i) vzorec podle Cockcrofta a Gaulta (Cockcroft, Gault, 1976), který ve výpoètu kalkuluje s tìlesnou hmotností. Proto je jeho použití problematické u obézních jedincù nebo pacientù retinujících tekutiny (edémové stavy). ii) Vzorec MDRD byl odvozen ve studii Modification of Diet in Renal Disease (Levey et al., 2007). Tento vzorec kalkuluje pouze s vìkem, pohlavím a rasou. Jeho nevýhodou je skuteènost, že odhad GF koreluje s pøesnì zmìøenou GF, až když poklesne pod 1 ml/s/1,73 m2. U jedincù s mírným poklesem GF v intervalu 1,01,5 ml/s/1,73 m2 je odhad GF nepøesný. V posledních letech byly proto navrženy další vzorce, napøíklad CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), které se pokouší odhadnout pokles GF již pøi nevelkém poklesu skuteèné GF (Levey et al., 2009). V souèasnosti zaujímají pozornost také vzorce vycházející ze stanovení sérové koncentrace cystatinu C (SCyst). Výsledky øady prací totiž svìdèí pro to, že SCyst pøi poklesu GF reaguje zvýšením rychleji ve srovnání s SKr. Posledním návrhem je vzorec, který se snaží vyjádøit pokles GF na podkladì souèasného stanovení SKr a SCyst (Inker et al., 2012). Všechny uvedené vzorce se v literatuøe oznaèují jako eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate). Uvedené vzorce pro výpoèet eGFR jsou jistì pokrokem, avšak v pøípadech, kdy je potøebné pøesné zmìøení GF, nepostaèují. Užití všech výše uvedených vzorcù pro výpoèet eGFR je vázáno na podmínku, že v dobì posuzování renální funkce je hodnota SKr stabilizovaná. To znamená, že tyto vzorce nelze užít v pøípadì akutního selhání ledvin. Stanovení renální clearance kreatininu (CKr) na podkladì pøesného sbìru moèi (obvykle 24hodinového) a SKr

84

udává pøesnìji úroveò renální funkce, avšak u jedincù se sníženou renální funkcí je tøeba vzít v potaz, že CKr nadhodnocuje GF, protože v reziduálních (zbylých, ještì fungujících) nefronech dochází ke zvýšení tubulární sekrece kreatininu. U jedincù s normální funkcí ledvin CKr pøevyšuje pøesnì mìøenou GF pøibližnì o 10 %, avšak u jedincù s chronicky velkým snížením GF mùže CKr pøevyšovat skuteènou GF až o 100 %. V pøípadech, kdy je nutné zcela pøesnì zmìøit GF, lze užít izotopových metod, nejèastìji prostøednictvím clearance DTPA (Diethylene Triamine Pentaacetic Acid) znaèené izotopem technecia (99mTc). V zahranièí se z izotopových metod užívá clearance iothalamatu znaèeného izotopem jodu (I125). Z neizotopových metod se èastìji využívá rentgen-kontrastní látky iohexolu. Nejpøesnìjší metodou k mìøení GF je clearance inulinu (polyfructosanu). Tato metoda je pro technickou, èasovou a finanèní nároènost urèena jen pro výzkumné úèely. V klinické praxi se využívá ve složitìjších pøípadech indikace k nefrektomii u živých dárcù ledviny pro transplantaci. Renální clearance inulinu je všeobecnì považována za zlatý standard. Zvláštní problematiku pøedstavuje posouzení GF u pacientù s náhlým snížením a kolísáním renální funkce. V tìchto pøípadech nelze užít predikèních vzorcù pro kalkulaci GF. Jestliže dochází k rozvoji akutního selhání ledvin (ASL) a zvýšení SKr k vysokým hodnotám (okolo 500600 μmol/l), postupujeme pøi dávkování farmak podle pokynù platných pro snížení GF pod 0,17 ml/s/m2 (10 ml/min.). V pøípadech, kdy dochází teprve k rozvoji ASL a GF, se postupnì snižuje, musíme u farmak s úzkým terapeutickým oknem mìøit míru snížení GF za pomoci CKr, i za cenu zavedení moèové cévky. Moèový sbìr se pak provádí ve 46hodinových intervalech a uprostøed každé sbìrné periody je tøeba znovu provést odbìr krve ke stanovení SKr. ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VELIČINY POTŘEBNÉ PRO ÚPRAVU DÁVKOVÁNÍ FARMAK Základní farmakokinetické velièiny jsou ošetøujícímu lékaøi k dispozici v pøíbalovém letáku nebo monografiích, které se zabývají touto problematikou (Seyffart, 2011). K dispozici jsou také elektronické databáze, jako AISLP (Automatizovaný informaèní systém léèivých pøípravkù). Pro praktické úèely jsou obvykle udávány následující údaje: • Jaká èást z jednorázovì intravenóznì podané dávky farmaka je u zdravého jedince vyluèována moèí. Tato hodnota je užiteèná, protože úprava dávkování pøi snížené renální funkci je o to naléhavìjší, oè vyšší je procento z podané dávky vyluèováno moèí. • Biologický poloèas farmaka. Tato velièina urèuje èas (obvykle v minutách), za jaký plazmatická koncentrace farmaka klesne na polovièní hodnotu. Pøi sledování postupného poklesu plazmatických koncentrací látky (P), která byla podána jednorázovì intravenózní aplikací, zjišśujeme, že klesají nejèastìji exponenciálnì (obr. 1). Pøi vyjádøení P v pøirozených logaritmech (lnP) lze pokles P vyjádøit pøímkou. Úhel, který svírá s èasovou osou (), vyjadøuje rychlost eliminace

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3

Přehledné články

Obr. 1: Exponenciální pokles plazmatické koncentrace farmaka (P) v èase (t). AUC je plocha pod køivkou (Area Under tCurve).

sledovaného farmaka. Tangenta tohoto úhlu se nazývá eliminaèní konstanta (elim). Na základì této konstanty lze hodnotu biologického poloèasu (T½) vyjádøit následujícím vzorcem (obr. 2): T½ = 0,693/elim 0,693 je pøirozený logaritmus èísla 2. Hodnota T½ je dùležitá pro kalkulaci èasového intervalu mezi podáváním jednotlivých dávek farmaka. Èím vyšší je hodnota T½, tím vìtší jsou intervaly mezi podáním jednotlivých dávek. • Plocha pod køivkou plazmatických koncentrací (AUC). Hodnota AUC (Area Under the Curve) vyjadøuje, jaké plazmatické koncentrace farmaka jsou ve sledovaném èasovém intervalu k dispozici (obr. 1). Èím vyšší je hodnota AUC sledovaného farmaka, tím vyšší je možnost jeho terapeutického úèinku a naopak. Hodnota AUC je dùležitá pøi posuzování biologické dostupnosti farmaka pøi jeho perorálním podání. Èím vyšší je hodnota AUC po perorálním podání, tím vyšší je jeho resorpce ze zažívacího traktu. Hodnota AUC je dále dùležitá pro výpoèet celkové plazmatické clearance léku. Celková plazmatická clearance farmaka (CT) je hodnota, která udává, jaký objem plazmy je v èasové jednotce zcela „oèištìn“ od sledovaného farmaka. Hodnota CT je dána souètem renální a extrarenální clearance farmaka a intenzitou jeho metabolizace (metabolická clearance). Hodnota CT je kalkulována dle následujícího vzorce: CT = D/AUC D znaèí dávku farmaka podaného intravenóznì. U pacientù se sníženou renální funkcí se hodnota CT snižuje v míøe, v jaké se na CT podílí renální clearance. Avšak mùže být souèasnì ovlivnìna jaterní funkcí a metabolizací farmaka. Z tìchto dùvodù je tøeba pøi hodnocení CT posuzovat nejen GF, ale také jaterní funkci. • Distribuèní prostor (VD). Tímto oznaèením rozumíme virtuální objem tekutiny, který by zaujala podaná dávka farmaka, kdyby byla v tomto objemu tekutiny rovna koncentraci v plazmì. Tato velièina je rovnìž klinicky dùležitá, protože indikuje, jak dalece

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3

Obr. 2: Pøi vyjádøení plazmatické koncentrace farmaka P v pøirozených logaritmech (lnP) je pokles v èase (t) vyjádøen pøímkou. Úhel  vyjadøuje rychlost eliminace sledovaného farmaka. P0 je plazmatická koncentrace farmaka v èase podání. P0/2 je plazmatická koncentrace farmaka v èase, kdy poklesne na 50 % hodnoty P0.

lék proniká z intravaskulárního prostoru do hlubších tekutinových kompartmentù. Hodnota VD však neodpovídá žádnému anatomicky definovanému prostoru. Hodnotu VD lze vypoèítat na podkladì jednorázového intravenózního podání dávky farmaka (D) a extrapolované pøímky poklesu plazmatických koncentrací k èasu podání léku (P0), jak ukazuje obr. 2. Velikost distribuèního prostoru farmaka je významnì ovlivnìna vazbou farmaka na sérové proteiny. Tato vazba snižuje jeho prùnik z intravaskulárního prostoru do intersticiální tekutiny a tím i pøímý kontakt s tkáòovými buòkami. Z tìchto dùvodù je znalost velikosti vazby na bílkoviny velmi dùležitá. U pacientù, u kterých je renální onemocnìní spojeno s hypoproteinemií/hypoalbuminemií, je nutné pøedpokládat možnost zvìtšení VD. Velikost VD lze posoudit na podkladì pomìru D/P0. Znalost, respektive odhad VD je klinicky dùležitá pøi posouzení nasycovací dávky.

FARMAKOKINETICKÁ A FARMAKODYNAMICKÁ DATA U PACIENTŮ S PORUCHOU RENÁLNÍ FUNKCE Distribuèní prostor (VD) øady farmak je u pacientù se støednì závažnou a závažnou poruchou GF a také u pacientù s akutním zhoršením renální funkce zvìtšen (Thummel et al., 2006; Matzke a Comstock, 2005; Matzke a Dowling, 2011b). Zvìtšení VD je zapøíèinìno sníženou vazbou farmaka na albumin, zvýšenou vazbou farmaka na buòky tkání nebo také zmìnami složení tìlních kompartmentù (napøíklad v situaci hyperhydratace). U kriticky nemocných je zvìtšení VD zpùsobeno zvýšenou kapilární propustností (sepse!). Existují podstatné preklinické i klinické doklady o tom, že u nemocných s chronickou nefropatií a poruchou GF mùže docházet ke zmìnì nerenální clearance mnoha farmak na podkladì zmìnìného vstøebávání, zmìnì efluxových transportérù a v dùsledku aktivity cytochromu P450 (CYP enzymù) v játrech a jiných orgánech (Nolin et al., 2003; Nolin et al., 2009; Nolin a Unruh, 2010). Pøedpovìï vlivu porušené renální funkce na metabolizmus urèitého léèiva

85

Přehledné články je pøesto obtížná. Souèasnì neexistuje postup, který by umožnil pøedpovìdìt míru zmìn metabolizmu léèiva na podkladì porovnání se známými daty o léèivu stejné tøídy. Je rovnìž dùležité mít na pamìti, že metabolity farmaka mohou mít stejnou farmakologickou aktivitu jako pùvodní látka, a tak pøispívat k zásadnímu posílení úèinku. Metabolity pùvodní látky však mohou vykazovat zcela odlišné farmakologické aktivity. Kvùli rùznorodým interakcím látek, které jsou primárnì metabolizovány, jsou praktické dùsledky akumulace metabolitù nepøedvídatelné.

TERAPEUTICKÉ CÍLE U nìkterých léèiv je cílem pøizpùsobit dávkování specificky k odpovídající tøídì lékù. Je žádoucí, aby bylo dosaženo obdobných vrcholových, údolních i prùmìrných koncentrací farmaka. V pøípadì antibiotik pak je snahou dosáhnout obdobných farmakodynamických velièin, jako je doba do dosažení minimální inhibièní koncentrace nebo obdobného AUC a minimální inhibièní koncentrace (Heintz et al., 2009). Jestliže je u farmaka známa signifikantní asociace mezi plazmatickou koncentrací a klinickou odpovìdí (Craig, 1998), napøíklad u aminoglykosidù, nebo mezi plazmatickou koncentrací a toxicitou (Matzke, 2011c), napøíklad u phenytoinu, je nezbytné tyto koncentrace respektovat. Jestliže nejsou u léèiva známé farmakokinetické a farmakodynamické cílové hodnoty, je dostateèným terapeutickým cílem dosažení obdobných prùmìrných steady-state koncentrací.

INDIVIDUÁLNÍ DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ Doporuèení k úpravì dávkování lékù u pacientù s poruchou ledvinové funkce jsou èasto založeny na docílení expozièního cíle v steady-state, kterého lze dosáhnout se zpoždìním pro minimální clearance a prodloužení biologického poloèasu farmaka. K dosažení úèinného dávkování léku v co nejkratší dobì je navržen postup v postupných krocích pro jednotlivá léèiva (Murphy, 2008). Na základì individuálního pøístupu mùže u jednotlivého pacienta za urèitých klinických podmínek fungovat daleko nižší nebo vyšší dávkování v porovnání s doporuèenými postupy dávkování u jedincù bez poruchy funkce ledvin. Následující parametry mohou být nápomocné jako orientaèní pøi dávkování léku u jednotlivého pacienta: Nasycovací dávka: Použít nasycovací dávky je nìkdy nezbytné, pokud má léèivo dlouhý biologický poloèas a požadované koncentrace v steady-state mohou být dosaženy rychle. Jestliže je k tomu VD urèitého léèiva u nemocných s poruchou ledvinové funkce zvìtšen, je požadavek nasycovací dávky na místì, aèkoli u pacientù bez poruchy ledvinové funkce není nasycovací dávka požadována. Jestliže jsou vyšetøeny vztahy mezi VD a CKr, mùže být VD jednotlivého pacienta urèena s pomocí tohoto vztahu. Mùžeme tedy zjistit modifikovanou nasycovací dávku (Dstart):

86

Dstart individuálního pacienta = bìžná Dstart × [(VD/ (VD)norm]. VD znaèí distribuèní prostor pacienta, pro kterého stanovujeme startovací dávku a (VD)norm je distribuèní prostor pacienta bez poruchy renální funkce. Je-li indikována úvodní (startovací) dávka (a není-li jinak uvedeno v informaèním listu), pak ji vypoèítáme na podkladì rovnice: Dstart = VD × P P je plazmatická koncentrace, kterou chceme dosáhnout. V informaèních materiálech jsou obvykle uvedeny hodnoty VD v l/kg tìlesné hmotnosti (TH) nebo je uvedena VD na urèitou hmotnost. Jestliže je pro lék, který chceme použít, uveden VD 40 l/65 kg, propoèteme VD pacienta podle vzorce: VD = 40 × TH/65 TH udáváme v kg. Chceme-li souèasnì dosáhnout P 2mg/l a TH pacienta je 82 kg, bude výpoèet startovací dávky: Dstart= 40 × 82/65 × 2 = 100,9 mg Hodnota P, kterou hodláme docílit startovací dávkou u pacienta se sníženou renální funkcí se neliší od hodnoty, kterou chceme docílit u pacienta s normální renální funkcí. Hodnota VD u pacienta se sníženou renální funkcí se mùže lišit od hodnoty VD zdravého jedince. VD mùže být zvìtšen napøíklad u pacienta s hypoproteinemií/ hypoalbuminemií nebo u hyperhydratovaného pacienta s velkými otoky. Naopak VD bude menší u výraznì dehydratovaného jedince. Udržovací dávka: pøedpokládaný VD spolu s pøedpokládanou eliminaèní konstantou (elim) nebo celkovou clearancí léèiva (CT) jsou mezi sebou vztaženy a jejich závislost umožòuje pøizpùsobit dávkovací interval a udržovací dávku léèiva za pøedpokladu, že známe cílovou sérovou koncentraci léèiva (Nolin a Unruh, 2010). Jestliže je cílem udržovací terapie obdobná steady-state sérová koncentrace léèiva jako u pacienta bez poruchy ledvinové funkce, což znamená, že AUC pacienta je stejná jako u nemocného bez poruchy ledvinové funkce, lze použít jednoduše proporcionální odhad. Obecnì lze øíci, že prodloužení dávkovacího intervalu pøi užití stejné dávky vede ke stejným vrcholovým a údolním koncentracím léèiva a AUC. Jestliže AUC farmaka užitého u nemocného se sníženou renální funkcí má být stejná jako u zdravého jedince, znamená to, že bude platit vztah: CT/(CT)norm = D/Dnorm CT znaèí celkovou clearance farmaka u pacienta se sníženou renální funkcí a (CT)norm je celková clearance farmaka u jedince s normální renální funkcí. D je dávka, která by mìla být podána, a Dnorm znaèí dávku, která je doporuèena pro jedince s normální renální funkcí. Dle nìkterých doporuèení (Matzke et al., 2011a) je stupeò snížení dávky možný pouze na podkladì proporcionálního odhadu (proporcionální snížení dávky s ohledem na snížení GF). Domníváme se však, že tento postup není v bìžné klinické praxi vyhovující a zvláštì u farmak, která jsou souèasnì výraznìji vyluèována extra-renálnì nebo metabolizována. V tìchto pøípadech

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3

Přehledné články je CT dána souètem clearance renální (CR) a clearance extrarenální (CER): CT = CR + CER. S ohledem na úpravu dávkování je nutno poèítat s tím, že pomìr: CT/(CT)norm = D/Dnorm = CR+ER/(CR)norm + (CER)norm V tìchto pøípadech lze užít pro výpoèet udržovací dávky následujícího vzorce (Jankù et al., 1990): D/Dnorm = 1 – RE [1-CKr/(CKr)norm ] RE znaèí, jaká èást z jednorázovì intravenózní dávky je vyluèována moèí (renální eliminace). Tato hodnota je bìžnì uvádìna v informaèním pøíbalovém letáku (v procentech). Pøi výpoètu D je dle výše uvedeného vzorce tøeba RE vyjádøit v jednotkách. Jestliže napøíklad máme kalkulovat D/Dnorm pro lék, jehož RE = 60 % (0,6) a za (CKr)norm položíme 1,5 ml/s/1,73 m2 a CKr pacienta je 0,3 ml/s/1,73 m2, bude výpoèet následující: D/Dnorm = 1- RE[1-CKr/(CKr)norm] D/Dnorm = 1-0,6 (1-0,3/1,5) = 0,52 Z normální dávky podáme polovinu, nikoli 0,2, jak by vyplývalo pøi použití pomìru CKr/(CKr)norm. Uvedený vzorec lze využít za pøedpokladu, že snížená renální funkce není spojena se zmìnou extrarenálního vyluèování farmaka. Úprava podávání farmak mùže být realizována prodloužením intervalu v dávkování normální udržovací dávky. Závisí to na farmaku a klinickém stavu pacienta. Propoèet prodloužení dávkovacího intervalu () lze získat na podkladì následujícího jednoduchého vztahu: D/Dnorm= norm/ Jestliže by se mìla napøíklad udržovací dávka snížit na polovinu, pak by se mìl pøi zachování normálního dávkování interval podání farmaka prodloužit dvakrát. U jedincù s chronickým selháním ledvin, u kterých je tøeba eliminaèních metod (hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy) poèítáme úpravu dávkování podle stejných principù. Je však tøeba znát hodnotu hemodialyzaèní èi peritoneální clearance. Hodnoty tìchto clearancí významnì závisí na permeabilitních vlastnostech užité hemodialyzaèní membrány èi biologických vlastnostech peritoneální membrány. Zjištìní terapeutické koncentrace farmaka: zjištìní sérové koncentrace léèiva je jednou z možností, jak optimalizovat terapii a individualizovat dávkovací schéma lékù pro jednotlivého pacienta. Pøedpokladem po monitorování sérových koncentrací léèiva je dostupnost biochemických testù pro zjištìní plazmatické (sérové) koncentrace léèiva a znalost rozsahu úèinné terapeutické koncentrace i koncentrací, které jsou spojeny s toxickými vedlejšími úèinky léèiva. Vždy je tøeba brát ohled na plazmatickou koncentraci albuminu, protože hypoalbuminemie mùže ovlivnit interpretaci koncentrace léèiva. Celková sérová koncentrace léèiva mùže být snížena, aèkoli koncentrace úèinné, na albumin nevázané látky je normální nebo dokonce zvýšená. Protože nelze v bìžné praxi zjistit koncentraci léèiva nevázaného na albumin, je tøeba empiricky odhadnout, jak dalece se hypoalbuminemie na koncentraci aktivního léèiva podílí (Maijers et al., 2008).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3

POSOUZENÍ FARMAKOLOGICKÝCH VELIČIN S OHLEDEM NA NEMOCNÉ S PORUCHOU LEDVINOVÉ FUNKCE 1. Samostatné hodnocení vazby farmaka na albumin a VD umožòuje následující predikci: i) pøi použití látky s vysokou vazbou na albumin a malým VD lze pøedjímat interferenci s jinými farmaky, která jsou podávána paralelnì. ii) U látek, které mají nízkou vazbu na albumin nebo látek s vyšší vazbou na albumin a souèasnì malým VD, lze oèekávat významné ztráty úèinné látky pøi hemodialýze a ultrafiltraci. 2. U nemocných s tìžším hepatálním postižením nebo významnou multimorbiditou a multiorágánovým selháváním dochází ke zpomalení metabolizace lékù a je tøeba pøedjímat možnost závažných interferencí pøi zapojení cytochromu-P-450. 3. Pøi zpomalení renální eliminace (CR) dochází k významné a pro organizmus nebezpeèné kumulaci farmaka, pokud není dávka léèiva pøizpùsobena renální funkci. Kumulace aktivní látky mùže být pøíèinou závažných vedlejších úèinkù. Dochází také ke kumulaci aktivních metabolitù, které lze jen velmi špatnì verifikovat a kvantifikovat, nicménì je tøeba poèítat s tím, že jejich kumulace rovnìž mùže zpùsobit závažné vedlejší úèinky (Seyffart, 1991). 4. Pro posouzení farmakologických vlastností lékù je tøeba zvažovat snížení glomerulární filtrace. 5. U nemocných s multiorgánovým postižením je tøeba pøi volbì farmaka zvažovat jeho farmakokinetické vlastnosti a dávat pøednost farmakùm s malou vazbou na albumin a nízkým stupnìm metabolizace.

PRAKTICKÉ POZNÁMKY Existuje øada návodù, jak dávkovat léky u pacientù s poruchou ledvinové funkce (Seyffart, 2011; Matzke, 2011b; Matzke, 2011c). K optimalizaci dávkovacích schémat u pacientù s poruchou ledvinové funkce lze využít konziliární službu institucionálních farmakologù a antibiotických støedisek. Ve vìtších nemocnicích, pøinejmenším v krajských a univerzitních centrech, lze na podkladì biochemických testù ke zjištìní sérové koncentrace farmaka zajistit ve spolupráci s klinickým farmakologem individuální dávkovací schéma, které snižuje možnost vzniku závažných nežádoucích úèinkù lékù. Existují dostupné testy pro zjištìní koncentrací nefrotoxických antibiotik a antimykotik a øady dalších lékù. Je však tøeba mít na pamìti, že zásadním krokem je zjištìní poruchy ledvinové funkce. V uvedeném textu jsou metody, jak jednoduše kalkulovat glomerulární filtraci nebo odhadnout clearance kreatininu na podkladì sérové koncentrace kreatininu. V souèasnosti se pro odhad GF nejvíce využívá MDRD rovnice. Výpoèet lze rychle získat pøi použití GF kalkulátorù, které jsou dostupné na prakticky všech webových stránkách. K posouzení závažnosti poruchy ledvinové funkce je k dispozici stupnice, která dìlí chronické nefropatie do pìti stadií podle snížení glomerulární filtrace. Zaøazení pacienta s chronickou stabilní poruchou GF do jednotlivých stadií

87

Přehledné články Tab. 1: Klasifikaèní schémata RIFLE a AKIN pro diagnostiku akutního selhání ledvin (*je-li bazální hodnota SKr > 355 μmol/l, pak pro zaøazení do stadia F staèí vzestup SKr o 44 μmol/l) Schéma RIFLE

Pokles GF (%)

proti bazální hodnotì

Vzestup SKr

proti bazální hodnotì (násobek)

Kritéria podle diurézy

(ml/kg/h)

Schéma AKIN (Acute Kidney Injury Network)

SKr kritéria

(vzestup v porovnání s bazální hodnotou)

Kritéria podle diurézy

ml/kg/h

R (Risk)

> 25

1,5

0,5/ >6 h

1

> 25 μmol/l o 150–200 %

< 0,5/> 6h

I (Injury)

> 50

2

0,5/ > 12 h

2

o 200–300 %

<0,5/> 12h

F (Failure)

> 75

3 *

0,3/ >24 h

3

o 300 % nebo 0,5/> 24h celkovì anurie > 12h o 350 μmol/l nebo aktuální rùst o 44 μmol/l/den

L (Loss)

Úplná ztráta funkce > 4 týdny

E (EndStage)

Úplná ztráta funkce > 3 mìsíce

umožòuje posoudit závažnost poruchy ledvinové funkce i lékaøùm neinterních oborù. Zcela odlišný musí být pøístup k nemocným, kteøí jsou v riziku nebo u nichž se rozvíjí akutní selhání ledvin. K posouzení významu rychlých zmìn sérového kreatininu a diurézy slouží schémata (viz tabulku). Zejména v nemocnièní praxi je nutné, aby bylo pøi indikaci k podání a pøi dávkování pøedevším nefrotoxických lékù vždy uvažováno stadium akutního poškození ledvinové funkce. Pøi tom je tøeba u individuálního pacienta zvažovat všechna rizika rozvoje akutního poškození ledvin (probíhající sepse, kardiovaskulární pøíhoda spojená s hypotenzí nebo vyžadující podání kontrastní látky, velké chirurgické výkony atd.). U pacientù s akutním poškozením funkce ledvin je tøeba tìsné souèinnosti s antibiotickým centrem a klinickým farmakologem a v pøípadì selhání ledvin vyžadujícím náhradu funkce ledvin je tøeba kalkulovat s eliminací lékù hemodialýzou, kontinuálními metodami nebo peritoneální dialýzou.

LITERATURA 1. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31-41. 2. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antimicrobial dosing of mice and man. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-10. 3. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations and in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009; 29: 562-577. 4. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012; 367: 20-29. 5. Jankù J, Modr Z, Krebs V. A set of simple aids to drug dosage adjustment in renal insufficiency. Int J Clin Pharmacol Ther Tox 1990; 27-32. 6. Levey AS, Coresh J, Green T et al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem 2007; 53:766-772. 7. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150: 604-612.

88

8. Maijers BK, Bammens B, Verbeeke K et al. A review of albumin binding in CKD. Am J Kidney Dis 2008; 51:839-850. 9. Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ et al. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease – a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2011;80: 1112-1137(a). 10. Matzke GR, Comstock T. Influence of renal disease and dialysis on pharmacokinetics. In: Evans W, Schentag J, Burton M (eds.). Applied pharmacokinetics: principals of therapeutic drug monitoring. 4th edition. Baltimore, MD: Lippincott, Williams &Wilkens; 2005:187-212. 11. Matzke GR, Dowling T. Dosing concepts in renal dysfunction. In: Murphy JE (ed). Clinical Pharmacokinetics Pocket Reference. 5th edition. Bethesda, MD: American Society of health-system Pharmacists; 2011(b). 12. Matzke GR. Drug dosing in renal failure. In: DiPiro J, Talbert R, Yee G, Matzke GR, Wells B, Posey L (eds.). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 8th edition. New York, NY: McGraw-Hill; 2011(c). 13. Murphy JE. Clinical pharmacokinetics Pocket Reference. 4th edition. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2008. 14. Nolin TD, Frye RF, Le P et al. ESRD impairs nonrenal clearance of fexofenadin but not midazolam. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2269-2276. 15. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Hepatic drug metabolism and transport in patients with kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: 906-925. 16. Nolin TD, Unruh ML. Clinical relevance of impaired nonrenal drug clearance in ESRD. Semin Dial 2010; 23: 482-485. 17. Seyffart G (eds.). Drug dosage in renal insufficiency. Dodrecht, Kluwer Academic Publisheshers 1991. 18. Seyffart G. Drug dosage in kidney disease. Dustri.Verlag, Munich-Orlando, 2011. 19. Shemesh O, Gilbert H, Kriss JP et al. Limitations of creatinine clearance as a filtration marker of glomerulonephritic patients. Kidney Int 1985; 28: 830-838. 20. Thummel K, Shen D, Isopherranen N et al. Design and optimization of dosage regiments: pharmacokinetic data. In: Harman J, Goodman G (eds.). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. New York, NY: McGraw-Hill; 2006.

doc. MUDr. Miroslava Horáèková, CSc. Interní klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: [email protected]

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 19 • 2013 • ČÍSLO 3