Er wordt door te veel onderzoekers te veel onderzoek verricht

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

01

Prof. Miedema: “Er wordt te veel onderzoek verricht”

04

Small Airway Symposium in Utrecht

05

De Longdagen overtreffen zichzelf opnieuw

07

Een ruim verslag van de ATS 2014

19

Nieuwste ontwikkelingen

11

ATS posters en postersessies: enkele hoogtepunten

17

Inflammatie en pulmonale arteriële hypertensie

19

Behandeling van PAH en CTEPH

14

Doorbraak in de behandeling van IPF

18 problemen bij astma en COPD

Duale PDE3/4-remming nieuwe

08 inhalatiemedicatie astma en COPD

ATS-ERS Guidelines Severe

12

02 behandeling bij astma en COPD 07 Asthma

Agenda

07 10

Korte berichten

Prof. dr. Frank Miedema pleit voor zelfreinigende actie in de wetenschap

Redactioneel

Wie schrijft, die blijft Van artsen wordt niet alleen verwacht dat zij goede patiëntenzorg leveren en bijdragen aan het opleiden van de volgende generatie dokters, maar ook dat zij publiceren over onderzoek in internationale, wetenschappelijke tijdschriften. Er wordt veel belang gehecht aan promotieonderzoek tijdens de opleiding tot medisch specialist. Gepromoveerde artsen hebben bij een sollicitatie altijd een streepje voor. Zij die veel publiceren in hoog aangeschreven tijdschriften genieten binnen de beroepsgroep veel aanzien. Vooral artsen die in academische centra werken worden afgerekend op het aantal publicaties, en niet zozeer op patiëntenzorg of andere kwaliteiten. Natuurlijk hoort wetenschappelijke vorming bij de opleiding van een arts, en een promotieonderzoek is een mooie test voor onderzoekstalent. Maar het nadeel dat kleeft aan een te grote nadruk op wetenschappelijke output en het aanzien dat daarbij hoort, is dat het publiceren een doel op zich gaat worden. Dit kan ten koste gaan van de kwaliteit van onderzoek en ook van andere taken, zoals patiëntenzorg. Het kan zelfs leiden tot frauduleuze praktijken. Prof. Frank Miedema (raad van bestuur UMC Utrecht) heeft hierover een uitgesproken mening: zie het interview in deze editie. Zelf ben ik ook gepromoveerd. Tijdens mijn promotieonderzoek bleek ik niet het supertalent te hebben om gedegen onderzoek te combineren met patiëntenzorg: als ik het

Verhoogde kans op hart-

Botdichtheid meten met CT-scan van de thorax

onderzoek goed wilde uitvoeren, bleef er onvoldoende tijd over voor de patiënten. Terwijl patiëntenzorg kan worden gezien als onze primaire taak. Toch vond ik het ook jammer, want kwalitatief onderzoek is heel belangrijk voor de vooruitgang binnen ons vakgebied. Voor mezelf heb ik een goede manier gevonden om bij te dragen aan onderzoek. Door mijn organisatie- en communicatietalent in dienst te stellen van het lopende onderzoek op onze afdeling en het faciliteren van de échte onderzoekstalenten op alle mogelijke gebieden, werk ik actief mee aan goed en verantwoord onderzoek. Het is niet reëel om te menen dat elke arts ook een toponderzoeker is, dat zou bovendien niet werken in een team. Het is naar mijn mening belangrijker dat iedereen zijn sterke kanten in dienst stelt van het gezamenlijke doel van goede patiëntenzorg en toponderzoek. Dan kun je het zien als een mooi gerecht waarvan alle ingrediënten bijdragen aan de karakteristieke smaak. Daarbij zou het mooi zijn als degene die het nuttigt niet alleen de basis, maar ook alle ingrediënten afzonderlijk op waarde zou schatten.

“Er wordt door te veel onderzoekers te veel onderzoek verricht” Het wetenschappelijk systeem moet veranderen, vinden de initiatiefnemers van Science in Transition. Wetenschappelijk onderzoek moet worden gewaardeerd om de maatschappelijke meerwaarde die het oplevert. Frank Miedema, decaan en vicevoorzitter raad van bestuur van het UMC Utrecht en een van de drijvende krachten achter het initiatief, legt uit waarom. “We moeten terug naar de inhoud.”

Dr. Janneke Tekstra, reumatoloog, UMC Utrecht

Onafhankelijk platform voor medici Prof. dr. F. Miedema, decaan en voorzitter raad van bestuur UMC Utrecht

Respiratory News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Respiratory News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl

Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl

Er is een beweging aan het ontstaan, constateert Frank Miedema. Het initiatief Science in Transition staat niet op zich. Veel wetenschappers, nationaal en internationaal, maken zich zorgen over de kwaliteit van wetenschappelijk onderzoek. “Ook The Lancet publiceerde hierover recent een aantal zeer kritische artikelen”, zegt hij. “Het wemelt van de publicaties waarin

auteurs claims doen die ze bij nadere beschouwing niet kunnen waarmaken. Hierbij gaat het ook om publicaties in gerenommeerde vaktijdschriften.”

Ongezonde competitie Het probleem met de kwaliteit van onderzoek hangt volgens Miedema samen met Lees verder op pagina 2 u

1

Science in Transition t Vervolg van pagina 1

de enorme toename in het aantal onderzoekers en onderzoeken, die de competitie voor onderzoeksgeld tot ongezonde proporties heeft versterkt. “Hierin worden onderzoekers en onderzoeksgroepen vooral beoordeeld op het aantal artikelen dat ze produceren en of die artikelen in tijdschriften staan met een hoge impactfactor”, stelt hij. “Die maatstaven zeggen niets over de werkelijke kwaliteit. Promovendi moeten

ieder minmaal vier artikelen produceren in het kader van hun promotie. Het systeem is op deze manier verstopt geraakt door enorme aantallen publicaties, die voor het grootste deel niet worden gelezen. Onderzoek wordt bijna volledig gefinancierd op basis van projectvoorstellen voor de korte termijn. Dit werkt in de hand dat onderzoekers lastige problemen uit de weg gaan of in kleine problemen knippen die

Commentaar prof dr. T. Huizinga

“Science in Transition heeft geen meerwaarde” “Ik herken mij niet in de doelstellingen van Science in Transition”, zegt hoogleraar Tom Huizinga, hoofd van de afdeling reumatologie van het LUMC. “De kwaliteit van het basaal, fundamenteel en klinisch onderzoek is juist ten opzichte van 20 jaar geleden enorm verbeterd. En de druk om een bepaalde hoeveelheid publicaties te schrijven,

Ik zou het juist wenselijk vinden als er veel méér werd gepubliceerd

ervaar ik helemaal niet. In tegendeel, ik zou het juist wenselijk vinden als er veel méér werd gepubliceerd. Zo is het vaak moeilijk artikelen te vinden die het resultaat van medicamenteuze interventies bij patiënten met zeldzame aandoeningen beschrijven.” Huizinga vindt het gevaarlijk te stellen dat onderzoek per se iets moet opleveren. “Onderzoekers moeten nieuwsgierig durven zijn”, zegt hij. “Een fundamentele vraag over welke moleculaire verschillen het immuunsysteem kan herkennen, leidde tot detectie van reuma bij een patiëntgroep die we tot die tijd heel moeilijk in kaart konden brengen. Ruimte voor zulke initiatieven moet zeker blijven bestaan.” Verder is Huizinga van mening dat het geen goed idee is om de ‘impactfactor’ van publicaties en de H-index van personen uit elkaar te trekken, zoals de initiatiefnemers van Science in Transition willen. “Deze gegevens helpen je te kwantificeren of iemand wel of niet een goede wetenschapper is.” Het is gemakkelijker om te beoordelen of iemand een goede wetenschapper is, stelt Huizinga, dan om de kwaliteiten van diezelfde persoon als dokter te bepalen. “De combinatie van de gegevens uit de impactfactor en de H-index helpt om hierover een beter beeld te krijgen”. Ook de gedachte dat minder onderzoekers nodig zouden zijn, vindt bij Huizinga geen weerklank. “Promoveren helpt je leren nadenken, je hypothese te evalueren en de zorg te verbeteren”, zegt hij. “Het maakt je een betere dokter. Het grote aantal promovendi binnen de reumatologie verklaart waarom wij hierin als klein land internationaal zo’n vooraanstaande positie innemen.”

wél in vier jaar kunnen worden opgelost. De druk die dit alles geeft, gaat ten koste van tijd en geld voor gedegen onderzoek en de tijd om andermans werk goed te beoordelen, bijvoorbeeld als reviewers. Goede reviewers zijn dan ook niet meer te vinden.”

Kennis en innovatie De stelling van Science in Transition is helder: als je mensen betaalt om meer te schrijven, dan gaan ze meer schrijven. “Zo ontstaan problemen als met Stapel en Poldermans”, zegt hij. “Deze uitwassen eruit halen, is echter niet genoeg. Het systeem moet om, het moet weer gericht zijn op het produceren van echte kennis die innovatie mogelijk maakt. De outcome moet iets opleveren voor bijvoorbeeld de patiënt met reuma. Onderzoek over reuma haalt in het huidige systeem lang niet altijd de tijdschriften met een hoge impact. Denk aan onderzoek over het bewegingsapparaat en revalidatiegeneeskunde. De toptijdschriften vinden dit niet interessant omdat het niet fundamenteel is, terwijl het belang ervan voor de reumapatiënt juist heel groot kan zijn. Maar als onderzoeker wil je niet alleen publiceren in tijdschriften die laag in aanzien staan, dus richt je je onderzoek op zaken die wel tot publicatie in high impact journals kunnen leiden, want dat is beter voor je carrière.”

Tijdig ingrijpen Miedema is er niet bang voor dat het initiatief Science in Transition als nestbevuiling zal worden opgevat. “Natuurlijk zijn er mensen die zeggen dat we de plank misslaan. En ons signaal kan als negatief worden

Het is tijd voor zelfreinigende actie, vindt Miedema. “We moeten dit doen voordat er een crisis ontstaat; en samen kunnen we dat ook. Het is zaak iedereen hierop aan te spreken, en iedereen die meedoet bevindt zich in goed internationaal gezelschap. We hebben in het UMC Utrecht het Reumafonds al uitgenodigd om als stakeholder mee te doen aan de onderzoeksevaluatie. We willen weten of wij als onderzoekers onderzoek verrichten dat zij relevant vinden.”

Terug naar de inhoud Het begint met blaren op de tong praten, stelt Miedema. “We moeten alles ter discussie stellen, ook of in ieder proefschrift wel vier door een gerenommeerd tijdschrift geaccepteerde stukken moeten staan. En ook of iedereen wel academisch onderzoeker moet worden.” Waar eindigt het dan mee? Miedema: “Onze missie is geslaagd als we wetenschappelijk onderzoek weer echt op reële gronden gaan waarderen. We moeten jonge onderzoekers hebben die begrijpen hoe wetenschappelijk onderzoek werkt. En er is niets mis mee als dit betekent dat de meeste mensen na hun studie voor een carrière buiten de wetenschap kiezen. Het is wellicht een taboe om als decaan te zeggen dat nu door te veel onderzoekers te veel onderzoek wordt verricht, maar het is wel zo. Het zou een goede ontwikkeling zijn als meer jonge mensen voor onderwijs kiezen in plaats van voor onderzoek. Onderwijs wordt nu veel lager gewaardeerd, maar het is essentieel voor het voortbestaan van de wetenschap. Kortom: we moeten terug naar de inhoud. We moeten

Als je mensen betaalt om meer te schrijven, dan gaan ze meer schrijven

ervaren, maar de vele publiciteit over fraude en over slechte wetenschap is veel schadelijker. Inmiddels wordt de discussie die wij met dit initiatief hebben aangezwengeld, internationaal in toenemende mate breed gevoerd. En ook het ministerie van VWS, ZonMw, de universiteiten en de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) delen onze zorgen.”

het beschikbare geld besteden aan minder onderzoek, vooral minder publicaties door minder onderzoekers, maar van veel betere kwaliteit.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Duale PDE3/4-remming als nieuwe behandeling bij astma en COPD Onlangs is een viertal exploratieve studies naar RPL554, een duale PDE3/4remmer, beschreven in Lancet Respiratory Medicine.1 In deze kleinschalige, internationale studies had geïnhaleerd RPL554 een gunstig veiligheidsprofiel en zowel een luchtwegverwijdende als ontstekingsremmende werking. Een van de hoofdonderzoekers en medeauteur Zuzana Diamant beschrijft de achtergronden, de studies zelf en de implicaties van de bevindingen. De huidige standaardtherapie bij astma, te weten inhalatiecorticosteroïden al dan niet gecombineerd met langwerkende bèta-2-agonisten, is effectief bij het merendeel van de patiënten, maar er blijft altijd een groep over bij wie deze therapie niet aanslaat.2 Bij COPD geldt dit des te meer, daar de aanbevolen standaardtherapie niet of nauwelijks de exacerbatiefrequentie vermindert, ofwel de versnelde longfunc-

2

tieafname terugdringt.3 Door toegenomen inzichten in de pathobiologie van deze veel voorkomende, chronisch inflammatoire longziekten is er behoefte ontstaan aan gerichte, rationele therapie. De in 2000 geregistreerde leukotriënenreceptorantagonisten zijn hier een voorbeeld van.4 Het concept van fosfodi-esterase (PDE) -remming bestaat al heel lang. Echter, ondanks bewezen effectiviteit zijn de proto-

typische preparaten uit deze therapeutische klasse (te weten aminofylline en theofylline) weinig specifiek, worden ze systemisch gegeven en hebben ze een smalle doseringsmarge.5 Deze eigenschappen hebben vaak tot ernstige, met name cardiovasculaire en gastro-intestinale bijwerkingen geleid, waardoor therapie gestaakt moest worden.

Selectieve PDE-remming In de afgelopen jaren werd veel basaal onderzoek verricht naar de fysiologische functies van de 11 iso-enzymen tellende PDE-superfamilie. Elk van de iso-enzymen heeft een verschillende weefselverdeling en verschillende eigenschappen, hetgeen

gerichte therapie mogelijk maakt, alsook de kans op bijwerkingen vermindert. Sommige PDE-iso-enzymen zijn met name betrokken in (patho)fysiologische processen in de luchtwegen. Zo is het PDE3-iso-enzym een belangrijke regulator van spiegels van cyclisch adenosinemonofosfaat (c-AMP) in glad spierweefsel, terwijl remming van dit iso-enzym door selectieve PDE3-remmers relaxatie van gladde spierweefselcellen in vitro bewerkstelligt, hetgeen leidt tot luchtwegverwijding in vivo.6 Voor respiratoire indicaties kwam in de laatste jaren met name het PDE4-isoenzym in de belangstelling. In de luchtwegen wordt dit iso-enzym aangetroffen in ontstekingscellen (waaronder neutrofiele

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

Duale PDE3/4-remming

granulocyten en macrofagen/monocyten) en structurele cellen (epitheelcellen, fibroblasten, sensorische zenuwen, gladde spierweefsel). Remmers van PDE4 bewerkstelligden afname van ontstekingscellen en hun pro-inflammatoire producten, en toonden ontstekingsremmende effecten bij patienten met astma en COPD.7 De selectieve PDE4-remmer roflumilast werd enige jaren geleden geregistreerd als onderhoudsthera-

lokale toediening waardoor de verwachting bestaat dat de kans op systemische bijwerkingen afneemt.

Eerste bevindingen De eerste humane studies met RPL554 werden verricht volgens één protocol, dat verschillende stappen combineerde. Aanvankelijk werd de veiligheid van twee enkele dosisstappen van dit middel getest

RPL554 combineert een synergistische werking met een lokale toediening

pie bij een subtype ernstig COPD. Helaas werden bij gebruik hiervan nog te vaak met name gastro-intestinale bijwerkingen waargenomen, waardoor de effectiviteit beperkt bleef.

Nieuwe generatie PDE-remmers In een onlangs gepubliceerd artikel zijn verschillende, deels gecombineerde, fase I/ II-studies met RPL554, een duale PDE3/4remmer, gerapporteerd.1 Deze zijn uitgevoerd in verschillende studiepopulaties, te weten gezonde vrijwilligers en patiënten met astma of COPD. De rationale achter dit nieuwe geneesmiddel berust op het combineren van enerzijds selectieve remming van twee relevante PDE-iso-enzymen, waardoor een synergistische werking optreedt, met anderzijds een

bij gezonde vrijwilligers. Hierna werden de veiligheid en effectiviteit bij vrijwilligers met intermitterend en mild persisterend astma (zonder onderhoudsmedicatie) getest in een adaptieve setting. De bedoeling was om zo snel mogelijk een potentieel effectieve en goed verdraagbare dosis RPL554 te selecteren, waarvan de effectiviteit ten slotte in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij tien vrijwilligers met astma werd getest. In deze studie werd de effectiviteit beoordeeld op basis van het effect van RPL554 (0,018 mg/kg) versus placebo op de longfunctie (FEV1) en de metacholine-drempel. Bij zowel de gezonde als de astmatische vrijwilligers werd RPL554 goed verdragen. Gerapporteerde bijwerkingen waren mild, verdwenen spontaan en waren vergelijkbaar

met placebo. Er deden zich met name geen gastro-intestinale of cardiovasculaire bijwerkingen voor. Bij de astmapatiënten gaf RPL554 een snel optredende luchtwegverwijding, waarbij de FEV1 gemiddeld maximaal met 15% toenam ten opzichte van de uitgangswaarde. De metacholine-drempelwaarde steeg met gemiddeld 1,5 verdubbelende concentratie. In een vervolgstudie bij astmapatiënten waarbij 2 hogere dosisstappen werden getest, bleek dat de effectiviteit niet verder toenam. Ook toonde een andere vervolgstudie waarbij RPL554 (0,018 mg/kg) eenmaal daags gedurende 6 achtereenvolgende dagen werd geïnhaleerd door astmatische vrijwilligers, dat er geen tachyfylaxie optrad met betrekking tot het luchtwegverwijdende effect. In een studie waarbij dezelfde (enkele) dosis RPL554 werd geïnhaleerd door patiënten met COPD, trad eveneens een snelle, aanzienlijke luchtwegverwijding op (gemiddeld maximaal ruim 17% stijging in FEV1 ten opzichte van de uitgangswaarde). Ook hier traden geen klinisch relevante bijwerkingen op. Naast veiligheid en verdraagbaarheid en luchtwegverwijdende dan wel bronchoprotectieve effectiviteit, werd ook de ontstekingsremmende werking van RPL554 (0,018 mg/kg) bevestigd in een LPS-challengestudie bij gezonde vrijwilligers. Al met al lieten alle genoemde exploratieve studies veelbelovende resultaten zien, die verdere ontwikkeling van dit nieuwe middel voor de indicatie astma en COPD rechtvaardigen.1

Toekomstige studies Momenteel zijn er verschillende PDE3/4remmers in voornamelijk preklinische ontwikkelingsfasen voor zowel respiratoire als andere indicaties.8 RPL554 wordt verder ontwikkeld in een poederformulering voor respiratoire indicaties: COPD en astma. Mw. prof. dr. Z. Diamant, longartsklinisch farmacoloog, Skane University, Dept of Respiratory Medicine & Allergology, Lund, Sweden; UMCG, Afdeling Huisartsgeneeskunde en QPS-NL, Groningen.

Referenties 1.

Franciosi L, Diamant Z, Banner KH, et al. RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor with bronchodilator and anti-inflammatory properties: efficacy and safety in clinical trials in healthy subjects and in patients with asthma or COPD. Lancet Respir Med. 2013;1:714-27.

2. The Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2012, http://www.ginasthma.org. 3. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Updated 2013, http:// www.goldcopd.org. 4. Diamant Z, Mantzouranis E, Bjermer L. Expert review of montelukast in the treatment of asthma and beyond. Exp Rev Clin Immunol. 2009;5:639-58. 5. Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Review. Respir Med. 2007;101:378-88. 6. Calzetta L, Page CP, Spina D, et al. Effect of the mixed phosphodiesterase 3/4 inhibitor RPL554 on human isolated bronchial smooth muscle tone. J Pharmacol Exp Ther. 2013;346:414-23. 7.

Diamant Z, Spina D. PDE4-inhibitors: a novel targeted therapy for obstructive airways disease. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24:353-60.

8. Kraynik SM, Miyaoka RS, Beavo JA. PDE3 and PDE4 isozyme-selective inhibitors are both required for synergistic activation of brown adipose tissue. Mol Pharmacol. 2013;83:115565.

ISSN 2211-1980 Nederlandse editie Juni 2014, vol 5 – nr. 2 Kernredactie Drs. M. Tent Redactieadres Mw. K.H. de Beer [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. H.J. Boogaard. longarts VUmc Amsterdam, Mw. prof. dr. Z. Diamant, longarts Lund University en UMCG, dr. H.F.M. van der Heijden, longarts Radboudumc, dr. G. Rohde, longarts MUMC+ Aan dit nummer werkten mee Dr. H.J. Boogaard, dr. S. Claessens, dr. Z. diamant, prof. dr. J.C. Grutters, mr. C. de Koning, dr. E.A.P.M. Romme, drs. M. Tent, drs. F. van Wijck, dr. M.S. Wijsenbeek-Lourens Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035 695 53 55 [email protected] Met Respiratory News International willen wij (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek en behandeling van longziekten. Respiratory News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid. Het blad bevat nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale specialisten, verslaggeving van de belangrijkste congressen en het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken. Respiratory News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1200 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: j 97,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland j 150,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Respiratory News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Respiratory News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Respiratory News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

© 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Mw. prof. dr. Zuzana Diamant, longarts-klinisch farmacoloog

3

Small Airway Symposium

Nieuwe strategieën voor de aanpak van small airway dysfunction bij astma: fenotypes, diagnostiek en inhalatietherapie

Small Airway Symposium Op 5 maart vond het Small Airway Symposium plaats in het Muntgebouw in Utrecht. Tijdens de eerste editie van dit avondsymposium, dat mede mogelijk werd gemaakt door de firma Chiesi, spraken experts uit binnen- en buitenland over de huidige stand van zaken met betrekking tot small airway dysfunction bij astma. Na een welkomstwoord door avondvoorzitter prof. dr. Jan-Willem Lammers (UMC Utrecht) beet dr. Omar Usmani (Imperial College, Londen) het spits af met een presentatie over het optimaliseren van inhalatietherapie. Vervolgens sprak prof. dr. Richard Dekhuijzen (Radboudumc, Nijmegen) over de rol van de kleine luchtwegen bij astma. Na het diner behandelde prof. dr. Christian Taube (LUMC) de bruikbaarheid van astma-fenotypen in de klinische praktijk. De avond werd afgesloten met een discussie geleid door voorzitter Lammers.

Nieuwe ontwikkelingen inhalatietherapie Omar Usmani besprak de verwarring die is ontstaan, zowel bij arts als patiënt, door de grote hoeveelheid inhalatoren en inhalatiegeneesmiddelen die momenteel beschikbaar zijn. Incorrect gebruik van de inhalator leidt tot verminderde klinische effectiviteit en een grotere kans op bijwerkingen. Naast patiëntfactoren, zoals inhalatietechniek, heeft de deeltjesgrootte een belangrijke invloed op de longdepositie.1 Hoewel de meeste inhalatoren die in de klinische praktijk worden gebruikt deeltjes afgeven met een MMAD van 2-6 µm, zijn voor depositie in de alveolideeltjes met een MMAD < 2 µm nodig.2 Het gebruik van kleine deeltjes is dan ook geassocieerd met een hogere (totale en perifere) longdepositie en een lagere depositie in de mond- en keelholte. Ook liet Usmani zien dat de totale longdepositie minder afhankelijk is van de inhalatietechniek bij kleine (1,5 µm) dan bij grotere (6 µm) deeltjes.2

Kleine deeltjes De laatste jaren is veel winst geboekt wat betreft longdepositie. Zo heeft de omschakeling naar hydrofluoralkaan (HFA) -aerosolen geleid tot extra fijne deeltjes van beclometasondipropionaat (BDP). De longdepositie van BDP is daarmee gestegen van 7-30% (CFC) naar 45-47% (HFA).3 Usmani liet zien dat HFA-BDP/formoterol (1,5 µm) een goede totale en perifere longdepositie geeft bij zowel gezonde personen als astmapatiënten.4,5 Daarnaast geven ook de nieuwere poederinhalatoren een aanzienlijk betere longdepositie. Zo is de NEXThaler® de eerste poederinhalator die extra fijne deeltjes ICS/LABA afgeeft. Aangezien astmagerelateerde ontsteking en obstructie zowel in de grote als de perifere luchtwegen optreden, is het van groot belang ook het perifere compartiment te behandelen, legde Usmani uit.

Patiënt Klinisch onderzoek heeft laten zien dat behandeling met extra fijne deeltjes (BDP/ formoterol) ten opzichte van grotere deeltjes (FP/salmeterol) leidt tot een grotere verbetering van de FVC, wat duidt op een verminderde obstructie van de kleine luchtwegen.6 Ook het aantal dagen waarop het astma onder controle is, lijkt significant hoger bij behandeling met BDP plus formoterol in extra fijne ten opzichte van grotere deeltjes. Daarnaast liet Usmani zien dat 90% van de patiënten die overstapt van een hoge dosis (1000/100 μg) fluticason/ salmeterol op 400/24 μg BDP/formoterol extra fijn een goede astmacontrole kan behouden.7 Ook een real-lifestudie toonde

dat met extra fijne deeltjes een aanzienlijk lagere dosis steroïden nodig is voor adequate astmacontrole.8

actie gedreven door Th9-cellen. Kennis over deze mechanismen kan dan ook bijdragen aan een meer gerichte behandeling.

Rol kleine luchtwegen

Endotypen

Richard Dekhuijzen benadrukte vervolgens nogmaals de rol van de perifere luchtwegen bij astma. Hij liet zien dat inflammatoire veranderingen bij patiënten met astma niet alleen in de grote, maar ook – of juist – in de perifere luchtwegen optreden. Ook de mate van remodelling (collageen III-depositie, toename glad spierweefsel) lijkt vergelijkbaar tussen de grote en kleine luchtwegen. Daarnaast hebben patiënten met obstructie van de kleine luchtwegen (MEF50 < lower limit of normal) meer bronchiale hyperreactiviteit, een lagere longfunctie en gebruiken ze hogere doses ICS. Het is dan ook van belang de kleine luchtwegen mee te nemen in de behandeling van astma.

Taube verwacht dat in de toekomst met name voor ernstig astma nieuwe endotypen zullen worden geïdentificeerd, die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van alternatieven voor systemische behandeling met corticosteroïden. Hij besprak de ontwikkeling van (kostbare) antilichaamtherapie en het belang van het zorgvuldig selecteren van patiënten die daarbij gebaat kunnen zijn. Zo lijken patiënten met biomarkers voor Th2-inflammatie (hoog FeNO, eosinofielen en periostine) meer baat te hebben – gedefinieerd als een daling van het exacerbatierisico – bij anti-IgE-therapie met omalizumab ten opzichte van patiënten bij wie minder van deze markers werden gezien. Mepolizumab (anti-IL-5) vermindert het risico op exacerbaties significant bij patiënten met ernstig eosinofiel astma. Uit eigen ervaring weet Taube dat mepolizumab met name effectief is bij patiënten met een erg hoog aantal eosinofielen (> 600). Ook werden de mogelijkheden besproken voor anti-IL-13- of anti-IL-4-behandeling bij patiënten met een duidelijke Th2respons. Lebrikizumab heeft een positief effect op de longfunctie (FEV1), maar met name bij astma­patiënten die voorafgaand aan de behandeling hoge periostine-spiegels hadden. Na onttrekking van ICS en LABA bleek dupilumab (anti-IL-4Ra) effectief bij patiënten met een hoog aantal eosinofiele cellen (≥ 300/µl). Het antilichaam reduceerde het exacerbatierisico met 87% ten opzichte van placebo.

Klinische praktijk Vervolgens besprak Dekhuijzen aan de hand van verschillende fenotypen welke markers voor ‘small airway dysfunction’ in de praktijk kunnen worden gebruikt. Terwijl de FEV1 een indruk geeft van de functie van de luchtwegen als geheel, lijkt de FVC meer geschikt voor de distale luchtwegen. Ook kunnen oscillometrie, stikstofuitwas en beeldvorming met HRCT zinvol zijn en lijkt bepaling van de alveolaire NO-fractie in opkomst. De prevalentie van perifere weerstand is hoog (64-70%) ondanks behandeling volgens de BTS-richtlijn en zelfs bij de lagere stappen in de behandeling, aldus Dekhuijzen. Afwijkingen in de perifere luchtwegen lijken zich ook daadwerkelijk te vertalen naar gezondheidsklachten. Zo bleek de alveolaire fractie van het uitgeademde NO significant geassocieerd met de astmacontrole, terwijl er geen relatie werd gezien tussen ACT-score en bronchiaal NO.

ABCDEFG Als laatste adviseerde Dekhuijzen de aanwezigen om bij een patiënt met slecht gecontroleerd astma ondanks 500 µg ICS plus een LABA eerst een vast algoritme te doorlopen voordat je nieuwe moleculen toevoegt of een ander device introduceert. Dekhuijzens ABCDEF(G) staat voor: Is het echt (alleen) Astma? Zijn alle Bronchiale triggers bekend? Is de Compliantie optimaal? Gebruikt de patiënt het Device correct? Is Elke kleine luchtweg bereikt? Is er sprake van een specifiek Fenotype/Genotype?

Fenotypen bij astma De laatste spreker van het symposium was Christian Taube. Hij sprak over het gebruik van fenotypen in de dagelijkse praktijk. Nu we steeds meer begrijpen van de onderliggende pathofysiologie van astma, worden naast fenotypen ook endotypen steeds belangrijker. Taube legde uit hoe verschillende triggers kunnen leiden tot eenzelfde uitkomst, zoals luchtweghyperresponsiviteit, en hoe daar verschillende inflammatiepatronen aan ten grondslag kunnen liggen. Zo zijn bij een eosinofiele Th2-gemedieerde ontstekingsreactie andere cytokinen betrokken dan bij een vergelijkbare ontstekingsre-

4

Referenties 1. Chrystyn H. Anatomy and physiology in delivery: can we define our targets? Allergy. 1999;54 Suppl 49:82-7. 2. Usmani O.S. et al.  Regional Lung Deposition and Bronchodilator Response as a Function of β2-Agonist Particle Size. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172: 1497-1504. 3. Leach C.L. et al. Lung deposition of hydrofluoro­ alkane 132a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross over study in healthy volunteers. Chest. 2002;122:510-6. 4. SmPC Foster NEXThaler. 5. Scichilone N, Spatafora M, Battaglia S, et al. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: role of extra-fine formulations. J Asthma Allergy. 2013;6:11-21. 6. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/ salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62:1182-8. 7. Papi A, Nicolini G, Crimi N, et al. Step-down from high dose fixed combination therapy in asthma patients: a randomized controlled trial. Respir Res. 2012;13:54. 8. Muller V, Gálffy G, Eszes N, et al. Asthma control in patients receiving inhaled cortico­ steroid and long-acting beta2-agonist fixed combinations. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation. BMC Pulm Med. 2011;11:40.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Chiesi Pharmaceuticals B.V.

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

Longdagen 2014

De Longdagen overtreffen zichzelf opnieuw Op 23 en 24 april 2014 kwamen in een vernieuwde Jaarbeurs in Utrecht voor de derde keer wetenschappers, longpatiënten, artsen, publiek, verpleegkundigen en industrie bijeen voor de Longdagen. Opnieuw was het aanbod gevarieerder, het niveau hoger en het aantal bezoekers groter dan de keer ervoor. Een uitgebreide impressie. Het enige probleem dat de Longdagen hadden, was een luxeprobleem: er waren meer aanmeldingen dan beschikbare plaatsen, zodat niet iedereen die zich had aangemeld was toegelaten. Uiteindelijk waren ruim 600 zorgprofessionals aanwezig, aan-

versoepeld en antirookmedicatie weer uit het basispakket heeft gehaald. Dijkstra pleitte verder voor een hoognodige hervorming van de wet op de orgaandonatie. Haar partij maakt zich al jaren sterk voor een actief donorregistratiesysteem,

Zorg is meer dan een simpel potje boekhouden

gevuld met zo’n 250 patiënten en publiek. Daarmee waren de Longdagen opnieuw groter en succesvoller dan het jaar ervoor. Ook de Jaarbeurs liet zich van zijn beste kant zien, na een complete ‘make-over’ en een nieuwe, compacte indeling van de diverse zalen. Centrale ontmoetingsplaats was een uitgebreide informatiemarkt, waar tevens posters hingen en hapjes en drankjes werden geserveerd. Om de verbondenheid tussen zorgverlener en patiënt in het algemeen en tijdens de Longdagen in het bijzonder, te benadrukken, kwam tijdens de plenaire openingssessie op 23 april eerst (per video) Jakob Bos uit Groningen aan het woord: een COPDpatiënt die dankzij de nodige aanpassingen op de werkvloer bij zijn werkgever, de politie, heeft kunnen blijven. “Als je niet oppast, word je als patiënt echt ‘patiënt’. Je partner is dan je partner niet meer, er ontstaat meer een soort ouder-kindrelatie”, sprak hij leerzame woorden. “Artsen moeten hier goed op letten en zo nodig doorverwijzen naar de psycholoog. Die kan je, als dat nodig is, aan je oren trekken en je terug in je partnerrol helpen.”

Toekomst van de zorg Daarna was het de beurt aan Pia Dijkstra, voormalig nieuwslezer voor de NOS, om over verleden en toekomst van de gezondheidszorg te praten. Zij deed dat als woordvoerder zorg (en sport en emancipatie) voor D66 in de Tweede Kamer. Dijkstra sprak over een ‘kantelpunt’ in de zorg, nadat vlak daarvoor, op 16 april, door onder meer D66 afspraken waren gemaakt met het kabinet over zorghervormingen, die daarmee een breed draagvlak krijgen. Minder zorgkosten en bureaucratie, langdurige zorg dichter bij de mensen, die daardoor langer thuis kunnen blijven. “En we hebben het persoonsgebonden budget weten te behouden”, aldus Dijkstra. Ook brak ze een lans voor preventie, en daarmee voor investeringen die niet meteen iets opleveren. “Zorg is veel meer dan een simpel potje boekhouden.” Dijkstra sprak vaak en met veel warmte over voormalig VWS-minister Els Borst van D66. Zeker longartsen zullen zich haar herinneren als de minister die zich sterk heeft ingezet voor het antirookbeleid. Met de huidige VWS-minister Schippers is D66 niet blij, omdat zij het rookverbod in cafés heeft

waarbij iedereen die zich niet zelf registreert in het Donorregister automatisch wordt geregistreerd als donor. Dit tast zelfbeschikking niet aan, aldus Dijkstra, maar bevordert het juist.

Roadmap voor resarch Een van de gezichten van de Longdagen is prof. dr. Dirkje Postma van het UMC Groningen, die vanaf het begin nauw bij de opzet en organisatie betrokken is geweest. Zij sprak als voorzitter van de Netherlands Respiratory Society (NRS) over de roadmap voor onderzoek naar longziekten. Postma herinnerde er nog maar eens aan dat van de 10 belangrijkste doodsoorzaken (WHO, 2011) wereldwijd 3 aan de luchtwegen zijn gerelateerd: lageluchtweginfecties (3,2 miljoen), COPD (3 miljoen) en longcarcinoom (1,5 miljoen); opgeteld staan zij nummer 1, nog boven ischemische hartziekte (7 miljoen). Zoals grote broer de ERS een roadmap heeft (www.ersroadmap.org), zo heeft de NRS er ook een. Interne doelen van deze roadmap zijn volgens Postma onder meer de kansen voor respiratoir onderzoek in Nederland in beeld brengen aan de hand van een sterkte-zwakte-analyse (SWOT) door experts uit binnen- en buitenland. De roadmap wil ook de coherentie en faciliteiten van nationaal respiratoir onderzoek versterken, en bijdragen aan kruisbestuiving en nieuwe samenwerkingsverbanden. Een ander doel is om jonge onderzoekers te blijven aantrekken. Externe doelen zijn onder meer het maatschappelijk bewustzijn van onderzoek naar longziekten bevorderen. Ook wil de roadmap een kader zijn voor breed gedragen onderzoeksagenda’s van subsidiegevers. Heel concreet geformuleerde ambities zijn: binnen 5 jaar een nationaal financieringsprogramma voor onderzoek naar respiratoire aandoeningen opzetten, en over 10 jaar substantieel hebben bijgedragen aan 5 nieuwe inzichten in en/of behandelingen voor respiratoire aandoeningen. Er zijn 12 roadmapteams gevormd, van allergie tot slaapapneu, die stuk voor stuk een aantal taken hebben, zoals het inventariseren van onderzoeksinspanningen in Nederland, van noodzakelijk onderzoek, zichtbaarheid en prioriteiten, alsook het zoeken van raakvlakken en samenwerking

met andere teams. Postma liet zien dat we volgens het buitenland vooral goed zijn in fenotypering en biologische mechanismen, terwijl er bijvoorbeeld op het gebied van biobanking juist weinig gebeurt. Hoog op de agenda staat onder meer patiëntenparticipatie bij onderzoek. Een recent concept van de roadmap is onlangs bediscussieerd. Postma: “Dit najaar vindt een laatste raadpleging plaats tijdens de algemene ledenvergadering van de NRS, waarna de definitieve roadmap gepubliceerd kan worden.”

Duitsland als voorbeeld Mooi hierop aansluitend was de voordracht van prof. dr. Tobias Welte uit Hannover. Als voorzitter van de Duitse zustervereniging, de Deutsche Gesellschaft für Pneumologie

trialcenters, wereldwijde samenwerking van deze centra, private-public partnership, en aanpassingen van regelgeving aan medische behoeften. (Bijvoorbeeld: hoe zwaar moeten overwegingen van veiligheid eigenlijk wegen bij de inzet van antibiotica in verband met septische shock?)

Niet te aardig zijn Juni 2011 was een mijlpaal voor de medische research in Duitsland, in het bijzonder op het gebied van de longziekten: zes Duitse centra voor medisch onderzoek zijn toen officieel geopend. Welte is bijzonder trots dat een van die centra voor longziekten is. “Weliswaar krijgen we minder subsidie dan de andere 5, namelijk 25 in plaats van 40 miljoen”, zij hij. Welte is zelf direc-

De longarts moet niet té aardig willen zijn

und Beatmungsmedizin, vertelde hij welke opvattingen en aanpak de oosterburen hebben. Welte benadrukte dat veel wetenschappelijke inspanningen gericht zijn op klinische fase II- en III-trials en dat de industrie vooral is gefocust op ‘dure’ ziekten, waaronder interstitiële longziekten en pulmonale hypertensie, maar bijvoorbeeld nauwelijks op tbc en nieuwe antibiotica, waarvan er in de laatste 15 jaar maar twee zijn bijgekomen. Nodig zijn volgens Welte onder meer academische klinische

teur van dit zogeheten Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL). Meer ernstig dan schertsend zei hij dat de longarts niet té aardig moet willen zijn. “Er is veel overlap met cardiologie, neurologie, oncologie enzovoort, maar we moeten nu zelfverzekerdheid uitstralen. Als het bij de patiënt om een longziekte draait, moet je zeggen: dit is ónze zaak.” Prioriteiten van de DZL zijn onder meer biobanking en datamanagement (feno- en Lees verder op pagina 6 u

5

Longdagen 2014 t Vervolg van pagina 5

genotypering). Welte signaleert dat de verbondenheid tussen basale wetenschap en klinische praktijk gering is, terwijl hij die combinatie heel belangrijk vindt. “Ik hoop meer medische artsen bij de basale wetenschap te kunnen betrekken.” Het belang een brug te slaan tussen deze twee werelden, die veel van elkaar kunnen leren, is de primaire boodschap die hij de toehoorders wil meegeven.

de kleinere fractie van fijnstof, PM 2,5, schadelijk is, omdat deze het diepst in de longen doordringt en de meeste schade aanricht. PM-waarden zijn overigens aerodynamische diameters; PM 2,5-deeltjes bijvoorbeeld zijn niet keurig begrensd tot 2,5 microme-

doening verdubbelt.2 In 2 recente studies is een verband aangetoond tussen blootstelling aan fijnstof en respectievelijk een verlaagd geboortegewicht 3 en longkanker4. Deze studies komen voort uit de European Study of Cohorts for Air Pollution Effects

het voorstel (uit 2008) voor terugdringing van emissies van luchtvervuiling in Europa6 zegt Brunekreef: “Het lijkt heel wat, maar zo ambitieus is het allemaal niet, want de gestelde doelen voor 2020 waren in 2011 al bijna gerealiseerd”.

Referenties

De vigerende normen voor kleinstof deugen niet

1. Dockery DW, Arden Pope C, et al. An Association between Air Pollution and Mortality in Six U.S. Cities. N Engl J Med. 1993;329:1753-9. 2. Brunekreef B, Holgate ST. Air pollution and health. Lancet. 2002;360:1233-42.

Fijnstof Een niet minder interessante plenaire voordracht werd de volgende dag verzorgd door prof. dr. B. Brunekreef van het Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS) van de Universiteit Utrecht. Brunekreef, een van de meest gerenommeerde milieu-epidemiologen in de wereld, sprak over luchtvervuiling. Hij deed dat op een levendige, nuchtere en droogkomische manier. Volgens de WHO heeft luchtvervuiling in 2012 aan 7 miljoen mensen het leven gekost. ‘Fijnstof ’ is wat de spreker betreft geen goede benaming: “Het is niet fijn, maar klein”. Fijnstof (of ‘kleinstof ’) bestaat per definitie uit in de lucht zwevende deeltjes kleiner dan 10 micrometer (particulate matter 10 ofwel PM10). Onderzoek van onder meer Brunekreef zelf heeft uitgewezen dat vooral

ter, maar gedrágen zich als bolletjes van een dergelijke omvang. Over de gevolgen zei Brunekreef: “Kleinstof veroorzaakt veel oxidatieve stress, wat ontstekingsreacties genereert die verschillende organen kunnen treffen”.

Evidence Brunekreef liet zien dat er veel robuust bewijs is voor de heel uiteenlopende negatieve gevolgen van fijnstof. De toon werd gezet door een studie uit 1993, waaruit een lineair verband bleek tussen fijnstofconcentraties en sterfte.1 Brunekreef toonde zelf aan dat de nabijheid van een snelweg (afstand 100 meter of minder) de kans op overlijden aan een hart- of longaan-

(ESCAPE). Uit deze rijke bron komt ook een nog recentere studie die aantoont dat langdurige blootstelling aan fijnstof geassocieerd is met overlijden door een natuurlijke oorzaak, zelfs bij concentraties die beduidend lager zijn dan de huidige (Europese) limiet.5 Als we daarom iets moeten onthouden van zijn woorden, is het wat Brunekreef betreft dat de vigerende normen voor kleinstof niet deugen. De limiet voor fijnstof (PM 2,5) is in Europa 25 µg/m3, in de Verenigde Staten 12 µg/m3. De WHO adviseert 8 µg/m3, een limiet die niet is ‘vervuild’ door politieke en economische overwegingen. Brunekreef verklaart de hoge Europese limiet uit politieke druk vanuit vooral Oost-Europa. Over

3. Pedersen M, Giorgis-Allemand L, Bernard C, et al. Ambient air pollution and low birthweight: a European cohort study (ESCAPE). Lancet Respir Med. 2013;1:695-704. 4. Raaschou-Nielsen O, Andersen ZJ, Beelen R, et al. Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncol. 2013;14:813-22. 5. Beelen R, Raaschou-Nielsen O, Stafoggia ML, et al. Effects of long-term exposure to air pollution on natural-cause mortality: an analysis of 22 European cohorts within the multicentre ESCAPE project. Lancet. 2014;383:785-95. 6. Amann M, Bertok I, Cofala J, et al. National Emission Ceilings for 2020 based on the 2008 Climate & Energy Package. 2008; NEC Scenario Analysis Report Nr. 6, International Institute for Applied Systems Analysis (IIASA), Laxenburg, Oostenrijk.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Nieuwe geluiden op het gebied van longrevalidatie Op beide (Long)dagen was er in de middag een aantal parallelle symposia geprogrammeerd, zogeheten trajecten. Gekozen kon worden uit een publiek, een translationeel, een zorg- en organisatie- en een klinisch traject. Het laatstgenoemde had veel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van longrevalidatie in petto, die tot uitdrukking komen in een nieuwe definitie. Martijn Spruit (CIRO Horn) lichtte het nieuwe ATS/ERS Statement Key Concepts and Advances in Pulmonary Rehabilitation uit 2013 toe.1 Spruit was als vicevoorzitter nauw betrokken bij de totstandkoming van deze nieuwe internationale richtlijn. Opvallend is de gewijzigde definitie van longrevalidatie in de nieuwe richtlijn. De definitie in de oude richtlijn uit 2006 was volgens Spruit voor verbetering vatbaar omdat de aanbevelingen niet per se evidencebased waren, meer inter- dan multidisciplinair van karakter waren, en gedragsverandering buiten beschouwing lieten.2 De nieuwe definitie luidt in vertaling als volgt: “Longrevalidatie is een veelomvattende interventie, gebaseerd op een grondig onderzoek van de patiënt gevolgd door op de patiënt toegesneden therapieën, die bestaan uit, maar niet beperkt zijn tot,

statement rekening is gehouden. Dat waren onder meer de volgende. • Er is in toenemende mate bewijs voor de effectiviteit van verschillende oefentherapieën. Spruit noemt als voorbeeld transcutane neuromuscular electrical stimulation (NES). “Waarschijnlijk kan NES veel breder worden ingezet dan nu gebeurt, de ventilatoire belasting is heel gering”, zei hij. “Bij sterk beperkte patiënten is het een mooie interventie om verlies van spiermassa tegen te gaan.” • Longrevalidatie is ook bij andere aandoeningen dan COPD (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, CF, bronchiëctasie of longkanker) effectief gebleken ter verbetering van symptomen, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven. • Longfunctie is een slecht criterium voor doorverwijzing voor longrevalidatie.

Het is prettig voor de patiënt dat hij bij NLPE niet over het randje gaat

oefentherapie, voorlichting en gedragsverandering, teneinde de fysieke en geestelijke toestand van mensen met chronische luchtwegaandoeningen te verbeteren en om het langdurig volhouden van gezondheidbevorderend gedrag te stimuleren”.

Vooruitgang Spruit noemde negen terreinen binnen de longrevalidatie waarop sinds 2006 vooruitgang is geboekt en waarmee in het nieuwe

6

COPD-patiënten met minder ernstige symptomen hebben er evenveel baat bij als patiënten met ernstiger symptomen. Spruit: “Kijk bij het doorverwijzen verder dan alleen longfunctie”. • Ook dienen niet alleen stabiele patiënten te worden doorverwezen. “Vroege longrevalidatie, ook in de acute of kritieke fase, is heel belangrijk.” • De reikwijdte van effectmeting (outcomes assessment) is toegenomen, zodat

zaken als zelfredzaamheid, kennis over COPD, balans en lichamelijke activiteit geëvalueerd kunnen worden. Spruit noemt als voorbeeld de COPD assessment test (CAT), die de impact van COPD op de patiënt meet. • Angst en depressie komen voor bij patiënten die zijn doorverwezen voor longrevalidatie en kunnen de uitkomsten ervan beïnvloeden. Revalidatie kan symptomen van angst en depressie verbeteren.

Trainingsschema’s “Train smart, not just hard” bij gevorderde COPD was de boodschap die Peter Klijn (Heideheuvel, Hilversum) zijn gehoor voorhield. Als de uitgangswaarde voor aerobe fitheid laag is, wordt meer effect verwacht van training. De respons laat zich echter

niet zo gemakkelijk voorspellen en is heel variabel. “De intensiteit van de training wordt bij non-respons vaak opgevoerd, maar dat heeft geen zin”, aldus Klijn. “Als een patiënt niet op een bepaald programma reageert, is dat genetisch bepaald.” Daarom is een analyse van de behoeften van de patiënt (needs analysis) op zijn plaats. “Daarmee kun je bepalen welk programma geschikt is voor een individuele patiënt, en niet voor een groep.” Alleen dan kun je rekening houden met zaken als psychologische en biomechanische factoren en ook individuele beperkingen: bijvoorbeeld een patiënt die snel moe is, bang is voor kortademigheid. Klijn legde uit dat in de meeste studies wordt gekeken naar (verbetering van) kracht, terwijl er pas recenter meer aandacht is voor uithoudingsvermogen. Ofwel:

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

ATS 2014

high-intensity versus high volume. Het eerste, lang de standaard bij longrevalidatie, houd je niet lang vol en is geestdodend. Klijn waarschuwde dat beide vormen combineren in één sessie averechts werkt. “Dat moet je niet zomaar doen.”

NLPE Wél een goed idee is niet-lineair geperiodiseerde training (NLPE), zoals dat ook door atleten wordt gebruikt. Een recent onderzoek, met Klijn zelf als eerste auteur, heeft laten zien dat NLPE effectiever is

dan traditionele trainingsmethoden die bij ernstige COPD worden gebruikt. 3 Het trainen van kracht en uithoudingsvermogen wordt hierin afgewisseld, waarbij iedereen op zijn eigen niveau wordt belast. Klijn: “Het is prettig voor de patiënt dat hij niet ‘over het randje’ gaat, zich niet forceert: hij kan het goed volhouden”. Het programma houdt rekening met de beperkingen die het dagelijks leven van de patiënt in praktische zin oplegt. In Heideheuvel is NLPE inmiddels standaard oefenrepertoire.

Referenties 1. Spruit MA, Singh SJ, Garvey CA, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: key concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:e13-64. 2. Nici L, Donner C, Wouters E, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society: Statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2006;12:1390-413. 3. Klijn P, Keimpema A van, Legemaat M, et al. Nonlinear exercise training in advanced chronic obstructive pulmonary disease is superior to traditional exercise training. A randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:193-200.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Highlights: ATS/ERS Guidelines Severe Asthma De samenwerking tussen ATS en ERS heeft geresulteerd in de ATS/ERS Guidelines for severe asthma. De ontwikkeling van deze richtlijnen komt voort uit de toenemende erkenning dat er behoefte is aan houvast bij de diagnose en behandeling van ernstige of therapieresistente astma. De definitie van ernstige astma bestaat uit drie stappen. 1. Het bevestigen van de astmadiagnose en het identificeren van moeilijk behandelbare astma.

2. Het differentiëren van ernstige astma van mildere astma (bij de transitie van milde tot ernstige astma dient volgens de definitie van de ATS/ERS 2013 voldaan te zijn aan de volgende criteria:

Tabel 1. Behandelaanbevelingen1 Vraagstelling

Aanbeveling

Commentaar

Dient behandeling op basis van eosinofielentelling i.p.v. behandeling op basis van klinische criteria alleen te worden gebruikt bij patiënten met ernstige astma?

Behandeling op basis van klinische criteria en sputum eosinofielentelling uitgevoerd door gespecialiseerde centra i.p.v. alleen klinische criteria

Voorwaardelijke aanbeveling met zeer lage kwaliteit bewijs

Dient een monoklonaal IgE-antiIichaam te worden gebruikt bij patiënten met ernstige allergische astma?

Bij patiënten met ernstige allergische astma wordt therapeutisch onderzoek met omalizumab* voorgesteld

• Volwassenen: voorwaardelijke aanbeveling met lage kwaliteit bewijs • Kinderen: voorwaardelijke aanbeveling met een zeer lage kwaliteit bewijs

Dient bronchiale thermoplastiek te worden gebruikt bij patiënten met ernstige astma?

Ja, bij volwassenen met ernstige astma, maar alleen in het kader van een door een institutionele review board goedgekeurde onafhankelijk systematisch registratie of een klinische studie

Sterke aanbeveling, maar met zeer laag vertrouwen in huidige beschikbare geschatte effecten. Meer onderzoek is nodig naar werkingsmechanisme, resultaten bij ernstige astma met lagere FEV1/herhaalde exacerbaties/ orale corticosteroïden, betere patiëntenselectie voor optimale resultaten en kosteneffectiviteit

Dient methotrexaat te worden gebruikt bij patiënten met ernstige astma?

Nee (noch bij volwassen, noch bij pediatrische patiënten)

Voorwaardelijke aanbeveling, lage kwaliteit bewijs. Gezien de mogelijke bijwerkingen van methotrexaat en noodzaak tot monitoring, wordt de toepassing ervan alleen aangeraden bij specialistische centra en alleen bij patiënten die dagelijks OCS nodig hebben

Dienen macrolide antibiotica te worden gebruikt bij patiënten met ernstige astma?

Nee

Voorwaardelijke aanbeveling, met zeer lage kwaliteit bewijs. Voor toekomstige studies geldt: • Therapietrouw en inhalatietherapie moeten worden beoordeeld voor het diagnosticeren ernstige astma • Beoordeel macroliden bij het non-eosinofiele fenotype (macroliden kunnen noneosinofiele inflammatie verminderen) • Bijwerkingen dienen te worden geëvalueerd

Dienen antifungale middelen te worden gebruikt bij patiënten met ernstige astma?

• Ja, bij ernstige astma en her­ haalde exacerbaties van ABPA • Nee, bij ernstige astma zonder ABPA

*Patiënten die omalizumab dienen te krijgen zijn volwassenen en kinderen > 6 jaar, met bevestigde IgE-afhankelijke ernstige astma, ongecontroleerde astma ondanks optimale farmacologische en nietfarmacologische behandeling, en het vermijden van allergenen, met serum IgE 30-1300 IU/ml en met aangegeven objectieve behandeldoelen met herevaluatie na 4 maanden.

de patiënt heeft astma en comorbiditeiten die worden behandeld, er moet gedifferentieerd zijn tussen milde en ernstige astma en er dient te worden bepaald of de astma gecontroleerd of ongecontroleerd is). 3. Het bepalen of ernstige astma gecontroleerd of ongecontroleerd is; ook patiënten die niet voldoen aan de criteria voor ongecontroleerde astma maar bij wie de astma verslechtert bij het afbouwen van de corticosteroïden, worden eveneens geclassificeerd als patiënten met ernstige astma. Is aan deze criteria voldaan, dan definiëren de huidige richtlijnen ernstige astma als astma die behandeling met hoog gedoseerde inhalatiecorticosteroïden behoeft plus een aanvullend middel en/of systemische corticosteroïden. De diagnose ernstige astma is complex: studies suggereren dat een derde van de patiënten die met astma/ernstige astma gediagnosticeerd zijn, geen astma hebben. Indien de presentatie van de patiënt atypisch is – gebaseerd op klinische symptomen en spirometrie – kan verder onderzoek, zoals laryngoscopie, IgE, ANCA en ECHO, behulpzaam zijn. Ernstige astma is heterogeen en de definitie biedt weinig inzicht in de onderliggende oorzaken en fenotypering. Studies suggereren echter dat een fenotypische benadering van de behandeling wellicht verbeterde uitkomsten biedt. Nu de volgende revisie van de aanbevelingen in 2020 zal plaatsvinden – en de biologicals de behandelingsmogelijkheden van astma uitbreiden – zullen de aanbevelingen mogelijk (aanzienlijk) afwijken van die in 2014. In de huidige richtlijnen wordt een aantal specifieke aanbevelingen gedaan die in de tabel zijn samengevat.

Richtlijnen downloaden? http://www.thoracic.org/statements/resources/allergy-asthma/Severe-Asthma-CPGERJ.pdf

Referentie 1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343-73.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Korte berichten Astmacontrole en angst Kinderen bij wie de astma goed onder controle is, hebben niet vaker last van angst, depressie of een negatief zelfbeeld dan gezonde kinderen. Dat blijkt uit een Nederlandse case-controlstudie uitgevoerd door onderzoekers van Isala uit Zwolle. Sarah Letitre en collega’s vroegen zich af of de relatie tussen astma en psychologische problemen wellicht afhankelijk was van de astmacontrole. Ze vroegen 70 kinderen met goed gecontroleerd astma en 70 gezonde kinderen Nederlandse versies van de Childhood Depression inventory, Revised Fear Survey for Children, Self Perception Profile for Children/Adolescents en de State-Trait Anxiety Inventory for Children in te vullen. Er werden geen significante verschillen gevonden in totale scores of in de prevalentie van scores die buiten de cut-off-waarden vielen voor klinisch relevante angst, depressie of negatief zelfbeeld. De mate van astmacontrole bleek echter wel gecorreleerd met depressie- en angstscores. Letitre SL, et al. Arch Dis Child, 8 mei 2014

Uitbreiding indicatie beclometason + formoterol De combinatie beclometason + formoterol (100 + 6 µg) in een dosisaerosol (Foster) is nu ook geregistreerd voor de symptomatische behandeling van patiën­ ten met ernstig COPD (FEV1 < 50% van voorspelde normaalwaarde), herhaalde exacerbaties in de anamnese en met significante symptomen ondanks reguliere therapie met langwerkende bronchusverwijders. Door deze registratie-uitbreiding is de combinatie beschikbaar voor zowel volwassen astma- als COPD-patiënten. Pharmaceutisch Weekblad, 21 mei 2014

RSV en astma Aangezien het grootste deel van de kinderen dat een ernstige RSV-infectie doormaakt geen bekende risicofactoren heeft, onderzocht promovenda Kim Zomer-Kooijker bij gezonde kinderen of een verminderde longfunctie een verhoogd risico geeft op een ernstige RSV-infectie en op piepklachten na RSV-infectie. Kinderen met minder soepele luchtwegen (lagere Crs) bleken een verhoogde kans te hebben op een ernstige RSV-infectie terwijl nauwere luchtwegen (verhoogde Rrs) waren geassocieerd met piepen na RSVinfectie. Zomer concludeert hieruit dat RSV niet de veroorzaker is van verminderde longfunctie, maar dat deze waarschijnlijk al bestaat voor het doormaken van de RSV-infectie. Ook beschrijft ze dat de behandeling van een ernstige RSV-infectie met hoog-gedoseerde ontstekingsremmers op de lange termijn geen positief effect heeft op de longfunctie en de ontwikkeling van astmasymptomen. Universiteit Utrecht, 27 mei 2014

7

ATS 2014

Perifere luchtwegen goed bereikbaar De perifere luchtwegen en toediening van medicatie stonden centraal tijdens het Chiesi lunchsymposium ‘Small airways, small particles and patient benefits; TIME TO ACT?‘ dat op de eerste dag van de ATS werd gehouden. Tijdens dit symposium werden de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van inhalatiemedicatie voor astma en COPD gepresenteerd. Rol perifere luchtwegen bij astma en COPD De perifere luchtwegen vormen bepaald geen ‘quiet zone’ zoals professor Contoli (Ferrara, Italië) stelde. Bij zowel milde, matige als ernstige astma is sprake van inflammatie van de perifere luchtwegen.1,2 De gevolgen van deze inflammatie vinden hun weerslag in de correlatie tussen abnormaliteiten van de perifere luchtwegen en klinische uitkomsten. 3,4 Bij de manifestatie van de ziekte spelen de perifere luchtwegen dus een belangrijke rol. Roken beïnvloedt de ziekte nog eens extra: astmapatiënten die roken hebben meer exacerbaties, zijn vaker ongecontro-

studies zijn echter selectief; Barnes haalde daarop een real life studie aan waarbij ACT (ACT-score > 20) en 3 verschillende combinaties van inhalatoren (BDP/Form n = 454, BUD/Form n = 453 en FP/salm n = 473) werden gebruikt.12 Ook blijkt uit deze studie dat Foster klinisch voordeel biedt met ACT-percentages van respectievelijk 76% vs. 69% (BUD/Form) en 71% (FP/salm) (p < 0,05). Een observationele studie met een follow-up van 12 maanden laat zien dat Foster eveneens de QoL verbetert: de EQ-5D VAS-score bij Foster (n = 298) is significant hoger (0,88 ± 0,18 vs. 0,82 ± 0,19, p < 0,0001) vergeleken met Symbicort® of Seretide®.13 Opmerkelijk is

Foster bereikt niet alleen de perifere luchtwegen, maar behandelt deze ook

leerd en ervaren een snellere afname van de longfunctie. Vergeleken met niet-rokende en astmapatiënten hebben deze patiënt­ vaker meer disfunctie in de perifere luchtwegen die negatief correleert met ziekte en ACT-score.5 Bij COPD spelen de perifere luchtwegen eveneens een belangrijke rol (GOLD 2014). De inflammatie bij COPD is significant hoger en naarmate de disfunctie van de perifere luchtwegen bij deze patiënten toeneemt, neemt hun kwaliteit van leven (QoL) af. 6 Patiënten die veel exacerbaties hebben zien hun longfunctie sneller achteruitgaan, terwijl de mortaliteit stijgt en hun Qol afneemt. De disfunctie van de perifere luchtwegen bij astma en COPD is daarmee klinisch relevant en vormt een potentieel doelwit voor behandeling.7

Klinische voordelen van het bereiken van de perifere luchtwegen Astma en COPD zijn zo moeilijk behandelbaar omdat de bereikbaarheid van de perifere luchtwegen slecht is, aldus professor Barnes (Londen, Verenigd Koninkrijk). Boosdoener is de deeltjesgrootte van de meeste medicatie; met een deeltjesgrootte van 3,0 μm en groter bereikt slechts een gering deel de perifere luchtwegen terwijl een aanzienlijk deel van de dosis niet verder komt dan de centrale luchtwegen. Foster pMDI (formoterolfumaraatdihydraat 6 μg en beclometasondipropionaat 100 μg) heeft echter – dankzij een deeltjesgrootte van 1,5 μm – een goede perifere longdepositie.8-10 Inmiddels is er naast Foster pMDI ook de Foster Nexthaler® DPI, een nieuwe formulering in droogpoederinhaler, beschikbaar.

Foster bij astma Foster® komt in de perifere luchtwegen terecht, waardoor het effect heeft op de geforceerde vitale longcapaciteit (FVC). De anti-inflammatoire effecten van Foster treden snel in, reeds na 4 uur.11 Klinische

8

dat de dosis geïnhaleerde steroïden met Foster in vergelijking met het gebruik van conventionele inhalatoren met ongeveer de helft beduidend lager is. Een effectievere distributie van de medicatie in de longen ligt hier aan ten grondslag. Een prospectieve, 1 jaar durende observationele real life studie (n = 568) van Brussele et al. toonde na het switchen van ICS of een andere combinatie naar Foster na 6 maanden een significante verbetering van FEV1 die tot 12 maanden na behandeling werd behouden.14 Dit effect werd bereikt met een dosis die ongeveer de helft bedroeg ten opzichte van van de conventionele toedieninsgvormen. Ook hier speelt de betere longdepositie bij gebruik van Foster een belangrijke rol. Opmerkelijk aan deze studie was dat rokers (n = 123) voordeel hadden van dit type behandeling. Met de komst van Foster is SMARTtherapie (Symbicort maintenance and reliever therapy) veranderd in MART; deze behandelvorm is namelijk niet uniek voor Symbicort maar geldt voor de Foster combinatie BDP/Form. Foster MART reduceert het aantal ernstige exacerbaties ten opzichte van BDP/Form-onderhoudstherapie plus salbutamol met 34% en het gebruik van systemische steroïden met 35% (p < 0,001) maar ook eerstehulpvisites/hospitalisaties (33%).15

Foster bij COPD Foster is in een 12 maanden durende studie met 718 patiënten met ernstige COPD vergeleken met BUD/Form (800 μg/24 μg) en formoterol monotherapie (24 μg). Op postbronchodilator FEV1 bleek geen significant verschil voor BDP/Form en BUD/ Form, terwijl Foster goed werd verdragen en veilig was.16 De recente FORWARDstudie vergelijkt Foster met formoterol bij 1199 patiënten met ernstige COPD en een geschiedenis van exacerbaties. De verwachting is dat deze studie vooral informatie zal

opleveren over het opsporen en meten van exacerbaties in een grote klinische onderzoekssetting.17 De FUTURE-studie (BDP/ Form 200/12 μg 2 dd vs. FP/salm 500/50 μg 2 dd) bij 499 patiënten met matige/ernstige COPD liet zien dat Foster niet alleen equivalent is aan FP/salm wat betreft TDI-score, maar zelfs superieur is in FEV1-verandering terwijl een klinisch relevante verbetering (> 4 eenheden) in SGRQ zich alleen in de Foster-arm voordeed, terwijl de dosering in deze behandelgroep aanmerkelijk lager lag dan de controlegroep.18 Essentieel voor een effectieve behandeling van astma/COPD is dat de medicatie de perifere inflammatie en obstructie van de perifere luchtwegen goed kan bereiken. Dankzij een efficiëntere distributie in de gehele bronchiale boom ten opzichte van andere combinatie medicatie/inhalatoren bereikt Foster niet alleen de perifere luchtwegen, maar behandelt het deze ook. Met name voor de ernstige vormen van astma en COPD die met conventionele medicatie/ inhalatoren soms zo moeilijk te behandelen zijn, is dit een interessant gegeven.

Referenties 1. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, et al. Inflammation of small airways in asthma. JACI. 1997;100:44-51. 2. Mauad T, Bel EH, Sterk PJ. Asthma therapy and airway remodeling. JACI. 2007;120:997-1009. 3. Bourdin A, Paganin F, Préfaut C, et al. Nitrogen washout slope in poorly controlled asthma. Allergy. 2006;61:85-9. 4. Scichilone N, Battaglia S, Taormina S, et al. Alveolar nitric oxide and asthma control in mild untreated asthma. JACI. 2013; 131:1513-7. 5. Contoli M, Rabe K, Papi A. Small Airways Involvement in Smoker Asthmatic Patients: a Pilot Study, http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01620099. 6. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NJEM. 2004;350:2645-53.

9. Backer W de, Devolder A, Poli G, et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010;23:137-48. 10. Scichilone N, Spatafora M, Battaglia S, et al. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: role of extra-fine formulations. J Asthma Allergy. 2013;6:11-21. 11. O’Connor BJ, Collarini S, Poli G, et al. Rapid effects of extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol fixed combination inhaler on airway inflammation and bronchoconstriction in asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med. 2011;11:60. 12. Nicolini G, Cremonesi G, Girbino ,G et al. Reallife prospective study on asthma control in Italy: cross-sectional phase results. Resp Med. 2012;106:205-14. 13. Terzano C, Cremonesi G, Girbino G, et al. 1-year prospective real life monitoring of asthma control and quality of life in Italy. Resp Research. 2012;13:112. 14. Brussele G, Peché R, Brande P van den, et al. Real-life effectiveness of extrafine beclometasone dipropionate/formoterol in adults with persistent asthma according to smoking status. Resp Med. 2012;106:811-9. 15. Papi A, Corradi M, Pigeon-Francisco C, et al. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2013;1:23-31. 16. Calverley P, Kuna P, Monsó E, et al. x P. Kuna Search for articles by this author Affiliations Department of Internal Medicine, Asthma and Allergy, Barlicki University Hospital, Medical University of Lodz, PL-90-153 Lodz, Poland Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: A randomised controlled trial. Resp Med. 2010;104:1858-68. 17. Singh D, Kampschulte J, Wedzicha JA, et al. A trial of beclomethasone/formoterol in COPD using EXACT-PRO to measure exacerbations. Eur Respir J. 2013;41:12-7. 18. Singh D, Nicolini G, Bindi E, et al. Extrafine beclomethasone/formoterol compared to fluticasone/salmeterol combination therapy in COPD. BMC Pulm Med. 2014;14:43.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Chiesi Pharmaceuticals B.V.

7. Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy. 2010;65:141-51. 8. Usmani O, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. AJRCCM. 2005;172:1497-1504.

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

DE COMBINATIE VAN EENVOUD & ZEKERHEID eenvoud: open - inhaleer - sluit1 zekerheid: drievoudige controle op juist gebruik1 effectiviteit: extrafijne deeltjes komen in de gehele long1,2

Voor referenties en SmPC zie elders in dit blad

www.NEXThaler.nl

ATS 2014

Korte berichten Campagne stimuleert stoppen met roken De mediacampagne uit 2011 over de vergoeding van hulp bij stoppen met roken, heeft ervoor gezorgd dat in dat jaar bijna twee keer zoveel mensen stopten met roken als in 2010. Dat blijkt uit onderzoek van Gera Nagelhout onder 2.763 volwassen rokers, dat in mei is gepubliceerd in Tobacco Control. Vooral rokers die ≥ 10 sigaretten per dag rookten, waren gebaat bij de vergoeding van stopondersteuning en de campagne. Rokers die de mediacampagne hadden gezien, stopten significant vaker met roken. Vanwege bezuinigingen werd farmacologische stophulp in 2012 niet meer vergoed, maar sinds 2013 is het weer volledig terug in het basispakket. Daarna is er echter niet meer campagnematig over gecommuniceerd. Universiteit Maastricht, 20 mei 2014

Langetermijn-azitromycine gunstig bij frequente exacerbaties Langetermijnbehandeling met azitromycine vermindert het aantal exacerbaties en de tijd tot de eerste exacerbatie bij patiënten met COPD die 3 of meer exacerbaties in een jaar doormaken. Uzun et al. vergeleken 92 patiënten, waarvan er 47 azitromycine kregen en 45 placebo. Na correctie had de azitromycine-arm een relatieve reductie van 42% in exacerbatiepercentage (0,58, 95% CI: 0,42-0,79; p = 0,001). Mediane tijd tot de eerste exacerbatie bedroeg 59 dagen in placeboarm (95% CI: 30,8-87,2) en 130 dagen in de azitromycine-arm (95% CI: 28,2-231,8, p=0,001). Zorgvuldige monitoring op de ontwikkeling van macrolideresistentie is echter aangewezen.1 1. Uzun S, Djamin RS, Mulder PGH et al. Effect Of Azithromycin Maintenance Treatment In Patients With Frequent Exacerbations Of COPD (COLUMBUS): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. ATS 2014, publicatienummer A2884.

Verkorte samenvatting van productkenmerken (SmPC) Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Esbriet® 267 mg (pirfenidon) Farmaceutische vorm: Harde blauwe/goudkleurige capsules waarop ‘InterMune® 267 mg’ is gestempeld. Elke capsule bevat 267 mg pirfenidon. Therapeutische indicaties: Lichte tot matige idiopathische pulmonale fibrose (IPF) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Esbriet dient te worden ingesteld en gecontroleerd door specialisten met ervaring met de diagnosestelling en behandeling van IPF. De aanbevolen dagdosis Esbriet voor IPF-patiënten bestaat uit drie capsules van 267 mg driemaal daags met voedsel, voor een totale dagdosis van 2403 mg. Bij aanvang van de behandeling moet de dosis over een periode van 14 dagen worden opgetitreerd tot de aanbevolen dagdosis. Als de behandeling niet wordt verdragen als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen, huiduitslag als gevolg van een fotosensitiviteitsreactie of aanzienlijke verhoging van ALAT en/of ASAT, moet de dosis Esbriet worden aangepast of moet de behandeling worden stopgezet. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen; gelijktijdig gebruik van fluvoxamine; ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte; ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) of terminale nierziekte die dialyse noodzakelijk maakt. Waarschuwingen: Leverfunctie: Voor aanvang van de behandeling met Esbriet moeten leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) worden uitgevoerd, vervolgens maandelijks gedurende de eerste 6 maanden, en daarna elke 3 maanden. In het geval van een aanzienlijke verhoging moet de dosis Esbriet worden aangepast of moet de behandeling worden stopgezet. Leverfunctiestoornis: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met reeds bestaande lichte tot matige leverfunctiestoornis (d.w.z. Child-Pugh-klasse A en B). Esbriet mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Fotosensitiviteitsreactie en huiduitslag: Blootstelling aan direct zonlicht (inclusief zonnelampen) dient te worden vermeden of zoveel mogelijk beperkt tijdens de behandeling met Esbriet. Duizeligheid en vermoeidheid: Bij patiënten die Esbriet gebruikten, is melding gemaakt van duizeligheid en vermoeidheid. Gewichtsverlies: Bij met Esbriet behandelde patiënten is gewichtsverlies gemeld. Interacties: Esbriet wordt voornamelijk omgezet door CYP1A2 (ca. 70-80%). Consumptie van grapefruitsap dient tijdens behandeling met Esbriet te worden vermeden. Esbriet is gecontra-indiceerd bij patiënten die gelijktijdig fluvoxamine gebruiken. De Esbriet dosering moet worden gereduceerd wanneer gelijktijdig gebruikt met een matige tot sterke en selectieve CYP1A2 remmer (bijv. enoxacin of ciprofloxacine). Extra voorzichtigheid is daarnaast geboden als CYP1A2-remmers tegelijk worden gebruikt met krachtige remmers van een of meer andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de omzetting van Esbriet, zoals CYP2C9 (bijv. amiodaron, fluconazol), 2C19 (bijv. chlooramfenicol) en 2D6 (bijv. fluoxetine, paroxetine). Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP1A2, (inclusief sigaretten) en andere CYP-iso-enzymen die een rol spelen bij de omzetting van Esbriet (bijv. rifampicine) kan leiden tot een aanzienlijke verlaging van de plasmaspiegels van Esbriet, en moet daarom worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak: dyspepsie, misselijkheid, diarree, fotosensitiviteitsreactie, huiduitslag, vermoeidheid. Vaak: infectie bovenste luchtwegen, urinewegeninfectie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, dysgeusie, opvliegers, dyspneu, hoesten, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, opgezette buik, buikpijn, maagproblemen, gastritis, obstipatie, flatulentie, verhoogde leverenzymen, pruritus, erytheem, droge huid, myalgie, artralgie, asthenie, niet-cardiale pijn op de borst. Aflevering: U.R., raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de product kenmerken (december 2013). Vergunninghouder: InterMune UK Ltd, Grove House, 2nd Floor, 248A Marylebone Road, London, NW1 6JZ, Verenigd Koninkrijk. InterMune Benelux B.V. Weverstede 27, 3431 JS Nieuwegein, [email protected] 20140110–ITMN–BLX-NL

Nintedanib Boehringer Ingelheim heeft begin juni bekend gemaakt dat zij bij de EMA registratie heeft aangevraagd voor het gebruik van nintedanib bij de behandeling van idiopathische longfibrose. Vanwege het grote belang voor de patiënt zal de EMA de aanvraag versneld beoordelen. Deze is gebaseerd op de uitkomsten van twee identiek opgezette 52 weken durende onderzoeken: INPULSIS-1 en 2. Daaruit blijkt dat nintedanib de ziekteprogressie bij patiënten met idiopathische longfibrose vertraagd. In vergelijking met placebo verminderde nintedanib de jaarlijkse afname van de longfunctie (geforceerde vitale capaciteit) met circa 50%. De bijwerkingen lijken in de dagelijkse praktijk goed hanteerbaar. De resultaten van beide studies zijn onlangs gepubliceerd in NEJM. Boehringer Ingelheim, 6 juni 2014

Verkorte productinformatie FOSTER NEXThaler® 100/6 microgram/dosis, inhalatiepoeder Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat anydraat 100 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis inhalatiepoeder. Indicatie: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Uitsluitend voor volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: Tweemaal daags 1-2 doses. Maximaal 4 doses/dag. Bestemd voor inhalatie. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Relevante klinische gegevens over het gebruik voor de behandeling van acute astma-aanvallen ontbreken. Instrueer de patiënt voor het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik de mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Adviseer patiënten altijd hun kortwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Evt. optredende paradoxale bronchospasmen direct behandelen met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Voorzichtig toedienen aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Bevat lactose dat kleine hoeveelheid melkeiwitten kan bevatten, die allergische reacties kunnen veroorzaken. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangezien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthine-derivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): tremor; soms (1/100-1/1.000): nasofaryngitis, orale candidiasis, hypertriglyceridaemie, hoofdpijn, tachycardie, sinusbradycardie, angina pectoris, myocardischemie, keelirritatie, astmatische exacerbatie, dyspnoe, orofaryngeale pijn, dysfonie, hoesten, nausea, vermoeidheid, geïrriteerdheid, verlenging QT-interval op ECG, verlaging van vrij cortisol in de urine, verlaging van cortisol in het bloed, verhoging van kalium in het bloed, verhoging bloedglucose, slechte r-top progressie op het ECG. Bewaren: geen bijzonderheden. Afleverstatus: UR. Registratienr: RVG 110104. Vergoeding en prijzen: Foster NEXThaler wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie de Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V., Lange Kleiweg 52J, Postbus 1147, 2280 CC Rijswijk, tel. 070-4132080, fax 070-3194110, [email protected], www.chiesi.nl. Datum: 1 januari 2013. Referenties: 1. SmPC Foster NEXThaler®; 2. Scichilone N. et al., Journal of Asthma and Allergy 2013; 6:1-11.

14070/FOS 192x54mm.indd 1 25-02-14 14:41 ▼Dit geneesmiddel -is SmPC onderworpen aan aanvullende monitoring. Verkorte productinformatie Adempas® 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg en 2,5 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Werkzame stof: 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg en 2,5 mg riociguat. Hulpstoffen: microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, lactosemonohydraat, natriumlaurylsulfaat, hydroxypropylcellulose, propyleenglycol, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172: 2 mg en 2,5 mg tabletten) en geel ijzeroxide (E172: 1 mg, 1,5 mg, 2 mg en 2,5 mg tabletten). Indicaties: Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH): behandeling van volwassen patiënten met WHO functionele klasse II tot III met inoperabele CTEPH, persisterende of recidiverende CTEPH na chirurgische behandeling, ter verbetering van het inspanningsvermogen. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): als monotherapie of in combinatie met endothelinereceptorantagonisten, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) met WHO functionele klasse II tot III ter verbetering van het inspanningsvermogen. De werkzaamheid is aangetoond bij een PAH populatie inclusief etiologieën van idiopathische of erfelijke PAH, of met bindweefselziekte geassocieerde PAH. Contra-indicaties: Gelijktijdig gebruik met PDE-5 remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen, zwangerschap, gelijktijdig gebruik met nitraten of stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitriet), in welke vorm dan ook, patiënten met SBD < 95 mm Hg bij de start van de behandeling. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Bij PAH zijn studies met Adempas voornamelijk uitgevoerd bij vormen van idiopathische of erfelijke PAH en PAH geassocieerd met bindweefselziekte. Het gebruik van Adempas bij andere, niet onderzochte vormen van PAH wordt niet aanbevolen. Bij CTEPH is de voorkeursbehandeling pulmonale endarteriëctomie, omdat dit een potentieel curatieve optie is. Overeenkomstig de standaard klinische praktijk moet een deskundige beoordeling worden uitgevoerd voor operabiliteit voorafgaand aan de behandeling met Adempas. Pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD): Toediening van Adempas aan PVOD patiënten wordt niet aanbevolen. Bloedingen van de luchtwegen: Zorgvuldige bewaking van patiënten die anticoagulantia gebruiken wordt aanbevolen. Het risico op ernstige en fatale bloedingen van de luchtwegen kan tijdens behandeling met Adempas verder verhoogd zijn, het gebruik dient te worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige hemoptoë en patiënten die eerder bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan. Hypotensie: Adempas heeft vasodilaterende eigenschappen, die kunnen leiden tot een verlaging van de bloeddruk. Adempas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een systolische bloeddruk lager dan 95 mm Hg. Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogde kans op hypotensie. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Adempas aan deze patiënten wordt toegediend. Nierinsufficiëntie: Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten die worden gedialyseerd. Daarom wordt het gebruik van Adempas niet aanbevolen bij deze patiënten. De blootstelling aan Adempas is verhoogd bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie. Het risico op hypotensie is bij deze patiënten hoger; daarom dient de individuele dosistitratie extra voorzichtig te worden uitgevoerd. Leverinsufficiëntie: Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C); Adempas is gecontra-indiceerd bij deze patiënten. Farmacokinetische gegevens tonen aan dat er een hogere blootstelling aan Adempas werd waargenomen bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B). De individuele dosistitratie dient extra voorzichtig te worden uitgevoerd. Er is geen klinische ervaring met Adempas bij patiënten die vóór de start van de behandeling verhoogde lever-aminotransferasen (> 3 x ULN (Upper Limit of Normal)) of verhoogde directe bilirubine (> 2 x ULN) hebben; Adempas wordt niet aanbevolen bij deze patiënten. Rokers: Plasmaconcentraties van Adempas zijn lager bij rokers dan bij niet-rokers. Doseringsaanpassingen kunnen nodig zijn bij patiënten die starten of stoppen met roken tijdens de behandeling met Adempas. Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik van Adempas met sterke cytochroom P450 (CYP)-remmers van meerdere routes en P-glycoproteïne (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP)-remmers, zoals azool-antimycotica (bijv. ketoconazol, itraconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) wordt niet aanbevolen vanwege de duidelijke stijging van de blootstelling aan Adempas. Gelijktijdig gebruik van Adempas met sterke CYP1A1-remmers, zoals de tyrosinekinaseremmer erlotinib en het immunosuppressivum ciclosporine A, kan de blootstelling aan Adempas verhogen. De bloeddruk dient te worden bewaakt en dosisverlaging van Adempas dient te worden overwogen. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Adempas bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het gebruik van Adempas dient te worden vermeden bij kinderen en adolescenten die in de groei zijn. Adempas bevat lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, misselijkheid, diarree, braken en perifeer oedeem. Vaak: gastro-enteritis, anemie, palpitaties, hypotensie, hemoptoë, epistaxis, neusverstopping, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale en abdominale pijn, obstipatie, opgezette buik. Soms: pulmonale hemorragie (fatale pulmonale hemorragie is gemeld in niet-gecontroleerde langetermijnextensiestudies). Handelsvorm: Verpakking met 42 filmomhulde tabletten. Registratienummer: EU/1/13/907/001-0015. Naam en adres van de registratiehouder: Bayer Pharma AG, 13342, Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringsstatus: UR. Datum van goedkeuring/herziening van de SmPC: 27 maart 2014. Versie: april 2014. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

Farmacotherapie sarcoïdose Op 26 juni promoveerde Anne Cremers op haar onderzoek naar het optimaliseren van farmacotherapie bij sarcoïdose. Ze beschrijft dat cachexie en spieratrofie frequent voorkomen bij sarcoïdosepatiënten en zijn geassocieerd met ernstigere pulmonale betrokkenheid. Verder wordt bij een aanzienlijk deel van de sarcoïdosepatiënten levertestafwijkingen gezien, bij de meerderheid waarschijnlijk als gevolg van leversarcoïdose. In het proefschrift worden naast aanbevelingen voor de behandeling van leversarcoïdose, ook internationale aanbevelingen gepresenteerd voor het gebruik van MTX en TNF-a-remmers, gebaseerd op bevindingen uit de literatuur en expert opinions. Tot slot beschrijft Cremers dat sarcoïdosepatiënten zonder TNFa-308A variant allel (GG-genotype) een driemaal grotere waarschijnlijkheid van respons op TNF-a-remmers hebben ten opzichte van patiënten met een GA- of AA-genotype. Universiteit Maastricht, 26 juni 2014

1405-NL264_Adempas Bijsluiter sGC_ResNI_192x54_v2.indd 1

Verkorte productinformatie STRIVERDI® Respimat ® ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Striverdi ® Respimat ® bevat oplossing voor inhalatie en bevat per inhalatie 2,5 microgram olodaterol (als hydrochloride). De afgegeven dosis is de dosis die het mondstuk verlaat en dus de dosis die de patiënt inhaleert Indicatie: Striverdi® Respimat ® is geïndiceerd als bronchusverwijdende onder houdsbehandeling voor patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD). Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Farma­codynamische­ eigenschappen: Olodaterol is een langwerkende, selectieve bèta2-adrenerge receptoragonist (LABA) met snel intredende werking binnen vijf minuten na de eerste dosis op de longfunctie (FEV1) en een werkingsduur van ten minste 24 uur. Olodaterol verbetert ook de PEFR (peak expiratory flow rate), de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (SGRQ) en vermindert het gebruik van rescuemedicatie (salbutamol). Waarschuwingen­ en­ voorzorgen:­ Het mag niet worden gebruikt bij astma en bij acute episoden van bronchospasmen. Geneesmiddelen voor inhalatie kunnen inhalatie-geïnduceerde paradoxale bronchospasmen veroorzaken, die levensbedreigend kunnen zijn. Als dit optreedt, moet het gebruik van Striverdi® Respimat ® direct worden gestopt. Langwerkende bèta2-adrenerge agonisten moeten met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Als cardiovasculaire effecten optreden, zoals toename in de polsslag, verhoging van de bloeddruk en/of andere symptomen, kan het nodig zijn de behandeling stop te zetten. Striverdi® Respimat ® moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een anamnese van myocardinfarct in het afgelopen jaar, instabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen, patiënten die in het afgelopen jaar in het ziekenhuis zijn opgenomen met hartfalen en patiënten met vastgestelde paroxysmale tachycardie (>100 hartslagen per minuut). Bèta2-adrenerge agonisten kunnen hypokaliëmie veroorzaken, meestal van voorbijgaande aard. Inhalatie van hoge doses bèta2-adrenerge agonisten kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van glucose. Voorzichtigheid is geboden in geval van een geplande operatie met

Ultibro Breezhaler 85 microgram/43 microgram inhalatiepoeder in harde capsules. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: inhalatiepoeder in harde capsules met 143 microgram indacaterolmaleaat, gelijk aan 110 microgram indacaterol en 63 glycopyrroniumbromide, gelijk aan 50 microgram glycopyrronium. Elke afgeleverde dosis bevat 110 microgram indacaterolmaleaat, gelijk aan 85 microgram indacaterol en 54 microgram glycopyrroniumbromide, gelijk aan 43 microgram glycopyrronium. Indicatie: Ultibro Breezhaler is geïndiceerd als onderhoudstherapie voor bronchodilatatie om symptomen te verlichten bij volwassen patiënten met chronisch obstructieve longziekte (COPD). Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosis is inhalatie van de inhoud van één capsule eenmaal daags met behulp van de Ultibro Breezhaler inhalator, elke dag op hetzelfde tijdstip te gebruiken. Geen dosisaanpassing nodig bij ouderen, licht tot matig gestoorde nierfunctie en licht tot matig gestoorde leverfunctie. Geen gegevens beschikbaar bij ernstige leverfunctiestoornissen, voorzichtigheid is daarom geboden bij deze patiënten. Er is geen relevante toepassing bij pediatrische patiënten (tot 18 jaar). Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstof(fen). Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Ultibro Breezhaler mag niet gelijktijdig gebruikt worden met andere langwerkende bèta-adrenerge agonisten of langwerkende muscarine antagonisten. Het mag niet worden gebruikt voor astma en is niet voor acuut gebruik (als noodmedicatie). Bij verschijnselen van allergische reacties moet behandeling onmiddellijk worden gestaakt. Paradoxale bronchospasmen zijn waargenomen met andere inhalatietherapieën en kunnen levensbedreigend zijn. Als deze optreden moet het gebruik van Ultibro Breezhaler onmiddellijk worden gestaakt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nauwekamerhoekglaucoom. Patiënten moeten hierover geïnformeerd worden en bij klachten hiervan stoppen met het gebruik van Ultibro Breezhaler. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met urineretentie. Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (geschatte GFR lager dan 30 ml/min/1,73 m2), met inbegrip van patiënten met terminale nierziekte die dialyse vereisen, mag Ultibro Breezhaler alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen het mogelijke risico’s. Die patiënten moeten nauwgezet gecontroleerd worden op potentiële bijwerkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Als cardiovasculaire effecten optreden zoals toename in polsslag, verhoging van bloeddruk en/of andere symptomen, kan het nodig zijn behandeling stop te zetten. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende of vermoede verlenging van het QT-interval, bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die het QT-interval beïnvloeden, bij patiënten met instabiele ischemische hartziekte, falen van het linker ventrikel, voorgeschiedenis van myocardinfarct en aritmie. Bèta-2-adrenerge agonisten kunnen hypokaliëmie veroorzaken, meestal voorbijgaand. Geen klinisch relevante effecten van hypokaliëmie gemeld in klinische studies met Ultibro Breezhaler. Frequentere controle van plasmaglucosespiegel bij patiënten met diabetes wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met convulsieve aandoeningen of thyrotoxicose, of bij hen die ongewoon gevoelig reageren op bèta-2-adrenerge agonisten. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdig gebruik van bèta-adrenerge blokkers, anticholinergica en sympaticomimetische stoffen wordt niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige hypokaliëmische behandeling. CYP3A4- en PgP-remmers kunnen blootstelling aan indacaterol verhogen, de mate waarin geeft echter geen veiligheidsproblemen. Cimetidine en andere remmers van organische-kationentransport kunnen blootstelling aan glycopyrronium verhogen, klinische relevantie wordt gezien de grootteorde niet verwacht. Zwangerschap: indacaterol kan de bevalling remmen door een relaxerend effect op glad spierweefsel van de baarmoeder. Alleen gebruiken als het verwachte voordeel voor de patiënt opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding: alleen overwegen als het verwachte voordeel voor de vrouw groter is dan enig mogelijk risico voor het kind. Bijwerkingen: Zeer vaak: bovenste luchtweginfectie. Vaak: nasofaryngitis, urineweginfectie, sinusitis, rinitis, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, orofaryngeale pijn waaronder irritatie van de keel, dyspepsie, tandcariës, gastro-enteritis, skeletspierpijn, pyrexie, thoracale pijn. Soms: overgevoeligheid, diabetes mellitus en hyperglykemie, slapeloosheid, paresthesie, glaucoom, ischemische hartziekte, atriumfibrillatie, tachycardie, palpitaties, paradoxale bronchospasmen, bloedneus, droge mond, jeuk/uitslag, spierspasme, myalgie, pijn in extremiteiten, blaasobstructie en urineretentie, perifeer oedeem, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: zie G-Standaard. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering Samenvatting van de Productkenmerken: januari 2014. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Te verkrijgen bij Novartis Pharma, Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782111, of via www.novartis.nl Referenties: 1. Vogelmeier CF et al. Lancet Respiratory Medicine 2013;1 (1): 51-60. 2. Bateman ED et al. European Respiratory Journal 2013; http://erj.ersjournals.com/content/early/2013/05/30/09031936.00200212.full.pdf. 3. Wedzicha JA et al. Lancet Respir Med 2013;http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(13) 70052-3/abstract. 4. Dahl R, et al. Respiratory Medicine 2013;http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.05.016. 5. Van Noord JA et al. Thorax 2010;65(12):1086-91 http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.139113. 6. Samenvatting van de Productkenmerken Ultibro Breezhaler januari 2014.

Ult 087 SmPC_Jan14 192x54.indd 1

10

26-05-14 12:18 gehalogeneerde koolwaterstoffen als anestheticum, vanwege een toename van de gevoeligheid voor de cardiale bijwerkingen van bronchusverwijdende bèta-agonisten. Striverdi ® Respimat ® dient niet vaker dan eenmaal daags te worden gebruikt. De patroon kan alleen worden gebruikt in de Respimat ® inhalator. Interacties:­Striverdi® Respimat ® mag niet gelijktijdig worden gebruikt met geneesmiddelen die andere langwerkende bèta2-adrenerge agonisten bevatten. Gelijktijdig gebruik van beta adrenerge blokkers, xanthinederivaten, steroïden, niet-kaliumsparende diuretica, monoamine-oxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen wordt niet aanbevolen. Zwangerschap: Net als andere bèta2-adrenerge agonisten kan olodaterol de weeën remmen door een ontspannend effect op de gladde spieren van de baarmoeder. Uit voorzorg heeft het de voorkeur om Striverdi® Respimat ® niet tijdens de zwangerschap te gebruiken. Borstvoeding:­Er zijn geen gegevens beschikbaar over olodaterol bij vrouwen die borstvoeding geven, er worden geen relevante effecten op de zuigeling verwacht, maar het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw moeten tegen elkaar afgewogen worden. Bijwerkingen:­ De meest voorkomende bijwerkingen na toediening van de aanbevolen dosis waren nasofaryngitis, duizeligheid, hypertensie, huiduitslag en artralgie. Deze waren meestal licht of matig van intensiteit. Striverdi® Respimat ® behoort tot de therapeutische klasse van langwerkende bèta2-adrenerge agonisten. Daarom moet rekening gehouden worden met het optreden van bijwerkingen die hieraan gerelateerd zijn. Dosering­en­wijze­van­toediening: Eenmaal daags 5 microgram olodaterol, bestaand uit 2 inhalaties uit de Respimat ® inhalator, steeds op hetzelfde tijdstip van de dag. Registratie/afleverstatus:­Striverdi® Respimat ® (2,5 microgram, oplossing voor inhalatie) RVG 112058 / U.R., Voor volledige productinformatie wordt verwezen naar de SmPC (23 oktober 2013). Registratie-­ houder: Boehringer Ingelheim International GmbH, Duitsland. Voor­ inlichtingen: Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS Alkmaar, 0800-2255889

26-02-2014 10:28

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

ATS 2014

Posters en postersessies: enkele hoogtepunten Er waren dit jaar weer veel presentaties in de vorm van posters, poster­ discussie­sessies, voordrachten en interactieve meetings over allerlei uiteen­ lopende onderwerpen op het gebied van respiratoire aandoeningen en verwante gebieden. Opvallend was het grote aantal posters en presentaties over interstitiële longaandoeningen en longfibrose en pulmonale hypertensie. Een nieuwkomer, tevens hot topic, was het microbioom, waaraan verschillende zelfstandige presentatiesessies waren gewijd; het vormde ook vaak een onderdeel van verwante sessies, bijvoorbeeld over ernstig astma. Onderliggende mechanismen Data uit een fraai biopsieonderzoek werden gepresenteerd door een samenwerkingscluster van onderzoekscentra in Lund (Zweden), Aarhus en Odense (Denemarken). In dit onderzoek werden endo- en transbronchiale biopten van gezonde vrijwilligers en patiënten met astma gekleurd middels immunohistochemie op verschillende subpopulaties dendritische cellen. Patiënten met ernstig(er) astma bleken een verlaagd aantal dendritische cellen in hun luchtwegen te hebben, mogelijk ten gevolge van hoge doses corticosteroïden. Daarnaast werden er verschillende subpopulaties dendritische cellen in het alveolaire parenchym aangetroffen, die mogelijk kunnen bijdragen aan de (mestcellen en T-helpercel 2) luchtwegontsteking bij patiënten met ongecontroleerd astma ondanks inhalatiecorticosteroïden.1

Focus op targeted therapieën Uit een studie bij muizen bleek brain derived neurotrophic factor (BDNF) luchtwegontsteking en aspecten van luchtwegre-

modellering, zoals gladdespierproliferatie en verhoogde productie van de extracellulaire matrixeiwitten, te stimuleren.2 Mogelijk dat dit een toekomstig ‘doelwit’ (target) zal worden voor gerichte therapie tegen obstructieve luchtwegaandoeningen. Er waren verschillende presentaties betreffende targeted (doelgerichte; meestal anti-cytokinegerichte) therapieën voor astma in verschillende ontwikkelingsstadia, waaronder: anti-IL-13 (tralokinumab); antiIL-4/IL-13 (dupilumab), anti-IL-5 (benralizumab) en hoge affiniteit anti-IgE (ligelizumab). Gezien de potentiële effectiviteit van deze therapieklasse, ziet men thans ook uitbreiding van indicatie richting jongvolwassenen. Een Frans-Poolse fase IIa-studie toonde dat dezelfde dosis (300 mg s.c.) tralokinumab bij jongvolwassenen (GINA stap 2-5) even goed werd verdragen als in een eerdere studie bij volwassenen werd aangetoond.3 Een hot topic vormde de presentatie van fraaie resultaten afkomstig uit een allergeenprovocatiestudie. In deze gerandomiseerde studie werden de anti-inflammatoire

effecten van 3 intraveneuze, maandelijkse doses van het gehumaniseerd anti-thymic stromal lymphopoietin (TSLP; een IL-7-achtige cytokine) monoklonaal antilichaam versus placebo onderzocht bij 31 mensen met mild allergisch astma. Het middel, AMG 157, werd goed verdragen en toonde over de behandelingsperiode van 3 maanden een progressieve afname van de allergeengeïnduceerde late astmatische reactie (LAR) alsook de gerelateerde ontstekingsmarkers (bijv. bloed- en sputumeosinofielen en uitgeademd stikstofoxide) ten

voorgeschreven bij astma-exacerbaties, dat wil zeggen: bij afwezigheid van koorts, ontstekingsmarkers in het bloed of afwijkingen op de thoraxfoto.10

Microbioom: hot topic Een nieuwkomer, tevens hot topic, was het microbioom, waaraan verschillende zelfstandige presentatiesessies waren gewijd, en dat ook een onderdeel vormde van verwante sessies, bijvoorbeeld over ernstig astma. Sinds 2007 bleek het aantal publicaties over

Het microbioom in de darm speelt een rol in de pathofysiologie van arterioslerose

opzichte van placebo.4. Deze late breaking resultaten werden parallel online gepubliceerd in New England Journal of Medicine. Ook al waren vergelijkbare resultaten op de genoemde eindpunten eerder beschreven in interventiestudies met andere gerichte therapieën, zoals met de leukotrieenreceptorantagonist montelukast 5,6, betrof het hier een middel met een nieuw, nog onbekend werkingsmechanisme, waarvan de pathofysiologische achtergrond en klinische effectiviteit nog aangetoond dienen te worden.

Praktisch & praktijkgericht Middels een studie waarschuwt het COBRA consortium tegen de heterogene definitie van ernstig astma in klinische studies. Hierdoor kan de vertaalslag van de effectiviteit van geteste geneesmiddelen naar de dagelijkse praktijk falen.7 Een goede (wereldwijde) harmonisatie van de terminologie is cruciaal voor de implementatie van de juiste inclusiecriteria en de interpretatie van studieresultaten. Verschillende onderzoeksgroepen toonden dat bepaalde cellulaire en oplosbare biomarkers mogelijk samenhang vertonen met de ernst van astma. Zo bleek uit een Amerikaanse studie dat bij patiënten met ernstig persisterend astma Factor XIIIexpressie in bloedcellen hoger is dan bij patiënten met mild tot matig persisterend astma.8 Deze stollingsfactor is betrokken bij trombose en wondgenezing en bij patiënten met astma zou verhoogde activiteit kunnen leiden tot toename in luchtwegremodellering. Ook toonden verschillende studies mogelijke verbanden tussen vitamine D-spiegels en de ernst van obstructieve luchtwegaandoeningen, zoals astma en COPD. De Groot en collegae uit Leeuwarden en Amsterdam onderzochten het effect van vitamine D-suppletie op sputumontstekingscellen bij niet-atopisch astma.9 Zij vonden dat vitamine D bovenop bestaande anti-astmatherapie de eosinofiele luchtwegontsteking kon onderdrukken vooral bij patiënten met meer prominente luchtwegeosinofilie, maar geen effect had op de neutrofiele luchtwegontsteking. Daarnaast werd een klein positief effect gevonden op astmacontrole. Een andere studie van onderzoekers van het Imperial College in Londen waarschuwde dat er vooralsnog te vaak antibiotica worden

dit onderwerp exponentieel te zijn toegenomen. Hoewel de definities van het microbioom nog niet vast staan, is het duidelijk dat het onderwerp zich niet tot bacteriën beperkt en ons in staat stelt om een ziekte­ proces te bezien vanuit een ’holistisch’ standpunt. Zo blijkt bijvoorbeeld het microbioom in de darm een rol te kunnen spelen in de pathofysiologie van arteriosclerose, hetgeen duidt op crosstalk.

Referenties 1. Mori M, Andersson CK, Bergqvist A, et al. Lung dendritic cell subsets are differentially altered in patients with different phenotypes of asthma. ATS 2014, publication number A3681. 2. Aravamudan B, Thompson MA, Vohra P, et al. Brain derived neurotrophic factor signaling mediates inflammation-induced remodeling in murine airway. ATS 2014, publication number A2086. 3. Jain M, Baverel PG, Kuna P, et al. Tralokinumab, an investigational anti-il-13 monoclonal antibody in asthma, does not require dose adjustment in adolescent subjects compared with adults: a pharmacokinetic investigation. ATS 2014, publication number A1322. 4. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet L.-P., et al. Effects of AMG 157, an anti-thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, on allergen-induced early and late phase airway responses in subjects with mild atopic asthma. ATS 2014, publication number A6667. 5. Diamant Z, Grootendorst DC, Veselic-Charvat M, et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell counts in asthma. Clin Exp Allergy. 1999; 29:42-51. 6. Palmqvist M, Bruce C, Sjöstrandet M, et al. Differential effects of fluticasone and montelukast on allergen-induced asthma. Allergy. 2005;60:65-70. 7. Pahus L, Alagha K, Sofalvi T, et al. Severe asthmatics in randomized controlled trials. ATS 2014, publication number A1294. 8. Esnault S, Fain SB, Sorkness RL, et al. Increased expression of factor XIII in severe asthma. ATS 2014, publication number A1286. 9. Groot JC de, Roon, ENH van, Storm H, et al. The effect of vitamin d on airway inflammation in non-atopic asthma. ATS 2014, publication number A1390. 10. Jackson DJ, Farah Z, Ind PW, et al. Antibiotic prescribing in acute asthma is common and unrelated to evidence of bacterial infection. ATS 2014, publication number A1320.

Mw. prof. dr. Z. Diamant, longartsklinisch farmacoloog, Skane University, Dept of Respiratory Medicine & Allergology, Lund, Sweden; UMCG, Afdeling Huisartsgeneeskunde en QPS-NL, Groningen.

11

ATS 2014

Behandeling van PAH én CTEPH met Adempas Sinds kort is Adempas® (riociguat) als enige middel beschikbaar voor de behandeling van zowel PAH als inoperabel, persisterend of recidiverend CTEPH.1 Tijdens het Bayersymposium ‘Treating PAH and CTEPH case study discussions’ werden de verschillende aspecten van riociguat bij zowel PAH als CTEPH belicht aan de hand van twee grote fase III-studies. Riociguat is de eerste in de sGC (stimulator van guanylaatcyclase) -klasse en heeft een tweeledig werkingsmechanisme, waarbij het enerzijds sGC sensibiliseert tot endogeen stikstofmonoxide (NO) door stabilisatie van de NO-sGC-binding en anderzijds sGC direct stimuleert via een andere bindingslocatie onaf hankelijk van NO.1 Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met riociguat zijn mannen en vrouwen van 18-80 jaar met WHO FC II of III met hetzij WHOgroep 1 PH (PAH; PVR > 300 dyn.sec.cm-5, mPAP > 25 mmHg, 6MW T 150-450 m) hetzij WHO/groep 4 PH (CTEPH; ofwel technisch inoperabel voor PEA (PVR > 300 dyn.sec-cm-5, mPAP > 25 mmHg gedurende 90 dagen na starten van volledige anticoagulatie, ofwel persisterende of recidiverende PH; > 180 dagen na PEA, PVR > 300 dyn.sec.cm-5).2,3

Riociguat bij CTEPH Afgelopen zomer werd de CHEST 1-studie gepubliceerd, waarbij de inclusiecriteria uitermate belangrijk waren. De onderzoekers wilden zich ervan verzekeren dat de patiënten voor ervaren centra inoperabel waren. Van de 261 patiënten met inoperabel (72%) of persisterende/ recidiverende CTEPH (28%) kregen 88 patiënten placebo en 173 riociguat (individuele dosistitratie tot een maximum van 2,5 mg). De dubbelblinde behandelingsperiode bedroeg 16 weken; het primaire eindpunt was verandering in 6MWT vanaf baseline na 16 weken. Er werd gestart op 1,0 mg 3 dd en 77% van de patiënten had bij 16 weken de maximale dosis. Riociguat toonde een significante verbetering in pulmonale vasculaire resistentie vs. placebo met een gemiddelde verandering in 6MW T van 46 meter (95% CI: 25 m-67 m, p < 0,0001). Verbetering was reeds merkbaar vanaf week 2. Meer dan 2x zoveel riociguat- (33%) als placebopatiënten (15%) verbeterde WHO FC vanaf baseline tot week 16.1

(95% CI: 20 m-52 m, p < 0,0001) waarbij verbetering al vanaf week 2 evident was. 76% van de patiënten in de riociguat-arm ervoer verbetering in 6MWT versus 59% in

2-jaars follow-up data1 Overlevingswaarschijnlijkheid • 1 jaar: 97% voor PAH- en CTEPH-patiënten • 2 jaar: 93% voor PAH-patiënten en 94% voor CTEPH-patiënten

Stimulatie van

Stimulatie van Heeft verschillende betekenissen voor verschillende mensen (voor Anne betekent het voldoende uithoudingsvermogen voor een wandeling in het park)

Riociguat bij PAH Voor PAH is de PATENT 1-studie van belang, waarbij de meerderheid van de 443 patiënten met PAH idiopathisch was. De helft van alle patiënten was behandelingsnaïef terwijl de andere helft PAH-medicatie kreeg (44% endothelinereceptorantagonist en 6% een prostacyclineanaloog). 126 patiënten kregen placebo, 254 patiënten kregen riociguat (individuele dosistitratie tot een maximum van 2,5 mg 3 dd). De dubbelblinde behandelingsperiode bedroeg 12 weken en het primaire eindpunt was verandering vanaf baseline in 6MWT na 12 weken. Er werd gestart op 1,0 mg 3 dd; 75% van de patiënten had bij 12 weken de maximale dosis. De gemiddelde verandering in 6MWT op week 12 bedroeg 36 meter

Zie voor productinformatie elders in dit blad L.NL.GM.05.2014.0316

1405-NL264_Adempas Advertentie sGC_ResNI_290x420_v3.indd 1

12

26-05-14 12:16

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

ATS 2014

Casus I: Vrouw van 26 jaar met geschiedenis van pulmonale embolie en diep veneuze trombose van de bovenste extremiteit • • • • • •

Behandeling met warfarine gedurende 6 maanden Patiënte klaagt over progressieve dyspneu bij inspanning 1 jaar later Verder geen bijzonderheden (gezond) Medicatie: enoxaparinenatrium subcutane injectie 2 dd Röntgen van borstkas: longen schoon, vergrootte RA/centrale pulmonale arteriën Multiple segmentale en subsegmentale perfusiedefecten zichtbaar op V/Q-scan - Bevestigde inoperabele CTEPH (WHO-groep 4) - Verwijzing naar PH-specialist - Riociguat 0,5 mg 3 dd

Diagnose CTEPH Continueer levenslange anticoagulatie

Beoordeling operabiliteit door CTEPH-team

Operabel

Niet-operabel

Aandachtspunten: • Vaker gebruik V/Q -scan i.p.v. CT-scan: chronische embolie kan worden gemist op CT-scan

Aanbevolen 2e opinie door gespecialiseerd centrum

Pulmonale endarterectomie

Casus II: Vrouw van 36 jaar met toenemende dyspneu en vermoeidheid • 18 maanden voor presentatie begonnen de klachten: dyspneu bij inspanning en een progressief afnemende inspanningscapaciteit (terwijl patiënte erg fit was en halve marathons liep) • Huisarts stelde geen diagnose > Rx luchtwegverwijder voor inspanningsgerelateerde astma/reactieve luchtwegziekte, maar patiënte voelde zich niet beter • Patiënte was de laatste maand 5 pond aangekomen (ongebruikelijk); hardlopen ging niet meer, wel snelwandelen (1-2 blokken), traplopen lukte, maar werd steeds moeilijker • Tweede internist liet ECG en echocardiogram maken: echo abnormaal, mogelijk PH • Bij verwijzing bleek het volgende: geen andere symptomen/> 1 jaar Raynaud, allergie waarvoor orale antihistaminica, 5 jaar eerder rechtertibia-/fibulafractuur/niet-roker, zeer matig alcoholgebruik (1-2 units per maand), geen drugs/dieetpillen, geen hiv-risico • Echocardiografie: matige tot ernstige rechter ventriculaire vergroting, RV-disfunctie, afgeplat septum, normale linkerventrikelfunctie, RV systolische druk 87 mmHg, rechter atriale druk 10 mmHg - Diagnose: PH - Riociguat 1,0 mg 3 dd, gedurende 6 weken getitreerd naar onderhoudsdosis 2,0 mg 3 dd - Patiënte staat 12 weken op riociguat en liet vanaf week 2 verbetering (6MWT) zien

Aandachtspunten: • Deze casus is typisch voor PH (jonge patiënt, geen eerdere klachten, snelle achteruitgang) • Dosisverhoging om de 2 weken; vertoont patiënt op enig moment symptomen van hypotensie, verlaag dan de dosis met 0,5 mg 3 dd

CAL-prevalentie stijgt naarmate aantal pakjaren toeneemt De prevalentie van CAL – chronische luchtwegobstructie, gedefinieerd als FEV1/VC ratio < 0,70 – neemt toe al naargelang de blootstelling aan sigarettenrook hoger is. Crosssectionele data van bijna 110.000 mensen uit 17 landen toonde een CAL-prevalentie bij niet-rokers van 9% aan. Voor de rokers bedroegen de percentages respectievelijk 10% bij < 10 pakjaren, 11% bij 10-20 pakjaren, 12% bij 20-30 pakjaren, 15% bij 30-40 pakjaren en 18% bij > 40% pakjaren. De dosisresponscurve tussen het roken van sigaretten en CAL-prevalentie varieert echter wat betreft geslacht, verschillende leeftijdsgroepen en regio’s in de wereld. Zo blijkt de CAL-prevalentie bij vrouwen hoger te zijn dan bij mannen bij eenzelfde hoeveelheid blootstelling aan sigarettenrook, neemt deze toe met leeftijd en is deze eveneens hoger in sub-Sahara Afrika.1

Persisterende symptomatische pulmonale hypertensie

Gerichte medische behandeling

Verwijzing voor longtransplantatie

PTPA?*

*Percutane transluminale pulmonale angioplastiek

Figuur 1. Behandelalgoritme CTEPH4

de placeboarm. 50% meer patiënten verbeterde WHO FC vs. placebo (21% riociguat vs. 14% placebo).

Bijwerkingen riociguat Gepoolde data uit CHEST 1 en PATENT 1 toonden aan dat zich met riociguat (n = 490) vaker (> 3%) bijwerkingen voordeden dan met placebo (n = 214); de meest voorkomende waren hoofdpijn (27% vs. 18%), dyspepsie (21% vs. 8%), duizeligheid (20% vs. 13%) en misselijkheid (14% vs. 11%). Andere bijwerkingen die vaker bij riociguat voorkwamen waren onder andere palpitaties, nasale congestie, epistaxis, dysfagie en perifeer oedeem. De meeste bijwerkingen worden veroorzaakt door ontspanning van gladde spiercellen in de bloedvaten of in het maag-darm­k anaal1.

Referenties 1. Adempas Samenvatting van de Productkenmerken. Bayer Healthcare. 2. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369:330-40. 3. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319-29. 4. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62:D92-9.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Bayerhealthcare BV

Symptoom-plus FeNo-strategie voor volwassen astmapatiënten in eerste lijn Astmabehandeling met als doel volledige controle, mede op basis van meting van stikstofmonoxide in de uitademingslucht (fractional exhaled nitric oxide, FeNO), verbetert de astmacontrole met een hoge waarschijnlijkheid van kosteneffectiviteit zonder dat daarbij de medicatiekosten stijgen in vergelijking met partieel gecontroleerde astma. Behandeling gericht op gecontroleerde astma zonder FeNo leidt tot een toename van medicatiekosten zonder significante verbetering van de astmacontrole.1 1. Honkoop PJ, Loymans RJB, Termeer E, et al. Targeting different levels of asthma control by symptom and biomarker driven strategies: a cluster randomised trial in primary care. ATS 2014, publication number A1372.

1. Duong M, Killian K,O’ Byrne PM, et al. The Dose-Response Effect of Cigarette Smoking On Chronic Airflow Limitation (CAL) Prevalence Across The World: The PURE-Breath Study. ATS 2014, publication number A2944.

13

ATS 2014

Doorbraak in de behandeling van IPF Met een gemiddelde overleving van drie jaar zijn de vooruitzichten voor patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vaak slechter dan veel soorten kanker. De ATS 2014 zal voor IPF de boeken in gaan als een keerpunt in de strijd tegen deze progressieve dodelijke ziekte. Voor het eerst zijn er nu twee middelen, pirfenidon en nintedanib, die de achteruitgang in longfunctie halveren en de prognose aanzienlijk verbeteren. Pirfenidon Dr. T. King (San Francisco, VS) presenteerde de data van het ASCEND-onderzoek met pirfenidon, een anti-fibrotisch middel waarvan het werkingsmechanisme nog niet geheel duidelijk is. Dit onderzoek werd opgezet nadat de Federal Drug Agency (FDA) de drie eerdere studies met pirfenidon onvoldoende vond voor registratie vanwege conflicterende resultaten. In de ASCEND-studie werden 555 patiënten met milde tot matige IPF gerandomiseerd om 52 weken pirfenidon dan wel placebo te krijgen. Het primaire eindpunt was achteruitgang in FVC of overlijden bij 52 weken. 93,9% van de patiënten in de pirfenidon-groep en 94,2% in de placebogroep maakte de studie af. In de pirfenidon-groep was er vergeleken met de placebogroep een relatieve reductie van 47,9% in het aantal patiënten dat een absolute achteruitgang had van 10% of meer in FVC bij 52 weken, of waren overleden (p < 0,000001). Daarnaast was er een relatieve toename van 132,5% in het aantal patiënten dat stabiel bleef. Bij 52 weken had de met pirfenidon behandelde groep gemiddeld 140 ml minder achteruitgang in longfunctie dan de placebogroep, een relatieve reductie in achteruitgang van 53,5% (p < 0,0001). Ook de belangrijkste secundaire eindpunten: achteruitgang in 6-minutenlooptest en progressievrije overleving waren positief. Er werd geen significant verschil gezien in vermindering van dyspneu. Pirfenidon werd goed verdragen. Het aantal serieuze bijwerkingen verschilde niet tussen de twee studiearmen. Wel waren er meer gastro-intestinale en huidbijwerkingen in de pirfenidon- groep, maar deze leidden zelden tot staken van de medicatie. Omdat ASCEND een te lage statistische power had om mortaliteitsanalyses te doen, waren de mortaliteitsanalyses geprespecificeerd voor de gepoolde data van ASCEND en de eerdere CAPACITY-trials op verzoek van de FDA. Pirfenidon had een gunstig effect op zowel overlijden door IPF (p = 0,006) als wel op overlijden door alle oorzaken (p = 0,01).

dan wel placebo te krijgen. Het primaire eindpunt was achteruitgang in FVC. Secundaire eindpunten waren tijd tot eerste acute exacerbatie en de verandering van de uitgangswaarde in de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) bij 52

weken. 75,5% van de patiënten in de nintedanib-groep en 81,1% in de placebogroep maakte de studie af. De INPULSIS-1-studie toonde een verlies van 114,7 ml FVC op jaarbasis in de nintedanib-groep versus 239,9 ml in de placebogroep; INPULSIS-2 toonde een verschil van gelijke orde van grootte: 113,6 ml met nintedanib versus 207,3 ml met placebo (beide p < 0,001). Daarnaast lag in de INPULSIS-2 studie het aantal gerapporteerde acute exacerbaties van IPF in de nintedanib-groep significant lager dan in de placebogroep (HR

0,38, p = 0,005), maar werd geen verschil gevonden in de INPULSIS-1-studie. Als mogelijke verklaring gaven de onderzoekers dat zulke exacerbaties relatief weinig voorkomen bij IPF-patiënten in klinische trials en dat de beoordeling en categorisering ervan vaak lastig is. In beide studies werd geen significant verschil gevonden in gezondheidsgerelateerde kwaliteit-van-leven-scores. Getalsmatig overleden gedurende 1 jaar minder patiënten in de nintedanib-groep dan in de placebogroep (gepoolde analyse), maar dit verschil was

Project2_Opmaak 1 09-12-13 11:16 Pagina 1

How to separate Idiopathic Pulmonary Fibrosis from COPD? Basal inspiratory crackles on lung auscultation, which sound like Velcro slowly torn apart? Increasing breathlessness on exertion? Non-productive cough on exertion? Over 45? Refer patients with these symptoms to your pulmonologist, who may request a thin-slice HRCT scan without contrast agent after performing pulmonary function tests 1

Nintedanib

14

It could be Idiopathic Pulmonary Fibrosis, a rare but deadly lung disease, with a lower survival rate than many common malignancies.2,3 Treatment is available,1 and early diagnosis can make a difference.

20131212–ITMN–BLX

For further information on IPF visit: www.diagnoseIPF.com

PRC-2115

Het tweede middel dat de achteruitgang in de longfunctie bij IPF blijkt te kunnen afremmen is nintedanib. In vergelijking met pirfenidon is het werkingsmechanisme van nintedanib beter bekend: het remt de receptor van inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGFR), fibroblast growth factor (FGFR) en platelet derived growth factor (PDGFR) en daarmee de activiteit van fibroblasten. Prof. L. Richeldi (Southampton, Engeland) presenteerde de data van de INPULSIS-1en INPULSIS-2-onderzoeken met nintedanib. In de INPULSIS-studies werden samen 1066 patiënten met milde tot matige IPF gerandomiseerd volgens een 3:2 verhouding om 52 weken nintedanib

1. Raghu G, et al. Am J RespirCrit Care Med 2011;183:788-824. 2. Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:538-42. 3. Verdecchia A, et al. Lancet Oncol 2007;8:784-96.

© 2013 InterMune. All Rights reserved

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

ATS 2014

niet significant (5,5% versus 7,8%; HR 0,70, p = 0,14). De studie was niet opgezet om een mortaliteitsverschil te onderzoeken. De meest voorkomende bijwerking van nintedanib was diarree (61,5% versus 18,6% in de placebogroep in INPULSIS-1, en 63,2% versus 18,3% in INPULSIS-2). Ook verho-

na-alert-groep). Als de twee groepen apart werden geanalyseerd leek het dat bij de voor-alert-groep er een trend was naar een positief effect van NAC op alle eindpunten, terwijl er in de na-alert-groep een omgekeerde trend werd gezien. Een plausibele verklaring voor deze discordante resultaten ontbreekt echter.

De ATS 2014 zal voor IPF de boeken in gaan als een keerpunt in de strijd tegen deze progressieve dodelijke ziekte

ging van leverenzymen kwam vaker voor bij gebruik van nintedanib in beide studies (4,9% versus 0,5%, en 5,2% versus 0,9%). Ernstige bijwerkingen waren gelijk verdeeld over beide groepen, maar myocardinfarct werd vaker gezien in de nintedanib-groep (1,6% versus 0,5% in de placebogroep in INPULSIS-1, en 1,5% versus 0,5% in INPULSIS-2).

N-acetylcysteïne Een derde belangrijk onderzoek, gepresenteerd door dr. G. Raghu (Seattle, VS), was de PANTHER-trial waarin N-acetylcysteïne (NAC) werd vergeleken met placebo bij patiënten met milde tot matige IPF. In eerste instantie was er nog een derde arm in deze studie met een combinatie van NAC, prednison en azathioprine. Deze werd echter voortijdig gestopt vanwege een toename in de mortaliteit en ziekenhuisopnamen in deze arm. De studie ging daarna verder met de NAC- en placeboarm met respectievelijk 133 en 130 patiënten gedurende 60 weken. Er werd geen verschil gevonden in het primaire eindpunt, verandering in FVC bij 60 weken (p = 0,77). Ook was er geen verschil in sterfte of acute exacerbaties. Opvallend was dat het staken van de derde arm invloed leek te hebben op de uitkomsten van de andere twee armen. Er was een duidelijk verschil in uitkomsten van de patiënten die voor het staken van de derde arm zijn geïncludeerd (de voor-alertgroep) en de patiënten die na het staken van de derde arm zijn geïncludeerd (de

De resultaten van deze drie belangrijke onderzoeken verschenen simultaan met de presentaties online in The New England Journal of Medicine.1-3 In een tweede sessie werden de klinische implicaties van de resultaten van deze drie onderzoeken verder besproken. Vragen die hierbij naar voren kwamen waren: Hoe zetten we deze middelen in, sequentieel, add-on of tegelijk? Werken deze middelen ook voor andere fibrotische ziekten? Wat doen we met patiënten met ernstige IPF? Is er ook een rol voor deze middelen bij acute exacerbaties ? Duidelijk was dat er nog veel onderzoek nodig is om op deze vragen een antwoord te kunnen geven.

Meer interessant nieuws over IPF Naast bovengenoemde studies was er meer interessant nieuws over IPF op de ATS. De eerste resultaten van een fase II-studie met een monoklonaal antilichaam tegen connective tissue growth factor (CTGF) werden gepresenteerd.4 CTFG speelt een centrale rol in het proces van weefselremodellering en -fibrosering. Het monoklonale antilichaam FG-3019, gericht tegen CTGF, werd in deze studie onderzocht op veiligheid en verdraagbaarheid (15mg/kg i.v. elke 3 weken). In totaal werden 53 patiënten met IPF geïncludeerd en behandeld. 39 patiënten konden de studieperiode afmaken en 14 patiënten vielen uit (2 in verband met adverse events, 3 in verband met ernstig adverse events niet-gerelateerd aan FG-3019, 6 in verband met de wens

van de patiënt en 3 in verband met een longtransplantatie). 3 patiënten overleden gedurende de studieperiode als gevolg van progressie van IPF. De onderzoekers concludeerden dat de verdraagbaarheid van FG-3019 goed was. De verandering in het voorspelde FVC-percentage na 48 weken was -3,0 ± 1,0% (in 38 patiënten met complete data op dat tijdstip). 27 van

moment in ontwikkeling. Het vindt bij voorkeur plaats in expertisecentra en wordt voorafgegaan en gevolgd door genetische counseling. De ATS 2014 liet zien dat er voor het eerst twee middelen zijn die de ziekteprogressie aanzienlijk vertragen, maar dat er nog veel onderzoek nodig is.

Pirfenidon en nintedanib halveren de achteruitgang in longfunctie en verbeteren de prognose aanzienlijk

de 38 (71,1%) patiënten toonde een verbetering of < 5% verlies van het voorspelde FVC-percentage en 20 van de 38 (52,6%) toonde een stabiele of verbeterde fibrosescore op HRCT. Er volgt nog een tweede fase II-studie met FG-3019 (30mg/kg) evenals de resultaten van de langetermijnextensies van beide studies. Er was uitgebreid aandacht voor de rol van telomeren in de pathogenese van IPF.5 Genetisch onderzoek toont in 10-20% van de gevallen van familiare IPF een mutatie aan in een van de genen (TERT, TERC) die coderen voor het enzym telomerase. Aanwezigheid van zo’n mutatie blijkt geassocieerd met korte telomeren, wat kan leiden tot vroege senescentie van type 2-pneumocyten. Deze versnelde biologische veroudering kan leiden tot onvoldoende regeneratievermogen van type 2-pneumocyten in geval van beschadiging van het alveolaire epitheel. Door abnormale wondheling worden profibrotische mediatoren vrijgesteld die aanleiding geven tot de vorming van fibrose. Ook werd de huidige rol van de genetica in de patiëntenzorg uitgebreid besproken tijdens een klinisch translationele sessie en paneldiscussie onder leiding van dr. J.E. Loyd (Nashville, VS). Naast mutaties in TERT of TERC zijn in familiare IPF de laatste jaren vooral mutaties gevonden in surfactantgerelateerde genen (SFTPC, SFTPB, SFTPA2 of ABCA3). Genetische diagnostiek voor longfibrose is op dit

Zoals de NEJM editor-in-chief Jeffrey Drazen zei: “These trials are groundbraking given the lack of medical treatment options in IPF. But the drugs lessen but don’t eliminate the death sentence from IPF. We can’t quit.“

Referenties 1. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083-92. 2. Richeldi L, Bois RM du, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071-82. 3. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2093-101. 4. Raghu G, Scholand MB, Andrade J de, et al. Safety and efficacy of anti-CTGF monoclonal antibody FG-3019 for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): results of phase 2 clinical trial two years after initiation. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:A1426. 5. Selman M, Pardo A. Revealing the pathogenic and aging-related mechanisms of the enigmatic idiopathic pulmonary fibrosis. An integral model. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:1161-72.

Mw. dr. M.S. Wijsenbeek-Lourens, Longarts, Erasmus MC, Rotterdam en prof. dr. J.C. Grutters, longarts, UMCU, Utrecht

15

ATS 2014

Esbriet: een geheel nieuwe en andere benadering van IPF Idiopathische pulmonale longfibrose (IPF) was tot voor kort nauwelijks behandelbaar; de enige optie was een longtransplantatie. De komst van Esbriet® (pirfenidon) biedt artsen en patiënten echter nieuwe perspectieven. Aandacht voor IPF IPF is voor velen (patiënten én artsen) nog steeds een onbekende ziekte, aldus voorzitter Wibberley van de British Lung Foundation. Hij illustreerde dit aan de hand van de vergelijking met leukemie. Beide maken in het Verenigd Koninkrijk ongeveer evenveel slachtoffers, maar leukemie is bij iedereen bekend, IPF niet. Patiënten onderschrijven deze ondergeschoven positie van IPF; ze klagen over weinig begrip bij artsen, te late of onjuiste diagnose, gebrek aan informatie en ondersteuning en de slechte toegang tot palliatieve zorg, waarbij wederom de vergelijking met oncologie werd aangehaald – waar doorgaans een uitstekend zorgnetwerk aanwezig is. Patiënten voelen zich in de steek gelaten en willen hulp. Een van de zaken die daar aan kan bijdragen is een vlotte diagnose, zo stelde Wibberly. Eveneens zijn toegang tot specialistische zorg en multidisciplinaire teams van belang, evenals informatie en ondersteuning.

bestudeerd in 4 dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken, waaronder de CAPACITY-studie in Europa, de Verenigde Staten en Australië. Hieruit volgde dat pirfenidon significant de FVC reduceert en een 30% -risicoreductie van ziekteprogressie geeft, onafhankelijk van ras.1 Het middel heeft weliswaar een niet gering aantal bijwerkingen, die echter goed behandelbaar zijn en nauwelijks leiden tot het staken van

Pirfenidon reduceert significant de FVC en geeft een reductie van 48% op de mortaliteit

de behandeling. Het middel wordt goed verdragen en er is geen sprake van cumulatief effect in tijd.1,2 Twee centra in Europa bundelden de ervaring met het middel in een retrospectieve analyse van 197 patiënten, die de resultaten wat betreft effectiviteit en veiligheid bevestigden in een ‘real world’ setting.3

Profiel pirfenidon Pirfenidon vermindert de fibroblastproliferatie, fibrosegeassocieerde proteïnen en cytokinen (TGF-b, PDGF) en de biosynthese en accumulatie van extracellulaire matrix en inflammatoire cellen (en TNFa-synthese). Voordat pirfenidon in de later te bespreken ASCEND-studie werd onderzocht, is het reeds bij 1100 IPF-patiënten

ziekte. Het beste middel bij het stellen van de juiste diagnose is een HRCT van de borstkas; 95% van de patiënten had een patroon dat bij IPF past. De primaire eindpunten waren %FVC-verandering vanaf baseline tot week 52, primaire analyse (ranked ANCOVA-model) en de grootte van het effect terwijl de secundaire eindpunten werden gevormd door de 6MWTverandering in meters vanaf baseline tot week 52 en progressievrije overleving. Uit de primaire effectiviteitsanalyse bleek dat er significant verschil was tussen de groepen in de ANCOVA-analyse, waarvan

ASCEND-studie Dr. Noble (Los Angeles, Verenigde Staten) leidde de toehoorders door de ASCENDstudie (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 127 centra, n = 555). Bij de inclusiecriteria was van belang dat de patiënten ook werkelijk IPF hadden: IPF is immers een heterogene

Eerste resultaten FDC tiotropium plus olodaterol veelbelovend Resultaten uit de 6-weekse VIVACITO-studie (onderdeel van het fase III klinisch programma TOviTO onder > 8.000 patiënten) van Boehringer Ingelheim bij patiënten met matige tot ernstige COPD toonden aan dat de eenmaal daagse combinatie FDC tiotropium plus olodaterol de FEV1 significant verbetert vergeleken met tiotropium of olodaterol monotherapie of placebo. Verdere uitkomsten op het gebied van effectiviteit, veiligheid en QoL worden in de loop van het jaar verwacht.1

Referentie 1. Boehringer Ingelheim, data on file.

eNose mogelijk geschikt bij monitoring COPD Herhaalde beoordeling van eNose ademprints in de loop der tijd is in staat om exacerbaties te onderscheiden van klinisch stabiele episoden en herstel bij COPD. Wellicht kunnen eNoses daardoor worden gebruikt bij het monitoren van COPD, wat identificatie en behandeling van exacerbaties in een vroeg stadium mogelijk maakt. Grotere onderzoeksgroepen zullen de validatie ervan vervolgens moeten uitwijzen.1

het significante effect (p < 0,000001) reeds zichtbaar was bij week 13. De gemiddelde verandering in FVC wijkt al snel bijzonder goed af van de placeboarm om te eindigen bij een relatieve reductie van 45% in gemiddelde FVC bij week 52 voor de pirfenidon-arm. Bij de 6MWT was eveneens sprake van significante verbetering in de pirfenidon-arm (relatief verschil 27,5%, ANCOVA p = 0,036). Pirfenidon reduceerde het risico op ziekteprogressie of sterfte met 43% (HR 0,57 95% CI, 0,43-0,77, p < 0,001).* Wat betreft de veiligheid benadrukte Noble dat er al geruime ervaring met het middel was voor de ASCEND-studie en dat zich geen nieuwe events voordeden. 94% van de patiënten voltooide dan ook de

studie, en de bijwerkingen die zich voordeden waren behandelbaar. Cloutier (President InterMune, Canada) vatte bovenstaande samen door te stellen dat pirfenidon het eerste middel is dat reductie aantoonde van progressie van IPF, zowel in de CAPACITY-studie als in real life. De recente ASCEND-studie en de gepoolde analyse versterken de vorige resultaten waarvan de significante reductie van ziekteprogressie en de mortaliteit door alle oorzaken in combinatie met een verdraagbaar veiligheidsprofiel in het oog springen. Hij eindigde zijn betoog met de uitspraak dat: “Patients with IPF today have a renewed hope never seen before”. *De gepoolde mortaliteit uit ASCEND en CAPACITY door alle oorzaken op week 52 toonde aan dat pirfenidon het risico op sterfte met 48% significant reduceerde (HR 0,52 95% CI 0,52 (0,51-0,87, p = 0,001). Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van InterMune Benelux B.V.

Referenties 1. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011;377:1760-9. 2. InterMune, data on file. 3. Guenther A, Albera C, et al. Ongepubliceerde data.

Prevalentie ernstige refractaire astma lager dan voorheen geschat Onderzoek in de database van 65 apotheken waarin data van ruim 500.000 patiënten zijn opgenomen, toonde aan dat de prevalentie van ernstige refractaire astma lager is dan men eerder aannam. Van de volwassenen met een recept voor hoog gedoseerde inhalatiecorticosteroïden (ICS), (≥ 1000 µg fluticason of gelijkwaardig) en langwerkende bèta-2-agonisten (LABA) of medium gedoseerde ICS (500-1000 µg fluticason of gelijkwaardig) in combinatie met chronisch orale corticosteroïden (OCS) en LABA, gebruikte 19,2% van alle astmapatiënten hoog gedoseerde ICS plus LABA. Daarvan betrof 75,5% ongecontroleerde astma. Slechts 3,7% van alle volwassenen met astma voldeed aan de IMI-criteria van ‘severe refractory asthma’, wat correspondeert met een prevalentie van 10,8 per 10.000 volwassen Nederlanders, hetgeen beduidend lager ligt dan de 5-10% prevalentie die in de literatuur vaak wordt genoemd. Dit percentage betreft echter moeilijk onder controle te krijgen astma en niet zozeer ernstige refractaire astma.1 1. Hekking P-P, Wener, RR, Bouvy ML, et al. The Prevalence Of Adult Severe Refractory Asthma In The Netherlands. Poster ATS 2014, publication number A1288.

1. Velzen P van, Berkhof FF, Brinkman P, et al. Repeated Electronic Nose Analysis Of Exhaled Air Identifies Exacerbations Of COPD – Preliminary Data From The TEXACOLD Study. ATS 2014, publication number A2860.

16

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

ATS 2014

Inflammatie en pulmonale hypertensie Over te weinig aandacht kan het veld de laatste jaren niet klagen. Op de ATSmeeting van dit jaar was er een record aanbod aan symposia en postersessies met als onderwerp pulmonale hypertensie (PH) of rechterventrikelfalen. Klinisch of preklinisch, fysiologie of moleculaire biologie, etiologie of behandeling: het was er allemaal. Aan het einde van zo’n congres rest natuurlijk de vraag of er veel nieuws te horen is geweest. Het antwoord is wat mij betreft een voorzichtig ‘ja’, maar niet al te enthousiast. Verrassende nieuwe inzichten in het ontstaan van pulmonale hypertensie of rechterventrikelfalen waren er niet te

melden. Evenmin was er een echte doorbraak op het gebied van de behandeling. Maar er waren toch ook weer tekenen van vooruitgang en hoop voor patiënten. Deze conclusie meende ik in ieder geval te kunnen trekken aan het eind van het symposium over inflammatie en pulmo-

nale arteriële hypertensie op maandag 19 mei. Inflammatie is typisch zo’n aspect van pulmonale hypertensie waarvan we al vele jaren weten dat ‘het’ er is, maar waarvan niemand kan vertellen of het gaat om een ‘innocent bystander’ of een centraal pathofysiologisch mechanisme met aanknopingspunten voor therapie.

Mestcellen en B-lymfocyten De sessie werd afgetrapt door Marc Humbert, die zelf al bijna 20 jaar geleden als een van de eersten een verhoogde con-

Dichter bij gezondheid

Idiopathische Pulmonale Fibrose

Nog zoveel te onderzoeken. Juist bij IPF. Ook de kleine IPF-patiëntengroep verdient

Meer weten over wat Boehringer Ingelheim

grote aandacht. Zeker van een farmaceutisch

doet om IPF-patiënten op te sporen?

familiebedrijf met jarenlange ervaring in

Kijk op www.soundsofipf.com

Enfant terrible

onderzoek en ontwikkeling van innovatieve

De slotpresentatie was van Norbert Voelkel, PH- nestor en tevens enfant terrible. Hij gaf, zoals hij gewoon is, ‘het veld’ ervan langs: hoe kunnen decennia van beschrijvend onderzoek tot zo weinig therapeutische consequenties hebben geleid? Een belangrijke vraag om over na te denken, niet alleen als het gaat om inflammatie en PH. De traag voortschrijdende inzichten komen te laat voor talloze patiënten. Niettemin hebben we geen andere keuze dan de frustratie die we daarover voelen, om te zetten in inspiratie tot het doen van goed onderzoek. Dat was in ieder geval het goede voornemen waarmee ik naar huis reisde na afloop van het congres.

geneesmiddelen voor longziekten mag u dat verwachten. Naast COPD en astma krijgt ook IPF alle aandacht van onze

NL/SPI-141336

respiratoire onderzoekers.

2014-06-02 IPF_Advertentie_192x271,5mm.indd 1

centratie van circulerende cytokines bij PH-patiënten beschreef. Marc Humbert heeft zich nadien ontwikkeld tot een van de meest toonaangevende experts op het gebied van pulmonale hypertensie, maar heeft het onderzoek naar het specifieke belang van inflammatie bij PH voor het grootste deel aan anderen overgelaten. Het vuurwerk van het symposium kwam derhalve niet van hem, maar van de andere sprekers. Zo was er een goed verhaal van Wolfgang Kuebler over de rol van mestcellen en B-lymfocyten in remodellering van de longvasculatuur. Mijns inziens indrukwekkende wetenschap, maar de therapeutische interventies waren vooralsnog alleen succesvol in diermodellen. Hierna was Mark Nicolls aan de beurt en hij begon met een mooi, maar enigszins voorspelbaar overzicht van zijn werk met betrekking tot de rol van regulatoire T-cellen in PH. Het tweede deel van zijn praatje was verrassender, omdat hij door oude wijn (de leukotriënen) in nieuwe zakken te doen, een boeiende visie gaf op immuunmodellerende therapie in PH. Hierna volgde een presentatie van Allan Lawrie over de rol van TNF en TRAIL in het ontstaan van sommige vormen van pulmonale hypertensie. Wederom ging het hier om goed onderzoek, maar ik zag geen aanknopingspunten voor een nieuwe therapie. Het daarop volgende praatje was een klassieke ‘Marlene Rabinovitch’. Als luisteraar word je meegenomen op een boeiende reis door een prachtig landschap van moleculaire biologie en verbluffende innovatieve stanfordmethodologie. Maar aan het einde van de reis sta je op een koud en winderig perron en vraag je jezelf af of je wel zo blij bent met de plaats van bestemming. Zo weten we natuurlijk al lang dat een defect in BMPR-2-signaling een rol speelt bij PH, maar willen we echt geloven dat dit defect alle inflammatoire veranderingen kan verklaren? Er was weinig tijd om bij deze vraag stil te staan, want Kurt Stenmark had direct hierna een mooi verhaal over de rol van circulerende immuuncellen in PH en de adventitia van de longvaatwand. Bij deze presentatie had ik toch weer een beetje hoop dat nieuwe inzichten in de pathofysiologie van PH in de toekomst tot nieuwe therapieën kunnen leiden.

Dr. H.J. Boogaard, longarts, VU medisch centrum, Amsterdam

02-06-14 10:23

17

Promovenda bepleit meer geïntegreerde zorg hart en longen

Verhoogde kans op hartproblemen bij astma en COPD Een obstructieve longaandoening verhoogt de kans op hartritmestoornissen, een versnelde hartslag en een hartstilstand. Mogelijk speelt medicijngebruik een rol bij het ontstaan van deze hartproblemen. Dit blijkt uit onderzoek van dr. Miriam Warnier, die een meer geïntegreerde zorg van hart en longen voor COPD- en astmapatiënten bepleit. Doel van het onderzoek dat wordt beschreven in het proefschrift van Warnier was om meer inzicht te creëren in prevalentie en oorzaken van hartritmestoornissen bij patiënten met astma en COPD en daarmee handvatten te bieden voor de preventie hiervan bij patiënten met obstructieve longaandoeningen. Tevens bekeek ze welke rol informatievoorziening voor artsen over medicatie kan spelen bij het voorkomen van ritmestoornissen.

verschillende middelen. Ook verschillen de Amerikaanse en Europese SPC’s van dezelfde medicamenten soms aanzienlijk. Daar komt bij dat de aanbeveling die soms gedaan wordt om een ECG te maken bij de start van een geneesmiddel dat als bijwerking ritmestoornissen kan veroorzaken, niet altijd wordt opgevolgd door huisartsen. De onduidelijkheid en soms zelfs dubbelzinnig-

Over de promotie Miriam Warnier heeft haar onderzoek uitgevoerd bij het departement Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht en het Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijnsgeneeskunde van het UMC Utrecht. Zij promoveerde op 10 februari 2014 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift ‘Disease and drug-induced arrhythmias: The example of obstructive pulmonary disease’. Haar promotoren waren prof. dr. Ton de Boer, prof. dr. Arno Hoes. Copromotoren warten dr. Marieke de Bruin en dr. Frans Rutten.

heid van de informatievoorziening over de betreffende geneesmiddelen kan de bruikbaarheid ervan voor artsen verminderen.

Geïntegreerde zorg In de discussie van het proefschrift wordt ingegaan op het risico op hartritme-

Hogere hartslag Resultaten van de verschillende studies in haar proefschrift wijzen uit dat patiënten met astma en COPD een verhoogd risico hebben op hartritmestoornissen, een versnelde hartslag en hartstilstand. Zo komen bij patiënten met COPD ECG-afwijkingen (50%) vaker voor dan bij patiënten zonder COPD (36%), en stijgt de prevalentie van ECG-afwijkingen met toenemende ernst van COPD. Volwassen astmapatiënten hadden frequenter een tachycardie (3%) dan de deelnemers zonder astma (0,6%). Bij

Een verhoogde hartslag is een voorspeller van sterfte onder oudere COPD-patiënten

astmapatiënten die β2-mimetica gebruiken, is het risico op tachycardie zelfs nog uitgesprokener (7%). Ook patiënten met COPD hebben gemiddeld genomen een hogere hartslag dan patiënten zonder deze aandoening (respectievelijk 72 en 65 slagen per minuut). Een verhoogde hartslag is een sterke en onafhankelijke voorspeller van sterfte onder oudere patiënten met COPD. Daarnaast geeft obstructief longlijden een 40% hoger risico op een hartstilstand. Het verhoogde risico op een hartstilstand is vooral uitgesproken bij patiënten die kortwerkende β2-mimetica of anticholinergica gebruiken.

Risico verlagen Een manier om het risico op hartritmestoornissen bij patiënten met obstructieve longaandoeningen te verlagen, is het stoppen met roken te bevorderen. Resultaten, beschreven in het proefschrift van Warnier, tonen aan dat stoppen met roken bij COPD-patiënten het effectiefst is als medicatie hiervoor wordt gecombineerd met gedragstherapie. Een andere manier om het risico op hartritmestoornissen te verlagen, is het optimaliseren van de informatievoorziening in de SPC. Onderzoek van Warnier en collega’s wijst uit dat de omvang en inhoud van informatie over de kans dat het geneesmiddel een ritmestoornis veroorzaakt, aanzienlijk verschilt tussen de SPC’s van 18

Ult 022 Adv_Nov 192x271,5.indd 1

12-02-2014 12:18

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

Botdichtheid meten met CT-thorax

stoornissen bij obstructief longlijden en wordt de invloed van medicatie besproken (β2-mimetica, anticholinergica, en QT-verlengende medicatie). De voor- en nadelen van verschillende epidemiologische onderzoeksopzetten komen ter sprake. Ofschoon het bijna onmogelijk is om de effecten van de ziekte (COPD en astma) en de behandeling voor deze aandoeningen (β2-mimetica en anticholinergica) geheel van elkaar te onderscheiden, wordt op basis van de huidige inzichten geconcludeerd dat

patiënten met obstructief longlijden een verhoogd risico hebben op hartritmestoornissen, met name patiënten met COPD. Voor COPD-patiënten, maar ook voor sommige patiënten met astma, lijkt een meer geïntegreerde cardiopulmonale zorg met speciale aandacht voor nog onontdekte cardiovasculaire ziekten wenselijk.

Agenda

Bron: Julius Centrum, maart 2014

Denver, VS https://www.iaslc.org/events/16th-world-conference-lung-cancer

Congressen en symposia 6-9 september 16th World Conference on Lung Cancer (WCLC)

6-10 september 2014 ERS International Congress 2014 München, Duitsland http://www.erscongress.org/

Botdichtheid meten met een CT-scan van de thorax Dr. Lisette Romme heeft een algoritme geïntroduceerd voor het meten van de botdichtheid met een CT-scan van de thorax. Zij toonde in haar promotieonderzoek aan dat de met CT gemeten botdichtheid sterk correleerde met de gouden standaard voor het meten ervan. COPD wordt gekenmerkt door een progressieve luchtwegobstructie. Behalve pulmonale verschijnselen wordt COPD gekenmerkt door comorbiditeiten, zoals hart- en vaatziekten, spierzwakte en osteoporose. Bij COPD-patiënten blijken fracturen die het gevolg zijn van osteoporose bij te dragen aan een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Het is daarom belangrijk dat COPD-patiënten met een verhoogd fractuurrisico op tijd worden geïdentificeerd en behandeld. Omdat bij het merendeel van de COPD-patiënten een CT-scan van de thorax wordt gemaakt, vroeg Romme zich af of een CT-scan gebruikt kan worden voor het meten van de botdichtheid.

Definitie osteoporose Osteoporose wordt gedefinieerd als een lage botdichtheid en/of microarchitecturele veranderingen van botweefsel die

resulteren in een verhoogd fractuurrisico. De gouden standaard voor het meten van de botdichtheid is dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). De botdichtheid wordt uitgedrukt in een T-score. Bij een T-score ≤ -2,5 is er sprake van osteoporose, bij een T-score tussen -1,0 en -2,5 is er sprake van osteopenie en bij een T-score ≥ -1,0 is de botdichtheid normaal.

Botdichtheid meten met CT In het promotieonderzoek van Romme werd een algoritme geïntroduceerd voor het meten van de botdichtheid met een CT-scan van de thorax. Met dit algoritme werd de gemiddelde ‘bone attenuation’ van de thoracale wervels 4, 7 en 10 berekend en uitgedrukt in hounsfieldeenheden (HU). Blant-altmangrafieken toonden aan dat de interobserver- en intraobservervariabiliteit goed was.

14-17 september 2014 5th ESWI Influenza Conference 2014 Riga, Letland http://www.eswiconference.org/

16-20 september 2014 22nd Congress of the European Sleep Research Society Tallinn, Estland http://www.congrex.ch/esrs2014

9-11 oktober 2014 28th Annual North American Cystic Fibrosis Conference Atlanta, VS https://www.nacfconference.org/

20-22 October 2014 Medical Thoracoscopy Alexandroupolis, Griekenland http://ersnet.org/education/courses/item/4570-medical-thoracoscopy-2014.html

25-30 oktober 2014 CHEST 2014 Austin, VS http://www.chestnet.org/Education/CHEST-Meetings/CHEST-2014

28 oktober-1 november 2014 5th Union World Conference on Lung Health Bacelona, Spanje http://barcelona.worldlunghealth.org/

6-10 november 2014 2014 ACAAI Annual Scientific Meeting Atlanta, VS http://www.acaai.org/annual_meeting/Pages/default.aspx

13-16 november 2014 19th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR) Bali, Indonesië http://www.apsr2014.org/

Vervolgens werd de botdichtheidsmeting met CT vergeleken met de gouden standaard. De correlatiecoëfficiënt tussen de gemiddelde bone attenuation van de thoracale wervels 4, 7 en 10 gemeten met CT, en de botdichtheid van de totale heup en lumbale wervelkolom gemeten met DEXA, was goed (r = 0,83, p < 0,001). Mw. dr. E.A.P.M. Romme

Integrated imaging?

Over de promotie Dr. Lisette Romme is momenteel in opleiding tot longarts in het Catharina ziekenhuis in Eindhoven. Zij promoveerde op 20 februari 2014 aan de Universiteit Maastricht op het proefschrift ‘Bone imaging and strength in chronic obstructive pulmonary disease’. Haar promotoren waren prof. dr. E.F.M. Wouters en prof. dr. F.W.J.M. Smeenk. Copromotor was dr. E.P.A. Rutten.

Om meer inzicht te krijgen in de complexiteit van COPD maakt men tegenwoordig gebruik van fenotypering. Een CT-scan van de thorax zou kunnen bijdragen aan het identificeren van verschillende COPDfenotypen, omdat met een CT-scan verschillende aandoeningen tegelijkertijd bestudeerd kunnen worden. Een CT-scan van de thorax zou kunnen worden gebruikt voor het kwantificeren van emfyseem, het

identificeren van intrapulmonale nodi, het bestuderen van markers voor hart- en vaatziekten en het meten van de botdichtheid.

Conclusie De resultaten van het onderzoek van Romme toonden dat de botdichtheid betrouwbaar kan worden gemeten met een CT-scan van de thorax. Vervolgonderzoek is nodig om te bestuderen of de botdichtheid gemeten met CT een goede voorspeller is voor wervel- en niet-wervelfracturen. In de toekomst zou een CT-scan van de thorax kunnen bijdragen aan het identificeren van verschillende COPD-fenotypen. Mw. dr. E.A.P.M. Romme, longarts i.o., Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

19

SPIRIVA heeft er een Respimaatje bij

bij COPD W U NIE

NL/STD-141017

STRIVERDI® Respimat® is een langwerkende eenmaaldaagse beta2-agonist die een snel effect op de longfunctie en daarnaast een verbetering van de kwaliteit van leven biedt.1

SPIRIVA® Respimat® and STRIVERDI® Respimat® were developed by Boehringer Ingelheim. © Boehringer Ingelheim International GmbH. All rights reserved. Meer productinformatie elders in deze uitgave.