I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítménydózis(ok), alkalmazási mód(ok), kérelmező(k), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban
1
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Ausztria
Kwizda Pharma GmbH Effingergasse 21 1160 Vienna Austria Kwizda Pharma GmbH Effingergasse 21 1160 Vienna Austria Kwizda Pharma GmbH Effingergasse 21 1160 Vienna Austria Rösch & Handel Scheringgasse 2/Objekt 2 1140 Vienna Austria Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 1210 Vienna Austria Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer, spol. s r.o., Praha Stroupežnického 17 150 00 Prague 5 Czech Republic
Ergotop 10 mg Tabletten
10 mg
tabletta
oralis alkalmazás
Ergotop 20 mg Filmtabletten
20 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Ergotop 30 mg Filmtabletten
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Nicergin - Filmtabletten
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Sermion 30 mg Filmtabletten
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Sermion
4 mg/4 ml
por és oldószer oldatos injekcióhoz
intramuscularis és intravénás alkalmazás
Sermion
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
SERMION
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Ausztria
Ausztria
Ausztria
Ausztria
Bulgária
Bulgária
Csehország
2
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Franciaország
SANOFI AVENTIS France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France SANOFI AVENTIS France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France SANOFI AVENTIS France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes France BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes France EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France
SERMION 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
SERMION 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
SERMION 5 mg, poudre pour solution pour perfusion
5 mg
por oldatos infúzióhoz
intravénás alkalmazás
NICERGOLINE BIOGARAN 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE BIOGARAN 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE EG 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE EG 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Franciaország
3
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Franciaország
MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France Pfizer Kft. Alkotás u. 53., MOM Park F épület 1123 Budapest Hungary Pfizer Italia srl Via Isonzo, 71 04100 Latina Italy
NICERGOLINE MYLAN 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE MYLAN 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE QUALIMED 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE QUALIMED 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE TEVA 10 mg, gélule
10 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
NICERGOLINE TEVA 5 mg, gélule
5 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
SERMION 30 mg filmtabletta
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
SERMION
10 mg/ml
por és oldószer belsőleges oldathoz
oralis alkalmazás
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Franciaország
Magyarország
Olaszország
4
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Olaszország
Pfizer Italia srl Via Isonzo, 71 04100 Latina Italy Pfizer Italia srl Via Isonzo, 71 04100 Latina Italy Pfizer Italia srl Via Isonzo, 71 04100 Latina Italy Pfizer Italia srl Via Isonzo, 71 04100 Latina Italy Angenerico spa Via Nocera Umbra, 75 00181 Roma Italy Angenerico spa Via Nocera Umbra, 75 00181 Roma Italy Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio - Varese Italy Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio - Varese Italy EG spa Via Scarlatti Domenico, 31 20124 Milano Italy
SERMION
5 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
SERMION
10 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
SERMION
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
SERMION
30 mg
oldódó tabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA ANGENERICO
10 mg/ml
por és oldószer belsőleges oldathoz
oralis alkalmazás
NICERGOLINA ANGENERICO
30 mg
tabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA SANDOZ
30 mg
pezsgőtabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA SANDOZ
30 mg
tabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA EG
30 mg
tabletta
oralis alkalmazás
Olaszország
Olaszország
Olaszország
Olaszország
Olaszország
Olaszország
Olaszország
Olaszország
5
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Lettország
Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia
Nicerium
10 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Lettország
Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia
Nicerium
30 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
Lettország
Pfizer Italia S.r.l., Via Isonzo 71, 04100 Latina, Italy
Sermion
5 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Lettország
Pfizer Italia S.r.l., Via Isonzo 71, 04100 Latina, Italy
Sermion
10 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Litvánia
Pfizer Italia S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Italy
Sermion
4mg
por és oldószer oldatos injekcióhoz
intramuscularis és intravénás alkalmazás
Litvánia
Pfizer Italia S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT) Italy Pfizer Italia S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT) ,Italy
Sermion
5 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
Sermion
10 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
Litvánia
Pfizer Italia S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT) , Italy
Sermion
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Litvánia
Sandoz d.d.,Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Sandoz d.d.,Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego 39 85-619 Bydgoszcz Poland
Nicerium
30 mg
kemény kapszula
oralis alkalmazás
Nicerium
10 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Nicergolin
10 mg
tabletta
oralis alkalmazás
Litvánia
Litvánia Lengyelország
6
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Lengyelország
Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road CT13 9 NJ Kent, Sandwich United Kingdom
Nicergolin
10 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
Lengyelország
Pfizer Italia S.r.l. Borgo San Michele SS 156 Km 50 Latina Italy Laboratórios Pfizer, Lda. PRT Lagoas Park, Edifício 10 Porto Salvo Portugal
Nicergolin
4 mg
por és oldószer oldatos injekcióhoz
intramuscularis és intravénás alkalmazás
Sermion 30
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania
NICERGOLINA LPH 5 mg
5 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA LPH 10 mg
10 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
NICERGOLINA LPH 30 mg
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
GRALIN 5 mg
5 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Románia
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania
GRALIN 10 mg
10 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Románia
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania
GRALIN 30 mg
30 mg
filmtabletta
oralis alkalmazás
Portugália
Románia
Románia
Románia
Románia
7
Tagállam EU/EGT
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
Név
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
Románia
HEXAL AG Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germany
NICERIUM® 10
10 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
Románia
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germany
NICERIUM® 15
15 mg
módosított hatóanyagleadású kemény kapszula
oralis alkalmazás
Románia
HEXAL AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germany
NICERIUM® 30 UNO
30 mg
módosított hatóanyagleadású kemény kapszula
oralis alkalmazás
Spanyolország
PFIZER, S.L. Avenida de Europa, 20 B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid) Spain
SERMION 5 mg
5 mg
bevont tabletta
oralis alkalmazás
8
II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változásnak és a forgalomba hozatali engedélyek visszavonásának (amennyiben szükséges) az indoklása, figyelembe véve az egyes készítmények jóváhagyott indikációit
9
Tudományos következtetések A nicergolint tartalmazó gyógyszerkészítmények tudományos értékelésének átfogó összegzése (lásd I. melléklet) 2012. január 18-án Franciaország beterjesztést nyújtott be a módosított 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében az alábbi ergot-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozóan: dihidroergokriptin/koffein, dihidroergokrisztin, dihidroergotamin, dihidroergotoxin és nicergolin. Egy 2011-ben lefolytatott nemzeti farmakovigilanciai ellenőrzést követően ezen készítmények némelyikével kapcsolatos beérkezett új spontán bejelentések súlyos fibrózisról és ergotizmusról számoltak be, és Franciaország úgy ítélte meg, hogy a korlátozottan bizonyított hatásosság nem haladja meg ezt a biztonságossági aggályt. Ezért a CHMP véleményét kérték annak tekintetében, hogy az ergotszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartása, módosítása, felfüggesztése vagy visszavonása szükséges-e az alább ismertetett indikációkban: • • • • • • • •
Időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimerkór vagy egyéb demenciák kivételével) A claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén A Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése A feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelése Érrendszeri eredetű akut retinopátiák A migrénes fejfájás megelőzése Ortostatikus hipotónia A vénás-nyirokkeringési elégtelenség tüneti kezelése
A nicergolin egy félszintetikus ergolin-származék, amely úgy tűnik, az alábbi hatással rendelkezik: (i) α1-adrenoceptor antagonista, azaz értágító hatású és növeli az artériás véráramlást; (ii) fokozza a kolinerg és katekolaminerg neurotranszmitterek aktivitását; (iii) gátolja a trombociták aggregációját; (ív) fokozza a metabolikus aktivitást, ami az oxigén- és glükóz felhasználás növekedését eredményezi; és (v) neurotróf és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. A nicergolint tartalmazó gyógyszerkészítmények jóváhagyott indikációi közül azok, amelyeket a jelen beterjesztési eljárás érint és legalább egy tagállamban engedélyezve vannak, az alábbiak (az indikáció megfogalmazása készítményenként eltérő lehet): • • • • • •
Időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimerkór vagy egyéb demenciák kivételével) A claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén A Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése A feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelése Érrendszeri eredetű akut retinopátiák A migrénes fejfájás megelőzése
A demenciát és a demenciával összefüggő indikációkat ezen beterjesztési eljárás nem érinti. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai benyújtottál a klinikai vizsgálatokból és megfigyeléses vizsgálatokból származó valamennyi rendelkezésre álló hatásossági adatot, beleértve azokat az adatokat is, amelyek a forgalomba hozatal első engedélyezését követően láttak napvilágot. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai emellett benyújtották az ergot-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeikkel összefüggésben előforduló fibrózisos reakciókról (szívvel összefüggő fibrózis pulmonális hipertóniával vagy anélkül, pulmonális, pleurális, peritoneális, retroperitoneális stb.) és ergotizmusról érkezett spontán bejelentésekről készített saját áttekintéseiket és kritikai összefoglalóikat. Ahol lehetőség volt rá, benyújtották a fibrózis kockázatának értékelésére vonatkozóan rendelkezésre álló összes többi adat (azaz az irodalmi, preklinikai, egyéb klinikai adatok, így az epidemiológiai vizsgálatok) áttekintését. A CHMP a nicergolin biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatban rendelkezésre álló valamennyi adatot mérlegelte.
10
Klinikai hatékonyság Az „Időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimerkór vagy egyéb demenciák kivételével)” indikáció hatásossági oldalára vonatkozóan a hatásossági adatok főként demenciában (Alzheimer-kór, multiinfarktusos demencia, vaszkuláris demencia, Parkinson-kór stb.) szenvedő betegek részvételével elvégzett vizsgálati publikációkból származnak, de a demenciát ez a beterjesztési eljárás nem érintette. Általánosságban elmondható, hogy a vizsgálatok elrendezése megfelelő volt (randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos), a diagnózisok felállítása a vizsgálatok időpontjában érvényben lévő besorolási kritériumoknak megfelelően történt, az elsődleges hatásossági skálákat előzetesen meghatározták (MMSE, SCAG, ADAS-Cog). Az eredmények statisztikailag szignifikáns különbséget mutatnak a nicergolin és a placebo között, a nicergolin javára. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai úgy vélik, hogy a nicergolin hatásosságának leginkább átfogó áttekintése egy 2008-ban Winbald és mtsai. által elvégzett metaanalízis volt. Ez a publikáció 13 kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat Cochrane Collaboration által 2001-ben lefolytatott metaanalízisét ismertette. Ezt a nicergolin hatásosságával kapcsolatos Cochrane áttekintést enyhe vagy közepesen súlyos fokú demenciában szenvedő betegekkel végezték, ezért az eljárás ezt nem érintette. A CHMP megállapította, hogy egyik vizsgálat elrendezésre sem volt alkalmas a kérdéses indikáció (időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével)) értékelésére, valamint, hogy az adatok értékét tovább csökkentik a publikációval kapcsolatos torzítások és az, hogy a diagnosztikai kritériumok az akkorihoz képest megváltoztak. A forgalomba hozatali engedély jogosultja benyújtotta továbbá szenilis agyműködési elégtelenség esetén elvégzett hat klinikai összehasonlító vizsgálat adatait, valamint egy nem összehasonlító vizsgálat és három megfigyeléses vizsgálat rövid leírását, hogy alátámassza a nicergolin hatásosságát az „időskori, vaszkuláris eredetű, enyhe kognitív károsodás tüneti kezelése” konkrét indikációban. A CHMP azon a véleményen volt, hogy ezen adatok alapján néhány bizonyíték igazolja a nicergolinnak a különböző eredetű szenilis agyműködési elégtelenségben szenvedő betegek kognitív funkciójára és viselkedésére gyakorolt kedvező hatását. Ezek klinikai relevanciája azonban nem ismert. Figyelembe véve az ezen vizsgálatokkal kapcsolatban benyújtott információk korlátozottságát (ezekről a vizsgálatokról kizárólag az összefoglalókat nyújtották be), valamint azt, hogy nem tisztázott, milyen beválasztási/kizárási kritériumokat és statisztikai elemzéseket alkalmaztak ezekben a vizsgálatokban, a benyújtott adatok alapján nem vonhatók le következtetések. A CHMP azt állapította meg, hogy ennek eredményeként a benyújtott adatok alapján nem vonható le következtetés a nicergolin hatásosságával kapcsolatban az „időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével” indikációban. Ezenkívül, a CHMP kérésére tudományos tanácsadó bizottságot (SAG) hívtak összes 2012 decemberében, amelynek keretében a szakértők, saját klinikai tapasztalataik alapján megbeszélték, hogy ez a hatóanyag szerepet ténylegesen játszik-e az időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelésében (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével). A csoport rámutatott arra, hogy ezt az indikációt a klinikai gyakorlatban már nem alkalmazzák és klinikai álláspontjuk szerint jelenleg nem igazolt, hogy erre a hatóanyagra terápiás szempontból szükség lenne az időskori kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelésében A „claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén” indikációra vonatkozóan nem nyújtottak be adatokat, és ennek eredményeként a CHMP úgy ítélte meg, hogy ez az indikáció nincs alátámasztva. A „Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése” indikáció tekintetében a benyújtott vizsgálatok valóban nem az ennek az indikációnak megfelelő betegek körében értékelték a nicergolint, mivel ezeket inkább perifériás artériás keringési zavarban szenvedő betegekkel végezték. A betegcsoport idős, claudicatio intermittens-ben szenvedő betegekből állt. Ez nem pontosan tükrözte a forgalomba hozatali engedély jogosultja által támogatott indikációt. A CHMP azonban mérlegelte, hogy ezek közül egyes vizsgálatok felhasználhatóak-e a „claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén” indikáció alátámasztására. A benyújtott vizsgálatok a szájon át vagy parenterálisan alkalmazott nicergolint értékelték és eltérő hatásossági végpontokat 11
fogalmaztak meg, például: hidegérzékenység, perifériás keringés, járási távolság, fájdalom, életminőség. A forgalomba hozatali engedély első kiadását követően napvilágot látó vizsgálatok többsége nagyon régi volt, módszertani szempontból ezek nem voltak megfelelők, többségük nem randomizált és kevés számú beteget érintett. Emiatt a vizsgálatok megbízhatósága és klinikai relevanciája megkérdőjelezhető. Ezért a CHMP azon a véleményen volt, hogy a jelentős módszertani hiányosságok kizárják azt, hogy a (szájon át vagy parenterálisan alkalmazott) nicergolinnak a Raynaud-szindróma és szélesebb körben a perifériás keringési zavarok kezelésében mutatkozó hatásosságával kapcsolatban következtetéseket lehessen levonni. A „feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelése” és az „érrendszeri eredetű akut retinopátiák” indikációkban a CHMP megállapította, hogy a pozitív klinikai eredmények (különösen a látásélesség progressziója tekintetében) főként egy olyan nyílt, hosszú távú vizsgálatból származnak, amelyet járóbeteg szemészeti ellátás keretében 213, különböző szembetegségekben szenvedő alany(pl. retinadegeneráció, a retina és a látóideg gyulladásos megbetegedései, vénás és artériás érelzáródások, glaukóma stb.) részvételével végeztek (Hasslinger, 1986). A Ganescu vizsgálat (46, különböző szembetegségben szenvedő alany) is a látásélesség javulásáról számolt be, de ez nem összehasonlító vizsgálat volt. Ezért annak ellenére, hogy a szerzők pozitív következtetéseket vontak le a látásélesség progressziójának nicergolin-kezelés alatti alakulásával kapcsolatban, a CHMP azt állapította meg, hogy a placebo kontrollal való összehasonlítás hiányában nem vonhatóak le megbízható következtetések ezekből a vizsgálati eredményekből, amelyek a különböző szembetegségekben szenvedő alanyok kisebb csoportjain alapuló heterogén adatokra hivatkoznak. Következésképp a CHMP azon a véleményen volt, hogy néhány vizsgálat mutat ugyan pozitív eredményeket a vizsgált betegcsoportokban, de figyelembe véve a nem megfelelő módszertant, az eredmények megbízhatósága és klinikai relevanciája megkérdőjelezhető. Ezért egyik vizsgálatot sem tekintették úgy, hogy következetesen alátámasztanák a hatásosságot az értékelt indikációkban. A „migrénes fejfájás megelőzése” indikációban a migrénes fejfájással kapcsolatban rendelkezésre álló adatok kisszámú beteg részvételével (40 és 17 beteggel) elvégzett nyílt vizsgálatokból származnak. Negyven (40) migrénes fejfájásban szenvedő beteget értékeltek egy nyílt, klinikai vizsgálatban, amelyet a forgalomba hozatali engedély első kiadását követően végeztek el (Prusinski, Wiad.Lek, 1984). A betegek többsége korábban már többféle migrén elleni gyógyszert, így dihidroergotamint, pizotifent és propranololt kapott, amelyek nem bizonyultak hatásosnak. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknél hetente 1-3 migrénes roham fordult elő. A betegek az első 10 napon naponta háromszor 10 mg nicergolint kaptak, majd azt követően 3-5 héten át naponta háromszor 5 mg-ot. A betegek 45%-ánál teljesen megszűntek a migrénes rohamok, és 18%-uknál legalább 50%-kal csökkent a rohamok száma. Egy másik vizsgálatban a nicergolint 17 migrénes betegnél alkalmazták a rohamok megelőzésére (Prusinski, Wiad.Lek, 1984). 8 esetben teljes remissziót értek el, 3 esetben pedig jelentősen csökkent a rohamok gyakorisága és intenzitása. 6 esetben a kezelés hatástalan volt. Ezeket az adatokat a CHMP nem tekintette elégségesnek ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni belőlük a nicergolinnak a migrénes fejfájás megelőzésében mutatott kedvező hatása tekintetében. Ezenkívül, a CHMP kérésére tudományos tanácsadó bizottságot (SAG) hívtak összes 2012 decemberében, amelynek keretében a szakértők, saját klinikai tapasztalataik alapján megbeszélték, hogy ez a hatóanyag szerepet ténylegesen játszik-e a migrénes fejfájás megelőzésében. A csoport klinikai tapasztalatai alapján megállapította, hogy nincs olyan speciális betegcsoport, akik számára előnyt jelentene az ezen hatóanyaggal való kezelés a migrénes fejfájás megelőzésében. Ezért a csoport azon a véleményen volt, hogy nincs olyan egyértelműen meghatározható betegcsoport, akik nem megfelelően reagálnak a szokásos migrén profilaxisra, ahol alternatív/utolsóvonalbeli kezelésként terápiás igény merülne fel erre a hatóanyagra. Klinikai biztonságosság Az ergot-származékokról ismert, hogy fibrózist, különösen szívbillentyű-fibrózist okozhatnak. A fibrózis és a szerotoninerg receptorok, különösen az 5-HT 2B receptorok ergot-származékok által kiváltott aktivációja közötti összefüggést a szakirodalom részletesen tárgyalja. Az 5-HT 2B receptor agonizmus proliferatív válaszreakciót és mitózist vált ki azokban a sejtekben, amelyek ezt a receptort hordozzák, ami fibrogenezishez vezet. Általában elmondható, hogy az észlelt fibrózisos reakciók gyakoriságában megfigyelt különbségek a különböző ergot-származékok szerotoninerg receptorok iránt mutatott eltérő affinitásából és az alkalmazott különböző terápiás dózisokból adódnak. Ezért, bár farmakológiai szempontból kézenfekvő, hogy az 5-HT 2B receptor agonista ergot-származékok hasonló „szerotonerg” billentyűbetegséget okoznak, mint a karcinoid tumorok vagy az egyéb szövetek fibrotikus elváltozásai, nem szabad megfeledkezni arról, hogy egyes ergot-származékok nem 5-HT 2B receptor agonisták. Ezért nem zárható ki az sem, hogy a fibrózist más mechanizmus váltja ki, ami felveti a fibrózis és az 5-HT 2A 12
és 5-HT 1B receptor agonizmus közötti összefüggés, valamint a szerotonin-transzporterre gyakorolt kézenfekvő hatás lehetőségét. Összesen 30 fibrózisos eseményt jelentettek be. A fibrózis elsősorban a tüdőben alakul ki, de előfordul a retroperitoneumban és a szívben is. Az elemzésből négy fibrózisos esetet kizártak. Öt esetben nem állt rendelkezésre elegendő információ a megfelelő értékeléshez. A 21 megmaradt esetnél a nicergolin és a fibrotikus esemény vagy potenciális fibrotikus esemény közötti összefüggést nem lehetett kizárni. Ezekben az esetekben az esemény 5 hónappal-30 évvel a nicergolin-kezelés után következett be és a betegek 59-90 éves korúak voltak. Ahol dokumentálva volt ott a reakciók a javasolt napi adag mellett fordultak elő. A tüdővel kapcsolatos reakciók tekintetében a nicergolin oki szerepére utal az esetek növekvő száma és az, hogy 10 esetben a tünetek javultak a nicergolin-kezelés abbahagyása után, és nem volt egyéb oki tényező, különösen 5 esetben, ahol a javulást röntgen vagy más képalkotó vizsgálattal is megerősítették. A dokumentált javulást 3 és 10 hónappal a nicergolin abbahagyása után figyelték meg, négy esetben kortikoid-kezelés nélkül. A peritoneális és kardiális fibrózis esetében a CHMP azon a nézőponton volt, hogy a nicergolin oki szerepe nem zárható ki. A CHMP megjegyezte, hogy gyanítható az is, hogy a tényleges számú nemkívánatos eseménynél kevesebb eseményt jelentettek be tekintettel arra, hogy: • Egy hosszú ideje forgalmazott készítmény mellékhatásait általában kevésbé jelenti be • A fibrózis egy lassan kialakuló és alattomos reakció, ami hosszú kezelés után alakul ki és későn diagnosztizálják Következésképp, tekintettel arra, hogy az eseteket egy olyan reakcióval kapcsolatban jelentették, amit nehéz korán diagnosztizálni (a tünetek későn jelentkeznek), amit feltehetőleg a tényleges számnál kevesebb esetben jelentenek be, valamint figyelembe véve a gyógyszer engedélyezett adagolásban való alkalmazását és kézenfekvő farmakológiai profilját, a nicergolinról megállapítható, hogy a fibrózisos reakciók kockázatával jár együtt. Ezenkívül, mivel a fibrózis súlyos, életveszélyes reakció, amelyet hosszan tartó nicergolin-kezelés után figyeltek meg (a gyógyszert olyan indikációkban alkalmazzák, amelyek hosszú távú kezelést igényelnek), ez befolyásolja a készítmények előnykockázat profilját. Emellett a 2011-es francia felmérés során közelmúltbeli eseteket találtak, ami arra utal, hogy a jelenleg alkalmazott kockázatminimalizáló intézkedések nem elégségesek a fibrotikus reakciók kialakulásának megelőzéséhez. Az ergotizmus tekintetében a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak biztonságossági adatbázisában nem szerepeltek olyan esetek, amelyeknél a nicergolinnal összefüggő ergotizmusról (preferált kifejezés) számoltak be. Ennek ellenére a forgalomba hozatali engedély jogosultja benyújtott egy elemzést az elmúlt 40 évben beérkezett összes spontán bejelentésről (n=390, beleértve 205 orvosilag igazolt esetet). Kilencven (90) esetben találtak olyan kifejezést, amely az ergotizmus tüneteire utalhat, például paresztézia, bizsegő érzés, tűszúrás érzés, intesztinális/cerebrovaszkuláris/perifériás/nyelv isémia, angina pectoris, szívkoszorúér keringési zavar, mellkasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hidegérzés, trombózis, stroke, gangréna, nekrózis, érszűkület/érgörcs, cianózis, mialgia, izomgörcsök, végtagfájdalom, vertigo, hipesztézia, zsibbadás, fejfájás, zavartság, hallucinációk. Ezért a CHMP azon a véleményen volt, hogy nem lehet teljesen kizárni annak a lehetőségét, hogy ezek a tünetek valójában az ergotizmus kialakulásával vannak összefüggésben. A CHMP mérlegelte a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt kockázatminimalizáló intézkedéseket: a fibrózissal és ergotizmussal kapcsolatos információk feltüntetése az alkalmazási előírás 4.4 pontjában. Az ezen eseményekkel kapcsolatban adott információk azonban nem elégségesek ahhoz, hogy elkerülhető legyen, hogy néhány betegnél a kezelés folyamán fibrózis és ergotizmus alakul ki. A CHMP általánosságban azon a véleményen volt, hogy nincs olyan helyzet, amely indokolná, hogy a betegeket a fibrózis és ergotizmus kockázatának kelljen kitenni, figyelembe véve a hatásossággal kapcsolatos nagyon korlátozott adatokat. Előny-kockázat profil A Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a 2001/83/EK irányelv 116. cikke értelmében az ergotszármazékokat tartalmazó készítmények előny-kockázat profilja nem kedvező az időskori krónikus 13
patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével), a claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén, a Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése, a feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelése, az érrendszeri eredetű akut retinopátiák és a migrénes fejfájás megelőzése indikációkban. A forgalomba hozatali engedély felfüggesztésének/a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatásoknak az indoklása Tekintettel arra, hogy: •
A Bizottság megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében az ergot-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozóan indított eljárást.
•
A Bizottság áttekintette a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által benyújtott összes adatot és a tudományos tanácsadó csoport eredményeit.
•
A Bizottság úgy vélte, hogy fibrotikus reakciók vagy az ergotizmus és a nicergolin közötti esetleges ok-okozati összefüggés nem zárható ki. A rendelkezésre álló adatok ténylegesen ezen ok-okozati összefüggésre utalnak. Kihangsúlyozta ezen mellékhatások súlyosságát és lehetséges halálos következményeit.
•
A Bizottság azon a véleményen volt, hogy a nicergolin klinikailag szignifikáns hatásosságával kapcsolatos bizonyítékok az aktuálisan vizsgált indikációkban nagyon korlátozottak, ezért a megfigyelt kockázatok ezekben az indikációkban meghaladták a potenciális előnyöket.
•
A Bizottság úgy ítélte meg, hogy a nicergolint tartalmazó készítmények előny-kockázat profilja: −
Nem kedvező az időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelésében (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével).
−
Nem kedvező a claudicatio intermittens kiegészítő kezelésében tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén.
− −
Nem kedvező a Raynaud-szindróma kiegészítő kezelésében. Nem kedvező a feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelésében.
−
Nem kedvező érrendszeri eredetű akut retinopátiák esetében.
−
Nem kedvező a migrénes fejfájás megelőzésében.
Ezért a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint a CHMP javasolja: •
Az I. mellékletben hivatkozott, nicergolint tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyében foglalt feltételek módosítását az alábbi indikációk, valamint az ezen indikációkra való hivatkozások törlésével (az indikáció megfogalmazása készítményenként és országonként eltérő lehet), amennyiben a forgalomba hozatali engedélyben egyéb jóváhagyott terápiás javallat szerepel: −
Időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimer-kór vagy egyéb demenciák kivételével).
−
A claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás artériás elzáródásos betegség (II. stádium) esetén.
−
A Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése.
14
−
A feltehetően érrendszeri eredetű látásélesség-csökkenés és látómezővel kapcsolatos zavarok kiegészítő kezelése.
•
−
Érrendszeri eredetű akut retinopátiák.
−
A migrénes fejfájás megelőzése.
Az I. mellékletben hivatkozott, nicergolint tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését, amennyiben a forgalomba hozatali engedélyben egyéb jóváhagyott terápiás javallat nem szerepel. A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek meghatározni azt a konkrét betegcsoportot, amely esetében a készítménnyel összefüggő előnyök meghaladják a kockázatokat.
15
III. melléklet Az alkalmazási előírást és a betegtájékoztatót érintő módosítások
16
A. Alkalmazási előírás 4.1 Terápiás javallatok [Az alábbi jelenleg jóváhagyott terápiás javallatokat törölni kell (a terápiás javallat sajátos szövegezése gyógyszerenként eltérhet)] •
Időskori krónikus patológiás kognitív és neuroszenzoros károsodás tüneti kezelése (az Alzheimer kórt és más demenciákat kivéve)
•
Claudicatio intermittens kiegészítő kezelése tünetekkel járó perifériás arteriális okkluzív betegségben (PAOD II. stádium)
•
Raynaud-szindróma kiegészítő kezelése
•
Feltehetően éreredetű látásélesség csökkenés és látótérzavarok kiegészítő kezelése
•
Akut éreredetű retinopatiák
•
Migrénes fejfájás profilaxisa
A fent említett terápiás javallatokra vonatkozó összes hivatkozást törölni kell az alaklmazási előírás megfelelő részeiből.
B. Betegtájékoztató A fent említett terápiás javallatokra vonatkozó összes hivatkozást törölni kell a betegtájékoztató megfelelő részeiből.
17
IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei
18
A forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei
A tagállam(ok) vagy referencia tagállam(ok) illetékes nemzeti hatóságai szükség esetén kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) teljesíti(k) az alábbi feltételeket: A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek meghatározni azt a konkrét betegcsoportot, amely esetében a készítménnyel összefüggő előnyök meghaladják a kockázatokat.
19
