ESTROGENY A PSYCHICKÉ PORUCHY U ŽEN ESTROGENS AND PSYCHIATRIC DISORDERS IN WOMEN: A REVIEW Luboslav Stárka1, Marie Bičíková1, Martin Hill1, Ludmila Kančeva1, Tomáš Hájek2 1
Endokrinologický ústav Praha Psychiatrické centrum Praha
2
SOUHRN Četné studie nacházejí pohlavní rozdíly v epidemiologii afektivních i psychotických poruch. Specifické situace závislé na hormonech a reprodukčním cyklu ženy, jako je perimenstruační období, menarché, postpartální období, perimenopauza a menopauza, mohou spouštět symptomy duševních poruch. V těchto dějích hrají významnou roli sexuální steroidní hormony. Zvláště estrogeny se svým složitým působením na cerebrální funkce mohou měnit citlivost žen na afektivní nebo psychotické poruchy. Nedostatek estrogenů, jejich nadbytek nebo nerovnováha s jinými sexuálními hormony, které jsou na druhé straně pod estrogenním zpětnovazebným řízením, mohou spouštět psychické poruchy u predisponovaných žen. Je zřejmé, že stabilizace hormonální rovnováhy estrogenní terapií jako pomocnou antidepresivní, případně antipsychotickou léčbou může být pomocí v některých případech hormonálně závislých psychických poruch. Klíčová slova: estrogeny, menarché, premenstruační syndrom, perimenopauza, menopauza, afektivní poruchy, katameniální epilepsie
SUMMARY Various sexual differences were reported in epidemiology of psychiatric disorders. Specific hormonally dependent life cycles as perimenstrual period, menarche, postpartum, perimenopause or menopause may precipitate psychiatric symptomatology. In these events, sexual steroid hormones play an important role. In particular, estrogens with their complex effects on brain functions may be responsible for the susceptibility of women to affective or psychotic disorders. Lack of estrogens, their surplus or dysbalance with other gonadal hormones, which, on the other hand, are under feedback control of estrogens, may trigger psychiatric syndromes among susceptible women. It follows that stabilization of hormonal homeostasis by estrogen treatment as adjuvant antidepressant or antipsychotic therapy might be helpful in some cases of hormonal related psychiatric disorders. Key words: estrogens, menarche, premenstrual syndrome, perimenopause, menopause, affective disorders, catamenial epilepsy
Stárka L, Bičíková M, Hill M, Kančeva L, Hájek T. Estrogeny a psychické poruchy u žen. Psychiatrie
2003;7(3):178–183.
Úvod Je známou skutečností, že mezi pacienty jak endokrinologů, tak psychiatrů převládají ženy. Prevalence velkých depresí u žen je 1,5–3× vyšší než u mužů a během života postihuje 21 % žen oproti 13 % mužů. Také v epidemiologii jiných duševních poruch existují pohlavní rozdíly. Ženy mají odlišnou farmakokinetiku a zřejmě i farmakodynamiku psychofarmak, odlišné uspořádání a objemy různých částí mozku. Průtok krve mozkem je u nich vyšší než u mužů (Halbreich a Kahn, 2001). U žen mohou být psychické příznaky spouštěny nebo prohlubovány hormonálními změnami úzce vázanými na změny v reprodukčních funkcích, jako je perimenstruační období, menarché, postpartální období nebo perimenopauza. V těchto dějích hrají nezastupitelnou úlohu estrogeny. Estrogeny mimo své funkce v reprodukčním systému a v dalších periferních tkáních mají důležitou úlohu i v centrálním nervovém systému. Protože v mozkové tkáni nejen působí, ale jsou tam i syntetizovány, řadíme je mezi neurosteroidy.
Účinky estrogenů na neurální funkce V CNS jsou estrogeny nezbytné pro své organizační genomové účinky, pro vývoj mozku, jeho sexuální diferenciaci a pro udržení neurální architektury. Aktivační negenomové účinky se uplatňují v celém dalším životním cyklu. Negenomovým mechanizmem estrogeny působí v řadě struktur a systémů, jako je hypotalamus, hipokampus, cholinergní systém bazálního předního mozku, serotonergní systém mezimozku, dopaminergní systém, katecholaminergní systém kmene mozkového, v glii, v míše a na mozkový cévní systém. Nejdůležitější účinky estrogenů jsou uvedeny v tabulce 1.
Klinické studie svědčí pro to, že estrogeny ovlivňují některé paměťové a kognitivní funkce, stabilitu postoje, rovnováhu, pohyb, jemnou motoriku, náladu a afekty (Brace a Mc Cauley, 1997; Wise et al., 2001a,b). Mají významný neuroprotektivní účinek (Wise et al., 2001a,b; Behl, 2002a,b; Behl a Manthey, 2000), který byl sledován s velkou pozorností zejména ve vztahu s Alzheimerovou chorobou (Brinton, 2001), stárnutím (Silva et al., 2001) nebo rizikem iktu a reparací vzniklých poškození (Hurn a Macrea, 2000). Estrogeny nebo naopak jejich nedostatek jsou předmětem zájmu pro vysvětlení etiologie psychóz a poruch nálady u žen v různých životních obdobích a pro využití poznatků k terapii těchto poruch. Mechanizmus působení estrogenů v mozkových strukturách je pestrý a využívá všech obecných cest známých pro neurosteroidy (Halbreich, 1997; Dorda et al., 2001). Při posuzování účinku si však musíme uvědomit, že estrogeny jsou důležitým zpětnovazebným regulátorem jiných sexuálních hormonů, jako progesteronu (Chabert-Buffet et al., 2000), testosteronu, LH a FSH, takže je třeba brát v úvahu i působení
těchto hormonů nebo jejich metabolitů působících jako neurosteroidy. Estrogeny také výrazně zvyšují hladiny transportního globulinu pro sexuální steroidní hormony SHBG a tím ovlivňují aktuální hladinu biologicky dostupných steroidních pohlavních hormonů. Pestré účinky estrogenů na neurální funkce (viz tab. 2), které jsou podle současných představ účastny na řízení nálady a chování, jsou v souhlasu s vlastnostmi estrogenů coby antidepresiv (Halbreich, 1997). Estrogeny jsou agonisté serotoninu. Zvyšují postsynaptickou responzivitu na serotonin a zvyšují počet serotoninergních receptorů a záchyt tohoto transmiteru. Zvyšují syntézu serotoninu a hladiny jeho hlavního metabolitu, kyseliny 5-hydroxyindoloctové. Vyvolávají up-regulaci 5-HT1 receptorů a down-regulaci 5-HT2 receptorů. S antidepresivními účinky je konzistentní i skutečnost, že estrogeny selektivně zvyšují aktivitu noradrenalinu v mozku. Působení na tyrozinhydroxylázu je smíšené: někteří badatelé zaznamenali zvýšenou aktivitu v některých oblastech, kdežto jiní sníženou aktivitu v jiných částech mozku. Estrogeny zvyšují obrat noradrenalinu, ale vliv na plazmatické hladiny metabolitu noradrenalinu 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykolu je nejednoznačný. Zvýšená aktivita noradrenalinu je snad důsledkem sníženého zpětného vychytávání noradrenalinu a sníženého metabolizmu tohoto transmiteru daného inhibicí monoaminoxidázy a snížením aktivity katechol-O-metyltransferázy. Působení estrogenů na vazbu katecholaminů na a2-adrenoreceptory je smíšené, estrogeny však zvyšují jejich vazbu na b-adrenoreceptoty. Estrogeny jednoznačně snižují vazbu na imidazolinové receptory. Estrogeny působí antidopaminergně a redukují počet a senzitivitu dopaminergních, především D2-receptorů. Tím je zase vysvětlován jejich mírný antipsychotický účinek. Mimo monoaminergní systém působí estrogeny jako cholinergní agonisté v některých vybraných mozkových oblastech. Zvyšují aktivitu acetylcholinesterázy v preoptické oblasti, amygdale, frontálním kortexu a v CA1 oblasti hipokampu. Zvyšují počet muskarinových receptorů v mediálním, laterálním a ventromediálním hypotalamu, ale snižují je ve střední preoptické oblasti. Estrogeny také zvyšují elektrické výboje v neuronech hypotalamu po podání acetylcholinu. Tyto efekty společně se snížením vulnerabity neuronů zřejmě hrají roli v příznivém vlivu estrogenů na kognitivní funkce v průběhu stárnutí. Co se dalších receptorových systémů týká, působí estrogeny jako agonisté kyseliny g-aminomáselné (GABA), zvyšují vazbu agonistů GABA a up-regulují GABA receptory. Snižují také aktivitu dekarboxylázy kyseliny glutamové v hypotalamu. Účinek na endorfiny je nejednotný. Estrogeny navíc působí jako scavengery volných kyslíkových radikálů a tím brání poškození CNS tímto mechanizmem, implikovaným v patogenezi demencí, ale i afektivních poruch a psychózy (Garcia-Segura et al., 2001).
Estrogeny a psychické poruchy Vazebná receptorová místa pro estrogeny jako podmínka jejich působení jsou různě distribuována v různých oblastech mozku a mohou proto vyvolávat komplexní účinky. Díky přítomnosti modulátorů exprese estrogeny aktivovaných genů a receptorovým odlišnostem se mohou účinky estrogenů v různých oblastech mozku lišit. Účinky estrogenů, které mohou mít vztah k psychickým poruchám (Halbreich a Kahn, 2001), jsou uvedeny v tabulce 2. Kromě nejčastěji uváděných účinků na serotonergní, adrenergní a dopaminergní transmiterový systém je třeba si připomenout, že estrogeny zpětnovazebně řídí i sekreci dalších gonadálních steroidů, z nichž některé mohou působit přímo jako neuroaktivní steroidy nebo být prekurzorem jiných účinných neurosteroidů. To platí především o progesteronu (Chabert-Bufet, 2000) a z něho vznikajícím allopregnanolonu, který je silným agonistickým modulátorem GABAA/benzodiazepinového komplexu. Tyto vztahy mohou být alespoň částečným klíčem k vysvětlení některých pohlavních rozdílů v psychických reakcích na estrogeny, jak jsou dokumentovány v pokusech na experimentálních modelech (Galea et al., 2001; Duncko et al., 2001; Jenkins et al., 2001; Hafner et al., 1991).
Menarché a afektivní poruchy Vyšší incidence depresí u žen v porovnání s muži začíná v období nástupu dospívání. Není však jasno, od kterého roku života začíná rozdíl podle pohlaví v náchylnosti k afektivním poruchám. Pravděpodobně to bude věk mezi 11–13 roky, významný rozdíl je pak od Tannerova stupně dospívání III (Angold et al., 1998) a u dívek koreluje s hladinami sexuálních steroidních hormonů. Prevalence velkých depresí je u dívek ve věku 14–18 let dvojnásobně vyšší než u chlapců (Lewinsohn et al., 1998), v USA to bylo 20,6 % u dívek proti 10,5 % u mužů ve věku 14–24 let. Zatím není známo, proč k této diskrepanci mezi pohlavími dochází. Podle jedné hypotézy je to vliv sexuálních hormonů na serotoninergní systém, podle jiné hypotézy hrají roli při vulnerabitě k afektivním poruchám změny biologických rytmů. Zatím však rozdílům mezi adolescentními dívkami a chlapci příliš nerozumíme. Není také prakticky žádná zkušenost s možnou hormonální intervencí u poruchami postižených adolescentů.
Menarché a schizofrenie Sexuální dimorfizmus je patrný také v časovém průběhu onemocnění schizofrenií. První vrchol incidence schizofrenie je u žen významně nižší než u mužů a je posunutý zhruba o 3–4 roky do vyšší věkové skupiny. Popsané rozdíly zřejmě souvisí s protektivním působením pohlavních hormonů, především estrogenů. To potvrzují studie nacházející pozdější nástup psychózy u žen s časnější menarché (Cohen et al., 1999). Kromě toho mají pacientky se schizofrenií nižší hladiny estrogenů (Hafner et al., 1998). Toto pozorování bylo učiněno opakovaně již v preneuroleptické éře a nesouvisí zřejmě s hyperprolaktinemií navozenou antipsychotickou medikací. Kromě toho se u žen po 45. roce života objevuje druhý vrchol incidence schizofrenie, který u mužů chybí. Zde se zřejmě jedná o iniciální fáze poklesu protektivního vlivu pohlavních hormonů s blížící se menopauzou (přehled viz Riecher-Rossler a Hafner, 1993). Estrogeny ale také modifikují klinický průběh psychózy. Významně více žen bývá přijímáno k hospitalizaci se schizofrenií perimenstruálně, kdy jsou nízké hladiny estrogenů. Periovulačně, ve fázi cyklu charakterizované vysokými hladinami estrogenů zase dochází ke zmírění psychotické symptomatologie. Zde zřejmě hrají roli antidopaminergní účinky estrogenů, které působí jako jakási endogenní antipsychotika (Riecher-Rossler et al., 1994; Robinson, 2001).
Premenstruační syndromy Až u 95 % žen provází pozdní fázi luteálního cyklu mírné psychické příznaky. Pro těžké formy tohoto syndromu byla ve 4. vydání Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch zavedena kategorie premenstruační dysforický syndrom (PMS). Vyznačuje se velice pestrou symptomatologií. Nejčastěji se uvádějí kromě fyzických příznaků vznětlivost a podráždění, depresivní nálady, rychlé změny nálady, úzkostlivost a napětí, ztráta zájmu, snížená koncentrace a životní energie, poruchy spánku a chuti k jídlu. Premenstruační syndrom má 3–9% prevalenci a alespoň a někdy v životě se s ním setkalo 50–80 % žen. Ženy, které trpí premenstruačním syndromem, se od kontrol odlišují v mnoha směrech, a to i tehdy, jsou-li asymptomatické. Mají odlišné kognitivní funkce, personalitu, serotoninergní děje, funkci štítné žlázy a vybavení receptory pro noradrenalin (přehled viz Halbreich, 1995; Dickerson et al., 2003). Patogeneze premenstruačního syndromu je stále ještě nejasná, i když za spouštěče se víc jak 70 let považují steroidní sexuální hormony. Předpokládá se nedostatek estrogenů, nedostatek progesteronu, změna poměru obou těchto steroidů nebo změny citlivosti na cirkulující pohlavní hormony. Studie sledující hormonální rozdíly mezi ženami s PMS, případně s významnými výkyvy nálady v průběhu cyklu a kontrolami jsou nekonzistentní. Většinou však nenacházejí signifikantní rozdíly v koncentracích estrogenů, progesteronu, ani ve vzorcích hormonální sekrece (přehled viz Rubinow et al., 1998). Přesto však je obecně známa zkušenost, že při anovulačních cyklech nebo při potlačení ovulace hormonální antikoncepcí, účinněji však syntetickým androgenem danazolem nebo analogy gonadoliberinu, se potíže nedostavují. Tento efekt lze zvrátit substitucí estrogenů nebo progestinu. Manipulace s estrogeny a progesteronem neovlivnily náladu u žen bez anamnézy premenstruačního syndromu (Schmidt et al., 1998). Zvýšená reaktivita některých žen na výkyvy hladin hormonů může být dána odlišnostmi ve funkci serotonergního systému. U žen s PMS jsou nacházeny změny v kvantitativních (snížená koncentrace serotoninu, snížené vychytávání serotoninu v destičkách) i nepřímých (snížená neuroendokrinní odpověď na podání prekurzorů serotoninu) ukazatelích funkce serotonergního systému. Deplece serotoninu zhoršuje PMS a podávání antidepresiv ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), případně přímých agonistů serotoninu příznaky zmírňuje (Dimmock et al., 2000). Navíc v léčbě PMS se antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxetin nebo sertralin) zdají být účinnější než látky působící převážně přes noradrenergní systém (Dickerson et al., 2003; Eriksson et al., 1995). V důsledku výše popsané interakce mezi estrogeny a serotonergním systémem však může být dysfunkce serotonergního systému následkem dysregulace estrogenního systému. Inhibitory prostaglandinů, diuretika, mohou přinést určitou úlevu, ale hormonální léčba agonisty gonadoliberinu, androgeny, estrogeny, gestageny nebo psychotropními látkami očekávaný efekt zpravidla nepřináší a vedlejší účinky její užití značně omezují (Dickerson et al., 2003). V léčbě PMS se doporučuje léčba progestiny. Ta však není vždy účinná, snad proto, že se po podání syntetických progestinů snižuje tvorba progesteronu jako zdroje allopregnanolonu, který jako neurosteroid
má výrazné tlumivé, antianxiózní a analgetické působení. Terapie estrogeny, nejlépe v náplasťové formě, se osvědčuje tehdy, když je estrogenu podáno touto cestou taková dávka, že je ovulace spolehlivě potlačena, např. 200 mg estradiolu dvakrát týdně po dobu dvou měsíců.
Postpartální psychické poruchy U 10–22 % matek se objevují postpartálně do 6 měsíců, z velké většiny (90 %) však do jednoho měsíce, velké nebo malé deprese. Ještě větší incidence je u adolescentních matek. Mírná forma, postpartální blues s dysforií, vyznačená labilní náladou, podrážděností, pláčem, úzkostmi, nespavostí a sníženou chutí k jídlu během prvního týdne po porodu je téměř normou, protože postihuje většinu matek. Již Kraepelin popsal v roce 1909 postpartální psychózu. Po porodu vzrůstá riziko relapsu až 20× (Davies et al., 1995). Příčinou vyvolávající psychické změny je zřejmě náhlý pokles vysokých hladin gonadálních hormonů během porodu a těsně po něm (Bloch et al., 2000). Nejsme si však jisti, který z těchto hormonů je za spuštění kaskády zodpovědný. Jistě určitý vliv na vyvolání dysforických stavů bude mít pokles progesteronu, který je zdrojem allopregnanolonu s jeho příznivými zklidňujícími účinky (Bičíková et al., 1998), ale klinická zkušenost (Ahokas et al., 1999) o zlepšování stavu při podávání estrogenů, zejména v kombinaci s antidepresivy, svědčí i pro účast estrogenů. Pro rozvoj psychózy je zřejmě klíčové opadnutí antidopaminergního vlivu estrogenů.
Perimenopauzální psychické poruchy V perimenopauze přestává zrání folikulů, nedochází k ovulaci, zaniká menstruační krvácení a kontinuálně se snižuje sekrece estrogenů a progesteronu, zatímco gonadotropiny, zejména FSH, stoupají. Kromě změn na reprodukčním systému a ostatních somatických známek a vegetativní symptomatologie (návaly, pocení, poruchy spánku) se objevují i podrážděnost, pokles libida a mentální zpomalení (Robinson, 2001). Asi 10 % žen v perimenopauze (Schmidt et al., 1997) má změny nálady, které lze spojovat přímo s tímto stavem. Také poměr žen a mužů s afektivními poruchami v tomto období stoupá z 2 : 1 na 4 : 1. V tomto přechodném období se může příznivě uplatnit antidepresivní působení estrogenů, jak o tom svědčí některé klinické studie (Schmidt et al. 2000; Soares et al., 2001) s transdermálním podáváním estradiolu, i když s jinými přípravky výsledky nebyly tak přesvědčivé.
Menopauzální psychické poruchy V menopauze ať přirozené, nebo vyvolané chirurgicky ovarektomií klesá nebo zcela mizí ovariální zdroj estradiolu a převažujícím estrogenem se stává estron z periferní konverze androgenů, zejména v tukové tkáni. Pokles estrogenů, ale také androgenů má za následek řadu systémových změn v reprodukčním ústrojí, v kardiovaskulárním systému a v kostním obratu. Hormonální změny v menopauze zřejmě vedou k mírnému zhoršení kognitivních funkcí. U významné části žen se v souvislosti s menopauzou objevují afektivní poruchy, obzvláště v perimenopauzálním období. Riziko rozvoje těchto poruch je vyšší u menopauzy navozené chirurgicky, dále u žen vystavených více stresorům. Epidemiologické studie o vztahu mezi menopauzou a incidencí afektivních poruch však používají nejednotná kritéria pro menopauzu a afektivní poruchy a nejsou ve svých závěrech zcela konzistentní (Richardson a Robinson, 2000). Nástup menopauzy je ale zřejmě také rizikovým faktorem i pro rozvoj např. schizofrenie. Perimenopauzálně vzrůstá incidence schizofrenie u žen a zhoršuje se také klinický průběh a odpověď na medikaci (Robinson, 2001). Kromě biologických změn popsaných výše se na vzniku těchto poruch podílí také s menopauzou související psychologické a sociální faktory, jako změna role, ztráta fertility atd. Z řady klinických studií (viz Freedman, 2002; Halbreich, 1997; Halbreich a Kahn, 2001, Wiklund et al., 1993) plyne, že estrogenní náhradní terapie (HRT) v postmenopauze má příznivý vliv nejen na většinu menopauzálních symptomů a kostní denzitu, ale zlepšuje i náladu, známky deprese, úzkostlivost a pocit životní pohody. Rovněž libido a sexuální apentence se může zvyšovat, zejména je-li současně s estrogeny
substituován i nedostatek androgenů. Z forem farmakologických přípravků se nejlépe osvědčila transdermální cesta, uvolnění do odběhu 50 mg estradiolu/den bylo dostatečnou dávkou (Wiklund et al., 1993). Nově je zaváděna pulzní terapie estrogeny intranazálními spreji (Genazzani a Bernardi, 2002; Mattsson, 2002; Lachowsky, 2002). V USA oblíbené konjugované ekvinní estrogeny byly doporučovány u klimakterických poruch nálady ještě před přikročením k antidepresivům (Caranza-Lira a ValentinoFiguerola, 1999), konjugované estrogeny byly však přípravkem, který v kombinaci s medroxyprogesteronem byly předmětem intenzivní diskuze o benefitu HRT proti nebezpečí karcinomu mammy (viz Stárka, 2003). Slibné jsou studie s podáváním 2,5 mg tibolonu/den, příliš se neosvědčil mestranol. U chirurgicky vyvolané menopauzy jsou estrogeny ještě efektivnějším prostředkem k zamezení výpadových obtíží než u přirozené postmenopauzy, estrogeny poměrně dobře zajišťují pocit životní pohody a zlepšují náladu a pomáhají na slušné úrovni udržet i sexualitu. Nezáleží při tom tak na typu estrogenního přípravku jako u přirozené menopauzy, i když estradiol je i zde nejvhodnější. Podpora podáním testosteronu v dávce do 150 mg/den tento účinek ještě zvyšuje. Hormonální substituce v menopauze snižuje nezbytné dávky antipsychotik a snižuje výskyt negativních příznaků u pacientek se schizofrenií (Lindamer et al., 2001). Ve dvojitě slepé studii augmentace estrogenů k terapii antipsychotiky u žen v premenopauzálním období příznivě ovlivnila halucinace, poruchy myšlení a bludnou produkci (Kulkarni et al., 2001).
Katameniální epilepsie Termínem katameniální epilepsie se označují epileptické záchvaty, jejichž výskyt je kumulován v závislosti na menstruačním cyklu. Terminologie není dosud zcela jednotná. Nejčastěji (Herzog et al., 1997) jsou rozlišovány tři typy exacerbace záchvatů: ty se mohou dostavovat (1) perimenstruačně, (2) periovulačně a (3) během celé luteální fáze, především s anovulačními cykly (hladina progesteronu 22. den cyklu je menší než 15 nmol/l). Estrogeny zde hrají nepříznivou úlohu, protože snižují práh pohotovosti ke křečím, zatímco progesteron epileptiformní výboje tlumí. Ovšem v experimentu ovarektomie nemění práh pohotovosti ke křečím a nedostatek estrogenů není tedy proti záchvatům dostatečnou ochranou (Klein a Herzog, 1998). Progesteron snižuje epileptoformní výboje, ale jen u samic, nikoli u samců. Poměr estradiolu/progesteronu koreluje s frekvencí záchvatů. Hladina obou hormonů je ovlivňována aktivitou steroidogenních enzymů, působících jak na tvorbu hormonů samých, tak na jejich metabolizmus. Aktivita enzymů závisí na řadě endo- i exogenních faktorů. Například je známé, že u žen trpících katameniální epilepsií je častý výskyt premenstruačního syndromu (PMS). Podle některých autorů je PMS způsobený změněnou aktivitou 5areduktázy (Bičíková et al., 1998; Monteleone et al., 2000), tedy enzymu redukujícího progesteron na allopregnanolon, hormon s analgetickými, antikonvulzními, antidepresivními a hypnotickými účinky. Proto by allopregnanolon nebo spíše jeho syntetická obdoba, která by nepodléhala nežádoucí oxidaci v organizmu, mohl být také účinným lékem u katameniálních epilepsií (Reddy et al., 2000; Reddy et al., 2001). Hormonální adjuvantní terapie katameniální epilepsie je v současné době nejlépe realizována progesteronem, nikoli však syntetickými progestiny. Klíčovou úlohu zde zřejmě má zmíněný allopregnanolon jako tlumivý neurosteroid vznikající z progesteronu, nikoli ze syntetických progestinů, které naopak zpětnou vazbou brzdí sekreci progesteronu (Bičíková et al., 2002). Zkoušen je ganaxolon, derivát allopregnanolonu s 3b -metylskupinou, který má delší poločas. Kromě toho byl zkoušen k úpravě hormonální homeostázy cyklu klomifen jako antiestrogen, agonisté gonadoliberinu, které mají snižovat biosyntézu estrogenů, nebo blokátory kortikoliberinu (CRH), tj. glukokortikoidy, ACTH či antagonisté CRH, protože CRH má – alespoň v určitých vývojových obdobích – konvulzivní účinek (Klein a Herzog, 1998).
Závěr Estrogeny nebo jejich nedostatek u žen mají významnou úlohu v řízení nálady a chování a v patobiologii afektivních poruch i psychotických poruch. Zdá se, že jsou zde významnější změny v zásobování estrogeny než jejich aktuální hladiny. Proto při hormonální léčbě psychických poruch je důležité dosáhnout stabilizace
vnitřního endokrinního prostředí. Léčba afektivních poruch souvisejících s posuny sexuálních hormonů u žen bude podle Halbreicha a Kahna (2001) úspěšná tehdy, když (1) upraví a stabilizuje hormonální homeostázu, je-li porušena tak, jak tomu je postpartálně, perimenstruačně nebo perimenopauzálně, (2) bude použita jako psychomodulátor v případech se snížením hladin estrogenů a při zvýšené vulnerabitě k dysforickým poruchám, např. u postmenopauzálních žen a (3) bude použita jako antidepresivum prvé volby u depresí v perimenopauze. Estrogeny mají také zřejmě terapeuticky slibný antipsychotický potenciál.
Práce vznikla v rámci řešení grantového úkolu NB/6691-3 Interní grantové agentury MZ ČR prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. Endokrinologický ústav Národní 8 116 94 Praha 1 e-mail:
[email protected] Do redakce přišlo: 10. ledna 2003 K publikaci přijato: 19. června 2003
LITERATURA Ahokas A, Kaukoranta J, Aito M. Effect of estradiol on postpartum depression. Psychopharmacology 1999;146:108–110. Angold A, Costello EJ, Worthman CJ. Puberty and depression: the roles of age, pubertal status and pubertal timing. Psychol Med 1998;28:51–61. Behl Ch. Oestrogen as a neuroprotective hormone. Nature Rev Neuroscience 2002a;3:433–442. Behl C. Sex hormones, neuroprotection and cognition. Prog Brain Res 2002b;138:135–142. Behl Ch, Manthey D. Neuroprotective activities of estrogen: An update. J Neurocytology 2000;29:351–359. Bičíková M, Dibbelt L, Hill M, Hampl R, Stárka L. Allopregnanolone in women with premenstrual syndrome. Horm Metab Res 1998;30:227–230. Bičíková M, Putz Z, Hill M, Hampl R, Dibbelt L, Tallová J, Stárka L. Serum levels of neurosteroid allopregnanolone in patients with premenstrual syndrome and patients after thyroidectomy. Endocr Regul 1998;32:87–92. Bičíková M, Hill M, Havlíková H, Cibula D. Catamenial epilepsy and neuroactive steroids. In Book of Abstracts. 2nd International Symposium on Progestins, Progesterone Receptor Modulators and Progesterone Antagonists. Siena, Italy, 2002;50. Bloch M, Schmidt PJ, Danceau M et al. Effects of gonadal steroids in women with a history of postpartum depression. Am J Psychiatry 2000;157:924–930. Brace M, MacCauley. Oestrogens and psychological well-being. Ann Med 1977;29:283–290. Brinton BD: Cellular and molecular mechanisms of estrogen regulation of memory function against Alzheimer´s disease: Recent insights and remaining challanges. Learning Memory 2001;8:121–133. Caranza-Lira S, Valentino-Figuerola ML. Estrogen therapy for depression in postmenopausal women. Int J Gynecol Obstet 1999;65:35–38.
Cohen RZ, Seeman MV, Gotowiec A, Kopala L. Earlier puberty as a predictor of later onset of schizophrenia in women. Am J Psychiatry 1999;156:1059–1064. Davies A, McIvor RJ, Kumar RC. Impact of childbirth on a series of schizophrenic mothers: a comment on the possible influence of oestrogen on schizophrenia. Schizophr Res 1995;16:25–31. Dickerson LM, Mazyck PJ, Hunter MH. Premenstrual syndrome. Am Fam Physician 2003;67:1743–1752. Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O’Brien PM. Efficacy of selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet 2000;356:1131–1136. Dorda M, Vlček K, Chodounská H, Vyklický L jr. Neurosteroidy – mechanizmus působení a možnosti užití v klinické praxi. Psychiatrie 2001;5(Suppl.3):5–9. Duncko R, Kiss A, Skultetyová I, Rusnak M, Ježová D. Corticotropin-releasing hormone mRNA levels in response to chronic mild stress rise in male but not in female rats while tyrosin hydroxylase mRNA levels decrease in both sexes. Psychoneuroendocrinology 2001;26:77–89. Eriksson E, Hedberg MA, Andersch B, Sundblad C. The serotonin reuptake inhibitor paroxetin is superior to the noradrenaline reuptake inhibitor maprotiline in the treatment of premenstrual syndrome. Neuropsychopharmacology 1995;12:167–176. Freedman MA. Quality of life and menopause: the role of estrogen. J Womens Health (Larchmt) 2002;11:703–718. Galea LA, Wide JK, Barr AM. Estradiol alleviates depressive-like syndrom symptoms in a novel animal model of post-partum depression. Behav Brain Res 2001;122:1–9. Garcia-Segura LM, Azcoitia I, DonCarlos LL. Neuroprotection by estradiol. Prog Neurobiol 2001;63:29–60. Garlow SJ, Musselman DJ, Nemeroff CB. The neurochemistry of mood disorders: clinical studies In: Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS, eds, Neurobiology of Mental Illness. New York: University Oxford Press, 1999: 248–364. Genazzani AR, Bernardi F. Estrogen effects on neuroendocrine function: the new challenge of pulsed therapy. Climacteric 2002;5(Suppl 2):50–56. Hafner H, Behrens S, De Vry J, Gattaz WF. An animal model for the effects of estradiol on dopaminemediated behavior: implications for sex differences in schizophrenia. Psychiatry Res 1991;38:125–134. Hafner H, Maurer K, Loffler W, an der Heiden W, Munk-Jorgensen P, Hambrecht M, Riecher-Rossler A. The ABC Schizophrenia Study: a preliminary overview of the results. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998;33:380–386. Halbreich U. Menstrually related disorders: what we do know, what we only believe that we know, and what we know that we do not know. Crit Rev Neurobiol 1995;9:163–175. Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression. Neurolgy 1997;48(Suppl. 7):S16–20. Halbreich U, Kahn L. Role of estrogen in the aetiology and treatment of mood disorders. CNS Drugs 2001;15:797–817. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997;38:1082–1088. Hurn PD, Macrae IM. Estrogen as neuroprotectant in stroke. J Cerebral Blood Flow Metab 2000;20:631–652. Chabbert-Buffet A, Skinner DC, Caraty A, Bouchard P. Neuroendocrine effects of progesterone. Steroids
2000;65:613–620. Jenkins JA, Williams P, Kramer GL, Davis LL, Petty F. The influence of gender and the estrous cycle on learned helplessness in the rat. Biol Psychol 2001;58:147–158. Klein P, Herzog G. Hormone effects on epilepsy in women. Epilepsia 1998;39:S9–S16. Kulkarni J, Riedel A, De Castella AR, Fitzgerald PB, Rolfe TJ, Taffe J, Burger H. Estrogen – a potential treatment for schizophrenia. Schizophr Res 1-3-2001;48:137–144. Lachowsky M. Estrogen therapy: from women’s choice to women’s preference. Climacteric. 2002;5(Suppl 2):46–49. Lewinsohn PM, Rohde P, Seeley JR. Major depressive disorder in older adolescents: prevalence, risk factors, and clinical implications. Clin Psychol Rev 1998; 18: 765–794. Lindamer LA, Buse DC, Lohr JB, Jeste DV. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with schizophrenia: positive effect on negative symptoms? Biol Psychiatry 2001;49:47–51. Mattsson LA. Safety and tolerability of pulsed estrogen therapy: key factors for an improved compliance. Climacteric 2002;5(Suppl 2):40–45. Monteleone P, Luisi S, Tonetti A, Bernardi F, Genazzani AD, Luisi M, Petraglia F, Genazzani AR. Allopregnanolone concentrations and premenstrual syndrome. Eur J Endocrinol 2000;142:269–273. Reddy DS, Rogawski MA. Enhanced anticolvunsant activity of ganaxolone after neurosteroid withdrawal in a rat model of catamenial epilepsy. J Pharmacol Exp Ther. 2000;294:909–915. Reddy DS, Kim HY, Rogawski MA. Neurosteroid withdrawal model of premenstrual catamenial epilepsy. Epilepsia 2001;42:337–344. Richardson TA, Robinson RD. Menopause and depression: a review of psychologic function and sex steroid neurobiology during the menopause. Prim Care Update Ob Gyns 2000;7:215–223. Riecher-Rossler A, Hafner H. Schizophrenia and oestrogens—is there an association? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993;242:323–328. Riecher-Rossler A, Hafner H, Stumbaum M, Maurer K, Schmidt R. Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? Schizophr Bull 1994;20:203–214. Robinson GE. Psychotic and mood disorders associated with the perimenopausal period. Epidemiology, aetiology and mangement. CNS Drugs 2001;15:175–184. Rubinow DR, Schmidt PJ, Roca CA. Estrogen-serotonin interactions: implications for affective regulation. Biol Psychiatry 1998;44:839–850. Silva I, Mor G, Naftolin F. Estrogen and the aging brain. Maturitas 2001;38:95–101. Schmidt PJ, Nieman LK, Danaceau MA, Adams LF, Rubinow DR. Differential behavioral effects of gonadal steroids in women with and in those without premenstrual syndrome. N Engl J Med 1998;338:209–216. Schmidt PJ, Nieman L, Danceau MA et al. Estrogen replacement in perimenopause-relted depression: a preliminary report. Am J Obstetr Gynecol 2000;183:414–420. Schmidt PJ, Roca CA, Bloch M et al. The perimenopause and affective disorders. Semin Reprod Endocrinol 1997;15:91–100. Soares CN, Almeida OP, Joffe H et al. Efficiacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in
perimenopausal women. Arch Gen Psychiatry 2001;58:529–534. Stárka L. Jak je to s riziky hormonální náhradní terapie (HRT) u postmenopauzálních žen? Diabet Metab Endokrin Výživa 2003;6:30–32. Wiklund I, Karlberg J, Mattson L. Quality of life of menopausal women on a regimen of transdermal estradiol therapy: a double-blind placebo controlled study. Am J Obstetr Gynecol 1993;168:824–830. Wise PM, Dubal DB, Wilson ME, Rau SW, Böttner M. Minireview: Neuroprotective effects of estrogen – new insights into mechanism of action. Endocrinology 2001;142:969–973. Wise PM, Dubal DB, Wilson ME, Rau SW, Liu Y. Estrogens: trophic and protective factors in the adult brain. Front Neuroendocrinol 2001;22:33–66.
