2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM • 9–X • M E T A B O L I Z M U S BENCZÚR BÉLA
DR.
EL KELL-E ÉRNÜNK AZ IDEALIS LDL-SZINTET? – AZ IDEALVIZSGÁLATRÓL KICSIT MÁSKÉPPEN A STATINOK JELENTÕS MÉRTÉKBEN CSÖKKENTIK AZ LDL-KOLESZTERIN (LOW DENSITY, VAGYIS KIS SÛRÛSÉGÛ LIPOPROTEIN) ÉS A TG-SZINTET (TRIGLICERID), MÍG A HDL-KOLESZTERINT (HIGH DENSITY, VAGYIS NAGY SÛRÛSÉGÛ LIPOPROTEIN) KISEBB MÉRTÉKBEN EMELIK – EZEN LIPIDFRAKCIÓK KÓROS SZINTJE KÜLÖN-KÜLÖN IS FOKOZZA A KARDIOVASZKULÁRIS (CV) RIZIKÓT. PRIMER ÉS SZEKUNDER PREVENCIÓS RANDOMIZÁLT VIZSGÁLATOK, ILLETVE AZ AZOKBÓL SZÁRMAZÓ METAANALÍZISEK IGAZOLTÁK, HOGY A STATINOK A MIOKARDIÁLIS INFARKTUS, A STROKE ELÕFORDULÁSA ÉS A CV-HALÁLOZÁS STATISZTIKAILAG SZIGNIFIKÁNS, KLINIKAILAG IS SZÁMOTTEVÕ CSÖKKENÉSÉT EREDMÉNYEZIK. A 2001-BEN PUBLIKÁLT NCEP ATP-III AMERIKAI AJÁNLÁS (NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM ADULT TREATMENT PANEL III) A TERÁPIA ELSÕDLEGES CÉLJÁNAK AZ LDL-KOLESZTERINT JELÖLTE MEG, NAGY RIZIKÓJÚ BETEGEK ESETÉBEN 2,6 MMOL/L ALATTI, KÖZEPES RIZIKÓ ESETÉN 3,4 MMOL/L ALATTI, MÍG ALACSONY RIZIKÓJÚ BETEGEKBEN 4,1 MMOL/L ALATTI ELÉRENDÕ CÉLÉRTÉKKEL. A 2001. MÁJUS 15-ÉT KÖVETÕEN PUBLIKÁLT STATINVIZSGÁLATOK NAGY RÉSZE A SZOKÁSOS DÓZISÚ ÉS AZ INTENZÍV, IGEN AGRESSZÍV LDL-CSÖKKENTÉS HASZNÁT HASONLÍTOTTA ÖSSZE, ÉS EREDMÉNYEIK HOZZÁJÁRULTAK AZ NCEP ATP-III LEGFRISSEBB MÓDOSÍTÁSÁHOZ; NEVEZETESEN AZ IGEN NAGY RIZIKÓJÚ KATEGÓRIA BEVEZETÉSÉVEL AZ ELÉRENDÕ LDL-CÉLÉRTÉKET LESZÁLLÍTOTTÁK 1,8 MMOL/L ALÁ. AZ IDEALVIZSGÁLAT (INCREMENTAL DECREASE IN ENDPOINTS THROUGH AGGRESSIVE LIPID LOWERING) EZEN TANULMÁNYOK SORÁT FOLYTATVA POSZTINFARKTUSOS BETEGEKBEN HASONLÍTOTTA ÖSSZE A SZOKÁSOS, ILLETVE AZ IGEN NAGY DÓZISÚ STATINKEZELÉS HATÁSÁT A KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYEK ELÕFORDULÁSÁRA. A VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI MÁR A MEGÚJÍTOTT MÓDSZERTANI AJÁNLÁSOK MEGJELENÉSE UTÁN LÁTTAK NAPVILÁGOT, ÉS BÁR A PRIMER VÉGPONT TEKINTETÉBEN A KÉT CSOPORT KÖZÖTTI KÜLÖNBSÉG NEM ÉRTE EL A STATISZTIKAI SZIGNIFIKANCIA HATÁRÁT, ÖSSZESSÉGÉBEN AZ IDEAL IS TÁMOGATJA A „MINÉL ALACSONYABB, ANNÁL JOBB” KONCEPCIÓJÁT. HA AZ ALAP- ÉS SZAKELLÁTÁSBAN KÖVETKEZETESEN ALKALMAZZÁK A LEGFRISSEBB STATINVIZSGÁLATOK EREDMÉNYEIT ÉS A MEGÚJÍTOTT NCEP ATP-III AJÁNLÁS ELVEIT, AZT EREDMÉNYEZHETI, HOGY SOKKAL TÖBB BETEG FOG STATINKEZELÉSBEN RÉSZESÜLNI, AKIK EZÁLTAL BIZONYÍTOTT ELÕNYÖKET ÉLVEZNEK, MINDEZT MEGNYUGTATÓ MELLÉKHATÁS -PROFIL MELLETT. KULCSSZAVAK : LDL-KOLESZTERIN, STANDARD DÓZISÚ KEZELÉS, INTENZÍV LDL- CSÖKKENTÉS, IGEN NAGY RIZIKÓ, MELLÉKHATÁS -PROFIL
SHOULD WE ACHIEVE IDEAL LDL-CHOLESTEROL LEVEL? – THOUGHTS ABOUT THE IDEAL-STUDY FROM A LITTLE DIFFERENT ASPECT. STATINS PRODUCE LARGE, BENEFICIAL EFFECTS ON TOTAL LOW-DENSITY LIPOPROTEIN (LDL) CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDES WHILE RAISING HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN (HDL) CHOLESTEROL — EACH OF WHICH INCREASES THE RISKS FOR CARDIOVASCULAR DISEASE (CVD). IN RANDOMIZED TRIALS OF SECONDARY AND PRIMARY PREVENTION, AND THEIR META-ANALYSES, STATINS CONFER STATISTICALLY SIGNIFICANT, CLINICALLY IMPORTANT REDUCTIONS IN MYOCARDIAL INFARCTION, STROKE, AND CVD DEATH. IN 2001, THE NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (NCEP) ADULT TREATMENT PANEL (ATP) III INCLUDED LDL AS THE PRIMARY TARGET, RECOMMENDING OPTIONAL GOALS OF <2,6 MMOL/L FOR HIGH-RISK PATIENTS, <3,4 MMOL/L FOR MODERATE-RISK PATIENTS, AND <4,1 MMOL/L FOR LOW-RISK PATIENTS. MOST OF THE RANDOMIZED TRIALS OF STATINS COMPARED THE STANDARD DOSE STATIN THERAPY VS. INTENSIVE, AGGRESSIVE LDL-REDUCTION WHOSE RESULTS WERE PUBLISHED SINCE MAY 15, 2001. CONTRIBUTED TO THE RECENT ADDENDUM TO THE NCEP ATP III GUIDELINES THAT RECOMMEND REDUCING LDL GOALS TO <1,8 MMOL/L FOR VERY HIGH-RISK AND <2,6 MMOL/L FOR MODERATELY HIGH-RISK PATIENTS VIA STATINS. THE IDEAL-STUDY CONTINUED TO COMPARE THESE TREATMENT APPROACHES IN POSTINFARCTION PATIENTS TO PREVENT CARDIOVASCULAR EVENTS. DATA FROM THESE TRIAL WERE ANNOUNCED AFTER PUBLICATION OF RECENT GUIDELINES AND DESPITE OF FAILURE TO DEMONSTRATE THE PRIMARY ENDPOINT
9
LIPIDOLÓGIA
Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Preventív Kardiológiai (Hypertonia-Lipid) Ambulancia, Szolnok
KÖZPONTI IDEGRENDSZER ÉS A N YAG C S E R E
2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM • M E T A B O L I Z M U S
LDL TOGETHER, THESE RECENT STATIN TRIALS AND THE NCEP ATP III REVISED GUIDELINES, IF IMPLEMENTED BY BOTH PRIMARY HEALTHCARE PROVIDERS AND SPECIALISTS , WOULD RESULT IN MANY MORE PATIENTS RECEIVING STATINS OF PROVEN BENEFIT AND REASSURING ADVERSE EVENT PROFILE. KEYWORDS : LDL- CHOLESTEROL , STANDARD -DOSE T R E A T M E N T, I N T E N S I V E L D L - L O W E R I N G T H E R A P Y, V E R Y HIGH RISK, ADVERSE EVENT PROFILE SUPPORT THE CONCEPT
„THE
REDUCTIONS PRODUCE LARGER
10
LOWER IS BETTER” WHICH MEANS THAT GREATER
CVD
BENEFITS.
M E T A B O L I Z M U S • 2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM
LIPIDOLÓGIA
A
z utóbbi évek nagy statinvizsgálatai forradalmasították az antilipémiás kezelés gyakorlatát és a kardiovaszkuláris prevenció szemléletét. Kiderült, hogy számos olyan betegcsoport van, akikben a korábban normálisnak tartott össz- és LDLkoleszterinszintet is érdemes tovább csökkenteni, hiszen ezzel a kardiovaszkuláris események száma és a halálozás is tovább csökkenthetõ. Ez a koncepció a legújabb módszertani ajánlásokban is megjelenik, és ezek szellemében nemegyszer kényszerülünk korábbi kezelési elveinket felülbírálni, erélyesebbé tenni egy-egy betegcsoportban, pl. az infarktuson átesett betegekben. Ilyen elõzmények után nagy várakozás elõzte meg az IDEALvizsgálat eredményeinek bejelentését, amelyre az AHA (American Heart Association) 2005-ös, Dallasban tartott kongresszusán került sor. Azóta a vizsgálatnak több tucat nemzetközi és hazai interpretációja született meg kitûnõ szerzõk tollából. Az elemzések egy része némi csalódottsággal közölte, hogy az eredmények elmaradtak az elõzetes várakozásoktól, emiatt az IDEAL-vizsgálat kicsit „kilóg” az intenzív statinkezelést vizsgáló tanulmányok sorából. Egy kereskedelmi hirdetés pedig egyenesen azt sugallta, hogy a szokásos dózisú statinkezelés „ismét bizonyított”, azokban a szempontokban, „ami igazán számít”, az agresszív LDL-csökkentés semmivel nem bizonyult jobbnak. Jelen munka célja, az IDEAL-vizsgálat eredményeit szigorú górcsõ alá véve, elhelyezni az evidenciák sorában és a tanulságokat leszûrni a mindennapi gyakorlat számára.
ELÕZMÉNYEK Az elmúlt évtizedek retrospektív és prospektív epidemiológiai vizsgálatai széles körûen bizonyították, hogy az emelkedett lipidszintek és a kardiovaszkuláris rizikó között szoros összefüggés van. A statinok jelentõsen csökkentik az LDL-koleszterin- és TGszintet, míg a HDL-koleszterinszintet különbözõ mértékben emelik. A randomizált tanulmányok és ezek metaanalízisei bebizonyították, hogy a statinok mind a primer (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA), mind a szekunder prevencióban (4S, CARE, LIPID,
PROSPER, HPS) statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentik a miokardiális infarktus és a stroke rizikóját, valamint a kardiovaszkuláris halálozást. Az összmortalitás csökkenését elõször a 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (1) során érték el, ahol az összhalálozás rizikójának csökkenése 30%-os volt a 20-40 mg simvastatin kezelés hatására placebóhoz képest. A vizsgálatot 4444 igazolt koszorúérbetegben végezték, és a súlyos kardiovaszkuláris események száma minden érterületen szignifikáns mértékben csökkent. A 2001-ben befejezõdött HPS-(Heart Protection Study) (2) vizsgálatba 20.536 nagy rizikójú beteg került bevonásra, akik koronária- vagy egyéb érbetegségben illetve diabéteszben szenvedtek, de az akkori ajánlások szerint normocholesterinaemiásak voltak (2,93, illetve 5 mmol/l alatti LDL-, illetve összkoleszterinszint). A vizsgálat során kiderült, hogy a kiindulási LDLértéktõl függetlenül a 40 mg simvastatin az LDL-t 35-39%-kal csökkentette, ezzel együtt a vaszkuláris események száma, az össz- (12,9% vs. 14,7%; p=0,0003), valamint a koronáriamortalitás (5,7% vs. 6,9%; p= 0,0005) is jelentõs mértékben csökkent. Ez a tanulmány ugyanakkor felvetette azt a kérdést, hogy meddig érdemes a koleszterinszintet lecsökkenteni, hol az a határ, ameddig csökkentve az LDL-t, javítható a betegek kardiovaszkuláris kimenetele. Az addigi eredmények alapján ez a határ 2,6 mmol/l-nek (100 mg/dl) bizonyult. 1994-ben létrehoztak egy munkacsoportot a nagy placebokontrollos statinvizsgálatok prospektív metaanalízisére, amely 14 randomizált tanulmány (4S, WOSCOPS, CARE, POSTCABG, AFCAPS/TEXCAPS, LIPID, GISSI, LIPS, HPS, PROSPER, ALLHATLLT, ASCOT-LLA, ALERT, CARDS) 90.000 betegének adatait dolgozta fel. A Cholesterol Treatment Trialist’ Collaboration (3) metaanalízise egységesen az 1 mmol/l LDL-szint csökkenésre vonatkozó kardiovaszkuláris eseményrátát értékelte, miközben a mellékhatások számát is figyelembe vették. Az átlagosan 5 éves utánkövetés során 12%-os, szignifikáns összmortalitás-csökkenést igazoltak (az 1 mmol/l-es LDL-csökkenésre vonatkoztatva). Szignifikánsan csökkent a koronáriamortalitás is (-19%), míg kö11
zel 25%-os rizikócsökkenést figyeltek meg a major koronáriaesemények, a nem-fatális infarktus és a revaszkularizációk számában is. 1 mmol/l LDLcsökkenés 17%-os stroke-rizikó-csökkenést eredményezett, miközben nem igazolódott, hogy a tartós statinkezelés növelné a daganatos megbetegedések számát. A súlyos mellékhatások, a rhabdomyolysis kockázatát nem növelte érdemben a koleszterincsökkentõ kezelés.
A STANDARD ÉS AZ AGRESSZÍV DÓZISÚ STATINKEZELÉS ÖSSZEHASONLÍTÁSA Megállítható-e az ateroszklerózis? Az experimentális vizsgálatokból származó ismeretek bõvülése, illetve a „normocholesterinaemiás” betegek LDLcsökkentésének klinikai elõnyei egyre inkább sugallták, hogy nemcsak az LDL-koleszterinszint számszerû csökkentése, hanem az LDL-értéken túl egyéb elõnyös hatások is szerepet játszhatnak a statinoknak a semmilyen más gyógyszercsoportéhoz nem fogható kardiovaszkuláris protektív hatásában. Ezek a tényezõk az endothelfunkció javítását, a trombogenitás csökkenését, az antiinflammatórikus, antiproliferatív hatások összességét jelentik, amelyet együtt „pleiotrop” hatásoknak szokás nevezni. Ezen hatások „tettenérése”, egzakt mérése a mindennapi gyakorlat során nehézkes, vagy nem kivitelezhetõ (bizonyos gyulladásos tényezõk, pl. hsCRP-szint mérésének kivételével), pedig az ateroszklerózis aktivitásának, az érfalban zajló „steril” gyulladásnak a fokmérõi lehetnének. A legkorszerûbb klinikai vizsgálóeljárások, pl. az IVUS (intravaszkuláris ultrahang-technika) segítségével a koronária-ateroszklerózis pontosan vizualizálhatóvá, mérhetõvé vált, és lehetõség nyílt a folyamat idõbeni követésére. Ezt a vizsgálóeljárást felhasználva a REVERSAL-vizsgálatnak (4) (Reversing Atherosclerosis With Aggressive LipidLowering) az volt az elsõdleges célja, hogy a standard dózisú statinkezeléshez (40 mg pravastatin) képest az agresszív dózisú statin (80 mg atorvastatin) a koszorúerek ateroszklerózisát képes-e lelassítani. A 654 beteg 18 hónapos követése során az LDL-szintet szignifikánsan jobban lecsökkentette
2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM • M E T A B O L I Z M U S
ÁBRA :
REVERSAL = 50%- NÁL
NAGYOBB
LDL-C- CSÖKKENÉSSEL
MEGÁLLÍTHATÓ
AZ
Átlagos változás az atheroma volumen méretében (mm3)
ATHEROSCLEROSIS PROGRESSZIÓJA
20
10
0
–10 –80
–60
–50
–40
–20
0
20
Átlagos LDL-C-csökkenés (%)
az atorvastatin (2 mmol/l, illetve 2,8 mmol/l; -34% vs. -18%; p<0,001), amely a teljes atheroma térfogatváltozásában is szignifikáns változást eredményezett: az atorvastatin megállította az ateroszklerózist (elsõ ízben sikerült ezt igazolni!), míg a pravastatin ágban további 2,7%-os progressziót észleltek. Ennek ismeretében nagy várakozás elõzte meg a PROVE-IT TIMI 22 vizsgálat (Pravastatin versus Atorvastatin Evaluation and Infection – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (5) eredményeit, vagyis hogy klinikai végpontokban is igazolhatóak-e az agresszív lipidcsökkentés hasonló elõnyei, az ateroszklerózis „megállítása”. A két kezelési csoport teljesen megegyezett a REVERSAL terápiás ágaival, a 4100 akut koronária szindrómával 2.
ÁBRA :
A Z LDL- KOLESZTERINSZINT
kórházba került beteg LDL-szintjei 49, illetve 21%-kal csökkentek (1,6 mmol/l-re, illetve 2,5 mmol/l-re) az atorvastatin, illetve pravastatin kezelés hatására. Ennek megfelelõen az összmortalitás és a major koronáriaesemények száma szignifikáns mértékben, 16%-kal csökkent az agresszív kezelés hatására. A CRP-szint mindkét vizsgálatban jelentõsen csökkent az intenzív statinkezelés hatására (a REVERSAL-vizsgálatban -36,4%), amely igazolni látszik, hogy az LDLcsökkentésen túl a statinok pleiotrop hatásai is fontos szerepet játszanak a klinikai végpontok csökkentésében. Igazolódott továbbá, hogy a statinokkal elért 50%-os LDL-szint-csökkenés elérésével „állítható meg” az ateroszklerózis (1. ábra).
ÉS A KORONÁRIA ESEMÉNYEK SZÁMA KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS
A SZEKUNDER PREVENCIÓBAN
Rx - Statin kezelés PRA - Pravastatin
Eseményráta (%)
30
ATV - Atorvastatin
4S-Placebo
25 4S-Rx
20
LIPID-Placebo LIPID-Rx CARE-Placebo CARE-Rx IDEAL - SV HPS-Placebo HPS-Rx 10 TNT-ATV80 TNT-ATV10 PROVE-IT - PRA PROVE-IT-ATV IDEAL-ATV
15
5
0 40 (1,0)
60 (1,6)
80 100 120 (2,1) (2,6) (3,1)
140 (3,6)
160 180 200 (4,1) (4,7) (5,2)
Elért LDL-C mg/dl (mmol/l)
12
A TERÁPIÁS VEZÉRFONALAK „FEJLÕDÉSE” Az irányelvek azzal a céllal készültek, hogy összegyûjtsék az addigi bizonyítékokat és kezelési ajánlásokkal megkönnyítsék az orvosok mindennapi döntéseit. A hyperlipidaemia kockázatának jobb megértésére érdekében, a NCEP ATP 1988-ban kiadta irányelveinek elsõ változatát. Az összes ATPajánlás a kezelés elsõdleges céljaként az LDL-koleszterint nevezte meg. Az 1993-ban kiadott következõ, ATP-II jelentés beépítette az angiográfiás vizsgálatok és a nagyméretû metaanalízisek eredményeit, és ajánlásokat fogalmazott meg az orvosoknak a gyakorlat számára. Az ATP-II javasolta azt, hogy valamennyi ismert CHD-s (coronary heart disease: koszorúérbeteg) beteget kezeljenek és érjék el a 2,6 mmol/l-es LDL-koleszterin-szintet. 1993 óta jelentõs mennyiségû tudományos bizonyítékot gyûjtöttek össze, különös tekintettel az LDL-koleszterinszintet csökkentõ statinterápia elõnyeire vonatkozóan. Az elsõ nemzetközi statinvizsgálatok, köztük a 4S, LIPID és a CARE kiszélesítette azoknak a betegeknek a körét, akiknél indokolt megkezdeni a statinkezelést az NCEP ATPIII ajánlása (6) szerint. A nagy rizikójú kategóriába tartoznak a szekunder prevenciót igénylõ betegek (infarktus, stroke vagy perifériás érbetegség utáni állapot), a primer prevencióba tartozó (tehát manifeszt érbetegség nélküli) betegek közül azok, akiknél a koronáriabetegség kialakulásának 10 éven belüli rizikója eléri a 20%-ot, valamint minden diabéteszes beteg. Közepes rizikóról akkor beszélünk, ha a primer prevencióban lévõ beteg 10 éves CHD-rizikója 10-19% között van, míg alacsony a rizikó, ha 10% alatt. Ezekben a kategóriákban a gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelés által az elérendõ LDL-célérték <2,6, <3,4, illetve <4,1 mmol/l. Ezek az elõnyök nem korlátozódnak a magas koleszterinszintû és CHD-s betegekre, hanem úgy tûnt kiterjeszthetõk az elsõdleges prevenció során kezelt átlagos koleszterinszintû betegekre is. A HPS és a PROVE IT megfigyelései alapján 2004-ben módosították (7) az NCEP ATP-III ajánlást, és definiálták az igen nagy rizikójú kategóriát, amelyben opcionálisan még alacsonyabb, 1,8 mmol/l alatti a kitûzött LDL-
LIPIDOLÓGIA
1.
LIPIDOLÓGIA
M E T A B O L I Z M U S • 2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM
célérték. 2005. november 3-án, a Magyar Tudomány Napján 13 magyar orvostársaság részvételével egy teljesen hasonló értelmû Konszenzus (8) Ajánlást fogadtak el (2. ábra). Ezt az igen szigorú célértéket csak nagy dózisú statinkezeléssel lehet elérni, egyénre szabott kezeléssel, a mellékhatások gondos figyelésével. Az egyre szigorúbb célértékek kialakításával létrejött a „minél alacsonyabb, annál jobb” koncepciója, melynek a legfõbb kérdése, hogy az LDL-koleszterinnek a korábbi célértéknél is nagyobb mértékû csökkentése jelent-e további kardiovaszkuláris elõnyöket a nagy rizikójú betegek számára. Új célokat tûztek tehát ki, és ezt a hipotézist volt hivatott igazolni a TNT (Treating to New Targets) (9) vizsgálat is, amely 10.000 stabil koronáriabetegben szekunder prevencióban alkalmazott 10 mg atorvastatin hatásához képest a 80 mg atorvastatin adásának további elõnyeit vizsgálta. A kiindulási 3,4 mmol/l alatti LDL-szint a 10 mg-os csoportban 2,6 mmol/l-re, a 80 mg-os ágban 2,0 mmol/l-re csökkent. Az alacsonyabb LDL-koleszterinszint elérésével szignifikánsan csökkent a súlyos kardiovaszkuláris események száma, vagyis az új, opcionális 1,8 mmol/l-es LDL-célérték elérésének fontossága bizonyítást nyert a nagy rizikójú betegekben.
AZ IDEAL-VIZSGÁLAT Az IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) (10) volt a negyedik azon vizsgálatok sorában, amely a „minél alacsonyabb, annál jobb” koncepcióját vizsgálta, vagyis az igen erélyes (intenzív), illetve standard (közepes dózisú) LDL-szint csökkentõ statinkezelést hasonlította össze. Az IDEAL-vizsgálatot a TNT-hez hasonlóan stabil koronáriabetegekben végezték, vagyis akik korábban miokardiális infarktuson estek át. A vizsgálatot Skandinávia 190 centrumában végezték (Svédország, Hollandia, Dánia, Izland), és az a Pedersen professzor volt a vizsgálat vezetõje, aki a 4S-vizsgálatot is vezette (Scandinavian Simvastatin Survival Study: 20-40 mg simvastatin 4444 szekunder prevenciós betegben). Így talán nem is véletlen, hogy az IDEAL ott folytatta a szekunder prevenciós kezelést, ahol a 4S-t abbahagyták: 8888 beteget randomizáltak egyrészt
1.
TÁBLÁZAT:
A
LIPIDPARAMÉTEREK VÁLTOZÁSA AZ
IDEAL-VIZSGÁLATBAN
ATORVASTATIN MG/DL (MMOL/L)
SIMVASTATIN MG/DL (MMOL/L)
81 (2,1) 47 (1,22)
104 (2,7) 46 (1,19)
LDL-KOLESZTERIN HDL-KOLESZTERIN
„4S”-dózisú simvastatinra (20 mg-ról indulva, szükség esetén 40 mg-ig felemelve, ha az összkoleszterin a 4,9 mmol/l-t meghaladta – „standard” kezelési ág) másrészt az akkor elérhetõ legerõsebb statin legmagasabb dózisára, 80 mg atorvastatinra – „intenzív” kezelési ág. A vizsgálatot nem a két különbözõ statin hatékonyságának az összehasonlítására tervezték, hanem a két különbözõ intenzitású kezelés öszszevetésére. A korábban statint nem szedõ betegekben (25%) az LDL-koleszterin 1 év alatt 33%-kal csökkent a simvastatin hatására, míg 47%-kal atorvastatin hatására. Kisebb mértékû, 5%, illetve 27%-os csökkenést figyeltek meg a korábban statinnal kezeltekben. A 3.
ÁBRA :
A II. M AGYAR T ERÁPIÁS KONSZENZUS
vizsgálat végére a standard kezelés (20-40 mg simvastatin) 2,7 mmol/lre, az intenzív kezelés hatására pedig 2,1 mmol/l-re csökkent az LDLkoleszterinszintje, a HDL-változás nem különbözött a két csoport között (1. táblázat). A primer végpont – a major koronáriaesemények (koronáriahalálozás, nem-halálos infarktus és a sikeres újraélesztés) – 11%-kal csökkent, amely még éppen nem éri el a statisztikai szignifikancia szintjét (10,4 vs. 9,3%; p=0,07) (3. ábra), vagyis statisztikai értelemben az IDEAL-vizsgálat nem érte el a primer végpont tekintetében a kitûzött célt (2. táblázat). Az összmortalitásban, valamint a koronária eredetû mortalitásban nem mutatkozott LIPIDTERÁPIÁS IRÁNYELVEI
Nagy kockázatú kategória
CAD, PAD, CVD Diabetes mellitus Metabolikus szindróma
Célérték: Összkol: LDL-kol: TG: HDL-kol:
<4,5 <2,5 <1,7 >1,0 >1,3
mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l (férfi) mmol/l (nõ)
Tünetmentes nagy kockázatú állapot fatális CV esemény kockázata >5% 10 éven belül <8 mmol/l Összkoleszt <6 mmol/l LDL-kol <180/110 Hgmm RR >40 kg/m2 BMI
Célérték: Összkol: <5 mmol/l LDL-kol: <3 mmol/l
Boka/kar index<0,9; GFR<60 ml/min; Microalb 30-300 mg/l; Preklinikus carotis v. koronária plakk *Nagyon nagy kockázatú kategória Kardiovaszkuláris betegség + még 1: Diabetes mellitus Dohányzás Metabolikus szidróma ACS
13
Célérték: Összkol: <3,5 mmol/l LDL-kol: <1,8 mmol/l
2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM • M E T A B O L I Z M U S
2.
TÁBLÁZAT:
A Z IDEAL-VIZSGÁLAT
EREDMÉNYEI , PRIMER VÉGPONT
SIMVASTATIN ATORVASTATIN HR (%) (%) MAJOR KORONÁRIAESEMÉNY 10,4 KORONÁRIAHALÁLOZÁS 4,0 NEM-FATÁLIS AMI 7,2 CARDIAC ARREST 0,2
9,3 3,9 6,0 0,2
0,89 0,99 0,83
95% CI 0,78–1,01 0,80–1,22 0,71–0,98
P- ÉRTÉK
0,07 0,90 0,02
WITH RESUSCITATION
3.
TÁBLÁZAT:
M ORTALITÁS
AZ
IDEAL-VIZSGÁLATBAN
SIMVASTATIN ATORVASTATIN HR (%) (%) ÖSSZMORTALITÁS KARDIOVASZKULÁRIS
95% CI
P- ÉRTÉK
8,4 4,9
8,2 5,0
0,98 0,85–1,13 1,03 0,85–1,24
0,82 0,78
3,5
3,2
0,92 0,73–1,15
0,47
2,5 0,2 0,7
2,2 0,1 0,7
0,89 0,68–1,16
0,38
MORTALITÁS
NEM
KARDIOVASZKULÁRIS
MORTALITÁS
DAGANAT SZUICIDUM EGYÉB 4.
ÁBRA :
A
MAJOR KORONÁRIA ESEMÉNYEK
( PRIMER
VÉGPONT ) ÉS A NEM HALÁLOS INFARCTUS
ELÕFORDULÁSA
atorvastatin simvastatin 15 HR 0,89 p=0,07 10
HR 0,83 p=0,02
5
0 primer végpont
nem halálos AMI
emeléssel összefüggést (5. ábra). Az elemzésben résztvevõ 49 tanulmányban egyetlen myopathia vagy rhabdomyolysis sem fordult elõ, míg a ritkán elõfordult myalgia szintén nem muta-
tott dózisfüggést (6. ábra). A kreatininkináz, illetve a májfunkciók vonatkozásában szintén biztonságosnak bizonyult az atorvastatin: mindössze 13 (0,21%), illetve 15 (0,47%) esetben
4.
IDEAL-VIZSGÁLATBAN
TÁBLÁZAT:
S ÚLYOS
MELLÉKHATÁSOK ARÁNYA AZ
SIMVASTATIN ATORVASTATIN P-ÉRTÉK (%) (%) SÚLYOS ADVERZ ESEMÉNY (SAE) A KEZELÉS FELFÜGGESZTÉSÉT SZÜKSÉGESSÉ
14
TEVÕ
SAE
47,4 0,9
46,5 1,1
0,42 0,34
LIPIDOLÓGIA
statisztikailag értékelhetõ különbség a két csoport között (3. táblázat). Az eredmények újraértékelése azonban azt igazolta, hogy ha a TNT-vizsgálat végpontját vizsgáljuk (major koronáriaesemények vagy stroke), az eredmény szignifikáns (p=0,02), 13%-os csökkenést mutat (13,7% vs. 12%), ha pedig a PROVE-IT primer végpontja szerint (bármely major CV-esemény) értékeljük az adatokat, erõsen szignifikáns, 16%-os rizikócsökkenést lehet kimutatni (p<0,001; 30,8% vs. 26,5%). Igaz ugyanakkor az is, hogy a primer végpont plusz a stroke vonatkozásában, valamint a nem-halálos infarktus rizikóját tekintve szignifikánsan elõnyösebbnek bizonyult az agresszív dózisú atorvastatin kezelés (p=0,02). Az említett korábbi nagy szekunder prevenciós statinvizsgálatok „minél alacsonyabb, annál jobb” koncepciója (minél alacsonyabb LDL-koleszterinszintet érünk el, annál alacsonyabb a major koronáriaesemények száma) eredményezte az amerikai NCEP ATPIII 2004-es módosítását csakúgy, mint a II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia vezérvonalát. Ha az IDEALeredményeket megpróbáljuk elhelyezni ezen a regressziós egyenesen (4. ábra) akkor azt látjuk, hogy az IDEALvizsgálat tökéletesen beleillik ebbe a koncepcióba annak ellenére, hogy önmagában a vizsgálat nem érte el a primer végpont vonatkozásában a statisztikai szignifikanciát. Sokan a mellékhatások számának növekedésétõl való (nem teljesen megalapozott) félelem miatt mondják, hogy a biztonságosságot figyelembe véve a gyakorlatban továbbra is jól megválasztott kezelésnek számít a napi 20-40 mg simvastatin posztinfarktusos betegekben (11) (4. táblázat). Ennek cáfolatául meg kell említeni annak a 2006-ban publikált metaanalízisnek az eredményeit, amelyeket Newman és munkatársai (12) 49 atorvastatinnal végzett vizsgálat 14.000 betege adatainak elemzésével megfigyeltek: az atorvastatin kezelés a teljes dózistartományban (10-80 mg) biztonságos és jól tolerálható volt (7200 beteg kapott 10 mg atorvastatint, 4800-an 80 mgos atorvastatin kezelésben részesültek). A mellékhatások elemzésekor kiderült, hogy ezek incidenciája nem különbözött a placebocsoportban megfigyelthez képest bármely dózistartományban, valamint nem mutatott a dózis-
M E T A B O L I Z M U S • 2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM 5.
ÁBRA :
AZ
ÖSSZES ILLETVE A KEZELÉSSEL ÖSSZEFÜGGÕ MELLÉKHATÁSOK ARÁNYA A KÜLÖNBÖZÕ
DÓZISÚ KEZELÉSI CSOPORTOKBAN
Összes mellékhatás
LIPIDOLÓGIA
Kezeléssel összefüggõ mellékhatás 60
Arány (%)
50 40 30 20 10 0 Placebo 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatin
észlelték a normálérték 10-szeresét meghaladó átmeneti CK-emelkedést a 10, illetve 80 mg-os dózis mellett, míg a transzaminázok klinikailag jelentõs emelkedése 0,1, 0,6, illetve 0,2%-ban fordult elõ (10 mg és 80 mg atorvastatin, illetve placebo). A terápia mellékhatások miatt történõ megszakítása 2,4, 1,8, illetve 1,2%-ban fordult elõ a 10 mg-os, a 80 mg-os atorvastatint, illetve placebót szedõ betegek körében. Érdekes összehasonlítást tett David Waters 2005-ben az American Journal of Cardiology (13) hasábjain, amiÁBRA :
A
MYALGIA ELÕFORDULÁSA A KÜLÖNBÖZÕ DÓZISÚ KEZELÉSI CSOPORTOKBAN
Összes mellékhatás Kezeléssel összefüggõ mellékhatás
A JÖVÕ ÚTJAI
4
3 Arány (%)
6.
kor áttekintette a statinok biztonságosságát, különös tekintettel a klinikai végpontok szempontjából leghatékonyabbnak bizonyult 80 mg-os atorvastatin alkalmazására. Több mint 11.000 nagy dózisú atorvastatinnal kezelt beteg adatait elemezve elmondható, hogy a klinikailag jelentõs myopathia valamint a májfunkciók emelkedése rendkívül ritka szövõdmény. A simvastatin hasonlóan biztonságosnak bizonyult a 10-40 mg-os dózistartományban mind a májfunkció-emelkedés, mind a myopathia vonatkozásában, azonban 80 mg-os dózisban al-
2
1
0 Placebo 10 mg
20 mg
40 mg
kalmazva ugrásszerûen megnõ a myopathia rizikója. Ráadásul az Aggrastat to Zocor (A to Z) (14) vizsgálatban 3 esetben rhabdomyolysist is észleltek 10.000 U/l-t meghaladó CKértékkel. Felmerült, hogy a statinok pleiotrop hatásában rejlõ feltételezett különbség magyarázhatja, hogy a 20-40 mg simvastatin a primer végpont és az összmortalitás tekintetében statisztikailag nem szerepelt rosszabbul a 80 mg atorvastatinhoz képest, sugallva, hogy a pleiotrop hatása erõsebb lehet az atorvastatinnál. Ez az érvelés két szempontból is „sántít”: ha ez így lenne, akkor a primer végpont + stroke vonatkozásában, valamint a nem-fatális infarktus rizikójában nem észleltek volna szignifikáns különbséget az atorvastatin csoportban. Másrészt nagyon elgondolkodtatóak a már korábban publikált, de talán kevésbé ismert ASAP (Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study) (15) tanulmány eredményei: a kardiovaszkuláris betegségek és a koleszterinszint patológiai modelljének számító familiáris hypercholesterinaemiában szenvedõ 325 betegben a 2 éven át tartó nagy dózisú (80 mg) atorvastatin hatására a carotis intima-media vastagsága (IMT: intima-media thickness) szignifikánsan csökkent, míg 40 mg simvastatin mellett jelentõsen nõtt. Ne feledkezzünk meg azonban az Aggrastat to Zocor vizsgálatról sem, amelyben a nagy dózisú simvastatin kezelés során nem sikerült szignifikáns csökkenést elérni a primer összetett végpont (kardiovaszkuláris halálozás, AMI, ACS miatti hospitalizáció, illetve stroke) elõfordulásában.
80 mg
Atorvastatin
15
A közelmúltig csak olyan statinok álltak rendelkezésünkre, amelyeknek csak igen nagy dózisával volt reális esélyünk a közepes és nagy rizikójú betegek esetében kitûzött egyre szigorúbb célértékek elérésére, valamint az ateroszklerózis progressziójának lelassítására, megállítására. Ezt a nagy dózist az európai (és hazai) orvosok nagy része az elõzõ szakaszban ismertetett biztonságossági szempontok ellenére valószínûleg nem meri alkalmazni, erre utal a 2004-es REALITY-felmérés (16) eredményei is, amelyben magyar adatok is szerepelnek: Európa 10 or-
szágában a legalább egy éve lipidcsökkentõ kezelésben részesülõ betegeknek mindössze 40,5%-a éri el a célértéket (Magyarországon a nagy rizikójú betegek mindössze 21%-a!), és ami még szomorúbb, hogy a célérték feletti betegek kezelõorvosának közel fele „belenyugszik”, nem módosít a statinkezelés dózisán (17). Emiatt szükség lenne egy olyan statinra, amely kis dózisban alkalmazva is erõteljes LDLcsökkenést eredményez, biztonságos és kellõ klinikai végpontú evidencia támasztja alá, hogy az ateroszklerózis regresszióját is képes elérni. Ezen kívánalmaknak úgy tûnik, a közeljövõben eleget tud tenni a „legfiatalabb” statin, a rosuvastatin, amely 10 mg-os dózisban az atorvastatin 40 mg-jához hasonló mértékû, közel 50%-os LDLcsökkentésre képes (18), és a GALAXY-program részeként már befejezõdött ASTEROID-vizsgálat (19) eredményei alapján – amelyben 40 mg rosuvastatint alkalmaztak 2 éven át – az IVUS-szal (intravaszkuláris ultrahang) igazolt koronária-atheroma regresszióját képes elérni. A másik lehetséges út a szelektív koleszterin-felszívódást gátló ezetimib kisebb dózisú statinnal való kombinált alkalmazása, amellyel a célérték elérése a betegek nagyobb arányában lehetséges. Ez utóbbi terápiás lehetõség felveti azt a kérdést, vajon ugyanolyan mértékben csökken-e a klinikai események száma és az ateroszklerózis progressziója, ha a kitûzött LDL-célértéket a kis dózisú statin-ezetimib kombinációval érjük el, mintha agresszív dózisú statin monoterápiát alkalmazunk, amely bizonyítottan megállítja az ateroszklerózist, csökkenti a CRP-szintet, bizonyítottan javítja az endothelfunkciót, vagyis a számszerû LDL-csökkentésen túl további vaszkuloprotektív (pleiotrop) hatásokkal is rendelkezik. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához az ezetimibbel kapcsolatban még nem rendelkezünk kellõ adattal, klinikai végpontú vizsgálati eredménnyel.
KÖVETKEZTETÉSEK Az a tény, hogy az össz- és a koronáriamortalitást nem csökkentette tovább a nagy dózisú atorvastatin, magyarázható azzal, hogy a 4S-ben placebóval szemben a 20-40 mg simvastatinnal elért 30%-os mortalitáscsökkenéssel
elértük azt a határt, amelyen túl további elõny a halálozásban már nem várható az LDL-szint statinokkal való még erélyesebb csökkentésétõl. Figyelemreméltó, hogy a betegek 75%-a közvetlenül a vizsgálatot megelõzõen is részesült statinkezelésben. Ugyanakkor az IDEAL-eredmények pontosan megfelelnek a már említett Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators’ metaanalízisének, amely kimutatta, hogy az 5 éven túli statinkezeléssel 1000 koszorúérbetegben 48 nem fatális esemény (stroke, AMI, revaszkularizáció) elõzhetõ meg. Ugyanakkor az eredmények hátterében maguk az IDEAL-vizsgálat szerzõi is felvetették a simvastatin potenciálisan nagyobb mértékû HDL-emelõ hatását is. Érdemes megfigyelni, hogy a simvastatin ágban nem sikerült még az ATPIII szerinti célértéket sem elérni (2,7 mmol/l volt ebben a csoportban az átlag LDL-szint), márpedig a terápia elsõdleges célja az LDL-célérték elérése. Ha megelégszünk a célértéknek mindössze a közelébe jutni, de nem feltétlenül elérni, akkor nem a guideline-ok (NCEP ATP-III 2004, illetve II. Magyar Terápiás Konszenzus) szellemében járunk el. Az IDEAL-beteganyag legalábbis a nagy rizikójú kategóriába tartozott 2,5 mmol/l alatti LDLcélértékkel, de közülük a diabéteszesekre (12%), a dohányosokra (60%-uk korábban dohányzott, 20%-uk a vizsgálat során is), illetve a metabolikus szindrómában szenvedõkre az igen nagy rizikójú kategória célértékei (1,8 mmol/l) érvényesek. Egyértelmû, hogy minél jobban lecsökkentjük az LDL-koleszterin szintjét, annál kedvezõbben alakul a kardiovaszkuláris események száma. Az utóbbi évek evidenciái, amelyek a döntõen atorvastatinnal végzett vizsgálatokból származnak, tették szükségessé az amerikai lipidterápiás kezelési ajánlások, a National Cholesterol Education Program (NCEP), illetve az American College of Cardiology/AHA felfrissítését. Igaz ugyan, hogy a 2004 júliusában publikált ATP-III módosítás „terápiás opcióként” fogalmaz az igen nagy rizikójú koszorúér-betegek LDLszintjének 1,8 mmol/l alá történõ csökkentésérõl, de a számos említett tanulmány egybehangzó, egymást erõsítõ, a „minél alacsonyabb, annál jobb” koncepcióját tökéletesen alátá-
16
masztó bizonyítékainak súlya alatt bátran vehetjük kötelezõ érvényû módszertani ajánlásnak. Nemcsak az akut ellátás során érdemes az LDL-koleszterint minél jobban lecsökkenteni, ahogyan a PROVE-IT TIMI 22 vizsgálatban láttuk, hanem a stabil koronáriabetegekben is. A nagy dózisú statinterápiát egyre gyakrabban alkalmazzuk az akut koronaria szindróma kezelése során, de ugyanígy kell kezelnünk az akut esemény után a kórházból kikerült betegeket is, hiszen bebizonyosodott, hogy kevesebb rekurrens kardiovaszkuláris esemény fordul elõ, ha nagy dózisú statinkezelést alkalmazunk a standard dózishoz képest. További érdekes kérdés a stroke-rizikó csökkenése, amely az IDEAL-vizsgálatban 13%-osnak bizonyult az intenzív kezelés során a standard dózisú statinterápiához képest (a TNT-ben 25% volt). Ezt úgy kell értelmezni, hogy 13%-os további kockázatcsökkenést jelent a 14 randomizált statinvizsgálat metaanalízise során tapasztalt 17%-os stroke-rizikó csökkenésen felül (több mint 90.000 beteg adatainak prospektív elemzése során a statinkezelésben részesülõ betegekben 1 mmol/l LDL-csökkenés 17%-kal csökkentette a stroke esélyét a statinkezelésben nem részesülõkhöz képest). Hiba lenne az IDEAL-vizsgálatot „kiragadva”, önállóan értékelni, és figyelmen kívül hagyni a további, hasonló koncepciójú vizsgálatok egyértelmû evidenciáit. Számos vizsgálat (REVERSAL, PROVE-IT, TNT, IDEAL) igazolta ugyanis, hogy a „konvencionális” vagy mérsékelt LDL-C csökkentõ terápia nem stabilizálja kellõen az atheromás plakkot, és nem nyújt megfelelõ kardiovaszkuláris védelmet. Összességében megállapítható (20), hogy az említett 4 vizsgálat több mint 27.000 betegben bebizonyította, hogy a nagy dózisú statinkezelés erõteljesebb LDL-csökkenést, ezáltal fokozottabb kardiovaszkuláris védelmet nyújt a standard dózisú kezeléshez képest. További klinikai vizsgálatok szükségesek annak a kérdésnek a megválaszolásához, hogy létezik-e olyan LDL-Cküszöbérték, amely alá csökkentve már nem érünk el további klinikai elõnyöket, esetleg veszélyes-e a koleszterinszint túlzott mértékû lecsökkentése, vagyis létezik-e „J-görbe”.
LIPIDOLÓGIA
2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM • M E T A B O L I Z M U S
M E T A B O L I Z M U S • 2006. JÚNIUS • IV. ÉVFOLYAM • 2. SZÁM
LIPIDOLÓGIA
RÖ V I D Í T É S E K IDEAL Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study AFCAPS/TEXCAPS Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm 4S Scandinavian Simvastatin Survival Study CARE Cholesterol and Recurrent Events LIPID Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk HPS Heart Protection Study POST-CABG Post-Coronary Artery Bypass Graft
IRODALOM 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 1383–1389. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360 (9326): 7–22. 3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Cholesterol Treatment Trialist” Collaboration: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–1278. 4. Nissen SE et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: REVERSAL-study. JAMA 2004; 291: 1071–1080. 5. Cannon CP, Braunwald E, McCabe Ch. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004; 350: 1495–1504. 6. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of
GISSI Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico LIPS Lescol Intervention Prevention Study ALERT Assessment of Lescol in Renal Transplantation CARDS Collaborative Atorvastatin Diabetes Study REVERSAL Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid-Lowering PROVE IT–TIMI 22 Pravastatin versus Atorvastatin Evaluation and Infection – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 TNT Treating to New Targets A TO Z Aggrastat To Zocor ASAP Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study ASTEROID A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound Derived Coronary Atheroma Burden
High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–2497. 7. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB. Implications of recent trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines; NCEP report Circulation 2004; 110: 227–239. 8. Karádi I. Megfontolások a lipidológiai célértékekben és kezelési irányelvekben. Metabolizmus 2006; (Suppl A): A34–38. 9. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al for the Treating to New Targets Investigators. Intensive lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425–1435. 10. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, the Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437–2445. 11. Borbás S. Milyen legyen a statinkezelés dózisa: agresszív vagy közepes dózisú terápia? Kardiológus 2006; 1: 131–132. 12. Newman C, Szarek M, Luo D, Gibson E. Comparative Safety of Atorvastatin 80mg versus 10mg derived from analysis of 49 completed trials in 14236 patients. Am J
17
Cardiol 2006; 97: 61–67. 13. Waters D. Safety of High-Dose Atorvastatin Therapy. Am J Cardiol 2005; 96: 69F–75F. 14. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307–1316. 15. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577–581. 16. Van Ganse E, et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Op 2005; 21 (9): 1389–1399. 17. Márk L, et al. Célértékek elérése lipidcsökkentõ kezelés során – Magyarország 2004. Orv Hetil 2005; 146: 147–152. 18. Jones PH, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial) Am J Cardiol 2003; 93: 152–160. 19. Nissen SE, et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis. The ASTEROID Trial. JAMA 2006; 295. 20. Cannon CP. The IDEAL cholesterol: lower is better. JAMA 2005; 294: 2492–2494.
