Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie

Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen Academiejaar 2012 – 2013

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie

Sofie Seghers Promotor: Prof. dr. ir. C. Stevens Tutor: ir. F. Van Waes

Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van Master in de bio-ingenieurswetenschappen: chemie en bioprocestechnologie

Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen Academiejaar 2012 – 2013


Sofie Seghers Promotor: Prof. dr. ir. C. Stevens Tutor: ir. F. Van Waes

Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van Master in de bio-ingenieurswetenschappen: chemie en bioprocestechnologie

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperking van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

“The author and the promotor give the permission to use this thesis for consultation and to copy parts of it for personal use. Every other use is subject to the copyright laws, more specially the source must be extensively specified when using results from this thesis.”

Gent, mei 2013

Prof. dr. ir. C. Stevens

Sofie Seghers

Woord vooraf Misschien is deze thesis voor u, beste lezer, de zoveelste in de rij of misschien bent u haastig op zoek naar een procedure of de spectra. Misschien is dit voorwoord het enige wat u zal lezen, waarna u de rest eens vlug doorbladert om me niet teleur te stellen. Voor mij is het echter meer dan ‘een thesis’, het is het einde van vijf mooie jaren aan de Coupure. Allereerst wens ik professor Stevens te bedanken voor de kans dit onderwerp me eigen te maken en het aanreiken van oplossingen en tips. Op zowat de warmste dag vorige zomer, zei u me dat uw deur niet altijd letterlijk open zou staan zoals die dag, maar dat ze dat figuurlijk steeds bleef. Geen loze woorden, want ondanks uw drukke agenda maakte u steeds tijd vrij. Hoezeer ik dit werk ook het mijne wil noemen, het had er gewoon niet geweest zonder mijn begeleider, ir. Frederik Van Waes. Ik ben heel dankbaar voor alle uitleg en ook al is mijn naam uitdrukkelijk vertegenwoordigd aan de wall of shame, toch verloor je nooit je geduld. Bedankt voor de hulp, de antwoorden op de vele vragen, de peptalks, het verjagen van de pestkoppen uit mijn buurt (volgens Ange overbeschermend gedrag), het begrip voor mijn pendelaarsbestaan, het veelvuldig nalezen en verbeteren, het schrijven van mijn project en het te grazen nemen van Pieter. Pieter en ik hebben er alles aan gedaan om jouw meest memorabele thesisduo ooit te worden. Ik vermoed dat we de geschiedenis ingaan als de eerste die een nieuwjaarsbrief schreven én voorlazen, alsook de eerste die een dagvaarding verzonden naar hun begeleider. De woorden “Frederik, uw thesisstudenten zijn weer bezig” klinken je vast niet vreemd in de oren. Mijn dank gaat ook uit naar de andere doctoraatsstudenten van de vakgroep. In het bijzonder naar Jan, Thomas en Wouter om me te helpen een weg te zoeken in de fosforchemie en naar diegene die van ’t vierde een begrip maken: Nils, Gert (volgens wie ik kan uitblinken in afwezigheid), Pieter, Tamara, Koen, Elena, Michail, Iris (alias de verklinker) en Ewout (“Ik til druppelgewijs toevoegen naar een hoger niveau!”). Pieter, jij bent het hele jaar door een maatje geweest: het dansen in het labo, de middaggesprekken over hoe we nerds waren geworden, het onbegrepen sarcasme, het herstellen van klinken, de peststreepjes,… Je sleurde me op mijn rug door het labo, beschouwde me als proefkonijn voor je verdedigingssport, droeg me tot tweemaal toe naar de vuilbak, trok de kruk, waarop ik zat, weg en toen ik flashte, moest de flashkast toevallig steeds gekuist worden. Kortom, een ware winnaar van de peststreepjes. Saskia, jij gaf me

steeds een goede reden om naar het hoogvacuüm te komen. Bedankt voor de peptalks, de gezellige avonden op café en mijn eerste echte supporter ooit te zijn! Uiteraard bedankt aan alle thesisstudenten, omdat we er samen een topjaar van gemaakt hebben: Ange, Francis, Marine, Melissa, Jasmine, Bart, Sigrid, Tim, Frederique, Stein, Jeroen, Jens en Nicholas. Daarnaast verdienen ook zeker mijn ouders een woordje van dank. Hoewel ik steeds gebonden was aan de treinuren, heb ik mij nooit in iets belemmerd gevoeld. Veel motivatie en vertrouwen was er langs jullie kant, langs mijn kant was er dit jaar waarschijnlijk vooral meer stilte en vermoeidheid dan normaal. Tot slot, last but not least, een speciaal woordje van dank aan Gert. Je was er de voorbije vijf jaar onvoorwaardelijk voor mij en vooral dit laatste jaar heb je je een meester getoond in de discipline wachten. Ik had weinig tijd voor jou en waarschijnlijk leek het dat zelfs volleybal belangrijker was dan jou. Laat je niet misleiden, je staat wel degelijk op het hoogste trapje!

Sofie Seghers Gent, 27 mei 2013


Inhoud 1

2

Situering en doel .............................................................................................................1 1.1

Situering ...................................................................................................................1

1.2

Doel .........................................................................................................................2

1.2.1

De Michaelis-Arbuzov reactie ...........................................................................2

1.2.2

Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten ................................................4

1.2.3

Bromering van methylsulfonderivaten ...............................................................5

Literatuurstudie ...............................................................................................................6 2.1

Inleiding ...................................................................................................................6

2.2

Verhoogde reactieselectiviteit met behulp van MRT .................................................7

2.2.1

2.2.1.1

Oxidatie .....................................................................................................7

2.2.1.2

Dehydratatie ...............................................................................................9

2.2.1.3

Flashchemie: controle van reactieve intermediairen .................................. 10

2.2.2

3

Controle van de verblijftijd ................................................................................7

Controle van de menging ................................................................................. 14

2.2.2.1

Baeyer-Villiger oxidatie ........................................................................... 14

2.2.2.2

Flash chemie ............................................................................................ 15

2.2.3

Elektrochemie ................................................................................................. 18

2.2.4

Fotochemie...................................................................................................... 20

2.2.4.1

Vitamine D3 ............................................................................................. 20

2.2.4.2

Intramoleculaire fotocycloadditie ............................................................. 22

2.2.5

Laminering van de reagentia ............................................................................ 23

2.2.6

Industriële syntheses........................................................................................ 25

2.2.6.1

5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) .......................................................... 25

2.2.6.2

ε-Caprolactam .......................................................................................... 26

Bespreking van de resultaten ......................................................................................... 28

Inhoud

i

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 3.1

De Michaelis-Arbuzov reactie ................................................................................ 28

3.1.1

Monohaloalkanen ............................................................................................ 28

3.1.2

Dihaloalkanen ................................................................................................. 30

3.1.2.1

1,2-Dichloorethaan ................................................................................... 30

3.1.2.2

1,2-Dibroomethaan................................................................................... 31

3.1.2.3

Overige substraten.................................................................................... 33

3.1.3

α-Gehalogeneerde ketonen .............................................................................. 34

3.1.4

Synthese van acylfosfonaten met een LG in α-positie ...................................... 36

3.2

Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten ..................................................... 38

3.2.1

Inleiding .......................................................................................................... 38

3.2.2

Chinoline N-oxide ........................................................................................... 40

3.2.3

N-methylering ................................................................................................. 41

3.2.3.1

N-methylchinolinium jodide ..................................................................... 41

3.2.3.2

N-methyl-6-methylchinolinium jodide ...................................................... 44

3.2.3.3

N-methyl-7,8-benzochinolinium jodide .................................................... 44

3.2.4 3.3 4

N-benzylering .................................................................................................. 45

Bromering van methylsulfonderivaten .................................................................... 46

Experimenteel deel ....................................................................................................... 52 4.1

Materiaal en methoden ........................................................................................... 52

4.1.1

Droge solventen .............................................................................................. 52

4.1.2

Kolomchromatografie...................................................................................... 52

4.1.3

Dunnelaagchromatografie (TLC, Thin Layer Chromatography) ...................... 52

4.1.4

NMR-spectroscopie ......................................................................................... 52

4.1.5

GC (Gas Chromatography) ............................................................................. 52

4.1.6

LC (Liquid Chromatography) .......................................................................... 53

4.1.7

GC-MS............................................................................................................ 53

4.1.8

Massaspectrometrie (MS) ................................................................................ 53

Inhoud

ii

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 4.1.9

Hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS) ................................................... 53

4.1.10 Infraroodspectrometrie .................................................................................... 53 4.1.11 MRT ............................................................................................................... 53 4.1.12 Microgolf ........................................................................................................ 54 4.2

Beschrijving van de experimenten .......................................................................... 55

4.2.1

4.2.1.1

Microreactor............................................................................................. 55

4.2.1.2

Batch........................................................................................................ 56

4.2.2

6

Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten .............................................. 58

4.2.2.1

Quaternisering van de chinolinederivaten ................................................. 58

4.2.2.2

Difosfonylering ........................................................................................ 59

4.2.3

5

De Michaelis-Arbuzov reactie ......................................................................... 55

Bromering van methylsulfonderivaten ............................................................. 61

4.2.3.1

Aanmaak van de reagensoplossingen ........................................................ 61

4.2.3.2

Microreactorprocedure ............................................................................. 62

Samenvatting en besluit ................................................................................................ 63 5.1

De Michaelis-Arbuzov reactie ................................................................................ 63

5.2

Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten ..................................................... 64

5.3

Bromering van methylsulfonderivaten .................................................................... 67

Referenties .................................................................................................................... 69

Inhoud

iii


Lijst van afkortingen

5-HMF

5-hydroxymethylfurfural

BPR

back pressure regulator

CRM

complex reactiemengsel

DEPTMS

diëthyl trimethylsilylfosfiet

DMF

N,N-dimethylformamide

DMPTMS

dimethyl trimethylsilylfosfiet

DMSO

dimethylsulfoxide

ETFE

ethyleen tetrafluorethyleen

Et2O

diëthylether

EtOAc

ethylacetaat

Equiv.

equivalent(en)

FEP

geperfluoreerd ethyleen propyleen

GC

gas chromatography (gaschromatografie)

HOAc

azijnzuur

LC

liquid chromatography (vloeistofchromatografie)

LG

leaving group

M-A

Michaelis-Arbuzov

MeOH

methanol

MRT

microreactortechnologie

N/A

not applicable/not available


iv

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie NMR

nucleaire magnetische resonantie

PEEK

polyetheretherketon

PFA

perfluoralkoxy

PTFE

polytetrafluorethyleen

RT

residence time

SP

startproduct

T

temperatuur

TBABr

tetra-n-butylammonium bromide

TBAF

tetra-n-butylammonium fluoride

TEMPO

2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl

Tk

kamertemperatuur

TMEDA

tetramethylethyleendiamine

TMSOTf

trimethylsilyl trifluormethaansulfonaat of trimethylsilyl triflaat

Verz.

verzadigd


v


1 Situering en doel 1.1 Situering Microreactoren vormen een netwerk van kanaaltjes op micrometerschaal, de diameter varieert van 10 tot 500 µm. MRT (microreactortechnologie) wordt gekenmerkt door enkele belangrijke voordelen in vergelijking met batchtechnologie, waaronder een efficiënte opschaling. Klassieke industriële productieprocessen worden initieel op laboschaal geoptimaliseerd, waarna bij de opschaling op elk niveau het proces opnieuw geëvalueerd en geoptimaliseerd wordt, omwille van een gewijzigde oppervlakte tot volume verhouding. Bijgevolg is de ontwikkeling van een industrieel proces tijdsintensief en duur. Bij MRT daarentegen wordt de productiecapaciteit opgedreven door scale out of numbering up waarbij de op één toestel bepaalde optimale procesparameters behouden worden.1,2,3 Door het aantal microreactoren te variëren, wordt het productievolume afgesteld op de vraag. Omwille van deze flexibiliteit in de omvang van de productie maar ook in de uitgevoerde reacties, is de interesse vanuit de farmaceutische sector groot. In tegenstelling tot de productie van bulkchemicaliën, heeft men in de farmaceutische sector namelijk nood aan multi-purpose plants, omwille van de relatief lage volumes maar grote variëteit aan de te produceren fijnchemicaliën.1,2,4 Reagentia kunnen in een microreactor in situ gegenereerd en gebruikt worden, wat voordelig is in het geval dat deze toxisch, ontvlambaar of explosief zijn. Bovendien worden steeds kleine volumes gehanteerd. Daarnaast is de hoge mate van temperatuurcontrole eveneens belangrijk om veiligheidsredenen. Zo werden microreactoren historisch gezien gebruikt voor het uitvoeren van exotherme reacties, waarbij een runaway reactie vermeden kan worden.2,3,5,6 De introductie van MRT kan bovendien leiden tot een afname van de reactietijd en een hogere opbrengst en zuiverheid van het eindproduct. Bijgevolg worden de uitgevoerde reacties gekenmerkt door een hogere atoomefficiëntie, waardoor de microreactor zeker terrein kan veroveren in de duurzame chemie. De hogere opbrengst en kwaliteit van het eindproduct kunnen resulteren in een reductie van de operationele kost van het proces. Een ander voordeel van continuous flow processen is de gemakkelijke automatisering ervan.1,2,3,4,5,7 Kortom, MRT wordt gebruikt omwille van een efficiënte opschaling, een vlotte massa- en warmtetransfer en het veilige, duurzame én flexibele karakter van deze relatief nieuwe Situering en doel

1

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie technologie. Dankzij sterk gecontroleerde reactiecondities wordt erin geslaagd de opbrengst en zuiverheid van het product op te drijven in vergelijking met het overeenkomstig batchproces. Daarnaast is het eveneens belangrijk de voornaamste nadelen van MRT in beschouwing te nemen: hoge drukvallen, een gelimiteerde debiet capaciteit, mogelijkheid tot verstoppen van de kanalen en een moeilijke tot onmogelijke ontmanteling van het toestel.3

1.2 Doel MRT kent dus talrijke voordelen, waaronder een hogere reactieselectiviteit. In dit werk wordt de reactieselectiviteit geëvalueerd in een microreactor en vergeleken met het resultaat in batch, waarbij wordt gefocust op reacties die in batch problemen vertonen inzake selectiviteit. Er wordt gestreefd naar een identificatie van de nevenproducten, indien mogelijk gevolgd door een reductie ervan via het bepalen van de optimale parameters voor het microreactorproces. In deze context worden zowel de Michaelis-Arbuzov reactie (M-A), de difosfonylering van chinolinederivaten als de bromering van methylsulfonderivaten getest.

1.2.1 De Michaelis-Arbuzov reactie De M-A reactie werd voor het eerst beschreven door August Michaelis in 1898 en verder onderzocht door Aleksandr Arbuzov. Het is een reactie tussen alkylhalogeniden 2 en driewaardige fosforverbindingen 1 met tenminste één alkoxygroep (Schema 1). Via een SN2-type reactie wordt in eerste instantie een fosfoniumzout 3 gevormd, vervolgens grijpt een tweede SN2-type reactie plaats en wordt een alkylfosfonaat 4 gevormd.8,9,10,11 OR P RO OR 1

R1 X 2

R O RO P R1 OR 3

X

O RO P R1 OR

RX

4

5

Schema 1: Mechanisme van de M-A reactie Verscheidene substraten worden getest, zowel mono- als dihaloalkanen. Bekend is dat bij deze reactie 9 wordt gevormd door de ongewenste M-A reactie tussen het vrijgestelde alkylhalogenide 5 en trialkylfosfiet 1 (Schema 2). De vorming ervan is vooral uitgesproken indien het vrijgestelde alkylhalogenide 5 primair is en/of het substraat 2 van secundaire aard is. Jansa et al. rapporteren dan ook dat 9 niet wordt waargenomen voor primaire substraten 2 indien triïsopropylfosfiet gebruikt wordt.9,11,12,13,14 Daarnaast wordt in het geval van een dihaloalkaan eveneens het dubbele Arbuzov product 8 verwacht. Er zal getracht worden het

Situering en doel

2

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie aandeel van deze nevenproducten in het reactiemengsel aan de uitgang van de microreactor te minimaliseren door het optimaliseren van de reactietemperatuur, stoichiometrie en verblijftijd. OR P RO OR 1 X

n

X

OR P n O 7a-c

RO

M-A

6a-c X = Cl, Br, I

M-A

RO

RX

X

5a-c

OR P RO OR 1

OR P O

n

OR OR P O

8

M-A

OR P RO OR 1

O RO P R OR 9

Schema 2: De Michaelis-Arbuzov reactie op een dihaloalkaan 6 Wanneer een α-gehalogeneerd keton 10 als substraat gebruikt wordt voor de M-A reactie, kan echter ook de Perkow reactie plaatsgrijpen (Schema 3). Deze reactie geeft aanleiding tot het dialkyl vinyl fosfaat 11 en het alkylhalogenide 5. Via de M-A reactie wordt het β-ketofosfonaat 12 gevormd. Ook hier zal geprobeerd worden om, gebruik makende van MRT, de Perkow reactie te elimineren ten voordele van het M-A product, waardoor beschermingsroutes in batch overbodig worden. 9,15,16 O P RO O OR 1 RX R 5a-b 11

R2

OR P RO OR 1 Perkow

O R2

1

R

OR P RO OR 1 M-A

X 10a-b X = Cl, Br

O R2

1

R

O P OR OR 12

RX 5a-b

Schema 3: De Perkow reactie en de M-A reactie bij een α-gehalogeneerd keton 10 Tot slot wordt eveneens de synthese van acylfosfonaten (α-ketofosfonaat) getest op basis van de M-A reactie uitgaande van het overeenkomstig zuurchloride 13 met een goede leaving group (LG) in de α-positie (Schema 4). Bij deze substraten wordt in batch uitsluitend het nevenproduct 15 gevormd door een dubbele additie van 1, zelfs indien een 1:1 stoichiometrie 1/13 wordt gehanteerd.10 Mogelijks wordt de vorming van 15 onderdrukt in een microreactor door een strikte controle van de 1:1 stoichiometrie, terwijl de vorming van 15 een 2:1 stoichiometrie 1/13 vereist. Opnieuw zal getracht worden de reactie te optimaliseren door zowel de temperatuur, de verblijftijd als de stoichiometrie te variëren.

Situering en doel

3

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie OR P RO OR 1

O

X

OR OR P O 14a-c

RCl

M-A

5a

OR P RO OR 1

O X

OP(O)(OR)2

Cl

P(O)(OR)2

13a-c X = Cl, Br,OC6H5

15

Schema 4: De synthese van acylfosfonaten met een goede LG in α-positie 14

1.2.2 Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten In voorgaand werk wordt de tandem 1,4-1,2-difosfonylering van (methyl)chinolines 16 beschreven door zure activatie van het stikstofatoom met een stoichiometrische hoeveelheid zuur (zwavelzuur, Olah’s magic acid) (Schema 5).17,18 In deze masterproef zullen andere activatieroutes worden getest. Zo zal getracht worden deze drastische omstandigheden, meer bepaald 3 tot 15 dagen reflux in een sterk zure omgeving, te vermijden. O P OEt OEt

2.05 tot 3 equiv. DEPTMS 0.5 equiv. H2SO4 R2

Droge CH2Cl, N2 Reflux, 3 tot 15 d

N

R1

N H

R1

16

R2 OEt P OEt O

17

Schema 5. De tandem 1,4-1,2 difosfonylering van (methyl)chinolines 16 Ook bij het N-oxide 18 of het N-gemethyleerd chinoline 19 is het stikstofatoom quaternair en dus geactiveerd voor fosfietadditie (Figuur 1). Deze reactie zal eerst uitvoerig worden getest in batch, alvorens over te stappen naar een microreactorproces. Naast DEPTMS of DMPTMS (respectievelijk diëthyl trimethylsilylfosfiet en dimethyl trimethylsilylfosfiet) kan ook triëthylfosfiet aangewend worden als fosfonyleringsreagens.

N O 18

N Me

I

19

Figuur 1. Voorstelling van chinoline N-oxide 18 en N-methylchinolinium jodide 19

Situering en doel

4


1.2.3 Bromering van methylsulfonderivaten Tot slot wordt eveneens de bromering van enkele methylsulfonderivaten getest in flow, waaronder 20 (Schema 6). Hierbij zal kaliumhypobromiet (KOBr) in batch worden aangemaakt en tetra-n-butylammonium bromide (TBABr) als fasetransferkatalysator worden aangewend. Er zal worden nagegaan of selectief een tribromering tot 21 kan worden bereikt. Vervolgens worden de geoptimaliseerde reactieparameters voor 20 eveneens getest voor andere derivaten, meer bepaald fenylmethylsulfon en 2-broomfenylmethylsulfon. O

O S

CH3

KOBr TBABr Tolueen/H2O

O 20

O

O S

CBr3

O 21

Schema 6: Bromering van 4-(isopropoxyfenyl)methylsulfon 20 in flow

Situering en doel

5


2 Literatuurstudie 2.1 Inleiding In deze masterproef wordt het potentieel van microreactoren voor een hogere reactieselectiviteit geëvalueerd. Het cruciale voordeel van MRT is de zeer accurate controle over de reactieparameters. Dankzij een vlotte warmte- en massatransfer en voorspelbare stromingseigenschappen kunnen de reactietemperatuur, de stoichiometrie en de verblijftijd strikt worden gereguleerd.3,7,19 De snelle warmteoverdracht is te danken aan een hoge oppervlakte per volume verhouding waardoor een precieze temperatuurcontrole mogelijk wordt gemaakt. Hoe kleiner de kanalen, hoe groter de beschikbare oppervlakte voor warmteoverdracht per eenheid van volume en hoe groter bijgevolg de warmtetransfercapaciteit.3,19 Menging is eveneens een belangrijke factor voor het resultaat van chemische reacties, vooral voor exotherme reacties. Inadequaat mengen in batch leidt tot een inhomogeen reactiemengsel met temperatuur- en spatiale gradiënten, wat kan leiden tot een gereduceerde selectiviteit en opbrengst. De snelle homogenisatie in een microreactor is te danken aan de korte diffusieafstanden waardoor een vlotte massatransfer wordt bereikt. Dit fenomeen wordt aangeduid met de term passief micromixing, actief micromixing behoort ook tot de mogelijkheden van MRT.19,20 Ook de precieze controle over de verblijftijd en de korte verblijftijden die verwezenlijkt kunnen worden in een microreactor, zijn belangrijk voor de selectiviteit van een reactie. De verblijftijd is proportioneel met de lengte van het kanaal. Bij het verhogen van het debiet doen zich twee tegengestelde effecten voor. Enerzijds leidt dit tot een lagere verblijftijd, en dus reactietijd, waardoor de conversie van het startproduct zal verlagen. Anderzijds stijgt de mengefficiëntie, waardoor de selectiviteit voor het eindproduct verhoogt. Het is belangrijk om deze twee effecten te balanceren.21,22 MRT vormt bovendien een belangrijke tool voor de zogenaamde flashchemie. Deze term werd geïntroduceerd door professor J. Yoshida en omvat een domein van de chemische synthese waarbij zeer snelle, vaak sterk exotherme, reacties strikt gecontroleerd worden uitgevoerd zodat de gewenste eindproducten gevormd worden met hoge selectiviteit. Dergelijke extreem snelle reacties gaan gepaard met zeer reactieve intermediairen. Literatuurstudie

6

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Flashchemie wordt ingedeeld in 4 categorieën. Ten eerste zijn er de sterk exotherme reacties waarbij microreactoren zorgen voor een gecontroleerde en veilige reactie dankzij een vlotte warmteoverdracht. Vervolgens zijn er ook de reacties waarin heel onstabiele intermediairen tussenkomen. Hierbij is een strikte regeling van de verblijftijd cruciaal. Tot slot zijn er ook nog de reacties waarbij ongewenste nevenproducten gevormd worden door inefficiënte menging en reacties waarbij het eindproduct snel degradeert.22,23,24

2.2 Verhoogde reactieselectiviteit met behulp van MRT In deze masterproef zal de verhoogde reactieselectiviteit in een microreactor worden getest. In de literatuur worden reeds voorbeelden van reacties aangehaald, waarbij het gebruik van MRT aanleiding geeft tot een zuiverder eindproduct in vergelijking met het batchproces.

2.2.1 Controle van de verblijftijd Sommige reacties kunnen weinig selectief uitgevoerd worden doordat

reactieve

intermediairen of eindproducten ongewenste nevenreacties kunnen ondergaan. Dankzij een strikte controle van de verblijftijd en de korte verblijftijden die kunnen gerealiseerd worden in een microreactor, kunnen deze reacties vermeden worden. 2.2.1.1 Oxidatie De oxidatie van alcoholen is een klassiek voorbeeld van een reactie die met behulp van MRT selectiever kan worden uitgevoerd. Bovendien blijkt dit van toepassing voor verscheidene oxidatieprocedures, waaronder het gebruik van TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1oxyl)21 of een Jones-reagens.25 De bepalende factor blijkt hierbij de verblijftijd te zijn. 2.2.1.1.1 Jones-oxidatie De centrale rol van de verblijftijd werd aangetoond door Wiles et al. aan de hand van een selectieve Jones-oxidatie van primaire aromatische alcoholen in een microreactor (Schema 7). O OH 22

H2CrO4 CH2Cl2 Tk

O H

23

H2CrO4 CH2Cl2 Tk

OH 24

Schema 7: Jones-oxidatie van benzylalcohol 22 Er wordt hierbij gebruik gemaakt van een op silica gebonden Jones-reagens (H2CrO4), waardoor chroom bevattende toxische residuen en zuur afvalwater vermeden worden (Figuur 2). Hoewel dit een fundamentele chemische synthesestap betreft, wordt de toepasbaarheid Literatuurstudie

7

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie ervan vaak gelimiteerd door het vormen van complexe reactiemengsels in batch, bestaande uit het ongereageerd alcohol, het aldehyde en het carbonzuur.6,25

Figuur 2: Microreactorsysteem voor de Jones-oxidatie Voor elk van de bestudeerde aromatische alcoholen, waaronder benzylalcohol 22, werden twee verschillende verblijftijden geëvalueerd. Bij een verblijftijd van 9.7 s wordt de overoxidatie tot het carbonzuur telkens succesvol onderdrukt en wordt steeds bij benadering 100% van het overeenkomstig aldehyde bekomen (Tabel 1). Bij het verlagen van de flow rate, en dus een verhoging van de verblijftijd, wordt integraal het overeenkomstig carbonzuur gevormd. Een dergelijke graad van controle over de reactie kan nooit worden verwezenlijkt in batch. Opvallend is dat bij een intermediaire verblijftijd van 21 seconden wel een mengsel van 23 en 24 bekomen wordt. Hierbij kampt men dus met hetzelfde gebrek aan selectiviteit als in batch waarbij een reactietijd van 20 min gehanteerd wordt.6,25 Tabel 1: Resultaten van de Jones-oxidatie van 22 en (5-nitrothiofen-2-yl)-methanol 25 Alcohol OH 23 O2N

S

OH

25

Literatuurstudie

Productverhouding (%)

Opbrengst (%) (geïsoleerd) Aldehyde Carbonzuur 99.1 0

Flow rate (µl/min)

RT (s)

650

9.7

Aldehyde 100

Carbonzuur 0

50

126

0

100

0

99.6

650

9.7

100

0

99.8

0

50

126

0

100

0

99.7

8

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 2.2.1.1.2 TEMPO-gekatalyseerde oxidatie Daarnaast is er ook de homogeen gekatalyseerde oxidatie van gefunctionaliseerde alcoholen tot aldehyden met TEMPO. Deze reactie werd geoptimaliseerd met behulp van MRT door Ferstl et al. Hierbij werd onder meer 26 geoxideerd tot 27 (Schema 8). TEMPO wordt aangewend als katalysator, welke wordt geactiveerd met natriumhypochloriet en broom als co-katalysator. In tegenstelling tot het resultaat in batch, kan de ongewenste secundaire oxidatie tot 2-butoxyazijnzuur onderdrukt worden in een microreactor.7,21 1.2 equiv. NaOCl - water (pH 9.5) 0.055 equiv. TEMPO 0.055 equiv. Br2

OH

O 26

O 27 95%

CH2Cl2 MR: RT 6 s, 10°C

H O

Schema 8: Oxidatie van 2-butoxyethanol 26 tot 2-butoxyacetaldehyde 27 MRT werd verkozen boven een conventioneel continu proces, omdat hierbij gekampt wordt met een brede verblijftijdsdistributie door back mixing, dewelke in een microreactor sterk vernauwd kan worden waardoor de overoxidatie verminderd wordt. Daarnaast wordt in een microreactor het aldehyde sneller gevormd dankzij een betere menging met behulp van statische mengelementen, hierdoor volstaan kortere verblijftijden.7,21 2.2.1.2 Dehydratatie MRT kan eveneens nuttig blijken bij aldolreacties. Schema 9 toont de behandeling van silyl enol ether 28 met TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride), wat in situ het enolaat 29 oplevert. Met een RT van 20 min werd 100% conversie tot het β-hydroxyketon 31 vastgesteld door condensatie van 29 met 30. In batch zijn reactietijden tot 24 uur nodig en wordt een significante hoeveelheid 32 (tot 20%) gevormd door dehydratatie. Deze nevenreactie wordt in een microreactor onderdrukt dankzij een strikte controle over de verblijftijd.2,26 O Me Me Si O Me

Bu4N

H O

O

OH

O

Br

28

TBAF

30

THF

MR: Tk, RT 20 min Batch: Tk, 24 h

29

-H2O Br 31 MR: 100% Batch: 94% (geïsoleerd)

Br 32

Schema 9: Synthese van 2-((4-broomfenyl)hydroxymethyl)hexanon 31

Literatuurstudie

9

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 2.2.1.3 Flashchemie: controle van reactieve intermediairen Extreem snelle reacties gaan vaak gepaard met heel reactieve intermediairen met een korte levensduur, dewelke verlengd kan worden door de temperatuur te verlagen. Deze strategie wordt gehanteerd in batch. Een andere mogelijkheid bestaat erin het reactieve intermediair tijdig naar een volgende reactiezone te sturen, vooraleer decompositie optreedt. Zo kan dankzij een strikte controle van de verblijftijd de noodzaak om bij lage temperatuur te werken en de reactie bijgevolg te vertragen, omzeild worden in een microreactor. Het verkrijgen van extreem korte verblijftijden (ms tot s) is cruciaal maar uiteraard onmogelijk in batch. Tot slot is ook de efficiënte menging en de strikte temperatuurcontrole belangrijk om hotspots te vermijden bij exotherme reacties en hogere reactietemperaturen.22,23,24,27 2.2.1.3.1 Moffatt-Swern oxidatie De selectieve Moffatt-Swern oxidatie van alcoholen door Yoshida et al. is uitgegroeid tot een typevoorbeeld van verhoogde reactieselectiviteit in microreactoren. Bij deze oxidatie wordt 34 gebruikt voor de activering van DMSO 33 (Schema 10). De Pummerer omlegging is hierbij echter een onvermijdelijke, exotherme nevenreactie, welke aanleiding geeft tot de vorming van de ongewenste bijproducten 41 en 42. 41 Kan ook gevormd worden via rechtstreekse verestering van het alcohol met 34.1,5,6,22,23,24,27 OH

O O S

O

O

Me F3C O CF3 CH2Cl2 2 equiv. 33 1.2 equiv. 34 Me

1) 1 equiv.

S

O

Me

CH2Cl2 38

S

Me

39

2.9 equiv. Et3N CH2Cl2

O Me OH

2.9 equiv. Et3N

Me O Me 1 equiv. 36 S S Me O CF3 CH2Cl2 Me O 35 37

CF3

40

O

S

Me

,CH2Cl2 42 36

2) 2.9 equiv. Et3N, CH2Cl2

O O 41

CF3

Schema 10: Moffatt-Swern oxidatie van cyclohexanol 36

Literatuurstudie

10

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie In batch wordt getracht deze omlegging te onderdrukken door te werken bij -50°C of lager (Tabel 2). Gezien de kost van het handhaven van de cryogene condities kan ook hier MRT een oplossing bieden (Figuur 3).1,5,6,22,23,27 -20°C - 20°C

Me

O S

Me O S Me O CF3 35

Me

33 O F3C

RT 0.01 s

O O 34

Me R1 S Me O R2 44

RT 1.2 s

RT 1.2 s

CF3

O R1 RT 5.9 s

OH R1

R2 45

Et3N

R2 43

Figuur 3: Microreactorsysteem voor de Moffat-Swern oxidatie De reactie werd geoptimaliseerd door de verblijftijd tussen het toevoegen van 34 en het alcohol 43 drastisch te reduceren (Figuur 3, Tabel 2). Zo wordt bij kamertemperatuur slechts 7% aan nevenproducten vastgesteld bij een verblijftijd van 0.01 seconde.1,5,6,22,23,27 Tabel 2: Resultaten van de Moffatt-Swern oxidatie van cyclohexanol 36 T (°C) Batch MRT a

-70 -20 -20 0 20

RT (s)

Conversie 36 (%) a

N/A N/Aa 2.4 0.01 0.01

88 86 88 90 81

Productverhouding (%) 38 83 19 88 89 88

41 5 70 5 1 2

42 10 2 6 7 5

Not applicable, not available

2.2.1.3.2 Lithiëring 2.2.1.3.2.1 2-Broomfenyllithium als reactief intermediair Lithiëring is een snelle, sterk exotherme reactie en werd door Usutani et al. bestudeerd in een microreactor aan de hand van de selectieve lithiëring van 1,2-dibroombenzeen 46 (Schema 11). Controle van de reactietemperatuur, naast de reactietijd, is zeer belangrijk aangezien een temperatuurstijging aanleiding geeft tot een hogere degradatiesnelheid en de vorming van bijproducten.20,22,23,28

Literatuurstudie

11

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Br

Li

BuLi

Br 46

E

E

Br

Br

47

48

Complex reactiemengsel 49

Schema 11: Selectieve lithiëring van 1,2-dibroombenzeen 46 2-Broomfenyllithium 47 blijkt, zelfs bij -78°C, een zeer snelle eliminatie te ondergaan tot benzyn, wat aanleiding geeft tot een complex reactiemengsel. Daarom wordt de Br-Li uitwisseling in batch uitgevoerd bij -100°C of lager. Het elektrofiel wordt bij dezelfde temperatuur toegevoegd. Deze reactie werd geoptimaliseerd in een microreactor waarbij 47 reageert met het proton van methanol als elektrofiel (Figuur 4). Er werd een maximale opbrengst aan 50 van 75% bekomen bij -78°C en een verblijftijd van 0.8 s. Vervolgens werd een succesvolle reactie met verscheidene elektrofielen uitgevoerd, waaronder chloordimethyl silaan, aldehyden en ketonen. Tot slot is men er ook in geslaagd om de twee broomatomen van 1,2-dibroombenzeen sequentieel te substitueren door twee verschillende elektrofielen.20,28 -78°C Li

Br Br 46 (THF) 1.1 equiv. n-BuLi (Hexaan)

Br 47 RT 0.8 s

H RT 1.78 s

Br 50 75%

MeOH (Overmaat)

Figuur 4: Microreactorsysteem voor de synthese van 50 via lithiëring van 46 2.2.1.3.2.2 Synthese van asymmetrische biaryl verbindingen Ook de monolithiëring van dihalobiaryl verbindingen werd onderzocht door Yoshida et al. Zo kunnen asymmetrisch gesubstitueerde biaryl verbindingen worden gesynthetiseerd in een microreactor door een sequentiële lithiëring van 51, telkens gevolgd door reactie met een elektrofiel (Schema 12). Deze syntheseweg is een alternatief voor de metaalgekatalyseerde koppelingsreacties tussen arylmetaal verbindingen en arylhalogeniden. 3,29

Literatuurstudie

12

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie E1

BuLi Br

Br

Br

Li

51

E2

BuLi Br

E1

52

Li

53

E1

E2

54

E1 55

Schema 12: Synthese van asymmetrische biaryl verbindingen 55 In batch wordt een mengsel bekomen van het mono- en digelithieerde product, zelfs indien slechts één equivalent n-butyllithium wordt gebruikt. In een microreactor daarentegen kan een hoge selectiviteit voor de monolithiëring worden bereikt, ook bij uitzonderlijk hoge temperaturen

zoals

kamertemperatuur

dankzij

de

snelle

menging

en

strikte

temperatuurcontrole in een microreactor. Tabel 3 toont de resultaten voor de lithiëring van 56 (Schema 13). Monolithiëring van 56 geeft aanleiding tot 57, terwijl 58 ontstaat door dilithiëring.3,29 1) 1 equiv. n-BuLi 2) MeOH (Overmaat)

Br

Br

Br

56

H

H

57

H 58

Schema 13: Synthese van 1-broombifenyl 57 Tabel 3: Resultaten voor de selectieve monolithiëring van 2,2’-dibroombifenyl 56

Batch

MRT a

T (°C)

RTa n-BuLi

-78 0 24 0 24

60 min 10 min 10 min 0.057 s 0.057 s

Opbrengst (%) 56

57

58

6 25 34 3 5

76 36 14 88 85

4 25 34 3 4

Reactietijd van MeOH is steeds 10 min in batch, 2.3 s bij MRT.

2.2.1.3.2.3 Synthese van aryllithium verbindingen met een elektrofiele groep Dezelfde onderzoeksgroep heeft eveneens gebruik gemaakt van MRT om aryllithium verbindingen te genereren die drager zijn van een elektrofiele functionele groep, zoals een alkoxycarbonyl functie, een cyaan- of nitrogroep.30 De synthese verloopt via een halogeen-lithium uitwisseling uitgaande van het overeenkomstige arylhalogenide (Schema 14). Omwille van het nucleofiele karakter van aryllithium verbindingen kan een ongewenste intermoleculaire aanval gebeuren op de elektrofiele groep van een andere molecule.22,31

Literatuurstudie

13

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie O

O

O OEt

1.1 eq. s-BuLi

OEt O

OEt Li 60

Br 59

O 3 eq. EtOH

OEt O

Li

H

3 eq. EtOH 62

63

O OEt H 61

Schema 14: Lithiëring van ethyl-o-broombenzoaat 59, gevolgd door reactie met ethanol De Br-Li uitwisseling van 59 is reeds vervolledigd na 0.06 s bij -48°C (Schema 14). Na het toevoegen van ethanol is de opbrengst aan 61 maximaal (Tabel 4). Om een opbrengst te verwerven die groter is dan 85% mag de verblijftijd van de lithiëring schommelen tussen 0.03 en 0.25 s. Wanneer de reactie uitgevoerd wordt bij een hogere temperatuur, is de verblijftijdsmarge kleiner. De strikte controle van de verblijftijd en temperatuur zijn bijgevolg doorslaggevend voor de selectiviteit. Reacties met andere elektrofielen waaronder methyljodide, trimethylsilyl triflaat en benzaldehyde, bleken eveneens succesvol.22,31 Tabel 4: Vergelijking van de reactieparameters en opbrengst in batch en bij MRT

Batch MRT

T (°C) -78 -48

RT1

RT2

10 min 0.06 s

10 min 2.24 s

Opbrengst 61 (%) 0 90

2.2.2 Controle van de menging Een efficiënte menging is cruciaal voor het creëren van een omgeving met de gewenste stoichiometrische verhoudingen met het oog op een hoge selectiviteit voor het eindproduct. 2.2.2.1 Baeyer-Villiger oxidatie De Baeyer-Villiger oxidatie is een unieke transformatiestap in de organische synthese waarbij een zuurstofatoom wordt ingebouwd in een enkele C-C binding. Deze oxidatie wordt uitgevoerd met waterstofperoxide als milieuvriendelijk oxidans. Mikami et al. rapporteren een hoge reactiesnelheid, conversie en regioselectiviteit bij het uitvoeren van de Baeyer-Villiger oxidatie in een nanoflow systeem zonder hydrolyse van de bekomen lactonen (Figuur 5).32,33,34

Literatuurstudie

14

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie O R 64

n

Sc[N(SO2C8F17)2]3 0.05 mol% 65 (Trifluortolueen)

Tk

O

O O

RT 8.1 s

30% H2O2 (Overmaat)

n R 66

R

O

n 67

Figuur 5: Nanoflow systeem voor de Baeyer-Villiger oxidatie Hierbij wordt een geperfluoreerd scandium complex 65 aangewend als katalysator, welke samen met het substraat wordt opgelost in trifluortolueen als gefluoreerd organisch solvent. Bij contact met waterstofperoxide wordt een tweefase systeem gevormd met een groot interfaseoppervlak en kleine diffusieafstanden (“fluorogene bifase katalyse”). Hierdoor is de oxidatie van cyclische ketonen afgelopen na enkele seconden, zelfs bij kamertemperatuur en bij een lage concentratie van de katalysator (<< 0.1 mol%). Tabel 5 vergelijkt de bekomen resultaten in dit nanoflow systeem met de resultaten in batch (1 mol% katalysator).32,33,34 Tabel 5: Verhoogde opbrengst en regioselectiviteit bij de Baeyer-Villiger oxidatie Substraat

Product O

O

O O

68

O O

O

74

:

O

O

75

Batch

5h

53

67:33

MRT

8.1 s

92

99:1

Batch

5h

55

70:30

MRT

8.1 s

91

100:0

Batch

5h

28

69:31

73

O O

8.1 s

C5H11

C5H11 72

71

MRT

70

O

C5H11

Opbrengst Regioselectiviteit (%) 99 97:3

: O

69

O

RT

: O 76

2.2.2.2 Flash chemie Sommige reacties verlopen dermate snel dat de reactie in batch plaatsgrijpt vooraleer een homogeen reactiemengsel tot stand gekomen is. De reactie gaat dus door in een omgeving waarin de lokale stoichiometrische verhoudingen afwijken van de gemiddelde waarden. Het aldus bekomen eindproduct vertoont een zogenaamde “disguised chemical selectivity”. Hierbij wordt de waargenomen selectiviteit niet bepaald door de intrinsieke kinetiek van de reactie, maar wordt deze vermomd door de inefficiënte menging. In batch moet men dan

Literatuurstudie

15

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie opnieuw de reactie vertragen door te werken bij een lagere temperatuur of bij lagere concentraties.23,35 Het eindresultaat van een reactie wordt bepaald door de snelheid van de gewenste reactie en deze van de optredende nevenreacties. De reactiesnelheid is afhankelijk van de lokale concentraties van de reagentia en de temperatuur. De massatransfer wordt slechts beperkt beïnvloed door een lichte temperatuurafhankelijkheid van de diffusiecoëfficiënten. Daardoor kan in batch een temperatuur gekozen worden waarbij de massatransfersnelheid de reactiesnelheid overtreft.36 2.2.2.2.1 Friedel-Crafts aminoalkylering Een voorbeeld hiervan is de Friedel-Crafts aminoalkylering van aromaten met een elektrochemisch gegenereerd N-acyliminiumion. De Friedel-Crafts reactie tussen 77 en het N-acyliminiumion 78 geeft naast de monoaminoalkylering eveneens aanleiding tot de ongewenste diaminoalkylering van de aromaat (Schema 15). In batch resulteert deze reactie in een gelijkaardige opbrengst van het monogealkyleerd (37%) en digealkyleerd (32%) product, hoewel de tweede alkylering wellicht trager verloopt dan de eerste. Dit gebrek aan selectiviteit selectivity.

wordt

door

de

onderzoekers

toegeschreven

aan

disguised

chemical

20,32,35

1) O

N Bu 1 equiv. 78 2) Et3N (Overmaat)

OMe

MeO

OMe 77

OMe

CH2Cl2, -78°C Batch: 2 min MR: N/A

OMe

O N

OMe Bu

MeO

O

OMe 79 Batch: 37% MRT: 92%

MeO

OMe N

O N

Bu

OMe Bu

MeO

OMe 80 Batch: 32% MRT: 4%

Schema 15: Friedel-Crafts aminoalkylering van 77 met N-acyliminiumion 78 De aminoalkylering van trimethylbenzeen daarentegen verloopt in batch wel selectief met een opbrengst van 69% aan het monogealkyleerd product, waarbij de dialkylering niet werd waargenomen door een lagere reactiviteit van de aromaat na monoalkylering. De lage selectiviteit wordt dus enkel vastgesteld bij sterk reactieve aromaten, die gekenmerkt worden door een hoge reactiesnelheid. Zo ontstaan lokaal hoge concentraties van het monogealkyleerd product, waardoor de secundaire reactie met de overmaat van het N-acyliminiumion tot het digealkyleerd product versneld wordt. Dankzij de efficiënte menging in een microreactor wordt de vorming van het digealkyleerd product 80 onderdrukt en wordt een opbrengst van 92% aan 79 bekomen na optimalisatie van de parameters. De Literatuurstudie

16

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie bijdrage van de precieze temperatuurcontrole tot een hoge selectiviteit werd ook aangetoond door de opbrengsten aan 79 bij hogere temperaturen te evalueren (Tabel 6).20,35,37 Tabel 6: Evaluatie van de aminoalkylering van 77 in functie van de temperatuur T (°C)

Opbrengst (%) 79 80 37 32 92 4 7 22 84 15 1 7 70 19

Conversie 77 (%) Batch MRT Batch MRT Batch MRT

-78 -47 -27

75 91 86 92 99 85

2.2.2.2.2 Inverse electron demand Diels-Alder type reactie Een tweede voorbeeld is een inverse electron demand Diels-Alder type reactie met een elektrochemisch gegenereerd N-acyliminiumion als elektronenarm, heteroatoom bevattend dieen. Dit kan een [4+2]-cycloadditie ondergaan met alkenen en alkynen. Bij reactie van 78 met styreen 81 wordt echter een significante polymere fractie gevormd (Schema 16). Dit kan verklaard worden doordat de reactie niet geconcerteerd, maar stapsgewijs verloopt.38 O

OMe

N Bu 1 equiv. 78 81

Bu

CH2Cl2,78°C Batch: 2 min MR: N/A

Bu N

MeO

MeO

O 82

Bu MeO

Bu

N

Et3N (Overmaat) O

-78°C

O

83

N O 84 Batch: 57% MRT: 79% (geïsoleerd)

Polymere fractie N O 85

Schema 16: Stapsgewijze [4+2]-cycloadditie van N-acyliminiumion 78 met styreen 81 Het kationisch intermediair 82 kan twee reacties ondergaan, welke in competitie treden met elkaar. Enerzijds kan 82 via intramoleculaire cyclisatie aanleiding geven tot 84, anderzijds kan door intermoleculaire reactie met een nieuwe styreenmolecule 85 gevormd worden. Met behulp

van MRT

kan 82

gevormd worden in afwezigheid

van hoge

styreenconcentraties, waardoor de intramoleculaire reactie bevoordeeld wordt.

Literatuurstudie

lokale

38

17

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 2.2.2.2.3 Monojodering van gesubstitueerde aromaten Ook bij de selectieve monojodering van di- en trigesubstitueerde aromaten is de efficiëntie van menging de bepalende factor (Schema 17). Hierbij wordt “I+” elektrochemisch gegenereerd uit I2 in acetonitril, gebruik makend van een Pt-plaatelektrode. Aangezien jood een elektronenzuigende groep is, is de vorming van het digejodeerde product in batch opnieuw te beschouwen als een vorm van disguised chemical selectivity. Zeker voor reactieve aromaten, is jodering moeilijk te stoppen ter hoogte van het monogejodeerde product. In een microreactor daarentegen wordt het aandeel aan ongewenste digejodeerde nevenproducten gereduceerd. Bovendien werd vastgesteld dat de selectiviteit voor de monojodering drastisch daalt bij een verlaging van de flow rate, wat bewijst dat de verbetering van de selectiviteit in een microreactor toe te schrijven valt aan de menging.5,39 OMe

OMe

OMe

" I+ " (Elektrochemische oxidatie van 0.625 equiv. I2) CH3CN, 0°C Batch: 1 h MRT: RT 3.9 s

OMe 86

I OMe I 87 Batch: 45% MRT: 78%

OMe I 88 Batch: 18% MRT: 4%

Schema 17: Jodering van 1,3-dimethoxybenzeen 86

2.2.3 Elektrochemie De elektro-organische synthese is potentieel een atoomefficiënte methode voor de vorming van complexe moleculen. Momenteel blijft de toepassing van elektrochemie echter beperkt tot syntheses op kleine schaal omwille van de problemen geassocieerd met de opschaling. Het gebruik van microreactoren zou de voornaamste fysische problemen, waaronder de generatie van een inhomogeen elektrisch veld, kunnen oplossen, waardoor de elektro-organische synthese inzetbaar wordt voor grootschalige productie.5,19 Bovendien kan MRT ook hier resulteren in een verhoogde reactieselectiviteit. De voorbeelden beschreven in paragraaf 2.2.2.2 duiden op het potentieel van de combinatie van elektrochemie voor de generatie van zeer reactieve species, en MRT, voor een selectieve synthese. Ping et al. maakten gebruik van MRT voor het uitvoeren van een elektrochemische C-C-koppeling. Bij elektrochemische transformaties worden neutrale organische substraten geactiveerd onder relatief milde condities door het toevoegen of wegnemen van elektronen. In een eerste onderzoek werd 4-nitrobenzylbromide 89 elektrochemisch gereduceerd waardoor het homokoppelingsproduct 90 werd bekomen (Schema 18).5,40 Literatuurstudie

18

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie NO2 Br O2N 89

DMF Tk, RT 22 s

O2N 90

91

MRT: 91%

MRT: 9%

O2N

Schema 18: Elektrochemische dimerisatie van 4-nitrobenzylbromide 89 Deze dimerisatiereactie wordt uitgevoerd in een zogenaamde micro-gap flow cel. Parallel aan weerszijden van deze cel bevinden zich de Pt-elektroden. Deze constructie heeft enkele voordelen, waaronder een kleine afstand tussen de anode en de kathode (10 tot 500 µm), een hoge elektrodeoppervlak tot volume verhouding en een continue productie. Het ondersteunend elektrolyt dat steeds toegediend moet worden bij elektro-organische synthese kan hier bovendien achterwege gelaten worden dankzij de kleine inter-electrode gap waardoor de Ohmse weerstand van de cel klein is. Dit maakt de synthese groener aangezien de recuperatie van het begeleidend elektrolyt zowel moeilijk als duur is. Bovendien wordt de dehalogenatie tot het monomere 4-nitrotolueen 91, die in competitie treedt met de gewenste dimerisatie, onderdrukt. Schema 18 toont de best bekomen productdistributie met een conversie van het startproduct van 92%.5,40 Vervolgens werd ook de reductieve koppeling van benzylbromide 93 met geactiveerde alkenen uitgevoerd, waarbij C-C-koppelingsproducten worden verkregen met grote opbrengst en selectiviteit (Schema 19). De vorming van nevenproducten 95 en 96, respectievelijk door ongewenste dimerisatie van het alkeen en opnieuw door debrominering van 93, kan grotendeels worden vermeden. Bovendien werd de dimerisatie van benzylbromide niet vastgesteld.5,41 Br

O

O MeO

O OMe

O

92

1 equiv. 93

OMe

DMF Tk, RT 29 s

OMe O 94 MRT: 98%

O

OMe OMe

MeO O 95

O OMe 96 MRT: 2% (95+96)

Schema 19: Elektrochemische koppeling van dimethylfumaraat 92 met benzylbromide 93 Fenyl-2-propanon 98 werd op analoge wijze gesynthetiseerd door een elektrochemisch uitgevoerde acetylering via een reductieve koppeling tussen benzylbromide 93 en azijnzuuranhydride 97 (Schema 20). Nevenproducten 96, respectievelijk 99, zijn afkomstig van de dehalogenering en dimerisatie van benzylbromide.42 Er werd een analoge methode in

Literatuurstudie

19

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie batch gerapporteerd waarbij 98 elektrochemisch werd gesynthetiseerd uit 93 en 97 met conversies van slechts 55 tot 64%.42,43 Br O O

1 equiv. 93 O

97

DMF Tk, RT 43 s MRT:

O 98 81%

99 0%

96 9%

Schema 20: Elektrochemische synthese van fenyl-2-propanon 98

2.2.4 Fotochemie Ondanks het feit dat bestraling een meer precieze energie input oplevert in vergelijking met verwarming, wordt fotochemie slechts sporadisch gebruikt op industrieel niveau. In batch vereist fotochemie gespecialiseerde reactievaten waarbij de lichtbron zich centraal in het reactiemengsel bevindt. Het hedendaagse streven naar groene en duurzame chemie maakt de fotochemie nochtans aantrekkelijk. De voornaamste voordelen van MRT met betrekking tot fotochemie zijn een betere lichtpenetratie dankzij de kleinere dimensies die het reactiemengsel aanneemt, gecontroleerde reactieparameters zoals reactietijd en temperatuur en het verwijderen van producten uit de bestraalde zones. Op deze manier kunnen fotochemisch geïnduceerde secundaire reacties geëlimineerd worden. Vooral het inefficiënt binnendringen van straling in het reactiemengsel maakt fotochemische synthese in batch moeilijk om op te schalen.3,44 2.2.4.1 Vitamine D3 Een industrieel relevant voorbeeld is de synthese van vitamine D 3 102 uit provitamine D3 100 via een fotochemische ringopening tot previtamine D3 101 gevolgd door een thermische H-shift (Schema 21). De opbrengst aan vitamine D3 na de thermale isomerisatiestap is echter laag door een weinig selectieve voorafgaande foto-isomerisatiestap. Previtamine D3 absorbeert namelijk licht met een gelijkaardige golflengte als provitamine D 3 en een polychromatische lichtbron leidt zo tot de ongewenste vorming van de nevenproducten lumisterol 103 en tachysterol 104.44,45,46

Literatuurstudie

20




HO

hv HO

Vitamine D3 102

HO Provitamine D3 100

Previtamine D3 101

hv

hv

HO

HO Lumisterol 103

Tachysterol 104

Schema 21: Synthese van vitamine D3 102 uit provitamine D3 100 In het huidige industrieel batchproces wordt de bestraling reeds beëindigd bij een lage conversie van 100 tot 101 van ongeveer 10 à 20%. Het ongereageerde provitamine D3 100 wordt gerecycleerd en het primair gevormde previtamine D3 101 wordt opgezuiverd via een dure opwerking. De keuze voor een lage conversie is gegrond op twee problemen. Ten eerste is er het filtereffect, wat het gevolg is van de absorptie van substraat en product bij dezelfde golflengte. Door een overlap in het absorptiespectrum van provitamine en previtamine D3, zal previtamine D3 een steeds groter wordend aandeel van het licht absorberen naarmate de conversie toeneemt. Het tweede probleem houdt in dat de secundaire fotochemische reactie van previtamine D3 101, voornamelijk tot 104, efficiënter doorgaat dan de vorming van het gewenste previtamine D3 zelf.46 De ontwikkelde microreactorprocedure verloopt in twee stappen (Figuur 6). In een eerste fase wordt provitamine D3 100 omgezet naar 101 en 104 met een gecombineerde opbrengst van meer dan 80% (Tabel 7). Uit dit mengsel wordt vervolgens vitamine D3 102 gevormd via een simultane foto- en thermale isomerisatie.44,45

Literatuurstudie

21


Provitamine D3 100

hv

Previtamine D3 101

Previtamine D3 101 hv

foto-microreactor

Vitamine D3 102

hv

Tachysterol 104 Provitamine D3



Tachysterol 104 101 104

foto- en thermale microreactor

Vitamine D3

hv (360 nm),  (100°C)

hv (313-578 nm)

Figuur 6: Synthese van vitamine D3 102 via het tweestapsproces met behulp van MRT Doordat 101 wegreageert tot het eindproduct, wordt het evenwicht van de foto-isomerisatie tussen 101 naar 104 verschoven in de richting van 101. Zo kan het ongewenste nevenproduct 104 alsnog aanleiding geven tot de vorming van vitamine D3. In de eerste fase wordt ook 103 gevormd, zij het minder significant dan 104. Ook 103 reageert deels weg in de tweede fase. De foto-isomerisatie van het gewenste cis-102 tot trans-102 kan optreden in de tweede stap, hoewel dit beperkt blijft tot enkele procenten. Het beste resultaat is een opbrengst van 60% aan vitamine D3 102 of 32% na isolatie.44,45 Tabel 7: Samenstelling van het reactiemengsel bij het tweestapsproces (a) na foto-isomerisatie van 100 en (b) finaal na de foto- en thermale isomerisatie van 101 en 104 100 (mM)a a b a

20 20 30 30

Productverhouding(%) RT1 RT2 (min) (min) 100 101 102 103 104 Trans-102 5 5 10 5

/ 10 20 10

5 4 9 5

48 17 12 14

0 46 60 49

9 7 8 6

38 22 6 24

0 4 5 2

Concentratie aan provitamine D3 in 1,4-dioxaan

2.2.4.2 Intramoleculaire fotocycloadditie Een tweede voorbeeld is de intramoleculaire [2+2]-fotocycloadditie van 1-cyaannaftaleen derivaten zoals 105, die meer regioselectief blijkt te verlopen in een microreactor (Schema 22). Zo wordt in batch na 3 uur bestraling 56% van het gewenste cycloadduct 106 en 17% van het ongewenste nevenproduct 107 waargenomen. In een transparante microreactor wordt na een bestralingsduur van amper 3.4 min een opbrengst van 59% aan 106 bekomen, terwijl de hoeveelheid 107 gereduceerd wordt tot 9%.19,37,44

Literatuurstudie

22

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie CN CN

NC O 105

hv (>290 nm) CH3CN Tk

O O

106 Batch: 56% MRT: 59%

107 Batch: 17% MRT: 9%

Schema 22: Regioselectieve intramoleculaire [2+2]-fotocycloadditie van 105 De hogere selectiviteit wordt verklaard door de continue doorstroming in de reactor, waardoor 106 uit de bestraalde zone verwijderd wordt en de secundaire fotocycloreversie tot 105 wordt vermeden. Wanneer het reactiemengsel langer bestraald wordt, wordt een verhoogde opbrengst aan 107 waargenomen aangezien een cycloreversie tot 105 niet mogelijk is uitgaande van 107.44

2.2.5 Laminering van de reagentia In een microreactorkanaal kan het contact tussen de reagentia strikt gecontroleerd worden, wat niet lukt in batch. Verscheidene stromingsprofielen zijn mogelijk, waaronder plug flow of laminaire stroming waarbij de ingestuurde stromen lamellae vormen. Door het instellen van de volgorde van de lamellae kan de opeenvolging van het contact tussen de verschillende reagentia geordend worden wat eventuele nevenreacties kan vermijden. 20 Deze strategie werd toegepast bij een glycosyleringsreactie. Door de laminaire schikking van de reagentia kan de donor, de glycosylerende reactiepartner, de activator enkel bereiken in de aanwezigheid van de acceptor, het nucleofiel (Figuur 7). Daardoor wordt de vorming van het ongewenste orthoëster product onderdrukt.20,47,48

Figuur 7: Laminaire schikking van de reagentia bij glycosylering in een microreactor Schema 23 toont de mannosylering van 109, zijnde de glycosyl acceptor, met 108 als glycosyl donor waarbij TMSOTf (trimethylsilyl triflaat) gebruikt wordt als activator.20,47,48

Literatuurstudie

23


OBn OBn BnO BnO

O

OH O

O O

O

O

NH

O OO

BnO 1) 0.2 equiv. TMSOTf BnO 2) 1 equiv. Et3N CH2Cl2

O O OO O

O O OBn OO

CCl3 1.2 eq 108

OO

1 eq 109 110

BnO BnO

O O O

O O O 111

Schema 23: α-Mannosylering van glycosyl acceptor 109 met donor 108 De glycosyleringsreactie resulteert in 110 en het orthoëster 111 als nevenproduct.

De

vorming van het orthoëster blijkt het meest uitgesproken te zijn bij een temperatuur van -70°C en verblijftijden kleiner dan één minuut, terwijl een maximale opbrengst aan 110 wordt bekomen bij een temperatuur van -60°C tot -40°C en een verblijftijd van ongeveer 3,5 minuten (Figuur 8). Bijgevolg speelt ook hier de strikte controle over de reactieparameters een belangrijke rol bij het onderdrukken van de vorming van het nevenproduct.20,47

Figuur 8: Genormaliseerde concentraties aan 108, 110 en 111 in functie van de temperatuur

Literatuurstudie

24


2.2.6 Industriële syntheses 2.2.6.1 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) Biomassa wordt beschouwd als een hernieuwbaar alternatief voor fossiele grondstoffen zowel voor de productie van brandstoffen als chemicaliën. 5-HMF 113 is een veelbelovende chemische bouwsteen, welke wordt bekomen via de dehydratatie van koolhydraten (Schema 24). In het onderzoek uitgevoerd door Tuercke et al. werd getracht om de groene synthese van 5-HMF te verbeteren met behulp van MRT. Bij de synthese van 5-HMF via een zuur gekatalyseerde dehydratatie van fructose in zuiver waterige oplossingen wordt er namelijk levulinezuur 114 en mierenzuur 115 gevormd als nevenproducten door rehydratatie van 5-HMF.5,49 CH2OH O HO H H OH H OH CH2OH 112

HOH2C

H

H HO

O

OH OH

H

CH2OH

H H - 3 H2O

O HO

O

O

H O +2H O 2

113

OH 114

H

O

OH 115

112 (furanose)

Schema 24: Synthese van 5-HMF 113 via dehydratatie van fructose 112 Hoewel het aanleiding geeft tot de nevenproducten 114 en 115, blijft water het preferentiële solvent voor een groene chemische synthese. Naast 114 en 115 worden ook polymere bijproducten gevormd. Tabel 9 toont de vergelijking tussen resultaten in batch en de resultaten in een microreactor met geoptimaliseerde reactieparameters (Tabel 8). Door een vlottere massatransfer en menging in een microreactor volstaan kortere verblijftijden, waardoor rehydratatie wordt onderdrukt en de vorming van 114 en 115 beperkt blijft.5,49 Tabel 8: Vergelijking van de optimale reactieparameters in zuiver waterig milieu

Batch50 MRT

T (°C) 180 185

P [HCl] RT (bar) (M) (min) 1 0.25 2.5-3 17 0.1 1

Fructoseaq/HClaq flow ratio / 1

[fructose] (wt%) 30 10

Tabel 9: Resultaten van de dehydratatie van fructose tot 5-HMF 113 in zuiver waterig milieu

Batch50 MRT

Literatuurstudie

Conversie fructose (%) 50 71

5-HMF selectiviteit (%) 51 75

5-HMF opbrengst (%) (berekend) 26 54

25

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie De waterige dehydratatie werd ook getest onder analoge reactiecondities (Tabel 8) met organische co-solventen en extractiemiddelen aangezien dit de opbrengst blijkt te verhogen in batch. Een mengsel van methylisobutylketon en 2-butanol als extractiemedium en een hoog DMSO-gehalte in de fructose-oplossing leveren de beste resultaten op. Hierbij blijkt dat de hogere selectiviteit van MRT beperkt blijft tot een zuiver waterig milieu. De rehydratatie tot 114 en 115 wordt namelijk ook in batch vermeden wanneer 5-HMF continu geëxtraheerd wordt uit de waterige fase (Tabel 10).49 Tabel 10: Resultaten van de dehydratatie van fructose met organische co-solventen

Batch51 MRT

Conversie fructose (%) 95 97

5-HMF selectiviteit (%) 89 85

5-HMF opbrengst (%) (berekend) 85 82

2.2.6.2 ε-Caprolactam De industriële productie van ε-caprolactam, de precursor van nylon-6, gebeurt via de Beckmann omlegging van 116, gekatalyseerd door oleum (“rokend zwavelzuur”) (Schema 25). In batch wordt gekampt met drie algemene problemen. Ten eerste is de Beckmann omlegging een exotherme en snelle reactie, waardoor de mengefficiëntie cruciaal is voor de selectiviteit (Paragraaf 2.2.2.2). Hoge lokale concentraties van 116 leiden tot een verhoogde concentratie

aan

nevenproducten,

waaronder

octahydrophenazine

118.

Ook

de

warmteoverdracht is belangrijk, aangezien bij temperaturen boven 130°C de nevenreacties sterk versneld optreden, wat leidt tot een onbruikbaar eindproduct. Tot slot wordt in batch bij snelle, exotherme reacties gebruikelijk gekozen voor een lage temperatuur om de reactie voldoende te vertragen. In het industrieel batchproces, wat zonder solvent verloopt, is dat echter niet mogelijk aangezien 116 slechts vloeibaar is vanaf 90°C, waarbij de reactiesnelheid zeer hoog is.36,52 HO

N H2SO4/SO3

116

H N

117

O

N N 118

Schema 25: Beckmann omlegging tot ε-caprolactam 117 Het onderzoek door Zuidhof et al. illustreert het effect van mengen op deze Beckmann omlegging. De microreactor is opgebouwd uit een mengzone bij lage temperatuur (65°C) en

Literatuurstudie

26

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie een reactiezone op hogere temperatuur. De mengtemperatuur, onder het smeltpunt van 116, kan worden bereikt door 116 op te lossen in cyclo-octaan. Dankzij de vlotte warmtetransfer in microreactoren kan het gehomogeniseerd reactiemengsel snel worden opgewarmd tot 100 à 127°C, waarbij de Beckmann omlegging snel doorgaat. Dit wordt vergeleken met een microreactor waarbij menging en reactie bij een uniforme temperatuur van 120 à 130 °C doorgaan. Hierdoor blijkt de hoge selectiviteit van 99% te verlagen tot 95%. De oorzaak ligt in het onderdrukken van de reactie tijdens het mengen om te vermijden dat reactie plaatsgrijpt in een inhomogeen reactiemengsel. De totale verblijftijd wordt ingesteld op 10 s, wat niet realiseerbaar is voor een industrieel batchproces. De gebruikte M-ratio, de molaire verhouding van oleum tot 116 en 117, bedraagt 1.4. Dit sluit nauw aan bij de huidige industriële omstandigheden (1-1.5).36

Literatuurstudie

27


3 Bespreking van de resultaten 3.1 De Michaelis-Arbuzov reactie Als eerste werd de selectiviteit van de M-A reactie in flow uitvoerig getest. De experimenten werden uitgevoerd op een Labtrix® Start toestel (Chemtrix BV). Hierbij werd gebruik gemaakt van een glazen microreactorchip T-MIXER 3023. Na evenwichtsinstelling werd een staal opgevangen en geanalyseerd via GC, GC-MS of 31P-NMR.

3.1.1 Monohaloalkanen De reactie werd eerst getest aan de hand van 1-broompropaan 119 (Schema 26). Het optimalisatieproces wordt weergegeven in Tabel 11. De meeste experimenten werden uitgevoerd zonder solvent, daarnaast werd ook de invloed van een solvent (tolueen) op de reactieselectiviteit geëvalueerd. Naast 125 bleken ook diëthylfosfiet 123 en triëthylfosfaat 124 gevormd te worden als nevenproducten bij deze reactie. P(OEt)3 120 Br

M-A 119

O P EtO OEt 121

EtBr

EtO

122

O PH 123

OEt

O P EtO OEt OEt 124

M-A P(OEt)3 120 O P EtO OEt 125

Schema 26: De M-A reactie tussen 1-broompropaan 119 en P(OEt)3 120

Bespreking van de resultaten

28

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 11: GC-resultaten voor de M-A reactie tussen 1-broompropaan 119 en P(OEt)3 120 Entry

RT (min)

119 (equiv.)

T (°C)

[119] (M)

[120] (M)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30

1 1 1.2 1.2 2 2 2 4 4 6 8 6

175 190 150 175 150 175 190 175 190 190 190 190

neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat 3

neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat 1.5

GC (%) 120 29 4 62 14 55 14 1 8 1 trace 1 0

123 2 1 6 1 4 3 1 4 2 4 1 43

124 3 3 3 3 4 3 3 3 3 3 3 23

125 20 38 4 27 4 16 25 11 16 8 7 0

121 46 54 25 54 33 64 68 74 78 82 85 34

In Tabel 11 kunnen enkele belangrijke trends opgemerkt worden. Zo wordt duidelijk dat, weliswaar binnen het bereik van de geteste condities, het eindresultaat van de reactie verbetert bij een verhoging van de reactietemperatuur. Meer bepaald resulteert dit in een toegenomen conversie van P(OEt)3 120, een lager aandeel 123 en bovendien een hogere opbrengst aan het gewenste eindproduct 121. Helaas neemt ook de vorming van 125 toe. Zoals intuïtief kan worden ingezien, blijkt uit de resultaten dat het hanteren van een hoger aantal equivalenten 119 de vorming van 125 kan onderdrukken ten voordele van het eindproduct 121. Bovendien stijgt hierbij ook de conversie van P(OEt)3 120 en blijft het aandeel 123 min of meer constant. Zo werd een maximale conversie tot 121 van 85% bekomen (Tabel 11, entry 11). Dit resultaat vereiste echter een overmaat van acht equivalenten 119, wat uiteraard economisch niet gunstig is. In de literatuur wordt de vorming van 123 toegeschreven aan de hydrolyse van P(OEt)3 120.11,53,54,55 Dit mechanisme werd opgeklaard door McIntyre en Alam met behulp van 17

O-NMR door reactie van trimethylfosfiet met 17O-gelabeld water.56 Volgens Jansa et al. kan

naast hydrolyse ook eliminatie aan de basis van de vorming van 123 liggen. Deze eliminatie wordt bovendien versneld bij hogere temperaturen. 11 Dit werd echter niet geheel bevestigd door de uitgevoerde experimenten (Tabel 11, entry 3 en 4). Er werd verwacht dat verdunning van de reagentia in een solvent tot betere resultaten zou leiden. Het uitvoeren van de reactie in droge tolueen resulteerde echter in een lagere Bespreking van de resultaten

29

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie opbrengst aan 121 (Tabel 11, entry 12). Hoewel de conversie van P(OEt)3 120 op het eerste zicht goed lijkt, blijkt dit grotendeels weggereageerd te zijn tot 123 en 124. De reactie werd ook getest in dioxaan onder dezelfde condities als droge tolueen, maar mislukte tweemaal.

3.1.2 Dihaloalkanen 3.1.2.1 1,2-Dichloorethaan Vervolgens werd de M-A reactie geëvalueerd met 1,2-dichloorethaan 126a (Schema 27). Hierbij werd een reductie van het aandeel diëthyl ethyl fosfonaat 125 nagestreefd, evenals een onderdrukking van het dubbele Arbuzov product 130a. Naast de verwachte nevenproducten werd opmerkelijk veel diëthylfosfiet 123 gevormd, terwijl het vooraf verwachte dubbele Arbuzov product 130a nauwelijks gedetecteerd werd. Tabel 12 toont de GC-resultaten van de geëvalueerde reactieomstandigheden. P(OEt)3 120 X

n

X

OEt P n O 127a-e

EtO

M-A

126a n=0 X=Cl 126b n=0 X=Br 126c n=2 X=Br 126d n=1 X=I 126e n=1 X=Br

M-A P(OEt)3 120 EtO

EtX

X

EtO

X = Cl 128 X = Br 122 X = I 129

O PH

OEt

123

O P EtO OEt OEt 124

M-A P(OEt)3 120

OEt OEt O OEt P P n P EtO O O OEt 130a-e 125

Schema 27: De M-A reactie tussen P(OEt)3 120 en dihaloalkanen 126a-e Tabel 12: GC-resultaten voor de M-A reactie tussen 120 en 1,2-dichloorethaan 126a Entry

RT (min)

126a (equiv.)

T (°C)

1 2 3 4 5

30 30 30 30 30

2 4 4 4 10

150 150 175 190 190

GC (%) 120 88 69 63 69 0

123 6 25 22 9 69

124 5 5 5 5 6

125 trace 0 trace 1 trace

127a 1 1 9 14 25

130a 0 0 0 trace 0

De resultaten in Tabel 12 geven het niet-optimaliseerbare karakter van deze reactie aan. Zo blijkt uit entry 1 en 2 dat een toename van het aantal equivalenten 126a niet leidt tot betere resultaten. De conversie van P(OEt)3 120 lijkt toe te nemen, maar kan vooral worden toegeschreven aan een toename van het aandeel 123. Een sterke toename van het aantal Bespreking van de resultaten

30

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie equivalenten 126a in entry 5 resulteerde echter wel in een toegenomen conversie van P(OEt)3 120 tot het eindproduct 127a. Daarnaast lijkt de conversie van P(OEt)3 120 bij een verhoging van de reactietemperatuur van 175 tot 190°C op het eerste zicht te dalen (Tabel 12, entry 3 en 4). Dit blijkt voornamelijk veroorzaakt te worden door een afname van de hydrolyse of eliminatie tot 123. De conversie van P(OEt)3 120 tot het eindproduct 127a nam wel degelijk toe. De enorme stijging van de conversie van 120 in entry 5 werd eveneens voornamelijk veroorzaakt door een toename van de hydrolyse of eliminatie van P(OEt)3 120 tot 123. Het optimaliseren van de reactie werd stopgezet nadat zelfs de meest extreme condities werden getest (Tabel 12, entry 5). Deze reactie werd geoptimaliseerd in batch door Jansa et al. onder microgolfcondities. De optimale reactieparameters en de bijhorende samenstelling van het reactiemengsel worden weergegeven in Tabel 13. De resultaten zijn beduidend beter dan deze bekomen met behulp van MRT. Wanneer de condities vergeleken worden met deze in Tabel 12, valt meteen de langere reactietijd op. Daarnaast blijkt de vorming van 123 verwaarloosbaar, zelfs bij een lage conversie van P(OEt)3 120 tot 127a en bij langere reactietijden dan deze in Tabel 12.11 Bij het herhalen van dit experiment werd een lagere conversie tot 127a bekomen in vergelijking met de resultaten gerapporteerd door Jansa et al., maar het resultaat was nog steeds opmerkelijk beter dan in flow (Tabel 13, entry 3). Uiteraard wordt bij een hogere conversie tot 127a de vorming van het nevenproduct 125 meer uitgesproken. Tabel 13: Batch resultaten van de M-A reactie tussen 120 en 126a m.b.v. microgolfstraling Entry a

1 2a 3b a

Tijd 126a T (min) (equiv.) (°C) 120 60 4 170 85 120 4 190 0 120 4 190 trace

123 0 1 9

GC (%) 124 125 0 0 3 16 5 16

127a 14 77 57

130a 1 3 1

Gerapporteerd door Jansa et al. Eigen batchexperiment

b

3.1.2.2 1,2-Dibroomethaan Uit het onderzoek gevoerd door Jansa et al. blijkt de hogere reactiviteit van 1,2-dibroomethaan

in

vergelijking

met

1,2-dichloorethaan.11

Bijgevolg

werd

1,2-dibroomethaan 126b getest als substraat voor de M-A reactie (Schema 27). Tabel 14 geeft de geëvalueerde condities en de procentuele distributie van de bekomen reactiemengsels weer.


31

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 14: GC-resultaten voor de M-A reactie tussen 120 en 1,2-dibroomethaan 126b Entry

RT (min)

126b (equiv.)

T (°C)

[126b] (M)

[120] (M)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12a 13b 14d 15d

30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 120 120 120

1.2 1.2 4 4 4 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 4 4 4

150 175 150 175 190 190 175 175 175 175 190 175 190 130 130

neat neat neat neat neat 6 6 3 3 1.5 3 3 neat neat neat

neat neat neat neat neat 6 (neat) 3 3 1.5 1.5 1.5 1.5 neat neat neat

a

De reagentia werden verdund in droge tolueen

b

Batchexperiment met behulp van microgolfstraling

c

Complex reactiemengsel

d

Batchexperiment: 2 uur reflux

GC (%) 120 0 0 trace trace 0 5 58 68 58 16 46 68

123 38 4 23 4 2 2 9 5 17 7 17 8

124 5 4 5 4 3 3 4 6 13 7 12 7

5 30

3 1

10 2

125 127b 19 30 41 35 15 50 23 60 23 62 39 34 9 17 4 15 1 10 22 34 7 16 4 11 c CRM 3 66 11 48

57

Opvallend is de hogere conversie van P(OEt)3 120 bij reactie met 126b (Tabel 14, entry 1 tot 5) in vergelijking met 126a (Tabel 12). Het verhogen van de reactietemperatuur en/of het aantal equivalenten 126b leidde tot een betere productverhouding in het reactiemengsel. De hypothese, geopperd door Jansa et al., dat 123 via een eliminatie gevormd wordt, die bovendien versneld wordt bij hogere reactietemperaturen, wordt opnieuw niet bevestigd. 11 Uit Tabel 14 blijkt duidelijk dat het aandeel van het nevenproduct 123 verkleint bij een hogere reactietemperatuur. Het verhogen van de temperatuur leidde tot een hogere conversie van P(OEt)3 120 tot 127b. Het is logisch dat dit gepaard gaat met een toename van het aandeel 125. Eveneens blijkt dat een verhoging van het aantal equivalenten 126b aanleiding geeft tot een afname van het nevenproduct diëthyl ethyl fosfonaat 125, wat intuïtief logisch lijkt. Vervolgens werden de reagentia verdund in tolueen. Er werd immers verwacht dat een betere 1:1 stoichiometrie bekomen wordt in verdunde condities en dat de reactie bijgevolg beter zal verlopen. Dit werd echter weerlegd door de bekomen resultaten (Tabel 14, entry 6 tot 11). Vooral de sterke afname van de conversie van P(OEt)3 120 is opmerkelijk. Er werd dan ook Bespreking van de resultaten

32

130b 7 15 7 8 8 17 4 2 1 14 2 2 13 7

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie een lager aandeel van het gewenste eindproduct 127b vastgesteld. Tot slot werd getracht de hydrolyse van 120 tot 123 te onderdrukken door te verdunnen in droge tolueen (Tabel 14, entry 12). Het gebruik van droge tolueen leidde weliswaar tot minder hydrolyse van P(OEt)3 120 tot 123, maar ging niet gepaard met het bevorderen van de reactie tot 127b (Tabel 14, entry 9 en 12). Er kan besloten worden dat de beste resultaten werden verkregen in niet-verdunde condities (Tabel 14, entry 5). Hierbij werd echter nog een grote hoeveelheid 125 aangetroffen. De afname van de M-A reactie in tolueen is in overeenstemming met de bevindingen van Jansa et al., deze rapporteerden eveneens een totale onderdrukking van de M-A reactie tussen 1,2-dichloorethaan 126a en triïsopropylfosfiet in aanwezigheid van tolueen.11 Bovendien is er geen verbetering op te merken in flow in vergelijking met het batchresultaat (Tabel 14, entry 14). Na twee uur reflux met 4 equiv. 126b werd op GC een conversie van 66% tot het eindproduct 127b waargenomen. Opmerkelijk is de lage vorming van 125 in vergelijking met de resultaten in de microreactor (Tabel 14, entry 1 tot 5). Het aandeel van het oxidatieproduct 124 en het dubbele Arbuzov product 130b zijn dan weer lager bij de experimenten met behulp van MRT. Bij herhaling bleken de resultaten van dit batchexperiment echter niet reproduceerbaar (Tabel 14, entry 15). De conversie van P(OEt)3 120 was lager, terwijl de vorming van het nevenproduct 125 ditmaal wel significant was. 3.1.2.3 Overige substraten Tot slot werden dihaloalkanen met een langere alkylketen geëvalueerd. Daartoe werden 1,4-dibroombutaan 126c, 1,3-dijoodpropaan 126d en 1,3-dibroompropaan 126e getest als substraat voor de M-A reactie met P(OEt)3 120 (Schema 27). De resultaten worden samengevat in Tabel 15.


33

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 15: GC-resultaten voor de M-A reactie tussen P(OEt)3 120 en 126c-e X

Entry

RT (min)

126 (equiv.)

T (°C)

[126] (M)

[120] (M)

1

30

1.2

150

neat

2b

120

4

64

126d n=1 X=I

3 4 5 6b

30 30 30 120

1.2 1.2 1.2 4

126e n=1 X=Br

7

30

1.2

n

X

126c n=2 X=Br

a

GC (%)

neat

120 trace

123 3

124 2

125 45a

127 38

130 10

neat

neat

0

trace

1

67a

7

1

150 175 150 112

neat neat 3 neat

neat neat 1.5 neat

0 0 10 0

1 1 15 trace

3 3 15 3

32 27 15 10

44 30 37 53

16 13 9 6

150

3

1.5

76

7

9

trace

8

0

Coëlutie van 125 en 126c

b

Batchexperiment: 2h reflux

In geval van 1,4-dibroombutaan 126c werd een coëlutie vastgesteld van 125 en 126c op GC (Tabel 15, entry 1). Dit belemmerde de optimalisatie van deze reactie. Bij het uitvoeren van deze reactie in batch, werd een complex reactiemengsel bekomen (Tabel 15, entry 2). Bij 1,3-dijoodpropaan 126d werd in solventvrije condities een goede conversie van P(OEt)3 120 vastgesteld en slechts weinig hydrolyseproduct 123 geobserveerd (Tabel 15, entry 3 en 4). Het aandeel van de nevenproducten 125 en 130d is echter wel significant. Er kan hierbij verwacht worden dat een verhoging van het aantal equivalenten 126d een verbetering teweegbrengt op dit vlak. Verdunning van de reagentia in tolueen leidde opnieuw tot een lagere conversie van 120 en een toename van 123 en 124. Tot slot valt ook bij 1,3-dibroompropaan 126e de lage conversie van P(OEt)3 120 op bij verdunning in tolueen (Tabel 15, entry 7). Het overschakelen naar solventvrije condities, het verhogen van het aantal equivalenten 126e en het verhogen van de temperatuur zullen het eindresultaat van deze reactie vermoedelijk verbeteren.

3.1.3 α-Gehalogeneerde ketonen In het geval van α-gehalogeneerde ketonen treedt competitie op tussen de M-A reactie en de Perkow reactie, waarvan het reactiemechanisme wordt weergegeven in Schema 28.9,15 Deze nevenreactie kan in batch onderdrukt worden door bescherming van de carbonylgroep via de vorming van het overeenkomstige hydrazon.16


34


Br O

O R EtO Br P EtO OEt 132

P(OEt)3 120 Br

R 131

O OEt P O OEt

O P O OEt OEt

R

R 133

134

Schema 28: Reactiemechanisme van de Perkow reactie tussen 131 en P(OEt)3 120 In eerste instantie werden twee batchexperimenten uitgevoerd met het oog op het bepalen van de retentietijden op GC van het M-A product en het nevenproduct 134. Enerzijds werd de beschermingsroute gevolgd om zo 139 te bekomen (Schema 29), anderzijds werden de reagentia gemengd zonder bescherming van de carbonylgroep, waarbij de vorming van het Perkow product 140 verwacht werd (Schema 30). Tabel 16 toont de samenstelling van de bekomen reactiemengsels in beide gevallen (entry 1 en 2), samen met de experimentele condities en resultaten voor MRT (entry 3 tot 8). In de Labtrix® Start microreactor werd een verdunning van 0.4 M 135 in tolueen gehanteerd. O 1.05 equiv. O

MeO

MeO

Br

N H

NH2 N

MeO

NH

N

Br 1.1 equiv. P(OEt)3 120 2h reflux

136 Tolueen, 5h reflux

Br

O

Br 135

OEt 138a

MeO O P OEt OEt

N 1. Indampen tolueen 2. 1/1 2M HCl/aceton, 3h, Tk 4. Indampen aceton 5. Neutralisatie (NaOH) 6. Extractie CH2Cl2

Br 139

NH OEt P OEt

Br

Br 137

O

O

O NH O P OEt OEt

Br 138

Schema 29: De M-A reactie tussen 135 en 120 door bescherming via het hydrazon 137 O

O Br

1.1 equiv. P(OEt)3 120 Tolueen, 2h reflux

Br

Br 135

O P O OEt OEt

O P OEt OEt Br

139

140

Schema 30: Reactie tussen 135 en 120 zonder bescherming van de carbonylgroep


35

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 16: GC-resultaten voor de M-A reactie tussen 135 en P(OEt)3 120 GC (%)

Entry

RT (min)

120 (equiv.)

T (°C)

120

123

124

125

135

139

140

1a 2b 3 4 5 6 7 8

120 120 30 30 30 30 30 30

1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 2 2

111 111 110 110 150 175 110 150

0 5 0 trace trace trace 13 0

3 trace 5 10 3 9 30 23

5 2 3 3 3 4 8 3

1 trace trace 0 trace trace 0 1

0 0 7 trace 4 trace 0 0

78 43 38 35 41 41 15 33

1 50 43 52 49 46 34 40

a

Ratio 139:140 78:1 0.86:1 0.88:1 0.67:1 0.84:1 0.89:1 0.44:1 0.83:1

Batchexperiment volgens Schema 29 Batchexperiment volgens Schema 30

b

Meteen wordt duidelijk dat in flow geen verbetering van de ratio 139:140 mogelijk is (Tabel 16). Bovendien blijft deze ratio schommelen rond 0.85 ondanks het variëren van de reactieparameters. Noch het verhogen van het aantal equivalenten P(OEt) 3 120, noch het verhogen van de temperatuur leidde tot een verbetering van de samenstelling van het reactiemengsel. Het is logisch dat een verhoging van het aantal equivalenten 120 leidt tot een groter aandeel 123. Wanneer namelijk een grotere overmaat P(OEt)3 120 in het reactiemengsel aanwezig is, zal ook meer hydrolyse plaatsvinden.

3.1.4 Synthese van acylfosfonaten met een LG in α-positie De M-A reactie tussen chlooracetylchloride 141 en P(OEt)3 120 resulteert in diëthyl chlooracetyl fosfonaat 142 (Schema 31). Brittelli rapporteert echter dat hierbij in batch uitsluitend het nevenproduct 143 gevormd wordt.10 Daarnaast kan ook een dubbele M-A reactie of de ongewenste M-A reactie tussen het vrijgestelde alkylhalogenide 128 en P(OEt)3 120 plaatsgrijpen. O Cl

O

P(OEt)3 120 Cl

141

Cl 142

OEt OEt P O

OP(O)(OEt)2 EtCl P(O)(OEt)2 128

143

Schema 31: De M-A reactie tussen P(OEt)3 120 en chlooracetylchloride 141 Oorspronkelijk werd aangenomen dat 143 gevormd werd door een initiële M-A reactie tot 142, gevolgd door de Perkow reactie. Deze hypothese werd sterk in twijfel getrokken én weerlegd door Brittelli, aangezien dit zou betekenen dat 142 reactiever is ten opzichte van Bespreking van de resultaten

36

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie P(OEt)3 120 dan het oorspronkelijk zuurchloride 141. In tegenstelling tot het hierboven beschreven mechanisme, blijkt in werkelijkheid de tweede additie van 120 plaats te grijpen vóór de dealkylatie in de M-A reactie (Schema 32).10 OR P RO OR 1

O X

O X

Cl

OR P RO OR 1

O X

P(OR)3 Cl

13 X = Cl, Br, OC6H5

-RCl 5a -RX 5a,b,d

P(OR)3 Cl

144

P(OR)3

145

OP(O)(OR)2 P(O)(OR)2 15

Schema 32: Vorming van fosfinylethenyl fosfonaat 15 Bovendien worden door Brittelli twee oplossingen in batch aangerijkt. De vorming van 15 kan enerzijds vermeden worden via een sterisch gehinderd trialkylfosfiet, anderzijds via een dialkyl trimethylsilylfosfiet. Het verlies van deze silylgroep gaat namelijk dermate snel dat 142 gevormd wordt vooraleer een tweede aanval van 120 kan plaatsgrijpen.10 De reactie werd opgevolgd met behulp van

31

P-NMR. Hiertoe dient de chemische

verschuiving van zowel het eindproduct als van de nevenproducten gekend te zijn. Brittelli beschrijft dat bij reactie tussen 141 en 120 in batch louter 143 bekomen wordt, naast ongereageerd 141 (Schema 33).10 Dit batchexperiment werd herhaald en bevestigd, waardoor een identificatie van 143 gegarandeerd was bij de experimenten in de microreactor. Daarnaast is bekend dat de chemische verschuiving van alifatische acylfosfonaten ongeveer 20 ppm bedraagt in

31

P-NMR.58 Aangezien zowel het eindproduct als het nevenproduct

geïdentificeerd konden worden in de

31

P-spectra, werden in eerste instantie verschillende

reactiecondities niet-kwantitatief geëvalueerd op een reductie van het aandeel 143 (Tabel 17). O Cl

1 equiv. P(OEt)3 120 Cl

141

Droge Et2O, -78°C 20 min

OP(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2 143

Schema 33: Synthese van het nevenproduct 143 in batch


37

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 17: Geëvalueerde reactiecondities voor de reactie tussen P(OEt)3 120 en 141 Entry 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 a

RT 141 (min) (equiv.) 2 1.2 5 1.2 10 1.2 15 1.2 30 1.2 10 1.2 30 1.2 10 2 15 1.2 10 1.2 5 1.2 2 1.2 5 1.2

T (°C) -15 -15 -15 -15 -15 -5 -5 -15 -15 -15 -15 -15 -15

[141]a [120]a (M) (M) neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat neat 6 5 1.2 1 1.2 1 0.6 0.5 0.6 0.5

Concentratie van de reagentia, verdund in droge Et2O

De resultaten van de experimenten in Tabel 17 toonden voornamelijk de vorming van 143 aan, evenals de hydrolyse van 120 tot 123. Bovendien bleken de resultaten niet reproduceerbaar bij herhaling van eenzelfde experiment. Bijgevolg werd de evaluatie van de reactie tussen P(OEt)3 120 en chlooracetylchloride 141 in flow gestopt.

3.2 Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten 3.2.1 Inleiding De onderzoeksgroep SynBioC heeft een uitgebreide ervaring in het domein van de dubbele fosfietadditie. Zo werd de difosfonyleringsreactie reeds geëvalueerd voor α,β-onverzadigde aldiminen,59,60,61 hydrazonen62,63,64 en chinolinederivaten.17,18,63 Verder werden nog andere aromatische azaheterocyclische verbindingen onderzocht, waaronder pyridine,17 1,5- en 1,6-nafthyridine,17,65,66

acridine,17

fenanthrolines,17,65,66

pyrimidine,65

pyridazine65

en

ftalazine.65 In deze thesis wordt dieper ingegaan op de tandem 1,4-1,2-difosfonylering van chinolinederivaten. Om een dubbele fosfonylering te verwezenlijken, dient het stikstofatoom in de ring geactiveerd te worden. In voorgaand werk werd dit bereikt via protonatie in sterk zuur milieu (zwavelzuur of Olah’s magic acid). 17,18 Daarbij werd een gesilyleerd fosfiet


38

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie (DMPTMS of DEPTMS) als fosfonyleringsreagens aangewend. Het reactiemechanisme wordt weergegeven in Schema 34.17,18,65,66 MeO MeO P OTMS H R2

DMPTMS

H2SO4

N

R1

R2 R1

16

146

O OMe P OMe

N H

1,4-additie

R2

R2

N H 147

R1

N

R1

148

O OMe P OMe

waterige opwerking

R2 OMe N P OMe H O 151

R1

MeO MeO P OTMS

O OMe P OMe DMPTMS

R1

R2 OTMS N P OMe TMS OMe 150

1,2-additie

R2 N TMS 149

R1

Schema 34: Voorgesteld reactiemechanisme voor de tandem 1,4-1,2-difosfonylering van 16 Daarnaast

werd

een

procedure

beschreven

voor

de

dubbele

fosfietadditie

aan

α,β-onverzadigde iminen en hydrazonen die gebruik maakt van triëthylfosfiet en mierenzuur in absolute ethanol. Deze methode werd ook getest voor (methyl)chinolines, maar bleek onsuccesvol.18,61,63,64 In deze masterproef worden andere activatieroutes getest om een éénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten te bereiken. Hierbij werd gedacht aan een quaternisering van het stikstofatoom door de vorming van het N-oxide of een N-methylering. Eerder werd de quaternisering van het stikstofatoom bij heteroaromaten reeds aangewend met het oog op een monofosfonylering.18,67,68,69,70,71,72 Onder meer Takeuchi et al. rapporteerden een selectieve vorming van het α- 152 of het γ-fosfonaat 153 volgens Schema 35. Bovendien bleek 152 een thermische omlegging te ondergaan tot 153 (Tabel 18, entry 3).69 Haase et al. maakten gebruik van een quaternisering van het stikstofatoom via een triflaatgroep om een difosfonylering van pyridine en quinoline in twee stappen uit te voeren met verwijdering van de triflaatgroep en herstel van de aromaticiteit.73,74 O A: 1.1 equiv. P(OMe)3, 1.4 equiv. NaI B: 1.4 equiv. NaP(O)(OMe)2 N Me 19

Tabel 18 I

OMe N P OMe Me O 152

P

OMe OMe

N Me 153

Schema 35: Selectieve 1,4- of 1,2-monofosfonylering van N-methylchinolinium jodide 19 Bespreking van de resultaten

39

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 18: Selectieve 1,4- of 1,2-monofosfonylering van 19 door Takeuchi et al. Entry

Condities

Solvent

T (°C)

1 2 3

A B B

CH3CN CH3CN-benzeen (10:1) CH3CN-benzeen (10:1)

40 30 75

Tijd 30 min 15 min 15 h

Opbrengst (%) (geïsoleerd) 152 153 0 52 57 0 0 47

3.2.2 Chinoline N-oxide Vooraleer chinoline N-oxide te testen, werd het potentieel van de reactie geëvalueerd met pyridine N-oxide (Schema 36). Omwille van het sterk hydrolysegevoelige karakter van een gesilyleerd fosfiet werd gekozen voor P(OEt)3 als fosfornucleofiel. Hierbij werden na verscheidene dagen reflux slechts sporen van monoadditieproducten vastgesteld via 31

P-NMR. Er werd voornamelijk hydrolyseproduct 123 van P(OEt)3 120 gedetecteerd. O 3 equiv. P(OEt)3 120 1.04 equiv. HCOOH X Ethanol Reflux, 4d

N O 154

P

OEt OEt

OEt N P OEt OH O 155

Schema 36: Difosfonylering van pyridine N-oxide 154 Chinoline N-oxide werd gevormd uitgaande van chinoline 156 met behulp van natriumperboraat tetrahydraat (Schema 37). De conversie tot 18 werd opgevolgd met behulp van LC-MS en de procedure beschreven door McKillop et al. werd enigszins aangepast.75 Enerzijds werd het aantal equivalenten oxidans verhoogd van 2.2 naar 4, anderzijds werd 24h verwarmd in plaats van 8h. Hierbij was het startproduct nagenoeg volledig weggereageerd en na opwerking werd 18 bekomen met een geïsoleerd rendement van 60%. 4 equiv. NaBO3.4H2O N 156

Glaciaal HOAc 24h, 40°C 60%

N O 18

Schema 37: Synthese van chinoline N-oxide 18 Vervolgens werd de mogelijkheid tot de tandem 1,4-1,2-difosfonylering geëvalueerd (Schema 38). Deze reactie werd opgevolgd met behulp van 31P-NMR. Hierbij werden louter sporen van fosfietadditie geobserveerd. Het

31

P-NMR spectrum toonde voornamelijk de hydrolyse van

P(OEt)3 120 tot 123 aan. Bespreking van de resultaten

40

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie O 3 equiv. P(OEt)3 120 1.04 equiv. HCOOH X Ethanol Reflux, 1d

N O

P

OEt OEt

N OH

18

OEt P OEt O

157

Schema 38: Difosfonylering van chinoline N-oxide 18

3.2.3 N-methylering 3.2.3.1 N-methylchinolinium jodide Een tweede mogelijkheid tot activatie is een methylering van het stikstofatoom in de ring. De invoering van de methylgroep gaat vlot met methyljodide en werd uitgevoerd in dioxaan in een drukvat (Schema 39). Het N-gemethyleerd chinoline 19 werd tijdens de reactie bekomen als een geeloranje neerslag en werd eenvoudigweg geïsoleerd via filtratie met een rendement van 71%. Opschaling van deze procedure tot een drukvat van 140 ml bleek eveneens succesvol.76 5 equiv. MeI N 156

Dioxaan Drukvat: 2h, 80°C 71%

N Me 19

I

Schema 39: Synthese van N-methylchinolinium jodide 19 Vervolgens werd de mogelijkheid tot een tandem 1,4-1,2-difosfonylering van 19 onderzocht met opnieuw P(OEt)3 120 als fosfonyleringsreagens (Schema 40). Het opvolgen van de reactie met behulp van LC leert dat deze reactie reeds beëindigd is na 6 uur reflux. Na 6 uur reactie werden nog slechts sporen startproduct waargenomen en via LC-MS werd de massa van het eindproduct 158 gedetecteerd. Deze reactie gaat eveneens door bij kamertemperatuur, zij het veel trager dan onder refluxomstandigheden. Bij kamertemperatuur werd met behulp van LC-MS een conversie van 6% waargenomen na acht uur reactie. O 3 equiv. P(OEt)3 120 1.04 equiv. HCOOH N Me 19

I

Ethanol Reflux, 6h 51%

P

OEt OEt

OEt N P OEt Me O 158

Schema 40: Tandem 1,4-1,2-difosfonylering van N-methylchinolinium jodide 19 In het 31P-NMR spectrum werden, naast het hydrolyseproduct 123 van de overmaat 120, twee singlets waargenomen voor het eindproduct, hoewel twee doubletten verwacht worden door Bespreking van de resultaten

41

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie koppeling van beide fosforatomen. Er zou hierbij uiteraard kunnen vermoed worden dat het om een mengsel van de twee monoadditieproducten gaat. Deze hypothese werd echter weerlegd door 1H-NMR en 13C-NMR na opwerking. Het reactiemengsel werd opgewerkt via een water/EtOAc-extractie. Hierdoor verdwijnt het eventueel ongereageerd startproduct 19 samen met het grootste deel van 123 naar de waterfase. Na aflaten van deze waterfase werd de organische laag gedroogd met MgSO4 en ingedampt. Het ruwe rendement bedroeg 90%. In een tweede stap werd het product verder opgezuiverd via kolomchromatografie. 2,4-Difosfono-1,2,3,4-tetrahydrochinolines worden echter weerhouden op de kolom waardoor de rendementen lager liggen dan verwacht. 18 Op deze manier werd 158 zuiver verkregen met een geïsoleerd rendement van 51%. Het voorgestelde reactiemechanisme van de tandem 1,4-1,2-difosfonylering wordt weergeven in Schema 41. In eerste instantie grijpt een 1,4-additie plaats van P(OEt)3 120 waarbij het intermediaire fosfonium 159 gevormd wordt. Vervolgens wordt het fosfonaat 160 gevormd via dealkylatie. Een zure omgeving blijkt noodzakelijk om een tweede fosfietadditie mogelijk te maken. Door een zuur gekatalyseerde omlegging van het enamine 160 tot het iminium 161, wordt het stikstofatoom in de ring opnieuw quaternair en ditmaal geactiveerd voor de 1,2-additie tot 162. Via een tweede dealkylatiestap wordt het eindproduct 158 gevormd. Opmerkelijk bij dit mechanisme is dat de initiële aromaticiteit opgegeven wordt ten voordele van de dubbele fosfietadditie. Er dient benadrukt te worden dat dit een mogelijk reactiemechanisme is, aangezien geen enkele van de intermediairen geïsoleerd kon worden. EtO

OEt OEt P I

O

P

OEt OEt

O H

P(OEt)3 120 N Me I

1,4-additie

19

N Me 159

N Me 160

P

OEt OEt

OEt N P OEt Me O 158

OEt OEt

HCOOH HCOO

N Me 161

1,2-additie

O

P

O

P(OEt)3 120

P

OEt OEt

OOCH

OEt N P OEt Me OEt 162

Schema 41: Voorgesteld reactiemechanisme van de tandem 1,4-1,2-difosfonylering van 19


42

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Het belang van de methylgroep voor de fosfonylering werd aangetoond aan de hand van een reeds beschreven, analoog experiment voor chinoline 156 in plaats van de gemethyleerde vorm 19. Noch bij kamertemperatuur, noch onder refluxcondities, werd fosfonylering vastgesteld bij de reactie van 156 met 2 equiv. P(OEt)3 en 1 equiv. mierenzuur.18 De quaternisering van het stikstofatoom van 156 met MeI betekent dus het verschil tussen geen of een dubbele fosfietadditie. De ontwikkelde difosfonyleringsprocedure is minder drastisch dan voorgaande ontwikkelde procedures. Bovendien biedt ze mogelijkheden om de difosfonylering in flow uit te voeren met behulp van MRT. Er kan verwacht worden dat bij een hogere temperatuur de reactie verder versneld wordt, waardoor de reactietijd daalt. Om het effect van een hogere temperatuur op de reactiesnelheid na te gaan, werd gebruik gemaakt van een drukvat. Alle andere reactieparameters werden behouden zoals weergegeven in Schema 40, alleen kan op deze manier het atmosferisch kookpunt van ethanol overschreden worden. Deze reactie werd zes uur lang opgevolgd bij 120°C met behulp van LC. Op het eerste zicht lijkt de reactie niet te versnellen bij hogere temperatuur want pas na ongeveer zes uur bleek het startproduct weggereageerd te zijn. Hierbij dient opgemerkt te worden dat bij Schema 40 P(OEt)3 120 en mierenzuur werden toegevoegd onder refluxomstandigheden, terwijl deze in het drukvat reeds werden toegevoegd bij kamertemperatuur. Bovendien werd bij staalname het drukvat telkens afgekoeld door middel van een ijsbad. Bijgevolg kan aangenomen worden dat het reactiemengsel zich niet zes uur lang bij 120°C bevond en dat de reactie vermoedelijk wel degelijk versneld doorging. Door tijdsgebrek werd de difosfonyleringsprocedure niet meer geëvalueerd in flow, hoewel ze wel degelijk toegankelijk lijkt voor MRT. Tot slot werd onderzocht of selectief een 1,4-fosfietadditie kan worden bereikt door het weglaten van de zure omgeving (Schema 42). Deze reactie werd opgevolgd met LC en na opnieuw zes uur bleek het startproduct volledig weggereageerd. Met behulp van LC werd voornamelijk één piek geobserveerd. Op LC-MS werden zowel de massa van een monoadditieproduct als van het gedifosfonyleerd product gedetecteerd. Deze resultaten werden bevestigd door

31

P-NMR waarbij een mengsel van additieproducten werd

geobserveerd. Dit mengsel was te complex om verder op te zuiveren.


43


N Me

3 equiv. P(OEt)3 120 X Ethanol Reflux, 6h I

P

OEt OEt

N Me 163

19

Schema 42: 1,4-Monofosfonylering van 19 in afwezigheid van mierenzuur 3.2.3.2 N-methyl-6-methylchinolinium jodide De succesvolle tandem 1,4-1,2-difosfonyleringsprocedure werd getest voor een tweede chinolinederivaat 164. De methylering van het stikstofatoom werd uitgevoerd volgens Schema 43. Het eindproduct 165 werd bekomen als een lichtgele neerslag met een rendement van 63%. Me

5 equiv. MeI N 164

Me


N Me 165

I

Schema 43: Synthese van N-methyl-6-methylchinolinium jodide 165 Vervolgens werd de difosfonylering geëvalueerd volgens Schema 44. Het reactiemengsel werd na zes uur opgewerkt zoals beschreven in paragraaf 3.2.3.1. Zo werd 166 geïsoleerd als een roodbruine olie met een rendement van 48%. O 3 equiv. P(OEt)3 120 1.04 equiv. HCOOH

Me N Me I 165

Me


P

OEt OEt

N Me 166

OEt P OEt O

Schema 44: Tandem 1,4-1,2-difosfonylering van N-methyl-6-methylchinolinium jodide 165 3.2.3.3 N-methyl-7,8-benzochinolinium jodide In de voorgaande procedures met zure activatie is gebleken dat het toevoegen van een extra aromatische eenheid aan de chinolinestructuur, zoals bijvoorbeeld bij benzochinolines, leidt tot een lagere reactiviteit. De snelheidsbepalende stap in de consecutieve dubbele additie is de initiële 1,4-additie waarbij het aromatisch systeem verbroken wordt. De lagere reactiviteit kan verklaard worden doordat het aromatisch systeem bij deze verbindingen te uitgebreid wordt, waardoor het moeilijk wordt om dit te verbreken. 17,18,65,66 De voorgestelde alternatieve activatieroute, de methylering van het stikstofatoom, werd in deze context geëvalueerd op derivaat 167. De difosfonyleringsreactie werd eerder al getest op Bespreking van de resultaten

44

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie dit substraat met een gesilyleerd fosfiet in een sterk zure omgeving. Er werd echter geen conversie waargenomen.17,18 Opnieuw werd dezelfde methyleringsprocedure gebruikt als voor de derivaten 156 en 164 (Schema 45). Ditmaal werd echter geen neerslag bekomen gedurende de reactie en met behulp van LC en

1

H-NMR werd louter startproduct

geobserveerd. Door tijdsgebrek kon deze reactie niet verder onderzocht worden. 5 equiv. MeI X Dioxaan Drukvat: 2h, 80°C

N

N Me

167

I

168

Schema 45: Synthese van N-methyl-7,8-benzochinolinium jodide 168

3.2.4 N-benzylering Hoewel de invoering van een methylgroep op het substraat leidt tot een succesvolle tandem 1,4-1,2-difosfonylering, is het eindproduct N-gemethyleerd. Om een oplossing te bieden indien dit niet gewenst is, werd de invoering van een benzylgroep op het stikstofatoom in de ring geëvalueerd (Schema 46). De benzylgroep kan nadien via hydrogenolyse verwijderd worden.77 Br

5 equiv. 93 N 156


N Br

169

Schema 46: Synthese van N-benzylchinolinium bromide 169 Na twee uur bij 80°C in een drukvat werd de bekomen witte neerslag afgefiltreerd en met behulp van 1H-NMR geïdentificeerd als 169. Het geïsoleerde rendement bedroeg hierbij slechts 39%. Opnieuw werd 169 geëvalueerd als substraat voor de difosfonyleringsreactie (Schema 47). O

P

3 equiv. P(OEt)3 120 1.04 equiv. HCOOH N Br


OEt OEt

O 5 6

N

OEt P OEt O

7

170

3

8a 8 7'

6'

OEt N 1 2 P OEt O 1'

2' 3'

5'

169

4a

OEt OEt 4

P

4'

170

Schema 47: Tandem 1,4-1,2-difosfonylering van N-benzylchinolinium bromide 169 Bespreking van de resultaten

45

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie De reactie werd opgevolgd door middel van LC-MS en bleek reeds beëindigd na twee uur. In het

31

P-NMR spectrum werden wederom twee singlets waargenomen voor het eindproduct,

naast het singlet van het hydrolyseproduct 123 van de overmaat 120. Na opwerking van het reactiemengsel, zoals beschreven in paragraaf 3.2.3.1, werd 170 bekomen als een roodbruine olie met een rendement van 65%. Het ruw rendement, zoals bepaald werd voor kolomchromatografie, bedroeg daarentegen 91%. Tot slot werd de benzylgroep succesvol verwijderd via katalytische hydrogenolyse om zo het gedifosfonyleerd 1,2,3,4-tetrahydrochinoline 171 te bekomen. Na 18 uur roeren onder een H2-atmosfeer bij kamertemperatuur werd 171 verkregen als een geelbruine olie met een geïsoleerd rendement van 46%. O

P

OEt OEt

O H2 (5 bar) 20 wt% Pd/C (10%)

OEt P OEt O

N

MeOH 18h, Tk 46%

P

OEt OEt OEt P OEt O

N H 171

170

Schema 48: Katalytische hydrogenolyse van de benzylgroep van 170

3.3 Bromering van methylsulfonderivaten Om het potentieel tot een selectieve tribromering van methylsulfonderivaten in flow te evalueren, werd gebruik gemaakt van een mesoreactor. Deze mesoreactor is opgebouwd uit PFA-tubing (perfluoralkoxy), waarin de reagentia gepompt worden door middel van spuitpompen. De reagentia werden gemengd in een Y-connector (PEEK) en er werd gebruik gemaakt van een oliebad om de gewenste reactietemperatuur te bereiken. Voor dit onderdeel van deze masterproef werd verder gewerkt op het onderzoek van ir. F. Van Waes, door wie de reactieparameters reeds geoptimaliseerd werden voor de reactie van 20 met KOBr (Schema 49). De doelstelling van het vervolg van dit onderzoek was in eerste instantie de resultaten voor de tribromering van 20 te reproduceren, maar ook het onderzochte domein uit te breiden naar andere methylsulfonderivaten. O

O S

O 20

CH3

6.7 equiv. KOBr 0.5 equiv.TBABr Tolueen/H2O 30 min, 70°C

O

O S

CBr3

O 21 88%

Schema 49: Bromering van 4-(isopropoxyfenyl)methylsulfon 20 in flow Bespreking van de resultaten

46

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Het hypobromietreagens werd bereid via een auto-redoxreactie van Br2 met KOH. Door inefficiënte menging van de waterige KOH-oplossing en Br2 is het echter niet mogelijk om KOBr in flow aan te maken. Een micromixer kan hier eventueel een oplossing bieden. De KOBr-oplossing werd bijgevolg in batch aangemaakt en gefiltreerd vooraleer ze werd gebruikt voor de bromering in flow. Het startproduct 20 werd samen met TBABr, de fasetransferkatalysator, opgelost in tolueen. Samenpompen van beide oplossingen geeft aanleiding tot het ontstaan van een plug flow. De mesoreactoropstelling wordt weergegeven in Figuur 9.

Figuur 9: Schematische voorstelling van het mesoreactorproces voor de tribromering van 20 Verschillende reactieomstandigheden werden geëvalueerd. Zo werden het aantal equivalenten KOBr, de reactietemperatuur en de verblijftijd gevarieerd. Uiteindelijk werden de optimale reactieparameters bepaald zoals weergegeven in Tabel 19. De resultaten die verkregen werden onder deze condities worden weergegeven in Tabel 20. Er werd vastgesteld dat het gebruik van een Y-connector in plaats van een T-connector leidt tot een efficiëntere menging (kleinere plugs) met een toename van de conversie van 20 tot gevolg. Tabel 19: De optimale reactieparameters, bepaald door ir. F. Van Waes 20 TBABr KOBr [20] [TBABr] [KOBr] T RT FKOBr F20/TBABr (equiv.) (equiv.) (equiv.) (M) (M) (M) (°C) (min) (ml/min) (ml/min) 1 0.5 6.7 0.15 0.075 1 70 30 0.05 0.05


47

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 20: Resultaten van de tribromering van 20 in flow, bepaald door ir. F. Van Waes LC (%) 20 -CH2Br -CHBr2 0 9 3

-CBr3 88

Bij herhaling van dit experiment werd meermaals een verstopping van de mesoreactor vastgesteld. TBABr werd door verwarming in oplossing gebracht in tolueen, maar aangezien enkel de tubing zich in een verwarmd oliebad bevond, kristalliseerde dit terug uit in de spuit. In de daaropvolgende experimenten werd deze spuit dan ook in een warme luchtstroom geplaatst. Daarnaast werd ook de tubing tussen de spuit en de Y-connector, die zich buiten het oliebad bevond, geïsoleerd. Op deze manier werd het verstoppen van de mesoreactor voorkomen. De stalen werden opgevangen in een verzadigde Na2S2O3-oplossing om de broombevattende waterfase onmiddellijk te neutraliseren. In een eerste experiment werd de hoge conversie van 20 tot 21 herhaald (Tabel 21, entry 1). Bijgevolg werd overgeschakeld op het testen van de andere derivaten. Hierbij werd na overnacht rusten van het opgevangen staal een geelbruin gekleurde, olieachtige tussenfase waargenomen aan de water/tolueen-interfase. Deze tussenlaag werd samen met de waterfase afgelaten, de tolueenlaag werd gedroogd en ingedampt en vervolgens geanalyseerd met LC-MS. De resultaten voor de derivaten 172 en vooral 173 vertoonden een minder goede conversie tot het eindproduct (Tabel 21, entry 8, 11 en 12). Met het oog op de isolatie van de eindproducten konden bovendien ook de goede resultaten voor derivaat 20 niet meer gereproduceerd worden (Tabel 21, entry 2 en 3).


48

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Tabel 21: Resultaten van de bromering in flow met de optimale reactieparameters Entry

O

O S

CH3

O 20

O

O S

CH3

172

Br O S

O

11

1

2

75

22

CH3

12

2

30

68

0

13

trace

0

0

100

173 1 2

Daaropvolgend

1 2 3 42 5 6 7 8 9 10

LC (%) SP1 -CH2Br -CHBr2 -CBr3 3 0 7 90 1 0 46 53 3 4 84 9 11 trace 61 27 34 3 62 1 88 trace trace 11 trace 0 0 100 1 0 18 80 22 8 63 7 1 0 trace 99

Startproduct (methylsulfonderivaat) Tweestapsexperiment

werd

een

tweestapsexperiment

uitgevoerd.

Omwille

van

het

degradatiegevoelige karakter van KOBr kan het toevoegen van KOBr (6.7 equiv.) in twee stappen een gunstig effect hebben op de conversie van het startproduct. Er wordt immers verwacht dat de afbraak van KOBr versneld doorgaat in de reactor (70°C). Bij het tweestapsexperiment werd gebruik gemaakt van twee gekoppelde mesoreactoren (Figuur 10). Samengevat werd de reactie uitgevoerd in twee stappen met telkens 3.34 equiv. KOBr in de plaats van een enkele stap met 6.7 equiv. KOBr en 30 min verblijftijd. De verblijftijden in de eerste en tweede mesoreactor bedroegen respectievelijk 15 en 10 min. Opnieuw kon het eerder verkregen resultaat echter niet worden geëvenaard (Tabel 21, entry 4).


49


Figuur 10: Schematische voorstelling van het tweestapsexperiment Aangezien bij het eerste, succesvolle experiment de tussenfase (vide supra) niet werd verwijderd, werd deze aangeduid als mogelijke oorzaak van de lagere kwaliteit van het eindproduct. Bovendien bleek deze tussenfase eindproduct te bevatten. Bijgevolg werd de bromering herhaald voor de derivaten 20 en 172 waarbij de tolueenlaag van de stalen onmiddellijk (zonder vorming van de tussenfase) werd ingedampt en geanalyseerd met behulp van LC-MS. Opnieuw werd een lage conversie van het startproduct en zowel mono-, di- als trigebromeerd product waargenomen (Tabel 21, entry 5, 6 en 9). Een andere mogelijke oorzaak van de slechte resultaten is het opvangen van het staal in een verz. Na2S2O3-oplossing. De afbraak van het eindproduct 21 werd onderzocht en bevestigd aan de hand van een testreactie (Schema 50). De degradatie van het eindproduct onder invloed van Na2S2O3 verklaart de sterk uiteenlopende resultaten van de bromering in flow afhankelijk van de duur en intensiteit van het contact tussen de organische en de waterfase vooraleer het staal verder werd opgewerkt en geanalyseerd. O

O S

CBr3

O 0.5 equiv. TBABr 1/1 Tolueen/ verz. Na2S2O3 1h, Tk

O 21

O S

R

O 21 R = -CBr3 40% 174 R = -CHBr2 58% 175 R = -CH2Br 2%

Schema 50: Testreactie voor de degradatie van het eindproduct 21 o.i.v. Na2S2O3


50

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Ten slotte werd de bromering in flow herhaald voor elk derivaat met behulp van de geoptimaliseerde procedure (Tabel 21, entry 7, 10 en 13). Het staal werd niet opgevangen in een verzadigde Na2S2O3-oplossing en de tolueenlaag werd onmiddellijk afgepippeteerd en ingedampt. Wegens tijdsgebrek werd de analyse beperkt tot LC-MS. Voor alle derivaten werden uitstekende conversies tot het eindproduct vastgesteld.


51


4 Experimenteel deel 4.1 Materiaal en methoden 4.1.1 Droge solventen Droge solventen werden bekomen door destillatie in de aanwezigheid van calciumhydride (dichloormethaan) of natriummetaal (diëthylether en tolueen). Voor het drogen van diëthylether werd gebruik gemaakt van benzofenon als vochtindicator. Methanol werd gedroogd door destillatie in de aanwezigheid van magnesium en I2.

4.1.2 Kolomchromatografie Reactiemengsels werden opgezuiverd via kolomchromatografie. Hierbij werd gebruik gemaakt van een glazen kolom, gevuld met silicagel (Silicagel for flash chromatography, Merck, korreldiameter 0,035 - 0,070 mm), en een geschikt eluens, welke werd bepaald via dunnelaagchromatografie (zie 4.1.3).

4.1.3 Dunnelaagchromatografie (TLC, Thin Layer Chromatography) TLC-analyse (Merck Silicagel 60 F245, dikte 0,25 mm) werd gebruikt voor de analyse van de bekomen reactiemengsels, alsook voor het bepalen van de geschikte solventmengsels voor kolomchromatografie en voor de analyse van de verkregen fracties na kolomchromatografie. De detectie van de verbindingen op de silicaplaatjes gebeurde door belichting met UV en/of kleuring met een KMnO4-oplossing.

4.1.4 NMR-spectroscopie 1

H-NMR,

13

C-NMR en 31P-NMR spectra werden opgenomen met een JEOL ECP 300 NMR

spectrometer. HSQC en DEPT spectra werden aangewend ter identificatie van de gesynthetiseerde verbindingen. De verbindingen werden opgelost in gedeutereerde solventen (CDCl3 en CH3CN-d3) met tetramethylsilaan (TMS) als interne standaard. Voor het opvolgen van reacties met behulp van 31P-NMR werd het reactiemengsel als dusdanig geanalyseerd na verdunning in dichloormethaan.

4.1.5 GC (Gas Chromatography) Voor de analyse van de bekomen reactiemengsels bij het testen van de M-A reactie werd gebruik gemaakt van GC. GC-analyses werden uitgevoerd met behulp van een Agilent19091J-433

325°Cmax

toestel

met

een

HP-5

5%

fenylmethylsiloxaan

kolom (filmdikte 0.25 µm, lengte 30 m, Φ 250 µm). Experimenteel deel

52


4.1.6 LC (Liquid Chromatography) LC werd aangewend voor het opvolgen van verscheidene reacties, alsook voor het beoordelen van de zuiverheid van een verkregen reactiemengsel. Hiertoe werd gebruik gemaakt van een Agilent 1200 Series LC/MSD SL met een Eclipse plus C18 kolom en CH3CN/H2O gradiënt. Detectie

van

de

verbindingen

verloopt

via

de

absorptie

van

UV-straling

en

massaspectrometrie (MS). De massaspectrometer maakt gebruik van electrospray ionisatie (ESI, 70 eV) en een quadrupool analysator.

4.1.7 GC-MS Voor de analyse van de reactiemengsels bij het evalueren van de M-A reactie werd naast de conventionele GC-analyse eveneens gebruik gemaakt van GC-MS ter identificatie van de pieken in de bekomen chromatogrammen. Hiertoe werd een Hewlett Packard 6890 GC Plus gaschromatograaf gebruikt met een daaraan gekoppelde HP 5973 MSD massaspectrometer.

4.1.8 Massaspectrometrie (MS) Voor zuivere verbindingen werden lage resolutie massaspectra opgenomen met een 1100 Series Agilent LC-MSD met elektrospray ionisatie (ESI, 4000V) en een quadrupool analysator.

4.1.9 Hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS) Hoge resolutie elektronenspray massaspectra werden opgenomen met een Agilent Technologies 6210 Series Time-of-Flight.

4.1.10 Infraroodspectrometrie Infraroodspectra werden opgenomen met een Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR spectrometer. Hiertoe werden de verbindingen aangebracht op een ZnSe kristal in ATR (Attenuated Total Reflectance) mode.

4.1.11 MRT De M-A reactie werd getest op een Labtrix® Start toestel (Chemtrix BV). Hierbij werd gebruik gemaakt van een glazen microreactorchip T-MIXER 3023. Het intern volume bedraagt 10 µl en er is een mogelijkheid tot quenchen van het reactiemengsel met een beschikbaar quenchvolume van 1.5 µl. Het bruikbaar temperatuurbereik varieert van -20°C tot 195°C en dankzij een back pressure regulator (BPR) van 10 bar blijven alle reagentia in oplossing bij hoge temperaturen. Met behulp van Chemyx spuitpompen (Chemyx syringe

Experimenteel deel

53

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie pumps, type fusion classic en fusion touch) worden de reagentia in de microreactor gepompt. De materialen die in contact komen met het reactiemengsel zijn glas, polyetheretherketon (PEEK), polytetrafluorethyleen (PTFE), Techtron en geperfluoreerd ethyleen propyleen (FEP).78

Figuur 11: Voorstelling van de T-MIXER 3023 Voor het testen van de bromering van methylsulfonderivaten in flow werd gebruik gemaakt van een zelf geassembleerde mesoreactor. Deze reactor is opgebouwd uit 15.24 m PFA-tubing (Φintern = 508 µm). Het intern volume bedraagt bijgevolg 3 ml. Opnieuw worden Chemyx spuitpompen aangewend. Een check valve (PEEK) kan gebruikt worden om de juiste stroomrichting van de reagentia te verzekeren. Via een Y-connector (PEEK) worden beide reagensoplossingen samengebracht en met behulp van een olie- of waterbad wordt de mesoreactor op een hogere temperatuur gebracht. De materialen die bij deze opstelling in contact komen met het reactiemengsel zijn glas, PFA, ethyleen tetrafluorethyleen (ETFE) en PEEK.

4.1.12 Microgolf De microgolf is een CEM Discover Benchmate met een maximaal vermogen van 300W. De reacties worden uitgevoerd in speciale 10 ml vials die afgesloten worden met een ‘snap-on’ kliksysteem. In het toestel bevindt zich een magnetische roerder en koeling gebeurt via het doorblazen van lucht. De reactieparameters kunnen ingesteld worden met behulp van het bijhorende softwarepakket Synergy. De precieze waarden van deze parameters zijn terug te vinden bij de reactieprocedures.

Experimenteel deel

54


4.2 Beschrijving van de experimenten 4.2.1 De Michaelis-Arbuzov reactie 4.2.1.1 Microreactor Alle experimenten van de M-A reactie werden uitgevoerd op een Labtrix® Start toestel (Paragraaf 4.1.11). De opstelling wordt weergegeven in Figuur 12. De gewenste reactietemperatuur werd ingesteld op de temperatuurregelaar en de reactor werd voorgespoeld met de gebruikte reagensoplossingen.

Figuur 12: Opstelling voor de M-A experimenten (Labtrix® Start toestel) Op de spuitpompen werd de flow rate ingesteld. De totale flow rate werd berekend uit de gewenste verblijftijd (RT) en het intern volume (IV, 0.010 ml) van de microreactor (Vergelijking 1). Vervolgens werd de flow rate van de reagensoplossingen bepaald op basis van de concentraties van de oplossingen en de gewenste stoichiometrie (Vergelijking 2). Totale

(

ml ) min

Totale ml mol (min ) x ( ml ) ml mol (min ) x 2 ( ml )

I (ml) RT (min)

(1)

2

{

2

E uiv.

(2)

Na het opstarten van een experiment werd gewacht tot een steady state bereikt werd. Er werd aangenomen dat deze evenwichtstoestand zich instelt nadat driemaal het totale reactorvolume doorlopen werd. Hoewel het eigenlijke intern volume van de microreactor 10 µl bedraagt, werd hierbij rekening gehouden met de aanvoerkanalen en werd er gerekend met een totaal Experimenteel deel

55

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie intern volume van 20 µl. Na het bereiken van de steady state werd gedurende 60 min een staal opgevangen in een 1.5 ml vial. Voor de evaluatie van de M-A reactie bij mono- en dihaloalkanen, evenals bij α-gehalogeneerde ketonen werd het bekomen reactiemengsel geanalyseerd met behulp van GC en GC-MS. Bij de synthese van acylfosfonaten werd de reactie opgevolgd met behulp van 31

P-NMR. Op deze manier werd louter de samenstelling van het reactiemengsel geëvalueerd,

de opzuivering en isolatie van het eindproduct werden niet uitgevoerd. 4.2.1.2 Batch Diëthyl 2-chloorethylfosfonaat O P EtO OEt 127a

Deze batchreactie werd uitgevoerd in de microgolf. In een speciale 10 ml vial Cl

werden 2.8 ml triëthylfosfiet (16.3 mmol, 2.72 g, 1 equiv.) en 4.5 ml (57.0 mmol, 5.64 g, 3.5 equiv.) 1,2-dichloorethaan gebracht. Deze vial werd

afgesloten met een ‘snap-on’-kliksysteem en gedurende 120 min bij 190°C in de microgolf geroerd met behulp van een magnetische roerder. Deze reactieparameters werden ingegeven in de bijhorende software. Nadien werd het reactiemengsel geanalyseerd op GC (Tabel 13, entry 3). Via een hoogvacuümdestillatie kon tot slot het eindproduct geïsoleerd worden als een kleurloze vloeistof met het oog op het bepalen van de retentietijd op GC. De structuur van de eindverbinding werd bevestigd met behulp van

31

P-NMR en 1H-NMR. Voor een

gedetailleerde beschrijving van 127a wordt verwezen naar Jansa et al.11 Diëthyl 2-broomethylfosfonaat O P EtO OEt 127b

In een kolf van 25 ml werd 8 ml 1,2-dibroomethaan (92.8 mmol, 17.44 g, 4 Br

equiv.) gebracht. Vervolgens werd 4 ml triëthylfosfiet (23.4 mmol, 3.88 g, 1 equiv.) toegevoegd terwijl het reactiemengsel geroerd werd. Na 2 uur reflux

werd de overmaat 1,2-dibroomethaan ingedampt aan de rotavapor.57 De zuiverheid van het bekomen reactiemengsel werd geanalyseerd met GC (Tabel 14, entry 14). Via een hoogvacuümdestillatie werd het eindproduct bekomen als een kleurloze vloeistof. Via 31

P-NMR en 1H-NMR werd de zuiverheid van het eindproduct bevestigd, waardoor de

retentietijd op GC bepaald kon worden. Voor een gedetailleerde beschrijving van 127b wordt verwezen naar Baber et al.79 Deze procedure werd herhaald voor de synthese van diëthyl 4-broombutylfosfonaat 127c en diëthyl 3-joodpropylfosfonaat 127d. De bekomen reactiemengsels werden geanalyseerd met Experimenteel deel

56

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie GC, de daaropvolgende hoogvacuümdestillatie werd niet uitgevoerd. Het eindproduct werd voor beide reacties geïdentificeerd met behulp van GC-MS. Diëthyl 4-broombutylfosfonaat Voor 127c werden 1 ml triëthylfosfiet (5.8 mmol, 0.97 g, 1 equiv.) en 2.79

O P EtO OEt 127c

Br

ml 1,4-dibroombutaan (23.4 mmol, 5.04 g, 4 equiv.) in een 10 ml kolf gebracht. Voor een gedetailleerde beschrijving van 127c wordt verwezen

naar Sonnauer et al.80 Diëthyl 3-joodpropylfosfonaat Voor 127d werden 1 ml triëthylfosfiet (5.8 mmol, 0.97 g, 1 equiv.) en 2.68 ml

O P EtO OEt 127d

I

1,3-dijoodpropaan (23.4 mmol, 6.91 g, 4 equiv.) in een 10 ml kolf gebracht. Voor een gedetailleerde beschrijving van 127d wordt verwezen naar

Balczewski et al.81 Diëthyl [2-(4-broomfenyl)-2-oxoethyl] fosfonaat O

O P OEt OEt

Br

In een kolf van 25 ml werden 2.5 g 2-broom-1-(4-broomfenyl)ethanon (9.0 mmol, 1 equiv.) en 0.85 g methyl hydrazinecarboxylaat (9.5 mmol, 1.05 equiv.) toegevoegd aan 20 ml tolueen. Na 5 uur reflux onder

139

Dean-Stark condities werd 1.7 ml triëthylfosfiet (9.9 mmol, 1.64 g, 1.1 equiv.) toegevoegd. Na opnieuw 2 uur reflux werd het solvent ingedampt en werd 30 ml van een 1/1 mengsel 2 M HCl/aceton toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd het organisch solvent ingedampt en werd het residu geneutraliseerd met behulp van NaOH (2 M). De waterlaag werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan, waarna de organische laag gedroogd werd met MgSO4 en ingedampt. De zuiverheid van het bekomen reactiemengsel werd geanalyseerd met behulp van GC (Tabel 16, entry 1). Identificatie van het eindproduct op GC volstond voor optimalisatie van de reactie met behulp van MRT, het eindproduct werd dan ook niet geïsoleerd. Voor een gedetailleerde beschrijving van 139 wordt verwezen naar Moorhoff et al.82 Diëthyl 1-(4-broomfenyl)ethenyl fosfaat O P O OEt OEt

In een kolf van 25 ml werden 2.5 g 2-broom-1-(4-broomfenyl)ethanon (9.0 mmol, 1 equiv.) en 1.7 ml triëthylfosfiet (9.9 mmol, 1.64 g, 1.1 equiv.) toegevoegd aan 20 ml tolueen. Na 2 uur reflux werd het reactiemengsel als

Br 140

dusdanig geanalyseerd op GC (Tabel 16, entry 2). Voor een meer

gedetailleerde beschrijving van 140 wordt verwezen naar Moorhoff et al.82 Experimenteel deel

57

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie Diëthyl 1-(diëthoxyfosforyl)ethenyl fosfaat OP(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2

In een gevlamdroogde kolf van 10 ml werd 0.5 ml chlooracetylchloride (6.3 mmol, 0.71 g, 1 equiv.) opgelost in 5 ml droge diëthylether. Vervolgens werd bij -78°C onder een N2-atmosfeer een oplossing toegevoegd van 1.08 ml

143

triëthylfosfiet (6.3 mmol, 1.04 g, 1 equiv.) in 2 ml droge diëthylether. Na opwarmen van het reactiemengsel tot kamertemperatuur, werd het als dusdanig geanalyseerd met behulp van 31

P-NMR. Het solvent werd ingedampt en het eindproduct werd bevestigd met 1H-NMR. Het

eindproduct werd niet verder opgezuiverd aangezien identificatie via

31

P-NMR het doel was

van deze reactie. Voor een gedetailleerde beschrijving van 143 wordt verwezen naar Britelli.10

4.2.2 Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten 4.2.2.1 Quaternisering van de chinolinederivaten Chinoline N-oxide In een gevlamdroogde kolf van 50 ml werd 1.37 ml chinoline 156 (12.0 mmol, 1.50 g, 1 equiv.) toegevoegd aan 25 ml glaciaal HOAc. Deze oplossing werd bij

N O

kamertemperatuur geroerd onder een N2-atmosfeer en 7.15 g NaBO3.4H2O (46.0

18

mmol, 4 equiv.) werd portiegewijs over 1 uur toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 24 uur verhit bij 40°C. Nadien werd het solvent ingedampt en het residu werd alkalisch gemaakt met behulp van een verz. NaHCO3-oplossing. Tot slot werd geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd met MgSO4 en na affiltreren van het droogmiddel werd chloroform ingedampt. Zo werd 1.05 g zuiver 18 (7.2 mmol, rendement: 60%) bekomen.75 Een gedetailleerde beschrijving van 18 kan gevonden worden in de literatuur.83,84 N-Methylchinolinium jodide In een klein drukvat (13 ml) werden 0.47 ml chinoline 156 (4.0 mmol, 0.52 g, 1 N Me 19

equiv.) en 1.25 ml MeI (20 mmol, 2.84 g, 5 equiv.) opgelost in 10 ml dioxaan. Na I

2 uur verhitten bij 80°C werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. De

bekomen geeloranje neerslag werd afgefiltreerd met behulp van een Büchnerfilter en gewassen met Et 2O. Tot slot werd de neerslag gedroogd aan het hoogvacuüm. Op deze manier werd 0.77 g 19 bekomen (2.8 mmol, rendement: 71%). Voor een gedetailleerde beschrijving van 19 wordt verwezen naar Asseline et al. en Radeglia et al.76,85

Experimenteel deel

58

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie N-Methyl-6-methylchinolinium jodide Me

In een klein drukvat (13 ml) werden 0.54 ml 6-methylchinoline 164 (4.0 N Me 165

mmol, 0.57 g, 1 equiv.) en 1.25 ml MeI (20 mmol, 2.84 g, 5 equiv.) opgelost I

in 10 ml dioxaan. De procedure verliep volledig analoog aan deze beschreven

voor 19. Op deze manier werd 0.72 g 165 bekomen als een lichtgele neerslag (2.5 mmol, rendement: 63%). Voor een gedetailleerde beschrijving van 165 wordt verwezen naar Geddes et al.86 N-benzylchinolinium bromide In een groot drukvat (140 ml) werden 4.25 ml chinoline 156 (36.0 mmol, 4.65 g, 1 equiv.) en 21.53 ml benzylbromide 93 (180 mmol, 30.79 g, 5 equiv.) opgelost

N Br

in 90 ml dioxaan. Na 2.5 uur verhitten bij 80°C werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. De bekomen witte neerslag werd afgefiltreerd met behulp

169

van een Büchnerfilter, gewassen met Et2O en tot slot gedroogd aan het hoogvacuüm. Op deze manier werd 4.18 g 169 bekomen (13.9 mmol, rendement: 39%). Voor een gedetailleerde beschrijving van 169 wordt verwezen naar Jean-Gerard et al.87 4.2.2.2 Difosfonylering [N-Methyl-4-(diëthoxyfosforyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl]fosfonzuur diëthylester De procedure voor de synthese van 158 is representatief voor de éénstapsdifosfonylering van de chinolinederivaten. In een 50 ml kolf werd 1.5 g N-methylchinolinium jodide 19 (5.5 mmol, 1 equiv.) afgewogen. Dit werd opgelost in 30 ml ethanol en verwarmd tot reflux. Vervolgens werden 2.84 ml P(OEt)3 (16.6 mmol, 2.76 g, 3 equiv.) en 0.22 ml mierenzuur (5.8 mmol, 0.26 g, 1.04 equiv.) toegevoegd. Na 6 uur reflux werd het reactiemengsel afgekoeld en geëxtraheerd met water/EtOAc. De organische laag werd afgelaten en de waterlaag werd nog tweemaal geëxtraheerd met EtOAc. Vervolgens werden de gecombineerde organische lagen gedroogd met MgSO4. Na affiltreren van het droogmiddel en indampen van het solvent werd 2.08 g product bekomen (ruw rendement: 90%). Na opzuivering via kolomchromatografie (CH3CN/CH2Cl2 50/50) kon 1.18 g 158 geïsoleerd worden (2.8 mmol, rendement: 51%). 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.18 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.24 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.30 OEt (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 2.43 – 2.60 (2H, m, CHCH2CH), 3.12 (3H, N P OEt s, NCH3), 3.53 (1H, dt, JHP = 23.1 Hz, JHH = 7.2 Hz, CHP), 3.75 – 4.13 (9H, Me O 158 m, 4 x OCH2CH3 + NCHP), 6.67 – 6.71 (2H, m, C8Harom + C6Harom), 7.13 (1H, t, JHH = 7.7 Hz, C7Harom), 7.49 (1H, d, JHH = 7.7 Hz, C5Harom). 13C-NMR (75 MHz, O

5

6

7

4a

8a

8

OEt OEt 4

P

3

2

1

Experimenteel deel

59

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie CDCl3): δ 16.39 (s, 4 x OCH2CH3), 25.51 (d, JCP = 3.5 Hz, CHCH2CH), 33.91 (dd, JCP = 141.9 Hz, JCP = 6.9 Hz, CHP), 40.74 (s, NCH3), 55.85 (dd, JCP = 154.6 Hz, JCP = 8.1 Hz, NCHP), 61.71 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 61.91 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 62.46 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 62.55 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 113.53 (s, C8Harom), 117.30 (s, C6Harom), 117.57 (d, JCP = 5.8 Hz, Cq), 128.18 (s, C7Harom), 129.22 (d, JCP = 5.8 Hz, C5Harom), 145.83 (d, JCP = 6.9 Hz, Cq). 31P-NMR (121 MHz, CDCl3): δ 23.46 (s, P(O)OCH2CH3), 27.47 (s, P(O)OCH2CH3). IR (cm-1): υmax: 953 (CH2–O), 1018 (P–O), 1233 (P=O). MS: m/z (%): 420.3 ([M+H]+, 100). HRMS (ESI): berekend voor C18H31NO6P2: 420.1699 [M+H]+; bekomen: 420.1706 [M+H]+. Chromatografie: CH3CN/CH2Cl2 (1/1) Rf = 0.23. Rendement: 51% (geelbruine olie). [N-Methyl-4-(diëthoxyfosforyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl]fosfonzuur diëthylester 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.20 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.25 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, Me OEt OCH2CH3), 1.30 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 2.23 (3H, s, CqCH3), N P OEt 2.37 – 2.58 (2H, m, CHCH2CH), 3.11 (3H, s, NCH3), 3.46 (1H, dt, JHP = Me O 166 23.1 Hz, JHH = 6.1 Hz, CHP), 3.71 – 3.79 (1H, m, NCHP), 3.85 – 4.12 (8H, m, 4 x OCH2CH3), 6.62 (1H, d, JHH = 8.0 Hz, C8Harom), 6.94 (1H, d, JHH = 8.0 Hz, C7Harom), 7.25 (1H, s, C5Harom). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 16.45 (br. s, 4 x OCH2CH3), 20.39 (s, CqCH3), 25.67 (d, JCP = 4.6 Hz, CHCH2CH), 34.14 (dd, JCP = 141.9 Hz, JCP = 6.9 Hz, CHP), 41.11 (s, NCH3), 55.81 (dd, JCP = 154.6 Hz, JCP = 8.1 Hz, NCHP), 61.71 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 61.97 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 62.47 (d, JCP = 6.9 Hz, 2 x OCH2CH3), 114.15 (s, C8Harom), 117.80 (d, JCP = 5.8 Hz, Cq), 126.46 (s, CqCH3), 128.80 (s, C7Harom), 129.80 (d, JCP = 4.6 Hz, C5Harom), 143.88 (dd, JCP = 6.9 Hz, JCP = 2.3 Hz, Cq). 31 P-NMR (121 MHz, CDCl3): δ 23.74 (s, P(O)OCH2CH3), 27.43 (s, P(O)OCH2CH3). IR (cm-1): υmax: 955 (CH2–O), 1020 (P–O), 1233 (P=O). MS: m/z (%): 434.3 ([M+H]+, 100). HRMS (ESI): berekend voor C19H33NO6P2: 434.1856 [M+H]+; bekomen: 434.1871 [M+H]+. Chromatografie: CH3CN/CH2Cl2 (1/1) Rf = 0.18. Rendement: 48% (roodbruine olie). O

5

OEt OEt 4

P

4a

3

6

7

2

8a

1

8

[N-Benzyl-4-(diëthoxyfosforyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl]fosfonzuur diëthylester De procedure is analoog aan deze beschreven voor de synthese van 158, alleen werd het reactiemengsel al na 2 uur reflux opgewerkt in plaats van 6 uur.

5 6 7

4a

6'

OEt OEt 4

P

3

8a

8 7'

1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.14 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.19 (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.33 OEt (3H, t, JHH = 7.2 Hz, OCH2CH3), 2.39 – 2.67 (2H, m, CHCH2CH), 3.62 – N P OEt 3.77 (2H, m, OCHaHbCH3 + CHP), 3.80 – 4.19 (8H, m, 3 x OCH2CH3 + O OCHaHbCH3 + NCHP), 4.54 (1H, d, JAB = 16.5 Hz, NCHAHB), 4.81 (1H, d, 170 JAB = 16.5 Hz, NCHAHB), 6.62 (1H, d, JHH = 7.6 Hz, C8Harom), 6.69 (1H, t, = 7.6 Hz, C6Harom), 7.01 (1H, t, JHH = 7.6 Hz, C7Harom), 7.23 – 7.31 (5H, m, 5 x CHarom),

O

2

1

1'

2'

3'

5' 4'

JHH

Experimenteel deel

60

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 7.69 (1H, d, JHH = 7.6 Hz, C5Harom). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 16.32 (br. s, 4 x OCH2CH3), 25.43 (d, JCP = 3.5 Hz, CHCH2CH), 33.09 (dd, JCP = 141.9 Hz, JCP = 3.5 Hz, CHP), 54.35 (dd, JCP = 152.9 Hz, JCP = 10.4 Hz, NCHP), 55.37 (s, NCH2), 61.80 (d, JCP = 8.1 Hz, OCH2CH3), 61.91 (d, JCP = 8.1 Hz, OCH2CH3), 62.39 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 62.89 (d, JCP = 6.9 Hz, OCH2CH3), 113.40 (s, C8Harom), 117.15 (d, JCP = 5.8 Hz, Cq), 117.51 (s, C6Harom), 126.90 (s, 2 x CHarom), 127.02 (s, CHarom), 127.97 (s, C7Harom), 128.55 (s, 2 x CHarom), 129.55 (d, JCP = 4.6 Hz, C5Harom), 138.15 (s, CqCH2), 144.43 (d, JCP = 8.1 Hz, Cq). 31 P-NMR (121 MHz, CDCl3): δ 23.49 (s, P(O)OCH2CH3), 28.01 (s, P(O)OCH2CH3). IR (cm-1): υmax: 954 (CH2–O), 1017 (P–O), 1241 (P=O). MS: m/z (%): 496.3 ([M+H]+, 100). HRMS (ESI): berekend voor C24H35NO6P2: 496.2012 [M+H]+; bekomen: 496.2022 [M+H]+. Chromatografie: CH3CN/CH2Cl2 (1/1) Rf = 0.24. Rendement: 65% (geelbruine olie). [4-(Diëthoxyfosforyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl]fosfonzuur diëthylester O

P

OEt OEt

N H

OEt P OEt O

171

Voor het uitvoeren van de hydrogenolyse van de benzylgroep werd 0.5 g 170 (1 mmol) opgelost in 20 ml droge MeOH. Vervolgens werd het recipiënt geflusht met N2-gas, waarna 0.1 g Pd/C (10% Pd, 20 wt%) voorzichtig werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur

geroerd onder een H2-atmosfeer (5 bar). Vervolgens werd het reactiemengsel gefiltreerd over celiet en na indampen van het filtraat werd een witte, kristallijne stof bekomen. Nadien werd 30 ml chloroform toegevoegd en werd gedurende een half uur geroerd bij kamertemperatuur. Na affiltratie van de neerslag en indampen van het solvent werd 0.19 g 171 bekomen als een gele olie (0.46 mmol, rendement: 46%). Voor een gedetailleerde beschrijving van 171 wordt verwezen naar de masterproef van F. Dhaene.17

4.2.3 Bromering van methylsulfonderivaten 4.2.3.1 Aanmaak van de reagensoplossingen Voor de aanmaak van KOBr in batch werd een 5.9 M KOH-oplossing in water bereid: 4.97 g KOH (88.6 mmol, 5.7 equiv.) werd toegevoegd aan 15 ml water. Vervolgens werd 0.79 ml Br2 (15.4 mmol, 2.46 g, 1 equiv.) toegedruppeld bij 0°C. Zo werd een 1 M KOBr-oplossing bekomen. Alvorens deze oplossing (oplossing A) te gebruiken, werd deze gefiltreerd over een plooifilter. Daarnaast werd een oplossing van 0.15 M startproduct (methylsulfonderivaat) en 0.075 M TBABr in tolueen bereid. Door de lage oplosbaarheid van TBABr in tolueen is opwarming vereist voor het verkrijgen van een heldere oplossing (oplossing B).

Experimenteel deel

61

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 4.2.3.2 Microreactorprocedure De bromering van de methylsulfonderivaten werd in flow getest met behulp van een mesoreactor (Paragraaf 4.1.11). In Figuur 13 wordt de opstelling schematisch weergegeven. De mesoreactor werd voorgespoeld met tolueen/water. Vervolgens werd de reactor verwarmd tot 70°C door middel van een oliebad. Zowel voor oplossing A als B werd de flow rate ingesteld op 0.05 ml/min (Vergelijking 1 en 2). Dit komt overeen met 30 min verblijftijd en een overmaat van 6.7 equiv. KOBr. Na 90 minuten kon steady state verondersteld worden en werd gedurende 20 min een staal opgevangen. Vervolgens werd de tolueenlaag afgepippeteerd, ingedampt en geanalyseerd met behulp van LC-MS.

Figuur 13: Schematische voorstelling van de mesoreactor voor de bromering in flow

Experimenteel deel

62


5 Samenvatting en besluit Microreactortechnologie opent perspectieven om reacties selectiever uit te voeren. In de literatuur worden hiervan verschillende voorbeelden beschreven. Zoals werd aangehaald, blijkt dat de strikte controle over de reactieparameters, met name de temperatuur, stoichiometrie en de verblijftijd, cruciaal is in dit opzicht. Een verbeterde reactieselectiviteit is slechts één van de geclaimde voordelen van MRT en werd in deze masterproef dieper onderzocht. Deze thesis werd onderverdeeld in drie luiken, enerzijds de Michaelis-Arbuzov reactie, anderzijds de éénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten en tot slot de tribromering van methylsulfonderivaten.

5.1 De Michaelis-Arbuzov reactie Het is gekend dat bij de Michaelis-Arbuzov reactie in batch de ongewenste M-A reactie tussen het vrijgestelde alkylhalogenide iv en triëthylfosfiet ii kan plaatsgrijpen.9,11,12,13,14 Bij dihaloalkanen zal bovendien ook het dubbele M-A product v gevormd worden. Voor beide nevenproducten kan verwacht worden dat de vorming ervan afneemt naarmate het aantal equivalenten van het dihaloalkaan i opgedreven wordt. P(OEt)3 ii X

X

n i a-c X = Cl, Br, I

EtO

M-A

OEt P n O iii a-c

X

M-A P(OEt)3 ii

EtO

OEt P O

n v

EtX iv a-c

OEt OEt P O

M-A P(OEt)3 ii

O P EtO OEt vi

Schema 51: De Michaelis-Arbuzov reactie op een dihaloalkaan i Initieel werd deze reactie getest aan de hand van 1-broompropaan. De reactieparameters werden geoptimaliseerd en er werd een maximale conversie van 85% bekomen tot het eindproduct (30 min, 190°C). Hierbij waren echter 8 equiv. 1-broompropaan vereist. Het verdunnen van het reactiemengsel in een solvent (tolueen) bleek niet effectief, er werd hierbij een lage conversie van P(OEt)3 ii waargenomen. Vervolgens werd overgeschakeld op het testen van dihaloalkanen. Bij 1,2-dichloorethaan werd een zeer lage conversie vastgesteld van P(OEt)3 ii. De conversie was beter in het geval Samenvatting en besluit

63

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie van 1,2-dibroomethaan. De vorming van de nevenproducten v en vi kon echter niet onderdrukt worden en verdunning van de reagentia in tolueen kon geen oplossing bieden. Ook voor dihaloalkanen met een langere alkylketen leidde MRT niet tot een verhoging van de reactieselectiviteit in vergelijking met het resultaat in batch. Daarnaast werd MRT geëvalueerd voor het onderdrukken van de Perkow reactie bij α-gehalogeneerde ketonen ten voordele van de M-A reactie. Helaas leidde MRT niet tot een verhoging van de verhouding M-A product ix tot Perkow product viii in vergelijking met het resultaat in batch. O P O OEt OEt EtBr iv b

O

O

P(OEt)3 ii

Br

Perkow

M-A Br

Br

P(OEt)3 ii

viii

O P OEt OEt

Br vii

EtBr iv b

ix

Schema 52: De Perkow reactie en de M-A reactie bij een α-gehalogeneerd keton vii Tot slot werd ook de synthese van acylfosfonaten met een goede LG in α-positie getest uitgaande van chlooracetylchloride en P(OEt) 3 ii. Bij deze reactie wordt in batch uitsluitend xii gevormd. Talrijke reactieomstandigheden werden getest in flow, maar net zoals in batch resulteerde dit voornamelijk in de vorming van xii. O Cl

OEt OEt P O

xi

EtCl

O

P(OEt)3 ii M-A

iv a

Cl

P(OEt)3 ii Cl

x

OP(O)(OEt)2 P(O)(OEt)2 xii

Schema 53: De M-A reactie voor de synthese van acylfosfonaten xi In het algemeen kan besloten worden dat het uitvoeren van de M-A reactie voor dihaloalkanen, α-gehalogeneerde ketonen en voor de synthese van acylfosfonaten met een goede LG in α-positie in flow geen meerwaarde biedt voor de selectiviteit van de reactie in vergelijking met het resultaat in batch.

5.2 Eénstapsdifosfonylering van chinolinederivaten In het tweede luik van deze masterproef werd een selectieve difosfonylering van chinolinederivaten uitgevoerd in batch. Figuur 14 verschaft een overzicht van dit onderdeel. De quaternisering van het stikstofatoom is een reeds gekende strategie voor de activering van chinolinederivaten voor een fosfonyleringsreactie. 68,69,70,71,72,74 Deze strategie werd echter nooit aangewend voor een tandem difosfonylering. In eerste instantie werd gedacht aan de Samenvatting en besluit

64

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie vorming van het N-oxide xiv uitgaande van chinoline xiii. Het N-oxide was echter niet reactief in de difosfonyleringsreactie.

N xiii

N O

N Me

xiv

P

N Bn xxiii

I

xvi

OEt OEt

O

OEt OEt N P OH O xv

P

Br

65%

51%

X

O

39%

71%

60%

OEt OEt

O

OEt OEt N P Me O xvii

P

OEt OEt

OEt OEt N P Bn O xxiv

46% Me O N

N

P

OEt OEt

xviii xxi

N H

63%

OEt OEt P O

xxv

X Me N Me I

xix

xxii

48%

O Me

P

N Me I

OEt OEt

N Me xx

OEt OEt P O

Figuur 14: Overzicht van de éénstapsdifosfosfonylering Via N-methylering bleek chinoline xiii daarentegen wel geactiveerd te worden voor de 1,4-1,2-additie van P(OEt)3. Het gedifosfonyleerd N-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline xvii werd geïsoleerd met een rendement van 51%. De invoering van de methylgroep bleek Samenvatting en besluit

65

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie essentieel voor de difosfonylering: ze betekent het verschil tussen geen of een dubbele fosfietadditie. Bijgevolg werd deze procedure geëvalueerd voor twee andere derivaten. De procedure werd bevestigd aan de hand van N-methyl-6-methylchinolinium jodide xix met een geïsoleerd rendement van 48% van het gedifosfonyleerde product xx. In voorgaand onderzoek met zure activatie en een gesilyleerd fosfiet als fosfonyleringsreagens bleek het toevoegen van een extra aromatische ring, zoals bijvoorbeeld bij benzochinolines en fenanthrolines, de tandem 1,4-1,2-difosfonylering te belemmeren.17,18,65,66 In het geval van 7,8-benzochinoline xxi bleek de geteste methyleringsprocedure ontoereikend. Voor xxi en analoge substraten is het daarom aangewezen om in de toekomst andere methyleringsprocedures te onderzoeken teneinde de éénstapsdifosfonylering ook voor dergelijke verbindingen te kunnen evalueren. Er zijn twee nadelen verbonden met de N-methyleringsprocedure. Ten eerste zijn de rendementen

matig

en

wordt

het

rendement

van

de

reeds

beschreven

difosfonyleringsprocedure met zure activatie zelfs niet geëvenaard (76% voor xiii en 72% voor xviii).18 Bij opzuivering via kolomchromatografie bleken de 2,4-gedifosfonyleerde 1,2,3,4-tetrahydrochinolines te worden weerhouden op de kolom waardoor de rendementen lager waren dan verwacht.18 Met het oog op het verhogen van de rendementen, lijkt het dus aangewezen de opwerkingsprocedure te optimaliseren. Een tweede nadeel is de extra methylgroep op het eindproduct. Een mogelijke oplossing indien dit ongewenst is, is een N-benzylering uit te voeren in de plaats van een N-methylering. Ook de N-benzylering bleek een succesvolle activatieroute en het gedifosfonyleerde N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline xxiv werd geïsoleerd met een rendement van 65%. Tot slot werd de benzylgroep verwijderd via hydrogenolyse onder een H2-atmosfeer met een rendement van 49%. In de toekomst lijkt het aangewezen het bereik van de voorgestelde procedures (N-methylering- of benzylering) te verruimen via het evalueren van nieuwe derivaten. De ontwikkelde procedure is minder drastisch dan de voorgaande (verscheidene dagen reflux in een sterk zure omgeving) en toegankelijk voor MRT. De lage rendementen worden veroorzaakt door verlies bij de opzuivering, dewelke mogelijks vereenvoudigd kan worden door het uitvoeren van de reactie in een microreactor met een kleinere overmaat P(OEt)3. Daarnaast kan het gebruik van MRT de reactie versnellen door een hogere reactietemperatuur, eventueel tot boven het atmosferisch kookpunt van het solvent met behulp van een BPR. De

Samenvatting en besluit

66

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie hogere reactietemperatuur kan bovendien gunstig blijken voor minder reactieve substraten, bijvoorbeeld deze met een extra aromatische eenheid (vide supra).

5.3 Bromering van methylsulfonderivaten In het laatste deel werd een selectieve tribromering van methylsulfonderivaten nagestreefd in een mesoreactor (Figuur 15). De optimale reactieparameters werden reeds bepaald voor derivaat xxvi in voorgaand onderzoek. Het doel van het vervolg van dit onderzoek bestond eruit de resultaten te reproduceren en deze reactie uit te breiden naar nieuwe derivaten. De tribromering werd uitgevoerd met een overmaat KOBr (6.7 equiv). De KOBr-oplossing werd in batch aangemaakt uitgaande van een waterige KOH-oplossing en Br2. De bromeringsreactie

werd

uitgevoerd

bij

70°C

in

een

mesoreactor.

Voor

beide

reagensoplossingen werd een flow rate van 0.05 ml/min gehanteerd, wat overeenstemt met een verblijftijd van 30 min. Wegens tijdsgebrek werd de analyse beperkt tot LC-MS. Op LC werden uitstekende conversies tot de eindproducten vastgesteld (Figuur 15).

Figuur 15: Schematische voorstelling van de mesoreactor voor de tribromering in flow Bijgevolg werd het potentieel van de mesoreactor tot een selectieve invoering van drie broomatomen op de methylgroep van methylsulfonen bevestigd. In de toekomst dienen deze experimenten te worden herhaald en de zuiverheid van het eindproduct te worden geëvalueerd


67

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie aan de hand van 1H-NMR. Er wordt verwacht dat verdere opzuivering minimaal is. Uiteraard kunnen nog meer methylsulfonderivaten getest worden. Tot slot kan besloten worden dat de voorgestelde procedure efficiënt blijkt voor de selectieve tribromering, toch dient de KOBr-oplossing nog steeds in batch aangemaakt te worden. Tijdens eerder onderzoek is gebleken dat de menging tussen de KOH-oplossing en Br2 niet optimaal was, waardoor geen efficiënte vorming van KOBr plaatsvond. Hier kan een micromixer eventueel een oplossing bieden teneinde het volledige proces in flow uit te voeren. Daarnaast kan ook een ander pompsysteem overwogen worden waarbij de startproduct/TBABr-oplossing verwarmd kan worden tijdens het experiment en de nood voor isolatie en een warme luchtstroom wegvalt. Bovendien kan de KOBr-oplossing gekoeld worden zodat de degradatie van KOBr voor de eigenlijke reactie vertraagd wordt.


68


6 Referenties 1.

Watts, P.; Wiles, C., Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 727-732.

2. 3. 4.

Watts, P.; Haswell, S. J., Chem. Eng. Technol. 2005, 28, 290-301. Wegner, J.; Ceylan, S.; Kirschning, A., Chem. Commun. 2011, 47, 4583-4592. Roberge, D. M.; Ducry, L.; Bieler, N.; Cretton, P.; Zimmermann, B., Chem. Eng. Technol. 2005, 28, 318-323. Wiles, C.; Watts, P., Chem. Commun. 2011, 47, 6512-6535. Ahmed-Omer, B.; Brandt, J. C.; Wirth, T., Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 733-740. Pohar, A.; Plazl, I., Chem. Biochem. Eng. Q. 2009, 23, 537-544. Aksnes, G.; Aksnes, D., Acta Chem. Scand. 1964, 18, 38-46. Engel, R.; Cohen, J. L., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC Press, 2004, p 200.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Brittelli, D. R., J. Org. Chem. 1985, 50, 1845-1847. Jansa, P.; Holy, A.; Dracinsky, M.; Baszczynski, O.; Cesnek, M.; Janeba, Z., Green Chem. 2011, 13, 882-888. Yang, G. Q.; Shen, C. R.; Zhang, L.; Zhang, W. B., Tetrahedron Lett. 2011, 52, 50325035. Peyrottes, S.; Gallier, F.; Papillaud, A.; Bejaud, J.; Perigaud, C., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2007, 26, 1513-1515. Bhattacharya, A. K.; Thyagarajan, G., Chem. Rev. 1981, 81, 415-430. Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Comprehensive organic functional group transformations, Pergamon, 1995, Vol. 3, p 941. Corbel, B.; Medinger, L.; Haelters, J. P.; Sturtz, G., Synthesis-Stuttgart 1985, 1985, 1048-1051. Dhaene, F., 2009, Masterproef, Universiteit Gent, Faculteit bioingenieurswetenschappen. De Blieck, A.; Masschelein, K. G. R.; Dhaene, F.; Rozycka-Sokolowska, E.; Marciniak, B.; Drabowicz, J.; Stevens, C. V., Chem. Commun. 2010, 46, 258-260. Watts, P.; Wiles, C., J. Chem. Res. 2012, 36, 181-193. Hartman, R. L.; McMullen, J. P.; Jensen, K. F., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 75027519. Ferstl, W.; Schwarzer, M.; Loebbecke, S.; Fritz-Langhals, E.; Stohrer, J., Chem. Eng. J. 2008, 135, 292-297. Yoshida, J. I., Chem. Rec. 2010, 10, 332-341. Yoshida, J. I.; Nagaki, A.; Yamada, T., Chem.-Eur. J. 2008, 14, 7450-7459. Nieuwland, P. J.; Koch, K.; Van Harskamp, N.; Wehrens, R.; Van Hest, J. C. M.; Rutjes, F., Chem. Asian J. 2010, 5, 799-805.

Referenties

69

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 25. 26. 27. 28. 29.

Wiles, C.; Watts, P.; Haswell, S. J., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5261-5264. Wiles, C.; Watts, P.; Haswell, S. J.; Pombo-Villar, E., Lab Chip 2001, 1, 100-101. Kawaguchi, T.; Miyata, H.; Ataka, K.; Mae, K.; Yoshida, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2413-2416. Usutani, H.; Tomida, Y.; Nagaki, A.; Okamoto, H.; Nokami, T.; Yoshida, J., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3046-3047. Nagaki, A.; Takabayashi, N.; Tomida, Y.; Yoshida, J., Beilstein J. Org. Chem. 2009, 5, No. 16.

30. 31. 32. 33.

Nagaki, A.; Kim, H.; Yoshida, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8063-8065. Nagaki, A.; Kim, H.; Yoshida, J., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7833-7836. Watts, P.; Wiles, C., Chem. Commun. 2007, 443-467. Mikami, K.; Islam, N.; Yamanaka, M.; Itoh, Y.; Shinoda, M.; Kudo, K., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3681-3683.

34.

Mikami, K.; Yamanaka, M.; Islam, M. N.; Tonoi, T.; Itoh, Y.; Shinoda, M.; Kudo, K., J. Fluorine Chem. 2006, 127, 592-596. Nagaki, A.; Togai, M.; Suga, S.; Aoki, N.; Mae, K.; Yoshida, J., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11666-11675. Zuidhof, N. T.; de Croon, M.; Schouten, J. C.; Tinge, J. T., Chem. Eng. Technol. 2012,

35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46.

35, 1257-1261. Watts, P.; Wiles, C., Chem. Commun. 2007, 443-467. Suga, S.; Tsutsui, Y.; Nagaki, A.; Yoshida, J., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2005, 78, 12061217. Midorikawa, K.; Suga, S.; Yoshida, J. I., Chem. Commun. 2006, 3794-3796. He, P.; Watts, P.; Marken, F.; Haswell, S. J., Electrochem. Commun. 2005, 7, 918-924. He, P.; Watts, P.; Marken, F.; Haswell, S. J., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 41464149. He, P.; Watts, P.; Marken, F.; Haswell, S. J., Green Chem. 2007, 9, 20-22. Moingeon, M. D.; Chaussard, J., Process for the electrosynthesis of ketones, US4629541, December 16, 1986. Oelgemoller, M., Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1144-1152. Fuse, S.; Tanabe, N.; Yoshida, M.; Yoshida, H.; Doi, T.; Takahashi, T., Chem. Commun. 2010, 46, 8722-8724. Reintjens, R.; Puhl, A., Photochemical process for the preparation of a previtamine D,

48.

WO2008128783, October 30, 2008. Ratner, D. M.; Murphy, E. R.; Jhunjhunwala, M.; Snyder, D. A.; Jensen, K. F.; Seeberger, P. H., Chem. Commun. 2005, 578-580. Geyer, K.; Seeberger, P. H., Helv. Chim. Acta 2007, 90, 395-403.

49. 50.

Tuercke, T.; Panic, S.; Loebbecke, S., Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1815-1822. Roman-Leshkov, Y.; Chheda, J. N.; Dumesic, J. A., Science 2006, 312, 1933-1937.

47.

Referenties

70

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57.

58. 59. 60. 61.

Chheda, J. N.; Roman-Leshkov, Y.; Dumesic, J. A., Green Chem. 2007, 9, 342-350. Huang, T. C.; Fu, H. Y.; Ho, C. T., Biosci., Biotechnol., Biochem. 1996, 60, 516-517. Wozniak, L. A.; Stec, W. J., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2637-2640. Peng, W. M.; Shreeve, J. M., J. Fluorine Chem. 2005, 126, 1054-1056. Tolstikova, L. L.; Bel'skikh, A. V.; Shainyan, B. A., Russ. J. Gen. Chem. 2011, 81, 474-480. McIntyre, S. K.; Alam, T. M., Magn. Reson. Chem. 2007, 45, 1022-1026. Tisato, F.; Refosco, F.; Bolzati, C.; Agostini, S.; Porchia, M.; Cavazza-Ceccato, M.; Tokunaga, S., Preparation of bisphosphonoamine ligands for the synthesis of technetium nitride complexes for radiodiagnostic imaging, WO2007083395, July 26, 2007. Tam, C. C.; Mattocks, K. L.; Tishler, M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA - Physical Sciences 1981, 78, 3301-3304. Verwée, A., 2005, Masterproef, Universiteit Gent, Faculteit bioingenieurswetenschappen. Moonen, K.; Van Meenen, E.; Verwee, A.; Stevens, C. V., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7407-7411. Van Meenen, E.; Moonen, K.; Verwee, A.; Stevens, C. V., J. Org. Chem. 2006, 71,

66.

7903-7906. Rotthier, M., 2006, Masterproef, Universiteit Gent, Faculteit bioingenieurswetenschappen. De Blieck, A., 2007, Masterproef, Universiteit Gent, Faculteit bioingenieurswetenschappen. Stevens, C. V.; Van Meenen, E.; Masschelein, K. G. M.; Moonen, K.; De Blieck, A.; Drabowicz, J., Synlett 2007, 2549-2552. Roets, K., 2010, Masterproef, Universiteit Gent, Faculteit bioingenieurswetenschappen. De Blieck, A.; Catak, S.; Debrouwer, W.; Drabowicz, J.; Hemelsoet, K.; Verstraelen,

67. 68. 69.

T.; Waroquier, M.; Van Speybroeck, V.; Stevens, C. V., Eur. J. Org. Chem. 2013, 1058-1067. Redmore, D., J. Org. Chem. 1969, 34, 1420-&. Redmore, D., Chem. Rev. 1971, 71, 315-&. Takeuchi, I.; Shibata, Y.; Hamada, Y., Heterocycles 1985, 23, 1635-1638.

62. 63. 64. 65.

70. 71. 72.

Akiba, K.; Negishi, Y.; Inamoto, N., Synthesis-Stuttgart 1979, 55-56. Akiba, K. Y.; Kasai, T.; Wada, M., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1709-1712. Katritzky, A. R.; Keay, J. G.; Sammes, M. P., J. Chem. Soc.-Perkin Trans. 1 1981, 668-671.

73. 74.

Haase, M.; Goerls, H.; Anders, E., Synthesis-Stuttgart 1998, 195-200. Haase, M.; Gunther, W.; Gorls, H.; Anders, E., Synthesis-Stuttgart 1999, 2071-2081.

Referenties

71

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie 75. 76. 77. 78. 79.

McKillop, A.; Kemp, D., Tetrahedron 1989, 45, 3299-3306. Asseline, U.; Chassignol, M.; Aubert, Y.; Roig, V., Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1949-1957. Smith, G. V.; Notheisz, F., Heterogeneous Catalysis in Organic Chemistry, Academic Press, 1999, p 346. www.chemtrix.com/products (gelezen 25 april 2013). Baber, A.; de Vries, J. G.; Orpen, A. G.; Pringle, P. G.; von der Luehe, K., Dalton Trans. 2006, 4821-4828.

80. 81. 82. 83.

Sonnauer, A.; Feyand, M.; Stock, N., Crystal Growth & Design 2009, 9, 586-592. Balczewski, P.; Pietrzykowski, W. M., Tetrahedron 1997, 53, 7291-7304. Moorhoff, C. M., Synth. Commun. 2003, 33, 2069-2086. Ding, Y.; Zhao, W.; Song, W. F.; Zhang, Z. X.; Ma, B. C., Green Chem. 2011, 13, 1486-1489.

84.

Veerakumar, P.; Balakumar, S.; Velayudham, M.; Lu, K. L.; Rajagopal, S., Catal. Sci. Techn. 2012, 2, 1140-1145. Radeglia, R.; Bodeker, J., J. Prakt. Chem. 1988, 330, 1035-1037. Geddes, C. D.; Apperson, K.; Karolin, J.; Birch, D. J. S., Dyes Pigm. 2001, 48, 227231.

85. 86. 87.

Jean-Gerard, L.; Pauvert, M.; Collet, S.; Guingant, A.; Evain, M., Tetrahedron 2007, 63, 11250-11259.

Referenties

72

Evaluatie van de reactieselectiviteit bij microreactortechnologie

Recommend Documents