Elektrokardiográfia Az arrhythmiák

Elektrokardiográfia Az arrhythmiák

Arrhythmia / Dysrhythmia ● A normális sinus ritmustól eltérő (annál gyorsabb, lassabb vagy irreguláris) ritmust arrhythmiának nevezzük ○ Nevezéktanilag a dysrhythmia (abnormális szívritmus) pontosabb fogalom lenne, mint az arrhythmia

● Az arrhythmiákat két szempont alapján osztályozhatjuk ○ A. A kialakulási mechanizmusuk szerint ■ 1. Az ingerképzés (automácia) zavarai ■ 2. Az inger vezetésének zavarai ■ 3. Triggerelt aktiválás miatt kialakuló arrhythmiák

○ B. A kiindulási helyük szerint ■ Korai pitvari / junkcionális / kamrai ektópiás ütés/ kontrakció,de ugyanezt jelenti a: pitvari / junkcionális / kamrai extrasystole (ES) kifejezés is 222

Az arrhythmiák osztályozása kialakulási mechanizmusuk szerint ● 1. Az ingerképzés (automácia) megváltozásáért 3 tényező felelős: ■ A küszöbpotenciál ■ Spontán diasztolés depolarizációs görbe meredeksége (4. fázis) □ A normális automáciát (SA- és AV-csomó, His-Purkinje rendszer) alapvetően a spontán diasztolés depolarizáció (4. fázis) milyensége határozza meg

■ Nyugalmi membrán potenciál

○ Az automácia változása miatt kialakulhat ■ Csökkent automácia: sinus bardycardia ■ Fokozott automácia: sinus tachycardia, junkcionális tachycardia, ventrikuláris tachycardia (ritka) □ Határt szab a tachyarrhythmia felső határának, hogy a pacemaker sejtek ingerképző képessége limitált 223

Sinus csomó

Küszöbpotenciál Nyugalmi potenciál His-Purkinje rendszer

Spontán diasztolés depolarizációs görbe meredeksége (4. fázis) 224

● Növeli a 4. fázis görbéjének meredekségét ○ ○ ○ ○ ○ ○

Szimpatikus stimulus Hyperthermia Hypokalaemia Hypoxia & hypercapnia Myocardium dilatáció Lokális ischemia vagy nekrózis fokozza a környező sejtek automáciáját is

● Csökkenti a 4. fázis görbéjének meredekségét ○ Paraszimpatikus stimulus ○ Hypothermia ○ Hyperkalaemia

4. fázis spontán diasztolés depolarizáció

225

● 2. Az elektromos inger vezetésének zavarai ○ Blokk: az ingerület vezetése lassú vagy nem következik be. A blokk az ingerképző- és az ingervezető rendszerben is kialakulhat ○ Re-entry: az ingerület „újra belépése”; a leggyakoribb tachyarrhythmia forma A re-entry kialakulásának alapfeltételei: ■ 1. Re-entry pálya megléte: a kialakításában részt vevő struktúrák hálózatot hozzanak létre ■ 2. Egyirányú blokk vagy funkcionális blokk jelenléte (ez utóbbi akkor alakul ki ha nő a vezetési idő vagy csökken a refrakter periódus) ■ 3. A vezetési sebesség különbözősége a re-entry a pályán belül 226

○ Miután a re-entry elindul, saját magát fenn is tudja tartani és meg is tudja újítani ○ Re-entry körök jelenléte minden esetben kóros ■ Veleszületett ok miatt alakul ki a re-entry □ Szupraventrikuláris tachycardiák (pl re-entry AV bypass tractus és kettős AV csomó tractus) esetén

■ Szerzett ok miatt alakul ki a re-entry □ Ventriculáris tachycardia – fibrosis kialakulása a kamrákban (MI vagy cardiomyopathia esetén)

227

Re-entry kialakulása: részleges blokk miatt

Hosszú refrakter idő megakadályozza a pitvarfibrilláció kialakulását. A részleges blokk lehetővé teszi a re-entry kialakulását

228

Re-entry kialakulása: hosszú pálya miatt ún. „circus movement” re-entry

Normális pálya

Hosszú pálya Abszolút refrakteritás

Abszolút refrakteritás

A hosszú pálya miatt a sejtek egy része már relatív refrakter fázisban van, ezért kezdődhet egy újabb ciklus

229

● 3. Triggerelt aktiválás (ritkán fordul elő) ○ A normális repolarizációt követően a membránpotenciál finom oszcillációja (utó-depolarizáció) figyelhető meg. Amikor ez az oszcilláció eléri a küszöbpotenciál értékét újabb pitvari vagy kamrai összehúzódás következik be és/vagy tachyarrhythmia alakul ki ■ Korai utó-depolarizáció: a repolarizáció teljes lezajlódása előtt ■ Késői utó-depolarizáció: a repolarizáció lezajlódása után Korai utó-depolarizáció

Arrhythmia kialakulás

Arrhythmia kialakulás

Késői utó-depolarizáció 230

● Korai utó-depolarizáció okai ○ Veleszületett vagy szerzett hosszú QT szindróma: életveszélyes ventrikuláris tachycardia (torsade de pointes vagy torsades) ○ Acidózis (ischemiában előfordul) ○ Quinidine (megnyújtja az akciós potenciált) ○ Alacsony szívritmus (elősegíti az arrhythmiák kialakulását) ○ Hypokalaemia

● Késői utó-depolarizáció okai (az intracelluláris Ca szint ↑) ○ ○ ○ ○

Digitálisz toxicitás (elsődleges ok) Katekolamin túlsúly Ischemia Gyors szívritmus (precipitáló faktor) ○ A fenti tényezők együttesen

231

QT idő változása csatorna-betegségekben Csatorna típusa

Funkcióvesztéses mutáció

Funkciónyeréses mutáció

Na+ csatorna

Brugada szindróma

Hosszú QT szindróma

Ca++ csatorna (L)

Rövid QT szindróma


Befelé egyenirányító K+ csatorna Hosszú QT szindróma


Lassú késői egyenirányító K+ csatorna

Hosszú QT szindróma Jervell, Lange-Nielsen és Romano-Ward szindróma


Befelé egyenirányító K+ áram



Férfiak

Nők


> 0.48 sec

> 0.46 sec


< 0.36 sec

< 0.37 sec

Klinikai tünetek hasonlóak: palpitáció, syncope, hirtelen szívhalál, kamra fibrilláció, torsade de pointes (TdP) 232

QTc 0.48/0.92=0.52 RR=71/min, SR, Kp tengely PR=0.22 sec, RR=0.84 sec, √RR=0.92 sec

RR=79/min, SR, Kp tengely PR=0.16 sec

RR=115/min, Bal tengely, -30o PR=0.12 sec 233

Az arrhythmiák osztályozása kiindulási helyük szerint ● Korai pitvari / junkcionális / kamrai ektópiás ütés/ kontrakció,de ugyanezt jelenti a: pitvari / junkcionális / kamrai extrasystole (ES) kifejezés is ○ Az ES jelentkezhet egyszeri ütésként (ektópiás ütés) vagy átveheti a szív irányítását is (ektópiás ritmus)

234

Tachyarrhythmia > 100 ütés/min

Fokozott automácia

Megváltozott ingerképzés

Csökkent automácia

Re-entry

Megváltozott ingervezetés

Blokk

Bradyarrhythmia < 60 ütés/min

235

Korai pitvari ütés – pitvari ES A várt sinus ütésnél korábban jelentkező pitvari aktiváció Kiindulási hely: pitvari, a sino-atriális (SA) csomón kívüli (ektópiás, szupraventrikuláris) góc A pitvari ES jellemzői: 1. Az R-R távolság szabálytalan. A pitvari ES megbontja az alapritmus szabályosságát. 2. P hullám változása Az ektópiás P hullám különbözik a sinus-eredetű P hullámtól A korai P hullámot a QRS komplex követi, ha az ingerület átvezetődik a kamrákra. 3. PQ/PR intervallum > 0.11 (ennél rövidebb PQ-nál junkcionális ES-ról beszélünk). Hosszát az határozza meg, hogy az AV csomó képes-e a korai impulzust átvezetni a kamrákra. 4. A pitvari ES általában alulkompenzált (inkomplett kompenzációs pauza követi: pre-és postextrasystoliás RR távolságok összege kisebb, mint 2 normál RR távolság. Magyarázat: a korai ütés a sinus csomót elérve annak lassú depolarizációját felgyorsítja). 5. A QRS komplex keskeny, ha a kamrára történő vezetés zavartalan; ilyenkor a pitvari ES-t követő QRS alakja megegyezik a normál sinus ütésnél látottal (az aberránsan vezetődő pitvari ES esetén a QRS széles) 6. A pitvari ES olyan hamar felléphet, hogy a megelőző QRS komplex T hullámát deformálja. Ilyenkor az abnormális vagy csomós T hullám utal a pitvari ES-re 7. Blokkolt pitvari ES: a pitvari ES-t nem követi QRS komplexus 236

ES PreES

PostES

2 RR > PreES + PostES → alulkompenzált PreES = pre-extrasystoles idő vagy kapcsolási idő P o s t E S = p o s t - e x t r a s y s t o l es i d ő v a g y k o m p e n z ác i ós p u z a

237

Pitvari ES rS

2 RR

2 RR RR ~ 80/min

Pitvari bigeminia, elsőfokú AV blokk

RR ~ 60/min

Minden harmadik pitvari ütés blokkolt

238

Korai junkcionális ütés – junkcionális ES ● Kiindulási hely: AV csomóból vagy annak környezetéből. ● Jellemzői: ○ 1. Az R-R távolság szabálytalan. A korai komplex megbontja az alapritmus szabályosságát. ○ 2. P hullám ■ Ha a P hullám látható, akkor vagy a QRS komplex előtt vagy után helyezkedik el és az alsó elvezetésekben (II, III aVF) negatív. A negatív P hullám magyarázata az, hogy az ektópiás impulzus az AV junkcióból visszafelé terjed a pitvarra. □ Ha a korai P hullám megelőzi a QRS komplexet a PR távolság kórosan rövid (< 0.11 sec)

■ Ha a P hullám nem látható – szimultán vezetés történik a pitvarokra és a kamrákra 239

○ 3. A QRS komplex keskeny marad mindaddig, amíg az intraventrikuláris vezetés nem érintett. 1

1 2

Szupranodális ütés

2

1

Mesonodális ütés

1

Infranodális ütés 240

Junkcionális ritmus RR 1500/37 ~ 41 300/7 ~ 43 P

241

Akcelerált idionodális (junkcionális) ritmus, RR ~ 75/min 242

Korai kamrai ütés – kamrai / ventrikuláris ES (VES) Kiindulási hely: a kamrákban, a His-köteg alatt Jellemzi: 1. A VES QRS komplexuma a vártnál korábban jelentkezik 2. Az R-R távolság szabálytalan. A korai QRS az alapritmus szabályosságát megzavarja. 3. A P hullám nem látható a kamrai ES előtt, de negatív P hullám esetleg látható a VES után, ha az impulzus retrográd módon depolarizálja a pitvart. Előfordulhat, hogy a nem-vezetett (blokkolt) sinus P hullám a VES T hullámát deformálja. 4. QRS > 0.11 sec, mert a kamrai fókuszból kiinduló vezetés lassúbb 5. Megnő a QRS nagysága, mert a vezetés a munkaizom-rostokon történik 6. Az ST szakasz és T hullám iránya diszkordáns (ellentétes) az ektópiás QRS komplexummal. Az abnormális depolarizáció és repolarizáció (ahol a depolarizáció kezdődik, ott kezdődik a repolarizáció is) jelenségét másodlagos ST-T eltérésének nevezzük. 7. A VES és a következő normálisan vezetett ütés közötti viszonyt a már korábban megtanult elvek szerint vizsgáljuk. 8. Retrográd pitvar-kamrai vezetés hiányában: teljes a kompenzációs pauza (pre- és postextrasystoliás RR távolság egyenlő két normál RR távolsággal) 9. Retrográd pitvar-kamrai vezetés esetén: inkomplett pauza, retrográd P hullámok 10.Interpolált VES: VES kompenzációs pauza nélkül. Van retrográd vezetés, de a VES koraiságából adódóan az AV csomó refrakter állapotban van és majd csak a következő sinus 243 ütés vezetődik le megnyúlt AV átvezetéssel

VES PreES

PostES

2 RR > PreES + PostES - alulkompenzált 2 RR = PreES + PostES - kompenzált 2 RR < PreES + PostES - túlkompenzált

244

A korai pitvari és kamrai ütések összehasonlítása Pitvari ES

Kamrai ES

Eredete

A pitvarban az SA csomón kívül

A His köteg alatt, valahol a kamrákban

P hullám

A sinus eredetű P hullámtól különbözik

Az ektópiás QRS előtt nem látszik (fordított vagy nem vezetett P)

P-R távolság

Normális, rövid, hosszú, vagy hiányzik) Függ az AV csomó állapotától

Nincs

R-R távolság

Szabálytalan

Szabálytalan

QRS komplex

Keskeny, ha a kamrára való terjedés zavartalan

QRS széles, magas, hasadt

ST szakasz és T hullám

Nincs változás

Diszkordáns / másodlagos ST & T változások

245

Kamrai ES – JK trigeminia 246

Kamrai ES – BK bigeminia 247

A korai ütések nevezéktana ● Szabályosan következő ES-k – allorhythmia ○ Bigeminia: Minden második ütés korai komplex ○ Trigeminia: Minden harmadik ütés korai komplex ○ Quadrigeminia: Minden negyedik ütés korai komplex ○ Kapcsolt ES (cuplet): két korai komplexek következik egymás után ○ Triplet (salve): három korai kamrai komplex egymás után ○ Kamrai tachycardia: három vagy több korai kamrai komplexek egymás után

● Nem-tartós tachycardia: spontán megszűnhet, de általában rohamokban jelentkezik (paroxizmális tachycardia) ● Tartós tachycardia: folyamatos tachycardia, szédülés vagy syncope is előfordulhat ● R on T jelenség, TdP, pótritmus: ld később

248

Bigemin kamrai ES, blokkolt P-k RR ~ 100/min

Trigemin kamrai ES (monomorf, kompenzált) RR ~ 80/min

V1

Multifokális, bigemin kamrai ES (BK, JK, BK) 249

Bal kamrai kapcsolt ES

RR ~ 100/min

250

Triplet / salve / rövid kamrai tachycardia, RR ~ 100/min

251

Morris index Kapcsolt JK ES, multifokális, polimorf kamrai ES RR ~ 100/min

V1

JK

BK

252

A korai ütések okai ● Hypoxiás myocardium ○ COPD, pulmonális embólia

● Ischemiás myocardium ○ Acut MI, angina

● Szimpatikus stimuláció ○ Idegesség, hyperthyreosis

● Gyógyszerek és az ionháztartás zavarai ○ Antiarrhythmiás szerek, hypokalaemia, kalcium és magnézium anyagcsere zavarai

● Bradycardia ○ A hosszú diastole kedvez az arrhythmia kialakulásának

● A pitvar vagy kamra tágulata is stimulálhatja a pacemaker sejteket 253

Összefoglalás: a korai ütések differenciál diagnózisa

Jellegzetesség

Mechanizmus

Azonos a kapcsolási idő a korai ütés és a normális ütés között

Re-entry

Nem azonos a kapcsolási idő a korai ütés és a normális ütés között, de azonos a távolság az egymást követő korai ütések között

Fokozott automácia

Egyik paraméter sem azonos

Mindkét fenti mechanizmus

254

Az endokrin betegségek kórélettana

Parvocellularis hypophyseotrop neuronok

Magnocellularis neuronok

Hypothalamicus projekciós neuronok

256

Hyperpituitarizmus (hypophysis hyperfunkció) ● ● ● ●

Primer hypothalamus zavarok (ritkák) Primer hypophysis hyperplázia (ritka) Hypophysis hormont termelő karcinómák (nagyon ritka) Hypophysis hormont termelő adenomák ○ 1. Prolaktinoma – ld. később ○ 2. Somatotrop (GH) adenoma – ld. később ○ 3. Kortikotrop (ACTH) adenoma: Cushing betegség ○ 4. Gonadotrop (FSH/LH) adenoma ■ Főként FSH-t, esetleg FSH-t & LH-t, és csak ritkán LH-t termel ■ Középkorúakban gyakori; helyi kompressziós tüneteket, amenorrheát vagy galactorrheát, és csökkent libidót (♂) okozhat

○ 5. Thyreotrop (TSH) adenoma: TSH ↑ → hyperthyreosis ○ 6. Többféle hormont termelő adenoma (GH + PRL) 257

Prolaktin (PRL)

Ösztrogének

A PRL a növekedési hormonhoz (GH) hasonló szerkezetű és a GH receptorhoz hasonló citokin receptorhoz kötődik Az embrionális életben a laktotrop sejtek a GH termelő sejtekből alakulnak ki; bizonyos sejtek később is megtartják azt a képességüket, hogy GH-t és prolaktint is termeljenek A laktotrop sejtek a hypophysis elülső lebeny 40-50%-t teszik ki PRL szekréciót a tubero-hyophysealis dopaminerg pálya tónusosan gátolja A PRL az emlőre hat Segíti az emlő növekedését a terhesség alatt Elindítja és fenntartja a laktációt (a tejürülést a szopási reflex biztosítja, ami oxitocin mediált!) Tesztoszteron

258

Hyperprolaktinémia ● Hyperprolaktinémia a leggyakoribb hormon szekretáló hypophysis tumor ● A hyperprolaktinémia okai ○ 1. Hypothalamikus dopamin hiány ■ Tumorok, arterio-venous malformációk, gyulladásos folyamatok (sarcoidosis) csökkenthetik a dopamin szintézisét vagy felszabadulását ■ -methyldopa és reserpin depletálja a tárolt dopamint

○ 2. A hormon transzport mechanizmusa károsodott ■ A hypophysis nyél átmetszése, a hypophysis vagy a hypophysis nyél tumora

259

○ 3. A laktotrop sejtre nem hat a dopaminra ■ Dopamin-receptor-blokkoló szerek: phenothiazinok (chlorpromazin), butyrophenonok (haloperidol), és benzamidok (metoclopramid, sulpirid, és domperidon). Gátolják az endogén dopamint → a laktotrop sejtekre nem hat a tónusos hypothalamikus gátlás → hyperprolaktinémia

○ 4. A laktotrop sejtek fokozott stimulációja ■ Fokozott TRH termelés (hypothyreosis) → hyperprolaktinémia ■ Ösztrogének közvetlenül hypophysisre hatnak → fokozzák a prolaktin szekréciót, serkentik a laktotrop sejtek mitotikus aktivitását. ■ Mellkasfal sérülés (herpes zooster [HHV-3], thoracotomia után, piercing) 260

● A hyperprolaktinémia következményei ○ Gátolja a GnRH pulzatilis szekrécióját → hypogonadizmus ■ Nő: luteális fázis lerövidül → anovuláció, galactorrhea, amenorrhea, infertilitás, ↓ libidó ■ Férfi: tesztoszteron szintézis ↓, spermatogenezis ↓, libidó ↓, impotencia & ritkán galactorrhea, gynecomastia

○ Bitemporális hemianop(s)ia

261

262

A prolaktin hatása a GnRH szekrécióra és terápiás lehetőségek hyperprolaktinémiában Hypothalamus GnRH

Dopamin

Hypophysis Pergolide

Hyperprolaktinémia

Gonadotrop

LH

Gonádok ↓ Cabergoline

Ergot-alkaloida eredetű dopamin agonisták

263

● A hyperprolaktinémia kezelése ○ Dopamin agonisták egyaránt használhatók a GH vagy prolaktin hyperszekréció kezelésére ■ Leghatásosabbak, amikor a GH és prolaktin szekréció is emelkedett ■ A GH szekrécióra kifejtett paradox gátló hatás oka: a somatotrop adenomák a lactotrop sejtekhez hasonló receptorokat expresszálnak ■ Előnyük, hogy per os adhatók ■ Mellékhatásuk: nausea, hányás, szédülés, poszturális hypotenzió

○ Transsphenoidális mikrosebészeti eltávolítás ■ Mikroadenomák - 85% hosszú ideig tartó remisszió ■ Makroadenomák – számos komplikáció 264

A kezelés megkezdése előtt majdnem teljes bitemporális hemianopsia volt megfigyelhető, amely bromocriptin hatására jelentősen javault, a terápia abbahagyásakor a tumor újra növekedett; az ismételt bromocriptin kezelésre normalizálódott a látótér 265

Hypopituitarizmus (hypophysis hypofunkció) ● Egy vagy több hypophysis hormon bazális szintje vagy stimulálásra bekövetkező szekréciója alacsony ● Ha a csökkenés > 50% – mérhető a hiány, > 80% – a bazális hormon szekréció súlyos zavara ○ A hypophysis elégtelenségben a hormonelválasztás általában a következő sorrendben károsodik: GH > FSH/LH > TSH > ACTH > PRL ○ Prolaktin szint gyakran nő a hypophysis nyél kompresszió és a dopamin gátlás megszűnése miatt

● A hypophysis hormonok hiánya általában enyhébb tüneteket okoz, mint amikor a célszerv károsodik; a mortalitás azonban ↑ ○ A célszerv a nyugalmi szintnek megfelelő hormon mennyiséget tud termelni ○ ! Szükséges a hormon stimulációs tesztek elvégzése és több hypophysis hormon szimultán vizsgálata ! 266

● A hypopituitarizmus okai ○ Hypothalamikus károsodások → mindkét lebeny hiánytünetei ■ Craniopharyngioma, glioma & teratoma; metasztatikus karcinóma, fertőzések, infiltrativ betegségek: sarcoidosis, tuberculosis, mycosis, hemochromatosis,

○ Hypophysis károsodások → elülső lebeny hiánytünetei ■ Adenomák (az agytumorok 10-15%-a ): a legtöbb adenoma benignus és kicsi; a sella turcica-n belül marad (mikroadenoma) □ Hormont nem szekretáló adenomák □ Prolaktin-szekretáló – leggyakoribb (ld. korábban)

■ Sheehan szindróma, besugárzás vagy a mirigy állomány ( 75%) eltávolítása/pusztulása ■ Ritkán: metasztatikus karcinóma, gyulladás, fertőzés, transzkripciós faktor mutáció (Pit-1 {pituitary-specific transcription factor} gén) 267

Rathke tasak

268

A hypopituitarizmus megjelenési formái ● 1. Panhypopituitarizmus vagy Simmonds kór (több hormon érintett) a hypophysist destruáló tumor vagy infarktus miatt ○ Gyermekkorban: törpeség & infantilizmus (fizikai fejlődés és szexuális érés elmaradása) ○ Felnőttekben: hypogonadizmus, hypothyreosis & hypadrenalizmus

● 2. Sheehan szindróma ○ A hypophysis elülső lebeny ischémiás nekrózisa, amely postpartum hemorrhágia és/vagy shock miatt alakulhat ki ○ Hajlamosító tényezők ■ A hypophysis elülső lebeny mérete megkettőződik a terhesség alatt, az alacsony nyomású hypophyseális portális rendszer nem tudja a fokozott vérellátást biztosítani ■ Gyorsan kialakuló hypotenzió (pl vérzés) → hypoperfúzió → hypophysis elülső lebeny pusztulása 269

○ Korai tünetek: emlő atrófia és laktációs elégtelenség (a szülést követő 1 héten belül); később amenorrhea ○ Alacsony TSH szint esetén: fáradékonyság, elkent beszéd, lassú mozgás, hideg intolerancia, száraz bőr, constipatio. ○ Alacsony ACTH szint esetén: fáradékonyság, hypotenzió, stressz tolerancia csökken, infekcióra való hajlam fokozódik, hypoglikémia, szőrnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció ○ Hypophysis hátsó lebeny: általában nem érintett

● 3. Izolált hormon hiány ○ GnRH zavarok ■ GnRH hiány: akut, krónikus betegség és alultápláltság ■ GnRH gén expressziója csökken: hyperprolaktinémia és hyperkortizolémia gátolja a gén expressziót ■ Kallmann szindróma 270

A GnRH-secretáló neuronok (színes pontok) vándorlása a hypothalamusba normális körülmények között. Ez a migráció nem következik be Kallmann szindrómában.

Kallmann szindróma Izolált hypogonadotrop hypogonadizmus anosmiával (autoszóm domináns, recesszív és Xkromoszómához kötött recesszív módon öröklődhet) Ez ideig egy gént (KAL-1 gén) izoláltak, ami az X kromoszómán található. A gén mutációja miatt egy anosmin nevű fehérje nem termelődik (az axonok vándorlása károsodik). A GnRH neuronok nem tudnak az embrionális helyükről a hypothalamusba vándorolni (FSH, LH, tesztoszteron ↓) Tünetek: Anosmia, microphallus 271

○ FSH/LH hiány ■ Pre-pubertális hormon hiány miatti tünetek □ Másodlagos nemi jelleg kialakulása ↓, primer amenorrhea (♀) □ Eunuchoid habitus: az epiphysis porc késői záródása miatt (kartávolság: 5 cm > testmagasság)

■ Felnőtt nőben: amenorrhea, infertilitás, hőhullámok és csökkent libidó; alacsony ösztradiol ■ Felnőtt férfiban: hypogonadizmus és/vagy infertilitás, hőhullámok, tesztikuláris atrófia; alacsony tesztoszteron □ Fertilis eunuch (LH hiány)

○ TSH hiány: ld. másodlagos hypothyreosis ○ ACTH hiány ld. fehér Addison-kór ○ PRL hiány ■ A veleszületett PRL hiány nagyon ritka. Együtt fordul elő GH és TSH hiánnyal (Pit-1 hiánya miatt) ■ Nincs tej elválasztás (mint Sheehan szindrómában) 272

Stressz

REM alvás

Hypothalamus Növekedési hormon (GH) – IGF-1 tengely

Hypophysis

Máj

273

Növekedési hormon többlettel járó állapotok ● Gyermekkorban – gigantizmus ● Felnőttkorban – akromegália (ritka, 3-4 új eset / 1 millió fő) ○ Progresszív fejkörfogat, arc, kezek, lábak, mellkas megnagyobbodása; hő intolerancia, izzadás, fáradtság, letargia ○ Etiológia ■ 98%: GH-termelő hypophysis tumor (benignus) ■ 2%: ektópiás GHRH szekréció □ Kis sejtes tüdő cc., bronchiális vagy intestinális karcinoid tumorok, pankreász szigetsejt tumor, pheochromocytoma

274

● Szövődmények ○ Helyi – nyomási tünetek (makroadenoma) ○ Abnormális glükóz tolerancia (diabetes mellitus – 1/3) – GH inzulin antagonista ○ ↑ se triglicerid szint ○ Kardiovaszkuláris szövődmények ■ Bal- vagy biventriculáris hypertrófia – szívelégtelenség, arrhythmia ■ Hypertenzió: Na retenció és szimpatikus aktivitás ↑

○ Alvási apnoe ○ Vastagbél tumor

● Diagnózis ○ Abnormálisan magas és nem-szupprimálható GH szekréció ■ Az IGF-1 szint nagymértékben nő (24 órás GH profil) és az IGFBP3 (a legfontosabb IGF-1 kötő protein) is 275

Gyermekkori növekedési zavarok ● I. A növekedési hormon hiány miatti törpeség ○ 1. Genetikai ■ Transzkripciós faktor (Pit-1, PROP-1 [prophet of Pit1]) mutációk □ Több hypophysis hormon hiányát eredményezik

■ GHRH receptor abnormalitások ■ GH gén defektusai – a növekedési hormon strukturális mutációi ■ Bioinaktív GH szindróma: normális vagy magas GH és alacsony IGF-1 szint

○ 2. Kongenitális/fejlődési abnormalitások ■ Az agyfejlődés strukturális zavarai (septo-opticus diszplázia, corpus callosum agenezise), ajak és szájpad hasadék

○ 3. Craniopharyngioma (Rathke tasak tumor) → nyomási tünetek (fokozott intracraniális nyomás és látótér kiesés) ○ 4. Koponya besugárzás után (leukémia) ■ A GH hiány 50%-os 5 év múlva, 100%-os 10 év múlva

276

277

○ 5. Pszicho-szociális eredetű törpeség (stressz törpeség) ■ 3 éves kor körül vagy után kialakuló növekedési zavar ■ Lehetséges mechanizmusok □ A hypophysis érzéketlen GHRH-ra □ A sejtek érzéketlenek GH-ra és/vagy IGF-1-re □ Túl sok somatostatin képződik vagy a hypophysis túlzottan érzékeny somatostatinra □ Szimpatikus rendszer túlzott aktiválódása: gátolja a GH szekréciót □ Glükokortikoid ↑: gátolja GH szekréció; csökkenti a GH iránti szenzitivitást; csökkenti a fehérje szintézist ♦ Hormon szint 2 - 3 ↑ – megzavarja a normális növekedést, a jelentős stresszorok hatására a hormon szint 10 ↑ normálisnál

● A GH hiányos gyerekek részarányos törpék és általában fiatalabbnak tűnnek valódi koruknál. ○ Fokozódik az inzulin szenzitivitás; hypoglikémia (újszülött és kisgyermekkorban) ○ Csökken az izom-, nő a zsírtömeg 278

● II. A növekedési hormon rezisztencia miatti törpeség / Laron szindróma ○ A GH receptor gén defektusai miatt kialakuló hormon rezisztencia ■ A se GH szint normális/magas, de a keringő IGF-1 szint alacsony ■ Kezelés: pubertás előtt bioszintetikus IGF-1 adása

Laron szindróma •Törpeség •Kiemelkedő homlok, süllyedt orrnyereg, fejletlen mandibula •Törzsi elhízás •Hypoglikémiás epizódok •Nem alakul ki DM és tumor •Intellektuális retardáció

279

Alacsony növés (törpeség)

Humán rekombináns GH (GH hiány kezelésére)

Humán rekombináns IGF-1 (növekedési hormon rezisztencia kezelésére)

A testmagasság az átlagtól 2 standard deviációval elmarad (a 3. percentilis körüli érték). A gyerekek 3-5%-a esik ebbe a tartományba

280

● III. Egyéb ok miatt kialakuló gyermekkori növekedési zavar ○ 1. Familiáris eredetű alacsony termet – nem igazi növekedési zavar ■ A szülők is alacsony növésűek. A gyerekek növekedési üteme és a pubertás megjelenése is normális.

○ 2. Alkati növekedési és érési zavar – késői pubertás ■ Lassú növekedés tapasztalható az első életévben és a pubertás körül, de normális lesz a felnőtt testmagasság ■ Általános a halmozott családi előfordulás

○ 3. Malnutríció – a növekedési zavar leggyakoribb oka világszerte

281

○ 4. Krónikus betegségek ■ Idegrendszer: microcephalia ■ Keringési rendszer: cyanosissal járó szívbajok ■ Gastrointestinális rendszer: Glutén szenzitív enteropatia, colitis ulcerosa, vagy Crohn betegség ■ Krónikus máj vagy veseelégtelenség: renális tubuláris acidózis ■ Tüdő: cisztás fibrózis ■ Kötőszövet: dermatomyositis

○ 5. Kromoszóma abnormalitások ■ Turner szindróma (45,X) és Down szindróma (21 trisomia)

282

○ 6. Egyéb (nem kromoszóma zavar eredetű) szindrómák ■ Noonan szindróma: alacsony növés, pulmonális stenosis, rendellenes arc, mentális elmaradottság, vérzések (Turner szindrómával összetéveszthető) □ Ras-MAP kináz szignalizációs út upregulációját okozó gének miatt alakulhat ki

■ Prader-Willi szindróma: obezitás, hypotonia, mentális retardatio, alacsony növés, hypogonadotrop hypogonadizmus, strabismus

283

○ 7. A célszövet defektusa ■ Intrauterin növekedési retardáció □ Fötális alkohol szindróma és placentalis elégtelenség szindróma

■ Csont és porc zavarok – fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 mutációi miatt alakul ki □ Achondroplázia – autoszóm domináns öröklődés ♦ Csökkent endochondrális csontosodás, a chondrocita proliferáció gátolt a növekedési porclemezben, és csökkent a porc mátrix termelése is ♦ Növekedési retardáció, részaránytalan törpe, rövid karok és lábak, lumbaris lordosis. A fej nagy, főként az arc.

□ Hypochondroplázia – a részaránytalanság kevéssé kifejezett

284

○ 8. Endokrin okok ■ GH hiány, vagy GH inszenzitivitás (IGF-1 hiány) – ld. korábban ■ Pajzsmirigy hormon hiánya (hypothyreosis) □ Pajzsmirigy hormon szükséges a normális növekedéshez, ezért mérése szükséges minden esetben, ha a növekedés üteme lassú

■ Parathormon rezisztencia: Albright-féle herediter oszteodisztrófia ■ Glükokortikoid túlsúly (Cushing szindróma, Cushing betegség) ■ Androgén többlet □ Exogén androgén adás, korai pubertás, vagy kongenitális adrenális hyperplázia miatt alakulhat ki □ A növekedés sebessége rövid ideig nő, de az epiphyseális fugák záródása korán történik meg, ezért a felnőtt testmagasság a normálisnál alacsonyabb lesz 285

Felnőttkori GH hiány ● Felnőttkori hypophysis/hypothalamus betegség, craniopharyngioma, sebészeti beavatkozás, besugárzás, vagy trauma miatt alakulhat ki ● Felnőttkori GH hiány jellemzői ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

Fokozott zsírtömeg (alma típusú obezitás) és csökkent zsírmentes tömeg Csökkent inzulin szenzitivitás, csökkent glükóz tolerancia Felgyorsul az ateroszklerózis (↑LDL-C, ↓HDL-C koleszterin) Károsodik a szívműködés Csökken a csont denzitás Hangulati élet zavarai alakulhatnak ki Hypopituitarismusban gyakori a korai halálozás (főként nőkben)

● Hormonpótlás hatására fokozott energia leadás mutatható ki csökken a zsírtömeg, fokozódik a zsírmentes testtömeg, és Na retenció figyelhető meg 286

Átalalkulás a periférián

Perifériás szövetek

Szöveti hatások

287

Jód ● Hiány ○ Mérsékelt jódhiány: euthyreoid golyva ○ Súlyos jódhiány: felnőttekben: endémiás myxödéma; gyermekekben: endémiás kreténizmus

● Fokozott jódfelvétel ○ Wolff-Chaikoff effektus: A I- szint növekedése kezdetben fokozza a hormon szintézisét. Nagyobb mennyiségű I- gátolja a hormon képződését ■ A Wolff-Chaikoff effektus jelentősége □ Normális körülmények között a pajzsmirigy megszabadul a sok I- -tól és a hormon szintézis újra megindul □ Autoimmun thyreoiditis esetén a I- gátlás fennmarad és a beteg hypothyreoid lesz 288

○ Jod-Basedow jelenség: a Wolff-Chaikoff effektus zavara; a túlzott I- bevitel hyperthyreosist eredményez ■ Megfigyelhető: Basdow-Graves betegségben és multinoduláris golyvában

● Jód toxicitás ○ Ízérzékelési zavar (fémes íz), fokozott nyálelválasztás, és akneiform bőrléziók

289

Egészséges

Beteg

Lábadozik

Egészséges

reverzT3

szabadT4 Referencia tartomány

T3

totalT4

Halálozás

Euthyreosisos betegség szindróma

•Nem pajzsmirigy eredetű súlyos betegségekben (szepszis, MI) és DM, éhezés, jód terhelés és gyógyszerek (glükokortikoidok vagy jódban gazdag amiodaron) hatására alakul ki •Klinikailag euthyreoid (TSH normális), de a pajzsmirigy hormonok (T3, T4) szintje alacsony. Az 5-dejodináz inaktiválódása miatt a szabad T4-ből reverz T3 alakul ki •Pathomechanizmus: javarészt ismeretlen, gyulladásos citokin felszaporodás szóba jöhet (pl szepszis) Kezelés: fenti gyógyszerek elhagyása, az alapbetegséget kell kezelni; T3, T4 adás nem használ 290

Thyreotoxicosis ● Pajzsmirigy hyperfunkcióval járó thyreotoxicosis (hyperthyreosis mutatható ki) ○ Fokozott TSH termelés miatt: hypophysis tumor ○ A pajzsmirigy rendellenes aktiválódása miatt ■ Basedow-Graves betegség (ld. korábban), chorio-gonadotropin indukált: throphoblaszt tumor

○ Intrinszik pajzsmirigy autonómia miatt ■ Toxikus multinodularis golyva ■ Toxikus adenoma: a TSH-R aktiváló mutációja

291

● Pajzsmirigy hyperfunkció nélkül kialakuló thyreotoxicosis (hyperthyreosis nincs, átmeneti pajzsmirigy hormon többlet) ○ A hormon tárolás rendellenességei miatt ■ Subacut thyreoiditis, vagy krónikus thyroiditis átmeneti thyreotoxicosissal

○ Extrathyreoidális eredetű a hormon ■ Túlzottan sok pajzsmirigy hormon vagy hormon készítmény (thyreotoxicosis factitia) fogyasztása ■ Ektópiás eredetű pajzsmirigy szövet jelenléte □ Struma ovarii (ovarium teratoma) □ Follicularis pajzsmirigy karcinóma

292

Hypothyreosis ● T3 & T4 hiány miatt kialakuló hypometabolikus állapot ● A hypothyreosis fajtái ● 1. Primer hypothyreosis: pajzsmirigy elégtelenség miatt (95%) ○ Mirigyfunkció zavarok ■ Kongenitális fejlődési rendellenesség ■ Radioaktív jód terápia vagy abláció Basedow-Graves betegségben

○ A hormon bioszintézis veleszületett zavarai ○ Kreténizmus ■ Sporadikus kreténizmus: kongenitális – nincs vagy kicsi pajzsmirigy, vagy perifériás pajzsmirigy hormon rezisztencia ■ Endémiás (közép Afrika, Himalája) kreténizmus: anyai jódhiány – golyva van már születéskor; □ Klinikailag: Súlyos mentális retardáció, alacsony növés, durva arcvonások, előtüremkedő nyelv és süketség is lehetséges 293

○ Felnőttkori hypothyreosis (myxödéma) ■ Hashimoto thyreoiditis ■ Szubakut thryroiditis (DeQuervain, granulomatosus) akut virális pajzsmirigy infekció ■ Sebészi abláció vagy besugárzás ■ Jód hiány ■ Gyógyszerek, (pl. propyl-thiouracil, lithium) ■ Idiopátiás primer hypothyreosis ■ Hypothalamikus & hypophysealis zavarok

● 2. Másodlagos hypothyreosis; hypophysis abláció, nekrózis miatt ○ TRH szint normális és a szabad thyroxin szint alacsony. A TSH szint nem használható a diagnózisra! ○ A tünetek kevésbé súlyosak, mint primer hypothyreosisban

● 3. Harmadlagos hypothyreosis: ritka; a hypothalamikus elégtelenség miatt nincs se TRH, se TSH 294

A Hashimoto thyreoiditis pathogenezise ● Familiáris predispositio (HLA-DR3 vagy HLA-DR5) ● A thyreoidea-specifikus szuppresszor T sejtek funkciója csökken → a thyreoidea antigénekre reagáló helper T sejtek megjelenése → stimulálják a B sejteket és azok pajzsmirigy ellenes antitesteket termelnek a thyreoidea peroxidáz (TPO), a TSH-receptorok, a jód transzporter, & thyreoglobulin (TBG) stb. ellen ● A pajzsmirigy károsodásért a komplement kötő citotoxikus ellenanyagok, az ADCC és a CD8+ citotoxikus T sejtek együttesen felelősek ● A klinikai tünetek a mirigyállomány ~90%-os pusztulásakor alakulnak ki 295

Hashimoto tyreoiditis 296

Myxödéma (felnőttkori hypothyreosis) Fáradékonyság, letargia, lassú beszéd, mentális meglassulás, renyhe reflexek, hideg intolerancia, testtömeg növekedés, constipatio, ↓ izzadás, bradycardia, glikosaminoglikánok akkumulációja, ujjbenyomatot nem tartó ödéma (myxödéma) arcvonások durvulása, menstruációs abnormalitások 24 éves athyreoid kretén

297

Myxödéma

Myxödéma: periorbitális táskák a szem alatt A szemöldök hiánya: „Anna királynő tünet” Belső szemhéj duzzadt: Julesz tünet

Kezelt myxödémás beteg 298

Golyva (a pajzsmirigy megnagyobbodása) Nem működik a feed-back gátlás

Csökkent hormon szintézis → TRH & TSH ↑→ folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia → golyva A pajzsmirigy funkció lehet: csökkent, normális és fokozott

Jódhiány

Folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia → golyva

Elégtelen T3 T4 termelés

History of goiters Aristotle: individuals with goiter are spirited and rash Galen: tumor of larynx and pharynx Aetius of Amida: bronchocele that is a rupture of larynx Paul of Aegina: two varieties: the steatomatous and the aneurysmatic Emperor Leon VI the Wise: the man, who has a great walnut around the neck, and has bulging eyes, is considered as healthy 299

Diffúz, nem-toxikus golyva ● Endémiás golyva ○ Jód hiány miatt ○ Goitrogének miatt (káposztafélék, cassava gyökér, manióka) ○ Általában kreténizmust okoz

● Sporadikus golyva ○ Goitrogének miatt ○ A pajzsmirigy hormonszintézis veleszületett zavara

● Klinikailag a legtöbb beteg euthyroid

Multinoduláris golyva ● Noduláris megnagyobbodás diffúz golyvából alakul ki ● Klinikailag ○ A legtöbb beteg euthyroid ○ A golyva kompressziós tüneteket (trachea, erek & idegek) és dysphagiát okozhat ○ Hyperthyreosis (toxikus multinoduláris golyva) ■ Hyperfunkciós göb miatt alakul ki, de nincs opthalmopátia vagy dermopátia

300

Stresszorok : hypoglikémia, hypovolémia, láz

Napszaki ritmus

Vazopresszin Pro-inflammatoros citokinek

Mellékvesekéreg

Szöveti hatás

A kortizol biológiai hatásai •↑ glükoneogenezist; ↓ a zsír és izomszövet glükóz felvételét •↓ protein szintézis, ↑ protein lebontás, ↑ értónus •Enyhe mineralokortikoid, gyulladáscsökkentő & immunszuppresszív hatás

301

Mellékvese Velő

Vese

Kötőszöveti tok

Kéreg

Velő

Androgének (főleg dehidroepiandroszteron [DHEA]) •A DHEA nőkben ösztrogénné alakul és fokozza a libidót; menopausa után ez lesz az egyetlen androgén forrás •Sok tesztoszteron nőkben: defeminizációt & virilizációt eredményez; (hirzutizmus, acne, amenorrhea, clitorisz növekedés, az emlő & uterus atrófiája, hang mélyülése & kopaszodás). •Sok tesztoszteron fiúkban korai pubertást okoz

Androgének

Kéreg

Zona reticularis

Glükokortikoidok

Zona fasciculata

Zona glomerulosa

Aldoszteron szintézis – a C18-OH-áz csak itt található ACTH dependens (az ACTH a melanocortin2 receptoron [MC2-R] keresztül hat a szteroid képződésre) 302

Angiotenzinogén

Prorenin

Renin

Cathepsin t-PA

Angiotenzin I (1-10)

Bradykinin

ACE (tüdő)

Inaktív fragmens

Chymase

Angiotenzin II (1-8)

ACE-2 NEP ACE-2

PRR

Kontraktilitás Hipertrófia Fibrózis Apoptózis

Mas

Vazodilatáció Antiremodeling Antifibrotikus Antitrombotikus

Angiotenzin (1-9) ACE

Angiotenzin (1-7)

APA

Angiotenzin (2-8)

AT1 Vazokonstrikció Antidiuresis/antinatriuresis Sejt növekedés, proliferáció és fibrózis Aldoszteron és vazopresszin felszabadulás Oxidatív stressz

AT2 Vazodilatáció Diuresis/natriuresis Anti-proliferáció Bradykinin és NO termelés

APN/APB

Angiotenzin (3-8)

AT1 AT2 AT4

NF B aktiváció Proinflammatoros tényezők: TNF- , MCP-1, IL-6, ICAM-1 PAI-1

303

A mellékvesekéreg betegségei Hyperadrenalizmus ● Cushing szindróma ● Aldoszteronizmus (hyperaldoszteronizmus) ○ Primer és szekunder

● Adrenogenitális szindróma (kongenitális adrenális hyperplázia)

Hypoadrenalizmus ● Akut ○ „Addison v. adrenális krízis” (pl. Waterhouse-Friderichsen szindróma)

● Krónikus ○ Primer (mellékvesekéreg elégtelenség, pl. Addison kór miatt) ○ Másodlagos (ACTH hiány miatt) ○ Harmadlagos (ritkán – hypothalamikus CRH hiány miatt)

304

Cushing szindróma ● Cushing szindróma: a glükokortikoidok mennyisége megnövekedik ACTH-függő formák •Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia •Fokozott intraadrenális ACTH felszabadulás parakrin módon stimulálja az MC2-R-t és fokozza a kortizol termelést •Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia •Cushing betegség: hypophysis eredetű ACTH↑ •Inoperábilis hypophysis tumor esetén adrenalektómia (ACTH-függő hyperpigmentáció: Nelson szindróma) •Ektópiás ACTH vagy CRH termelődés kissejtes tüdőrákban

Nem ACTH-függő formák •Mellékvese tumorban (adenoma, carcinoma) autonóm kortizol hyperszekréció •Iatrogén/exogén (nagy dózisú glükokortikoid kezelés)

● Gyakoriak receptor vagy a receptort reguláló fehérjék mutációja (pl. epidermális növekedési faktor receptor mutáció Cushing betegségben) 305

Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia

Mellékvese tumor

Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia

Cushing betegség

Ektópiás ACTH vagy CRH 306

A Cushing szindróma jellemző tünetei Mentális változások: nyugtalanság, depresszió, pszichózis

Endokrin változások: ↓LH,FSH ↓TSH ↓GH Glaucoma

Szénhidrát/lipid anyagcsere •Glükogenolízis és glükoneogenezis ↑ •Szabad zsírsav termelés ↑ •Csökkent glükóz tolerancia, inzulinrezisztencia, diabetes mellitus Zsíreloszlás megváltozása: Túlsúly, viszcerális elhízás, centripetális zsíreloszlás: supraclavicularis zsírpárna (bölény nyak), facies lunata (holdvilág arc)

Osteopénia/osteoporosis Bőr/izom/kötőszövet: •Izomtömeg csökken, izomgyengeség (proximalis myopátia), •Plethora, striae rubrae distensae (livid striák) és bőrvérzések (kapilláris fragilitás ↑) •Növekedésben való elmaradás

Peptikus fekély

Kardiovaszkuláris és renális: Só- és vízretenció, hypertenzió, K vesztés Vér & immunfunkció •Limfocita és eozinofil szám csökken •Gyulladás ellenes és immunszpresszív hatás •Neutrofil és tejes FVS szám nő •VVT és hematokrit emelkedik Szexuális funkció változása •Maszkulinizáció nőkön (androgén hatás) •Libidócsökkenés •Menstruációs zavarok 307

Primer aldoszteronizmus ● Primer aldoszteron szekréció fokozódás, alacsony plazma renin aktivitás, hypervolémia, hypertenzió, hypokalémia (az estetek 1/3-ában a szérum K szint normális) és metabolikus alkalózis ● Primer aldoszteronizmus típusai ○ 1. Conn szindróma – aldoszteront termelő féloldali adenoma (KCNJ5 csatorna funkciónyeréses mutációja) ○ 2. Idiopátiás aldoszteronizmus – diffúz (bilaterális) hyperplázia (KCNK csatorna zavara ?) ■ 1&2 pathomechanizmusa: IC K↓ miatt membrán depolarizáció; IC Ca szint ↑ → aldoszteron termelés ↑ → sejt proliferáció ↑

○ 3. Ritka formák ■ Primer (unilaterális) mellékvese hyperplázia ■ Aldoszteron termelő karcinóma (mellékvese vagy ovárium) ■ Familiáris hyperaldoszteronizmusok

308

Aszimmetrikus kromoszóma átkereszteződés a 11ßhidroxiláz promoter régiójában

Az aldoszeron szekréciót az ACTH szabályozza; dexamethason adásával szupprimálható

Familiáris hyperaldoszteronizmus I típus: Glükokortikoiddal szupprimálható aldoszteronizmus / hypertenzió (primer aldoszteronizmus autoszóm domináns formája)

309

Szekunder aldoszteronizmus ● Többféle elváltozás miatt alakulhat ki, de a közös jellemzőjük a RAAR fokozódása, ami biztosítja a normális szérum Na koncentrációt vagy a normális folyadék térfogatot. ○ Normális vesefunkció esetén RAAR fokozódása hypokalémiát okozhat

● 1. Hypertenzióval járó állapotok ○ Reninizmus ○ Csökkent veseperfúzió (renovaszkuláris, parenchymális hypertenzió)

310

● 2. Hypertenzió nélküli állapotok – általában ödéma képződéssel ○ A homeosztatikus regulációs mechanizmus a Na szint vagy a keringő volumen fenntartására vagy a plazma K szint csökkentésére irányul ○ Pangásos szívelégtelenség és hypoalbuminémia miatt máj vagy vese betegségben vagy nephrosis szindrómában ○ Diarrhoea, excessziv izzadás, egyéb alacsony perctérfogattal járó állapotok

● 3. Hypertenzió és ödéma nélküli állapot (ritka) ■ Bartter és Gitelman szindróma: A vese vastag szegmentuma nem képes a Na, K, Cl megtartására

311

Adrenogenitális szindrómák Az adrenogenitális szindróma formái: ● 1. Androgen-szekretáló mellékvesekéreg daganatok ● 2. Kongenitális adrenális hyperplázia: a mellékvese szteroid szintézis autoszóm recesszív zavara ○ C-21-hidroxiláz hiány (az összes esetek > 90%-a; askenázi zsidók, eszkimó jupik) ■ ↓ kortizol → ACTH szint ↑ → bilaterális adrenokortikális hyperplázia ■ ↓ aldoszteron → 3-4 hetesen súlyos sóvesztő vese (se Na+↓, K+↑) + hányás → hypovolémia, metabolikus acidózis ■ ↑ androgének: születéskor nehezen meghatározható külső genitália & veleszületett virilizmus lányokban; korai pubertás fiúkban □ 25%-ban csak virilizáció (nincs sóvesztés); egyéb formája (ld klinikum)

312

○ C-11 ß-hidroxiláz hiány (előfordulás: ~5%, iráni, marokkói zsidók) ■ Bifázisos lefolyású is lehet; a születés után sóvesztő állapottal kezdődik; majd az ACTH-mediált mellékvese hyperplázia miatt DOC akkumuláció alakul ki, ami folyadékretenciót & magas vérnyomást eredményez (↓ renin, ↓ aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) ■ Nehezen meghatározható külső genitália lányokban születéskor & gyermekkori virilizmus mindkét nemben

○ C-17 -hidroxiláz hiány (~ 150 eset) ■ Alacsony kortizol ■ ACTH-mediált mineralokortikoid (DOC, kortikoszteron) akkumuláció → folyadékretenció & hypertenzió (↓ renin, ↓ aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) ■ Lányokban születéskor normális külső genitália, de pubertáskor hypogonadizmus; fiúkban pszeudohermafroditizmus & szexuális infantilizmus 313

Sóvesztő állapot

Magas vérnyomás

Aldoszteron

Renin

Kálium

♂

21-OH hiány, sóvesztő

+

-

+

-

↓

↑↑

↑

Metabolikus acidózis

21-OH hiány, egyszerű virilizáló

+

-

-

-

N

±

±

-

11-ßOH hiány

+

-

±

+

↓↓

↓↓

↓

Metabolikus alkalózis

17- OH hiány

-

+

-

+

↓↓↓

↓↓↓

↓

Metabolikus alkalózis

Pszeudohermafrodtizmus ♀

Enzim zavar

Sav-bázis eltérés

314

* DOC

*

Estradiol

315

Akut mellékvesekéreg elégtelenség (Addison krízis) ● Addison krízis kialakulhat: ○ Hosszantartó szteroid terápia hirtelen abbahagyása miatt ○ Meningococcus septicémiaban Waterhouse-Friderichsen szindróma ■ Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) alakul ki, kiterjedt purpurákkal, rapidan progrediáló hypotenzió → shock, masszív bilaterális mellékvese vérzés → akut adrenokortikális elégtelenség

316

Primer krónikus mellékvesekéreg elégtelenség (Addison kór) ● Autoimmun adrenalitis, tuberculosis, adrenalektómia, metasztatikus tumorok vagy tumor infiltráció miatt alakul ki ● A kéreg pusztulása 90% → kevés a kortizol és az aldoszteron termelés ○ Az alacsony kortizol miatt → ACTH és MSH ↑ → bőr hyperpigmentáció (♂- nadrágszíj, ♀- melltartó) ○ Mineralokortikoid hiány miatt az EC térfogat ↓ → GFR csökken ■ Fokozódik a proximalis tubulusban a só reabszorpció (glomerulotubuláris feedback) ■ A volumencsökkenés nem ozmotikus ADH felszabadulást eredményez ■ ↑ K+, ↓ Na+, ↓ vérnyomás, gyengeség, anorexia, hypoglikémia 317

Másodlagos krónikus mellékvesekéreg elégtelenség

(fehér Addison kór) A hypothalamikus vagy hypophysisealis lézió miatt az ACTH szint csökken és bilaterális mellékvesekéreg atrófia alakul ki. Az atrófia nem érinti a zona glomerulosát mert azt a reninangiotenzin rendszer szabályozza ○ Kortizol és az adrenális androgén hiány, de az aldoszteron szint normális

● Általános tünetek: fáradtság, izomgyengeség, anorexia, fogyás, szőrzetnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció. Hyponatrémia és hypoglikémia kialakulhat, de súlyos dehidráció vagy hyperkalémia nem 318

Mellékvese velő ● Speciális neuroendokrin (kromaffin) sejtek alkotják, és katekolaminokat szekretálnak: epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) & dopamin. A katekolaminok felszabadulása preganglionáris szimpatikus idegi impulzusok hatására történik. ● A kromaffin sejtek ezen túlmenően számos biológiailag aktív aminokat, peptideket termelnek: hisztamin, szerotonin, & neuropeptid hormonok.

319

Paragangliális tumorok: pheochromocytoma & paraganglioma ● Érdús, katekolamin-szekretáló, javarészt benignus tumorok (10%-ban malignus), amely érinthetik egyik vagy mindkét mellékvesevelőt (pheochromocytoma), de előfordulhatnak a szimpatikus dúc mentén is főként thoracálisan és abdominálisan (paraganglioma) ● A paragangliális tumorok klinikai megjelenése ○ Sporadikus ○ Öröklött ■ 40%-ukban 12 nagyon eltérő funkciójú génből legalább 1 öröklődő mutációja mutatható ki ■ A paragangliális tumorok a leggyakoribb öröklődő neopláziák emberben ■ A multiplex endokrin neoplázia 2. típus 320

szimpatikus Katekolamint szekretálnak

paraszimpatikus Nincs katekolamin szekréció

321

● Katekolamin túlprodukció → paroxizmális vagy állandó hypertenziót okoz (de vérnyomás ingadozás és hajlam az orthostatikus hypotenzióra is kimutatható), amit tachycardia, szívritmuszavarok, remegés, izzadás, félelem kísérhet; a roham halálos is lehet ○ A paroxizmusok a betegek < 50%-ban jelentkeznek A rohamot kiválthatja: munka, előre hajlás, vizelés, székelés, altatás, intravénás kontraszt anyag adása, cigarettázás

● Laboratóriumi diagnózis ○ Katekolamin szint és metabolitjaik mérése (metanefrin, normetanefrin, és vanilmandulasav) a plazmában és 24 órás gyűjtött vizeletben Legnagyobb érzékenysége és specificitása a szabad metanefrin meghatározásnak van. 322

Másodlagos nemi jellegek

LH kiugrás a ciklus közepén Petefészek

Növekvő pete

Pete

Ösztrogének

Progeszteron

Luteális fázis Follikuláris fázis

323

A női reprodukciós rendszer fontosabb zavarai – a menstruáció zavarai ● Polymenorrhea: a vérzések közti időintervallum < 24 nap ● Oligomenorrhea:a vérzés közti időintervallum > 35 nap ● Amenorrhea: a menstruáció hiánya ○ Primer amenorrhea: a menarche nem következik be (genetikai rendellenesség vagy kongenitális zavar miatt) ○ Szekundér amenorrhea: korábban menstruált nőnél a vérzés kimarad (3 vagy több ciklus idejére vagy eléri a 6 hónapot). Kialakulhat a hypothalamo-hypophysealis tengely károsodása, drámai fogyás vagy más élettani ok miatt

● Hypermenorrhea: a vérzések közti időintervallum normális (2435 nap), de a mennyisége (több mint 80 ml [normális: 30 ml] és/vagy az ideje (normális: 4-6 nap) kóros 324

● Hypomenorrhea: a vérzés mennyisége kevés és/vagy ideje rövid ● Dysmenorrhea: fájdalmas menstruáció ○ Primer dysmenorrhea ■ Az endometrium által nagy mennyiségben termelt prosztaglandin F miatt periodikus uterus kontrakciók alakulnak ki ■ Prosztaglandinok egyéb tüneteket is okozhatnak: fejfájás, syncope és GI panaszok (diarrhoea) ■ A fokozott myometriális kontrakciók és az összehúzódó endometriális erek miatt ischémia, fájdalom alakul ki

○ Szekundér dysmenorrhea kismedencei betegségek miatt alakulhat ki: endometriosis, uterus polyp, tumor, kismedencei gyulladásos betegségek vagy kongenitális anomáliák 325

● Uterus vérzés szteroid hormonok hatására ○ Ösztrogén megvonásos vérzés ■ A méhnyálkahártya ösztrogén ellátását hirtelen megszüntetjük (progeszteron sincs jelen) ■ Bilaterális oophorectomia, az érett follikulus besugárzása

○ Ösztrogén áttöréses vérzés (a vérzés bekövetkezte nem jósolható meg előre) ■ Krónikus ösztrogén expozíció folyamatos endometrium növekedést eredményez (pl. extragonadális ösztrogén termelés PCOS-ban), de egy bizonyos idő után az így termelődött ösztrogén nem elegendő az endometrium normális működéséhez → vérzés

○ Progeszteron megvonásos vérzés (megjósolható) ■ Élettani: terhesség hiányában bekövetkező vérzés ■ A progeszteron vagy progestinek (szintetikus progeszteron hatású készítmény) adását megszűntetjük

○ Progeszteron áttöréses vérzés (farmakológiai jelenség) ■ Orális fogamzásgátlás – Depo-Provera: alacsony dózisú ösztrogén, magas dózisú és hosszan ható progestin 326

● A szabálytalan uterus vérzések leggyakoribb okai ○ A terhesség komplikációjaként ■ Méhen kívüli terhesség, vetélés

○ Anovulációs vérzés ■ Élettani: pubertás és postmenopausális anovuláció ■ Krónikus anovuláció

○ Az uterust érintő anatómiai zavar ■ Leiomyoma, polyp, endometriosis

○ Koagulációs zavar (mint hypermenorrhea jelentkezik) ■ Von Willebrand betegség stb.

○ Uteruson kívüli, genitális vérzés (utánozhatja az uterus vérzést) ■ Nemi szerveket ért trauma, idegen test 327

A női reprodukciós rendszer további fontosabb zavarai ● 1. Krónikus anovuláció ○ Ösztrogén hiány (osteopénia és osteoporosis kíséri) ■ Hypothalamikus anovuláció ■ Hyperprolaktinémia-galactorrhea (ld. korábban) ■ A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség

○ Androgén többlet (endometrium karcinóma rizikója) ■ Polycystás ovárium szindróma

● 2. Hormon-dependens benignus nőgyógyászati betegség ○ Endometriosis (ld nőgyógyászat)

● 3. Menopausa (ld nőgyógyászat)

328

Krónikus anovuláció ösztrogén hiány miatt ● Funkcionális hypothalamikus anovuláció: a neuroendokrin regulációs rendszer kóros, de reverzibilis defektusa; kapcsolatba hozható túlzásba vitt sportolással (CRH és ßendorphin ↑), diétával (anorexia, bulimia) vagy lelki terheléssel ○ A pulzatilis GnRH szekréció lelassulása ■ A dopaminerg aktivitás (↓↑) ■ Endogén ópioid peptidek szintje fokozott ■ A hypothalamo-hypophysis tengely krónikus aktiválódása □ CRH és ópiát antagonista adása normalizálhatja

○ Alacsony ösztrogén és gonadotropin szint ○ Szekundér amenorrhea

329

● A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség: a follikulusok depléciója a 40. életév előtt megtörténik ○ Az etiológia legtöbb esetben nem tisztázott ■ Valószínű a genetikai eredet □ Az FSH, LH receptorok mutációja □ Galaktozémia (a galaktóz-1-foszfát akkumulációja miatt kialakuló toxikus hatás) □ 45X, 47XXY {mozaik állapot}

■ Autoimmun folyamat (polyendokrin szindrómák: hypothyreosis, hypoadrenalizmus, hypoparathyreosis, diabetes mellitus vagy SLE) ■ Kemoterápia, besugárzás

○ Oligo-, amenorrhea, infertilitás, az FSH és LH szint általában magas 330

Krónikus anovuláció androgén többlet miatt Az androgén többlet származhat Mellékveséből: a tesztoszteron prekurzorok (DHEAS, DHEA, androszténdion) túlprodukciója miatt Cushing szindróma Glükokortikoid rezisztencia Virilizáló adrenális tumor Egyéb Idiopátiás hirzutizmus, hyperprolaktinémia stb

Petefészekből Polycystás ovárium szindróma (PCOS) Hyperthecosis (a PCOS súlyos formája) Ovárium tumor (Sertoli-Leydig sejt tumor) Tesztoszteron vagy androszténdion ↑

Az ováriumok közvetlenül a vérbe ürítik a tesztoszteront

Bőr

Aromatáz

17ßHSD

17ßHSD Ösztradiol Ösztrogén függő Az emlő és endometrium malignus tumora

5- reduktáz Dihidrotesztoszteron Androgén függő Hirzutizmus, virilizáció

Zsírszövet A – Androszténdion E1 – Ösztron T – Tesztoszteron

Hirzutizmus: a terminális haj jelenléte: orca, felső ajak, áll, mellkas középvonala; férfias szőrzet: comb belső felszín, intergluteális area Idiopátiás hirzutizmus: Mediterrán vidéken élő nők (a bőr 5α-reduktáz aktivitás ↑) Virilizáció: mélyülő hang, clitoromegália, temporális kopaszodás, az emlő mérete ↓, az izomtömeg ↑ 331

Polycystás ovárium szindróma (PCOS) ● A reprodukciós korú nők leggyakoribb (~6%), de bizonytalan eredetű és pathomechanizmusú endokrin betegsége. A PCOS rizikója fokozott, ha a családi anamnézisben anovuláció és androgén többlet előfordul (poligénes öröklöttség ?) ○ Antonio Vallisneri (1721): „Fiatal parasztasszony, házas,

közepesen telt, terméketlen, a petefészkek a normálisnál nagyobbak, mint a galamb tojások, darabos, fényes és fehéres” ○ Stein-Leventhal szindróma (1935)

● A szindróma összetevői ○ 1. Klinikai: polycystás ovárium, oligo- vagy anovuláció, menstruációs zavarok, ismételt vetélés, infertilitás, és az androgén túltermelés biokémiai és klinikai jelei (hirzutizmus, acne, alopecia) 332

Centrális ópiát tónus ↓ ↓ Fokozott GnRH pulzatilis aktivitás

Ösztradiol

↑ LH ↓ FSH

Alacsony a keringő progeszteron szint

↑ Androgének

Hyperinzulinémia Inzulin rezisztencia

Elhízás

Diszlipidémia

333

○ 2. Endokrin: magas LH, ösztrogén, androgén és prolaktin szint ■ A fokozott GnRH pulzatilis aktivitás miatt fokozódik az LH szint és ez növeli ováriumban az androgén termelést annak klinikai jeleivel □ A PCOS-s betegek theca sejtjei hatásosabban konvertálják az androgén pekurzorokat tesztoszteronná, mint az egészséges theca sejtek

■ Fokozódik az androgén szintézis a mellékvesében is ■ A magas ösztrogén szint gátolja az FSH-t és növeli az LH-t □ A magas ösztrogén szint felel a rugae vaginales kialakulásáért

■ Az alacsony FSH szint miatt az androgén-ösztrogén átalakulás nem jön létre a follikulusokban; a follikulusok növekedési és fejlődési zavara miatt anovuláció alakul ki □ Az egyéb okból kialakuló anovulációt ki kell zárni: pajzsmirigy betegség, hyperprolaktinémia, Cushing szindróma, későn felismert kongenitális adrenális hyperplázia és ovárium vagy mellékvese tumor 334

○ 3. Metabolikus: hyperinzulinémia és inzulin rezisztencia, obezitás, csökkent glükóz tolerancia, 2-es típusú diabetes mellitus (DM), abnormális lipid profil ■ A hyperinzulinémia □ Serkenti a hypothalamus LH termelést □ Serkenti a theca sejtek androgén termelését □ Gátolja a szexhormon-kötő globulin termelését a májban → magasabb lesz az androgén szint □ Fokozza a mellékvese androgén termelését (fokozza az ACTH-val szembeni érzékenységet)

■ PCOS as „diabetes of bearded woman” – 1921 □ A PCOS nők 30%-ában romlik a glükóz tolerancia; 8-10%-ban nem diagnosztizált 2-es DM 335

Hormonális reguláció férfiakban Hypothalamus Hypophysis

Másodlagos nemi jellegek Sertoli sejt Leydig sejt

Tesztoszteron 336

A férfiak reprodukciós zavarai ● I. Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai ○ Fötális élet ○ Újszülött kor ○ Pubertás ○ Felnőtt kor ■ Infertilitás abnormális virilizációval (hypothalamus, hypophysis és tesztikuláris betegségek) ■ Infertilitás normális virilizációval (hypothalamus, hypophysis, tesztikuláris és spermium transzport betegségek)

○ Idős kor: a prosztata betegségei (ld urológia)

● II. Az ösztrogén metabolizmus zavarai ○ Ösztrogén többlet: gynecomastia ○ Ösztrogén hiány 337

Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai •Fötális élet A herék leggyakoribb kongenitális zavara: cryptorchizmus: érett újszülöttben egy vagy mindkét here nem száll le a scrotumba. A cryptorchizmus általában nem befolyásolja a pubertás bekövetkeztét vagy a másodlagos nemi jegyek kialakulását. Rizikó: infertilitás és here karcinóma Kezelés: hormon terápia vagy sebészi megoldás; lehetőség szerint 2 éves kor előtt Peritoneum A magzati élet utolsó hónapjában történik meg a here leszállása a scrotumba Intra-abdominalis testis (10%) Canalicularis testis (20%) Magas scrotalis testis (40%) Elakadt testis (30%) Testis Scrotum

338

●Újszülött kor ○A hypophysis-tesztikuláris tengely átmeneti gátlása → a pubertás idején gátolja a normális tesztikuláris funkciót

●Pubertás körüli időszak ○1.Korai szexuális érés (9 éves kor előtt) □Komplett: virilizáció és spermatogenezis is van □Inkomplett: virilizáció van, de spermatogenezis nincs

■A hypothalamo-hypophysis tengely korai aktiválódása □Idiopátiás vagy központi idegrendszeri tumor miatt

■Virilizáló szindrómák □Hypothalamo-hypophysis tengely működése normális, de a tesztoszteron szint priméren↑ ♦Leydig sejt tumor ♦Human chorio gonadotropin-szekretáló tumor ♦Kongenitális adrenális hyperplázia (CAH)

○2. Késői/inkomplett pubertás ■Ld. hypothalamus és hypophysis betegségei a virilizáció elmaradásával és infertilitással 339

Felnőtt kori infertilitás A hypothalamo-hypophysis rendszer betegségei Abnormális virilizációval

Normális virilizációval

•Kongenitális izolált gonadotropin hiány •Hypogonadotrop hypogonadizmus (ld. Kallman szindróma) •Fertilis eunuch szindróma: FSH normális – van spermium képződés, LH↓→ tesztoszteron ↓ •Panhypopituitarizmus •Hyperprolaktinémia •GnRH receptor, LH-ß és FSH-ß alegység mutáció •X-hez kötött adrenális hypoplázia: mellékvese elégtelenség és hypogonadotrop hypogonadizmus •Cushing szindróma: magas plazma kortizon lecsökkenti az LH szekréciót •Hemochromatosis: vas lerakódás a herében és a hypophysisben (nincs LH válasz a GnRH-ra)

•Izolált FSH hiány: az LH és tesztoszteron normális •Kongenitális adrenális hyperplázia (C-17, 21 OHáz enzim zavara) •Androgének farmakológiai dózisa (anabolikus szteroidok)

340

A here fejlődési/strukturális zavarai Abnormális virilizációval


•LH receptor inaktiváló mutáció (pszeudohermaphrodita) •Klinefelter szindróma (klasszikus: 47,XXY; mozaik forma: 46,XX/47,XXY) Kis, kemény herék, azospermia, gynecomastia, magas termet (főként a test alsó része), magas gonadotropin & alacsony tesztoszteron szint, tanulási zavarok, taurodontizmus (foggyökerek összenövése) •XX férfi (Klinefelter variáns) Férfinak tartja magát, normális a testmagasság, nincs kognitív zavar; a plazma tesztoszteron szint alacsony, de az ösztradiol és gonadotropin szint magas Férfivé fejlődés hogyan magyarázható Y kromoszóma hiányában? Y kromoszóma transzlokációja az X kromoszómára (~ 80%, gyakran csak a SRY gén [ami a here fejlődésért felel]) Mozaik Y kromoszóma Néhány autoszóm gén funkciónyeréses mutációja

•Germinális sejt zavara •Sertoli-sejt only szindróma: a germinális elemek hiánya: LH általában normális, FSH magas •FSH receptor inaktiváló mutáció (oligospermia & normális tesztoszeron szint) •Cryptorchizmus •Varicocele: a plexus pampiniformis tágulata (a ♂1015%-ában) •Kartagener szindróma: immotilis cilia szindróma + situs inversus

341

Szerzett tesztikuláris zavarok Abnormális virilizációval


Mumps (vírus eredetű orchitis) Trauma, besugárzás Gyógyszerek Spironolacton, ketoconazol és cyproteron: a tesztoszteron szintézis gátlása Anti-epileptikumok (phenitoin és carbamazepin): a biológiailag felhasználható tesztoszteron szint ↓ Etil alkohol: gátolja a tesztoszteron szintézist (3ß-HSD), a spermatogenezist és a hypothalamo-hypophysealis rendszert Környezeti toxin: ólom Generalizált autoimmun és granulomás betegségek (lepromatosus lepra) Szisztémás betegség miatti tesztikuláris zavarok Művese kezelt betegek felében a plazma tesztoszteron szint ↓ és ↑ FSH és LH szint Májcirrhosisban a tesztoszteronkötő fehérje szintje ↑, plazma ösztradiol ↑ (extraglanduláris tesztoszteron átalakulás ösztradiollá), tesztoszteron ↓ Sarlósejtes anémia: hypothalamikus vagy tesztikuláris zavar miatt gátolt a spermatogenezis Krónikus betegség: malnutríció, tumor, COPD, cisztás fibrózis Herediter androgén rezisztencia (LH, tesztoszteron ↑) Az androgén receptor pont mutációja

Mycoplasma infekció Besugárzás Gyógyszerek: alkyláló szerek Környezeti toxin: etilén glikol, kadmium, ólom Autoimmun betegség A seminiferous tubulusok bazális membránja vagy spermiumok elleni ellenanyagok. Nem tévesztendő össze az anti-spermium ellenanyagokkal (ez ♀-ben termelődik és hatásukra a cervicalis nyákon nem tudnak áthatolni a spermiumok) Szisztémás betegség miatti tesztikuláris zavarok Akut lázas állapot, coeliakia, gerincvelő sérülés Szerzett androgen rezisztencia A CAG sequencia megszaporodása az androgén receptorban A spermium transzport zavarai A mellékhere vagy a vas deferens sérülése / elzáródása: cisztás fibrózis, 342 vasectomia

Ösztrogén többlet – gynecomastia ● Élettani gynecomastia: újszülött, serdülő és idős kor ● Kóros gynecomastia ○ Relatív ösztrogén többlet miatt (tesztoszteron csökkenés) ■ Kongenitális zavar □ Kongenitális anorchia □ Klinefelter szindróma □ Reinfenstein szindróma (az androgén receptorok részleges hiánya) □ A tesztoszteron szintézis zavara: 3ß-HSD és 17ß-HSD hiány

■ Szekundér tesztikuláris elégtelenség: virális orchitis, trauma, castratio, veseelégtelenség stb.

343

○ Fokozott ösztrogén termelés ■ Fokozott tesztikuláris ösztrogén szekréció: tesztikuláris tumor, hCG termelő tumor (bronchus karcinóma) ■ Az extraglanduláris aromatáz fokozott szubsztrát ellátása □ Adrenális (C-21 OH-áz defektus), máj betegségek; éhezés, thyreotoxicosis

■ Fokozott extraglanduláris aromatáz

○ Gyógyszerek amelyek ■ Ösztrogénként hatnak (diethyl stilbösztrol, kozmetikumok, fitoösztrogének) ■ Fokozzák az endogén ösztrogén termelést (gonadotropinok) ■ Gátolják a tesztoszteron szintézist (ld korábban) ■ Ismeretlen a hatásmechanizmus (pl. marihuána, heroin)

● Idiopátiás gynecomastia 344

Ösztrogén hiány ● Aromatáz enzim hiány ○ Funkcióvesztéses mutáció (C-19 gén)

● Ösztrogén receptor alegységének hiánya ● Az ösztrogén hiány közös jellemzői ○ Magasak: nem ugrik meg a növekedés a pubertás idején, hanem folyamatos növekedés mutatható ki az epiphyseális porcok záródása nélkül

345

A vér volumen és nyomás csökken

Dehidráció

A vér ozmotikus koncentrációja fokozódik Ozmoreceptorok

Negatív feedback

Negatív feedback

ADH termelés a hypothalamusban

ADH Fokozott vízretenció

Vizelet mennyiség csökken

ADH felszabadulás a hátsólebenyből

Fokozott vazokonstrikció Magas vérnyomás 346

Vazopresszin: élettan – kórélettan ● Ozmotikus stimuláció (élettani szabályozás) ○ Plazma ozmotikus koncentráció növekedése miatt

● Nem–ozmotikus stimuláció ○ Baroreceptorok: kardiopulmonális, sino-aorticus ○ Intracardiális, intra-aorticus nyomás ↓ ○ Angiotenzin-II (AT-II) ○ Centrális 2 adrenerg, ópiát, dopamin receptor 347

Az extracelluláris tér ozmolaritásának 2%-os növekedése

A keringő volumen 10%-os csökkenése

Kp. idegr. ozmoreceptor*

Baroreceptor

Nem-ozmotikus ADH felszabadulással járó állapotok

Angiotenzin II

1. A keringő vértérfogat csökkenésekor: vérzés, GI, renális folyadék vesztés 2. Postoperativ állapotban: fájdalom hypotenzió, hypoxia, anesztézia miatt 3. Ödémák kialakulásakor: cardiális, máj eredetű, terhességi

ET-1 ADH felszadulás

Antidiuresis

Szomjúság Oropharyngealis reflex

Víz visszatartás

PGE 2 nő

Keringő térfogat nő ANP nő

Víz felvétel *TRPV4 polimorfizmus → enyhe hyponatremia

348

Vazopresszin: klinikai felhasználás ● Diagnosztikai alkalmazás: a centrális és nephrogen diabetes insipidus (DI) elkülönítésére ○ A vazopresszin adása után 1 óra múlva a vizelet ozmolalitása > 50 %-al nő, ha DI oka AVP hiány

● V1- agonista mediált GI símaizom összehúzódás

○ A post-operatív ileus kezelése ○ A gázok kiürítésére abdominális képalkotó eljárásoknál ○ Az oesophagealis varix vérzések akut kezelése ○ Akut hemorrhagiás gastritis kezelése

● V2 antagonista: ödémával járó állapotok kezelése

349

Túlzott ADH szekréció szindróma ● A túlzott ADH szekréció okai ○ Malignus folyamatok (Schwartz-Bartter szindróma) ■ Tüdő daganat, duodénum, pankreász és olfactoros neuroblasztoma – ektópiás ADH produkció

○ Tüdőbetegség ■ Pneumocystis jirovecii – HIV + KIR infekció és malignitások

○ Központi idegrendszer betegségei ■ Tumorok, fertőzések, trauma – több ADH szabadul fel

● Az ozmoreguláció károsodik. A perzisztens ADH szekréció fokozódása nem az effektív arteriális vértérfogat csökkenése miatt alakul ki. Nem mutatható ki az ADH szekréció egyik élettani stiumulusa se (a hyperozmolaritás és hypovolémia) 350

● Az ADH felszaporodása miatt a gyűjtőcsatornában víz visszaszívódás történik (csökken a szabadvíz kiválasztás) ● Izovolémiás hypotoniás hyponatrémia alakul ki (ez a leggyakoribb hyponatrémia forma kórházi betegeken); a víz retenció kb. 2-5 l, melynek 2/3-a a sejtekben található, ezért manifeszt ödéma nem tapasztalható ● A vizelet a plazmához viszonyítottan túlzottan koncentrált lesz ● Terápia ○ Szigorú folyadékmegvonás ○ ADH gátlás

351

Az ozmostat visszaállítása ● Az ozmostat alacsonyabb szintre áll be ○ Funkcionális betegség, amely megjelenik ■ A SIADH betegek 1/3-ban ■ Krónikus betegségekben: tüdő tuberculosis, májcirrhosis, terhesség, malnutríció

○ Az ozmolalitás értéke: 250 mOsmol/kg – az az érték, ahol az ADH felszabadulás megindul →ezért szérum Na+ 120 mmol/l körüli lesz és vízterhelés vagy vízmegvonás hatására se változik ○ Jellemzi ■ Víz bevitel hatására: A vizelet hígítása arányban van a bevitt víz mennyiségével; Az alacsony Na koncentráció megmarad ■ Víz depléció hatására: Koncentrált vizelet képződik; Alacsony Na koncentráció megmarad 352

Diabetes insipidus ● A diabetes insipidust jellemzi ○ A szabadvíz visszaszívása csökken a vesében → izovolémiás hyperozmoláris hypernatrémia (a plazma ozmolalitás > 296 mOmsol/kg) ○ Nagy mennyiségű és híg (< 200 mOmsol/kg) vizelet kiválasztása (polyuria és nocturia) ○ A szomjúságérzet fokozódik (polydipsia)

353

● 1. Centrális diabetes insipidus (CDI) a vazopresszin produkció és/vagy felszabadulás zavara ○ 50 %-ban a centrális diabetes insipidus idiopátiás; a tünetek akkor jelennek meg, ha az AVP termelő sejtek száma 80-85%-al csökken ○ Kongenitális centrális diabetes insipidus (CDI) ■ Autoszomális domináns – vazopresszin-neurophysin II gén mutációja miatt ■ Autoszomális recesszív – Wolfram szindróma (WFS1 mutáció): CDI, DM, n. opticus atrófia és süketség

○ Szerzett centrális diabetes insipidus ■ Fejet ért trauma, sebészi beavatkozás után és neoplazma miatt ■ Metasztatizáló emlő tumor, craniopharyngeoma, pinealoma ■ Hisztiocitózis, granuloma (tuberculosis, sarcoidosis), aneurysma, meningitis, encephalitis, Guillain-Barré szindróma (motoneuron demyelinizáció) 354

● 2. Nephrogen DI - a vese gyűjtőcsatorna nem reagál ADH-ra ○ Kongenitális nephrogen DI ■ Autoszomális recesszív nephrogen DI - AQP2 funkcióvesztéses mutáció ■ X-hez kötött – V2 receptor mutáció – ciklikus AMP nem keletkezik AVP hatására

○ Szerzett nephrogen DI – Gyakoribb, mint a centrális DI, de kevésbé súlyos ■ Okai: krónikus veseelégtelenség, hyperkalcémia, hypokalémia és sarlósejtes anémia (medulláris erek sérülése) ■ Túlzott vízfelvétel vagy primer polydipsia (kimossa a medullaris tonicitást) ■ Protein bevitel nagyfokú megszorítása (csökkent medullaris urea és tonicitás)

● 3. Gesztációs DI ○ A placenta által termelt vazopresszináz inaktiválja a keringő vazopresszint ○ Desmopressin (DDAVP – rezisztens a vazopresszinázra) adása megszünteti a tüneteket 355

Kongenitális nephrogen DI

Élettani viszonyok

>90%

356

Oxytocin (OT) ● Hatásmechanizmusa: specifikus G protein-kapcsolt receptorok ○ ○

a méh simaizomzat összehúzódás frekvenciáját és erejét szülés során az emlő myoepithel sejtek összehúzódása és a tej ürülése

● Klinikai alkalmazás ○ OT terhelési teszt: uteroplacentáris elégtelenség gyanúja esetén (placentális rezerv) ■ A magzat szívműködésének gyorsulása jelzi a distressz fokozódását

○ Szülés elindítása ○ Szülést követő vérzés megállítása (uterus tónus ↑) ○ A tej kiürítés biztosítása: szoptatás megkezdése előtt 2-3 min

● OT egyéb hatásai ○ Csökkenti a stressz reakció endokrin és szociális hatását, az autonóm idegrendszer aktiválásakor csökken az amygdala és agytörzs válasza, fokozza a szociabilitást és empátiát 357

Hypothalamus magokban oxytocin szintetizálódik, és a hypophysis hátsólebenyében tárolódik Az oxytocin a hypophysis hátsólebenyéből a véráramba jut Oxytocin kötődik az emlő myoepithel receptoraihoz ↓ foszfolipáz C aktiválódás ↓ IP3, Ca2+↑ ↓ Az emlő myoepithel sejtek összehúzódása

Efferens neuronok továbbítják az ingerületet a hypothalamus paraventricularis magba (PVN)

Afferens neuronok az érző receptorból a gerincvelőbe szállítják az ingerületet 358

Mellékpajzsmirigy

359

Mellékpajzsmirigy és a Ca anyagcsere ● Regulálja a Ca, Mg és foszfát (Pi) szintet ● Parathormon (PTH) ○ Alacsony iCa++ szint esetén parathyreoidea fő sejtjei szintetizálják ○ PTH → kötődik az 1-es típusú PTH receptorhoz (PTH1R) → Gsα fehérje aktiválódás → cAMP szint ↑ ■ Fokozza a disztális tubulusban és vastag szegmentumban a Ca++ és Mg++ abszorpcióját és gátolja a proximális tubulusban a Pi reabszorpcióját ezért a foszfát kiürül ■ A proximális tubulusban fokozza a 25-(OH)D3 → 1,25-(OH)2D3 átalakulást és fokozza az intestinalis Ca++ és foszfát abszorpciót ■ Serkenti az osteoclast működését és a csont reszorpciót

360

PTH antikalciuriás hatás

Ca

Foszfát PTH foszfaturiás hatás 361

●

● ● ●

Kalcitonin Nem életfontos hormon. Totális thyreoidectomia után is normális maradhat a Ca++ koncentráció A pajzsmirigy parafollicularis C sejtjei termelik fokozott iCa++ szintre adott válaszként Gátolja az osteoclast működését és a bélből történő Ca felszívódást Gátolja a vese Ca++ és PO43reabszorpcióját

D vitamin ● Források ○ Táplálék → Vitamin D2 ○ UV fény hatására a bőrben koleszterin metabolizmus → D3

● Metabolizmus

○ A D2 és D3 a májban 25(OH)D3 vitaminná alakul ○ 25(OH)D3 a vesében PTH hatásra a proximális tubulusban 1,25(OH)2D3–á alakul át

● Funkciója

○ Osteoblasztok stimulációja ○ Fokozza a táplálékkal bejutott Ca++ és foszfát felszívódását a GI traktusból

362

● Kalcium (2.15-2.55 mmol/l; iCa++ 1.15-1.33 mmol/l) ○ Fontos szerepe van az izom összehúzódásban, az intracelluláris hírvivő rendszer megfelelő működésében, a szívizom repolarizációjában. ○ A vérben szabad és kötött formában fordul elő ■ 50% Biológiai szempontból az ionizált frakció (iCa++) fontos ■ 40% Fehérjéhez kötött, a vese által nem filtrálható ■ 10% Anionokkal komplexeket képez – bikarbonát, citrát, szulfát, foszfát, laktát

○ Az iCa++ koncentrációt befolyásolja ■ Mellékpajzsmirigy, parafolliculáris C sejtek, vese, csont ■ Az albumin szint és a pH csökkenésekor a Ca szintet korrigálni kell 363

Hypokalcémia (< 2.15 mmol/l; iCa2+ <1.15 mmol/l) I. PTH hiány / ineffektivitás miatti hypokalcémia 1. Hypoparathyreosis Idiopátiás (familiáris, autoimmun) A mellékpajzsmirigyek sebészi eltávolítása A mellékpajzsmirigyek infiltratív károsodása (amyloidosis) Veleszületett mellékpajzsmirigy hiány: ld DiGeorge szindróma 2. PTH1R defektus (chondro-diszplázia alakul ki) A PTH alacsony, de ha PTH1R aktiváló mutáció van a Ca magas is lehet 3. PTH rezisztencia vagy pszeudohypoparathyreosis: a Gsα fehérje kódoló gén inaktiváló mutációja miatt a célszervek érzéketlenek a PTH-ra. A szérum Ca alacsony, a foszfát és PTH magas. Több formája ismert, az egyikben Albright-féle herediter oszteodisztrófia (alacsony növés, kerek arc, rövid nyak és metatarsalis, metacarpalis diszplázia) + TSH, GHRH és gonadotropin rezisztencia is van 4. Hypomagnezémia (a Ca és K szint is alacsony) Szükséges a normális PTH működéshez Csökken a PTH szekréció és a PTH-ra adott válaszreakció is 364

II. Kóros D vitamin anyagcsere Genetikai eredetű D vitamin zavar: D vitamin függő rachitis 1. típus: pszeudo D vitamin hiányos rachitis: 1OH gén inaktiváló mutációja miatt 2. típus: D vitamin rezisztencia: a D vitamin receptor gén defektusa Malnutríció: hiányos D vitamin bevitel Malabszorpció: hepatobiliáris kórképek Vesebetegségek Krónikus vesebaj miatt csökken a veseállomány → csökken az 1,25-(OH)2D3 (calcitriol) szint → → szekunder hyperparathyreosis Nephrosis szindróma (a D vitamin kötő fehérje kiürül) III. Fokozott Ca komplex képződés Pancreatitis: Pankreász lipáz hatására a retroperitoneális, omentális zsírból Ca és Mg szappan képződik Oxálsav / fluorid / citrát (pl citrátos vérkészítmény) mérgezés Iatrogén: ACTH, kortikoszteroid, EDTA, furoszemid adásakor „Hungry bone” szindróma Osteitis fibrosa cystica (von-Recklinghausen kór) miatt pathyreoidectomiát végeznek. A gyors mineralizáció miatt a Ca szint 1-2 órán belül csökken. D vitamin adása rachitisben (normalizálja a csontosodást) Fokozott foszfát szint miatt Crush szindróma, trauma, veseelégtelenség Foszfát tartalmú laxatívum, beöntés, infúzió

365

Hypokalcémia tünetei ● Neuromuszkuláris irritabilitás: Peri orális és végtagokat érintő paresztézia, tetánia, laringospazmus és görcsrohamok ■ Erb tünet: az ingerküszöb alacsony ■ Chvostek jel: A n. facialis ütögetésekor az os zygomaticus alatt, enyhén nyitott száj mellett az arcizomzat rángása figyelhető meg. ■ Trousseau jel: Az a. brachialis elszorítása 3 percig a szisztolés vérnyomásértéket meghaladó nyomáson. A csuklóízület és a metacarpophalangeális ízületek flexióban, az ujjak hyperextenzióban vannak, a hüvelykujj pedig flexióban (szülész kéztartás) ■ Peroneus tünet: ha a térdnél a fibula fejecse mellett a n. peroneusra ütünk a lábfej dorsoflexiója és abdukciója látható

○ Kardiális tünetek – megnyúlt QT intervallum; kamrafibrilláció vagy szívmegállás alakulhat ki 366

Hyperkalcémia (> 2.56 mmol/l; iCa++ >1.34 mmol/l) I. Túlzott PTH termelés miatt kialakuló hyperkalcémia 1. Primer hyperparathyreosis – autonóm mellékpajzsmirigy hyperfunkció Mellékpajzsmirigy adenoma A hyperparathyreosisban szenvedők 80%-ában kialakul Lépésről-lépésre kialakuló mutációk jellemzik: először a MEN1 (inaktiváló) majd a ciklin D1-et kódoló (aktiváló) gének mutációja 1 típusú multiplex endokrin neoplázia (MEN 1) A MEN1 (tumor szuppresszor) gén mindkét kópiájának szekvenciális inaktivációja Familiáris hypokalciuriás hyperkalcémia A Ca-érzékelő receptor egyik alléljének funkcióvesztéses mutációja miatt a mellékpajzsmirigy és a vesetubulus sejtek Ca érzékelése ↓, csak a magasabb Ca képes a magasabb PTH-t gátolni Primer neonatális súlyos hyperparathyreosis A Ca-érzékelő receptort kódoló gén mindkét allélje inaktív (a mellékpajzsmirigyek sejtjei és a vesetubulusok sejtjei kevésbé érzékelik a Ca-ot). Gyakran halálos kimenetelű. 2a típusú multiplex endokrin neoplázia (MEN 2a) A RET protoonkogént érintő aktiváló mutáció 2. Tercier hyperparathyreosis A renális és intestinalis eredetű hypokalcémia következtében kialakuló fokozott, hosszan tartó PTH szekréció A szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegekben a mellékpajzsmirigyek hyperpláziája, 367 majd autonóm adenoma kialakulása figyelhető meg

II. Pszeudo-hyperparathyreosis miatt kialakuló hyperkalcémia Nem csontrendszeri eredetű tumor következtében A keringésben csontreszorbciót előidéző, de a PTH-tól eltérő szerkezetű anyagok jelennek meg pl. EGF, PDGF (PG-függő csontfelszívódást okoznak) A PTH szint nem magas III. 1,25(OH)2D3 többlet miatti hyperkalcémia D vitamin intoxikáció Boeck sarcoidosis Fokozódik a csontreszorbció, a bélben a Ca felszívódás és a D vitamin érzékenység (25(OH)D3 → 1,25(OH)2D3 átalakulás) Tumoros eredetű (limfóma), 1,25(OH)2D3-szerű anyagok termelődnek IV. Fokozott csontreszorbció miatti hyperkalcémia Metasztatizáló tumorok: emlő, vastagbél, prosztata Csontrendszert is érintő tumorok Keringő, tumor eredetű (PTH-related peptide, 1,25(OH)2D3) peptidek – pl. tüdő, vese karcinóma Helyileg ható, tumor eredetű anyagok, amelyek a keringésbe nem kerülnek be (osteoclast aktiváló faktor, IL-1, PG) – pl. mieloma, limfóma esetén Vitamin túladagolás: A vitamin Hosszú ideig tartó (~ 4 hét) ágynyugalom 368

V. Endokrin betegségek miatt kialakuló hyperkalcémia Hyperthyreosis és pheochromocytoma (↑ csont reszorbció) Mellékvese elégtelenség (nem ionizált Ca ↑) Akromegália VI. Fokozott intestinalis Ca felszívódás miatti hyperkalcémia Tej-alkáli (Burnett) szindróma [ulcus miatt – ritka] ↑ felszívódás (tejben lévő Ca) ↓ ürítés (alkália – a disztális nephronban hypokalciuriás hatás) Túlzásba vitt Ca-karbonát vagy Ca szedés (osteoporosis megelőzésére) [gyakori] Mechanizmus ld fenn D vitamin intoxikáció VII. Csökkent renális Ca exkréció miatti hyperkalcémia Familiáris hypokalciuriás hyperkalcémia (ld. fenn) VIII. Rendellenes csontfejlődés / Ca beépülés miatt kialakuló hyperkalcémia Alumínium intoxikáció Adinámiás (alacsony turnover-ű) csontbetegség (ld. krónikus veseelégtelenség) Kortikoszteroidok adása

369

A hyperkalcémia tünetei Neurológiai tünetek Enyhe álmosság, progrediáló gyengeség, depresszió, letargia, kábultság, és kóma Gastrointestinalis tünetek Székrekedés, hányinger, hányás, anorexia, és peptikus fekély Ismétlődő pancreatitis (Ca lerakódás és duktális obstrukció) Renális tünetek Nephrogen diabetes insipidus – a polyuria az EC volumen és a GFR csökkenéséhez vezet, amely tovább fokozhatja a Ca szintet. Nephrolithiasis, nephrokalcinózis Ca tartalmú vesekövek és a glomerulusok metasztatikus kalcifikációja A szív működését érintő tünetek Fokozza a digitális toxicitást Arrhythmiák Tachycardia Rövid Q-T intervallum Csont rendszert érintő elváltozás Osteitis fibrosa cystica (von-Recklinghausen kór) Hyperparathyreosis által okozott csont lízis (disztális ujjpercek) Metasztatikus kalcifikáció A hyperkalcémia és a hyperfoszfatémia következtében létrejövő lágyrész-kalcifikáció

370

Hypokalcémia

Normális QT idő

Hyperkalcémia

QTc 0.48/0.92=0.52 RR=71/min, SR, Kp tengely PR=0.22 sec, RR=0.84 sec, √RR=0.92 sec

RR=79/min, SR, Kp tengely PR=0.16 sec

RR=115/min, Bal tengely, -30o PR=0.12 sec 371

Multiplex endokrin neopláziák (MEN) Típus

MEN 1

Tumorok •Mellékpajzsmirigy adenoma •Enteropankreatikus tumor (pl gastrinoma) •Adenohipofízis adenoma (pl prolaktinoma) •Egyéb tumor (pl mellékvesekéreg)

Mutáció MEN1 (normálisan tumor növekedést gátló menin fehérjét kódol)

MEN 2

MEN 2A

•Medulláris pajzsmirigy karcinóma (MPK) •Pheochromocytoma •Mellékpajzsmirigy adenoma

MPK

•Medulláris pajzsmirigy karcinóma (100%)

MEN 2B v MEN 3

•Medulláris pajzsmirigy karcinóma (MPK) •Pheochromocytoma •Társult eltérések (konjunktíva, szájüreg, gége, GI traktus)

MEN 4

•Mellékpajzsmirigy adenoma •Adenohipofízis adenoma •A reproduktív rendszer tumorai

RET (más és más típusú RET mutációk az egyes alcsoportokban)

CDKN1B

372

Elektrokardiográfia Az arrhythmiák

Recommend Documents