Efektifitas Terapi Kombinasi TACE dan Sorafenib pada Pasien HCC Stadium Lanjut
EVIDENCE-BASED CASE REPORT
Oleh: Winda Permata Bastian
NPM: 1306399853
Supervisor:
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO FEBRUARI 2015
ABSTRAK
Latar Belakang : Penyakit hepatocellular carcinoma (HCC) banyak ditemukan pada tahap lanjut, terutama di Asia. Berdasarkan klasifikasi Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), pilihan terapi untuk stadium intermediet adalah TACE, dan stadium BCLC C diberikan pilihan terapi sorafenib. Namun banyaknya rekuren atau rendahnya survival rate HCC stadium lanjut memberikan alasan tersendiri untuk mengkombinasikan terapi ini. Dari hal inilah maka dirumuskan masalah klinis mengenai keefektifan sorafenib dan TACE pada HCC stadium lanjut. Metode : Penelusuran dilakukan dengan menjalankan lima langkah kedokteran berbasis bukti yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan diskusi hasil. Terminologi penelusuran yang digunakan pada pubmed, kata kunci yang digunakan adalah : “TACE and sorafenib and Hepatocellular carcinoma” or HCC. Penelusuran dibatasi pada artikel yang dipublikasikan dalam 5 tahun, bahasa inggris dan meta analisis serta akses yang tidak berbayar. Hasil : Dari penelusuran pencarian literatur on-line didapat 96 artikel, hanya satu meta analisis yang dapat menjawab masalah klinis, lalu dilanjutkan dengan telaah kritis. Studi Zhang L dkk mengikutsertakan 6 studi dengan total subjek 1254 pasien. Kesimpulan : Kombinasi terapi TACE dan sorafenib dapat berpengaruh signifikan dalam meningkatkan angka TTP, OS, dan ORR pada pasien HCC stadium lanjut dan intermediet, dengan tetap memperhitungkan efek samping dari terapi ini. Kata kunci : TACE, sorafenib, Hepatocellular carcinoma, HCC.
1
BAB I PENDAHULUAN
Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan tumor primer hati agresif yang sering terjadi pada sirosis hepatis atau penyakit hati kronik. Di dunia HCC menyebabkan kematian sekitar 650.000 per tahun, terutama tiga perempatnya merupakan wilayah Asia Timur, HCC menempati urutan ketiga dari tumor ganas yang menyebabkan kematian. Penyebab HCC bervariasi sesuai dengan lokasi geografisnya, contohnya di negara barat seperti Amerika serikat dan Inggris HCC terjadi pada penderita sirosis alkohol, sedangkan di wilayah Asia HCC umumnya terjadi pada penderita sirosis hati akibat hepatitis virus B dan C. Data-data sebelumnya menunjukkan bahwa negara-negara di wilayah Asia seperti Cina, Indonesia, Thailand dan beberapa negara lainnya merupakan wilayah dengan jumlah penderita HCC terbanyak disebabkan karena tingkat penularan vertikalnya. 1,2,3 HCC juga lebih banyak terjadi pada pria dibanding wanita, walaupun sampai sekarang masih belum dimengerti bagaimana perbedaan distribusi tersebut apakah berkaitan dengan androgen atau sebab lain. Hepatitis B juga dapat menjadi bentuk HCC tanpa melalui fase sirosis hati, sehingga makin meningkatkan kejadian HCC. Penderita yang datang untuk berobat umumnya Merupakan HCC stadium lanjut atau intermediet dan tidak bisa maksimal dalam penatalaksanaan. Stadium HCC yang digunakan adalah berdasarkan klasifikasi Barcellona Clinic Liver Cancer. 2,3
Tabel 1. Klasifikasi Barcellona Clinic Liver Cancer Tumor Status BCLC Stage
2
Performance Status Test
Tumor stage
Okuda stage
Liver function studies
A1
0
Single
I
No portal hypertension and normal bilirubin
A2
0
Single
I
Portal hypertension and normal bilirubin
A3
0
Single
I
Portal hypertension and abnormal bilirubin
A4
0
3 tumors <3cm
I-II
Child-Pugh A-B
Stage B
0
Large Multinodular
I-II
Child-Pugh A-B
Stage C
1-2
Vacular invasion or extrahepatic spread
I-II
Child-Pugh A-B
Stage D
3-4
Any
III
Child Pugh C
Walaupun pembedahan merupakan pilihan terapi pada HCC, namun pada kasus dimana HCC tidak bisa direseksi karena sudah dalam kategori lanjut maka terapi pada penderita
HCC
stadium
intermediet
atau
lanjut
adalah
kombinasi
transarterial
chemoembolization (TACE) dan sorafenib. TACE merupakan pilihan terapi pada pasien HCC stadium lanjut yang tidak dapat direseksi. Bahan kemoterapi yang disuntikkan melalui arteri dapat memblok jalur utama untuk nutrisi tumor tersebut. Namun prosedur ini dapat mencetuskan faktor angiogenik yang dapat memfasilitasi pertumbuhan tumor. Kombinasinya dengan sorafenib telah dipaparkan dalam memperpanjang harapan hidup telah terbukti dari beberapa penelitian sebelumnya. 4,5 Dalam pengaplikasian TACE, dipastikan dengan angiografi arteri celiac, hepatic, superior mesenteric, left gastric, and inferior phrenic yang menjadi sumber nutrisi tumor tersebut. TACE diberikan melalui catheter 2.7-5 F, oxaliplatin 100-200 mg dan flurouracil glikosid 500-1000 mg dimasukkan diikuti dengan epirubicin 30-60 mg dicampurkan dengan 5-25 cc larutan iodized dan dimonitor melalui fluroskopi. Pencampuran ini sekitar 0,5-1 ml/min sampai aliran statis pada vaskuler tumor tercapai. Terakhir sponge gelatin digunakan untuk embolisasi arteri yang dianggap menjadi sumber nutrisi tumor tersebut.5 Sorafenib yang merupakan target terapi juga banyak digunakan pada kanker lain dan terbukti bermanfaat. Sorafenib merupakan inhibitor multikinase yang dapat menghambat pertumbuhan tumor pada HCC dengan menghambat proliferasi sel dan neoangiogenesis. Inhibisi nya pada komponen molekuler of Raf–mitogen-activated protein kinase/extracellular signal–related kinase (ERK) kinase–ERK signaling, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR yang merupakan alur dari pertumbuhan HCC. Tatalaksana lokal seperti TACE, operasi, atau radiofrekuensi ablasi dapat mengakibatkan peningkatan produksi vascular endothelial growth factor (VEGF). 3,4,5
Namun
terdapat
beberapa
efek
samping
juga
beberapa
hal
yang
perlu
dipertimbangkan dalam menggunakan sorafenib sehingga dipikirkan untuk membandingkan
3
kombinasi terapi ini. Pada EBCR ini akan membahas efektivitas terapi kombinasi TACE dan sorafenib pada HCC stadium intermediet ataupun lanjut.
4
BAB II ILUSTRASI KASUS
Pasien pria, menikah, berusia 36 tahun dirujuk dengan hepatoma. Enam bulan sebelum perawatan, pasien sering merasa lemas dan diketahui kadar gula darah rendah, pasien lalu berobat ke RS premier . Pasien menjalani pemeriksaan US dan CTscan, kemudian didiagnosis dengan karsinoma hepatocellular . Mual atau muntah tidak ada, namun perut kadang-kadang terasa begah. Pasien lalu dirujuk ke RSCM dan direncanakan untuk TACE. Riwayat penurunan berat badan disangkal, nafsu makan biasa. Pada pemeriksaan fisik, tanda vital masih dalam batas normal. Pada palpasi abdomen teraba hepar 3 jari bac, konsistensi keras, permukaannya nodular, tepi tumpul dan tidak nyeri pada palpasi. Pemeriksaan lain dalam batas normal. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa pasien mengalami hipoalbuminemia (3,12 g/dL), SGOT/SGPT menignkat 79/94, HBsAg/anti HCV non reaktif, AFP 71,6. Bilirubin total/direct/indirect 0,8/0,5/0,5. prothrombine time normal (13,6/12,0), activated partial thromboplastin time (42,8/27,9). Pada pemeriksaan CT-scan abdomen tanggal 20 februari 2015, hepar ukuran membesar, tampak multipel nodul berbagai ukiuran di kedua lobus hepar, batas tidak tegas dan ireguler, menyangat heterogen pada pemberian kontras disertai area nekrotik. Ukuran terbesar 9,7 cm di lobus kanan. Kesimpulan multipel nodul hepar dd/ HCC multicentrik, metastasis. Pasien didiagnosis dengan hepatocellular carcinoma BCLC B child pugh A berdasarkan pemeriksaan multiphase CT-scan dan direncanakan TACE.
5
BAB III METODE
3.1 Masalah Klinis Dalam keadaan demikian bagaimanakah efektifitas dari kombinasi sorafenib dan tace pada tatalaksana HCC stadium lanjut.
3.2 Metode Penelusuran Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan menyusuri pustaka secara on-line dengan menggunakan instrumen pencari PubMed, Kata kunci yang digunakan adalah: ‘‘sorafenib AND transarterial chemoembolization AND hepatocellular carcinoma dengan menggunakan batasan publikasi bahasa Inggris antara tahun 2010-2015. Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara manual pada daftar pustaka yang relevan. Pada penelusuran awal didapatkan 96 artikel. Kriteria inklusi dipersempit dengan jenis publikasi meta analisis sehingga didapatkan 14 meta analisis namun hanya 1 artikel yang membahas kombinasi dari terapi tersebut, berhubungan dengan masalah klinis, dan subjek penelitian (manusia). PUBMED
96 artikel
95 artikel tidak memenuhi persyaratan
1 artikel meta analisis
Gambar 1. Skema proses pencarian dan pemilihan artikel.
6
BAB IV HASIL Praktik kedokteran berbasis bukti membutuhkan kemampuan untuk mencari penelitian terbaik untuk proses pengambilan keputusan. Oleh karenanya, pertanyaan klinis yang dirancang dengan baik dibutuhkan. PICO merupakan singkatan yang digunakan untuk mendeksripsikan empat elemen dari pertanyaan klinis dasar yang baik, terdiri atas: Patient, Intervention, Comparison, dan Outcome.6 Tabel 2. Ringkasan variabel studi Variabel Pasien
Zhang L, dkk
6 studi dengan 1254 pasien HCC usia > 18 tahun dengan stadium intermediet atau lanjut berdasarkan stadium BCLC dengan skor ECOG (Eastern cooperative oncology group) 0-1, child pugh A, fungsi hati dan ginjal baik -
Intervensi
TACE kombinasi sorafenib
Perbandingan
TACE
Overall survival (OS) pada 2 studi antara 2 grup sama, 3 grup lain menunjukkan OS pada grup kombinasi lebih tinggi
Hasil
dibandingkan grup TACE dengan nilai hazard ratio (HR) 0.65 (95% CI: 0.47–0.89; P= 0.007; I2 = 58.2%, P =0.048).
Time To Progression (TTP) dipaparkan pada 4 studi dengan 1 studi menunjukkan hasil yang sama dibandingkan pada kedua grup, sedangkan studi lainnya menunjukkan grup kombinasi lebih superior dibandingkan grup TACE. HR pada keempat grup tersebut adalah 0.68 (95% CI: 0.52–0.88; P= 0.003; I2 = 61.8%, P =0.0465),
Progression free survival (PFS) pada 2 studi menunjukkan pada grup kombinasi tidak lebih superior dibandingkan grup TACE, dengan HR 0,84 ((95% CI: 0.62–1.14; P= 0.267; I2 =0.0%, P= 0.756))
7
Objective Response Rate(ORR) pada 2 studi kohort dengan RR nya 1.06 (95% CI: 1.01–1.12; P= 0.021; I2 =0.0%, P =0.873), menunjukkan pada grup kombinasi lebih superior responnya daripada TACE saja.
Pada makalah ini, kami menggunakan piranti yang telah dijabarkan oleh British Medical Journal and Centre for Evidence Based Medicine untuk menilai bukti yang telah dikumpulkan. Penilaian atas penelitian-penelitian ini terfokus pada tiga aspek , yaitu validitas, importance, and applicability6 Tabel 3. Telaah kritis Studi
Zhang et al
Penilaian Validitas
Randomisasi
Ya
Kelompok setara
Ya
Penyamaran
Diperlakukan sama
Ya
Semua dianalisis
Ya
Tidak semua
Hasil
NNT
N/A
Kemamputerapan
Karakteristik pasien mirip
Terapi tersedia, terjangkau, diterima pasien
Ya Belum tentu
Karakteristik variabel yang terlibat di masing-masing studi secara detail dipaparkan dalam tabel di bawah ini, pasien HCC yang ditatalaksana dengan TACE dan sorafenib dibandingkan dengan grup kontrol. Rata-rata usia pasien adalah lebih dari 49 tahun, laki-laki lebih banyak daripada wanita, dengan 4 studi terletak di wilayah Asia, dan penyebab HCC diantaranya alkoholik, hepatitis C dan hepatitis B.
8
Gambar 2. Variabel baseline masing-masing studi
Dari 6 studi, studi oleh muhammad dkk dan Kudo dkk memaparkan nilai overall survival (OS) pada grup kombinasi tidak signifikan berbeda jika dibandingkan dengan grup yang mendapat terapi TACE, sedangkan 3 grup lain menunjukkan OS pada grup kombinasi lebih superior dibandingkan grup TACE dengan nilai hazard ratio (HR) 0.65 (95% CI: 0.47– 0.89; P= 0.007; I2 = 58.2%, P =0.048). Penurunan angka resiko kematian berkurang 35 % disimpulkan dari grup kombinasi. Dengan menggunakan analisis sensitifitas untuk menilai heterogenitas dari variabel ini, hasilnya tetap sama yaitu HR 0.66; 95% CI: 0.54–0.81; P= 0.0054). 5,7,8
9
Gambar 3. OS, TTP dan PFS masing-masing studi
Time to progression (TTP) dipaparkan pada 4 studi dalam meta analisis ini. Studi oleh Kudo dkk menunjukkan bahwa sorafenib tidak signifikan dalam memperlama TTP dibandingkan dengan grup kontrol, sedangkan studi lainnya menunjukkan grup kombinasi lebih superior dibandingkan grup TACE dalam memperpanjang TTP. HR pada keempat grup tersebut adalah 0.68 (95% CI: 0.52–0.88; P= 0.003; I2 = 61.8%, P =0.0465), setelah dieksklusi studi non randomized controlled trials.5,8,9,10 Sedangkan, nilai progression free survival (PFS) pada 2 studi yaitu Muhammad dkk dan Bai dkk menunjukkan pada grup kombinasi tidak lebih superior dibandingkan grup TACE, dengan HR 0,84 ((95% CI: 0.62–1.14; P= 0.267; I2 =0.0%, P= 0.756)) dan Objective Response Rate (ORR) pada 2 studi kohort dengan RR nya 1.06 (95% CI: 1.01–1.12; P= 0.021; I2 =0.0%, P =0.873), menunjukkan pada grup kombinasi lebih superior responnya daripada TACE saja.7,9,11,12
10
Gambar 4. ORR penggunaan sorafenib dan TACE
11
BAB V DISKUSI Setelah menilai validitas dari studi ini dapat disimpulkan bahwa studi meta analisis ini memiliki kriteria yang baik dan dan memenuhi syarat, dalam menilai kefektifan dari tatalaksana kombinasi TACE dengan sorafenib pada pasien HCC stadium lanjut. Level evidence dari masing-masing studi juga telah dinilai menggunakan Newcastle-Ottawa Scale (NOS) pada studi Randomized controlled trials (RCT). Dengan nilai > 6 dikategorikan dengan kualitas evidence yang tinggi.5 Dari 5 studi pada meta analisis ini telah dipaparkan keefektifan dan efek samping dari penggunaan kombinasi terapi jika dibandingkan dengan penggunaan TACE saja. Dari 2 RCT dan 4 studi kohort memaparkan bahwa pasien HCC yang diterapi kombinasi TACE dan sorafenib memiliki angka OS, TTP, dan ORR yang lebih tinggi dibanding penggunaan TACE saja. Pada studi oleh Kudo dkk memaparkan bahwa sorafenib tidak lebih signifikan dalam meningkatkan angka TTP dan OS pada penelitiannya dengan melibatkan pasien di Jepang dan Korea. Masing-masing studi mengevaluasi keamanan terapi dengan pemeriksaan rutin setiap 2 minggu, dan pemeriksaan CT dinamik setiap 6- 8 minggu.13,14 Hasil analisis subgrupnya dari masing-masing studi juga dipengaruhi oleh usia, lama terapi atau interval dan dosis terapi,serta ras pasien yang terlibat. Studi pada pasien di Jepang lebih tinggi nilai TTP dibanding pasien Korea dengan usia pasien di Korea lebih muda, infeksi hepatitis B tinggi dan respon TACE juga lebih tinggi dengan terapi lebih pendek dibanding jepang. 5,13,14 Pada studi ini juga dijabarkan mengenai efek samping dari kombinasi terapi ini berdasarkan CTCAE (common terminology criteria for adverse event). TACE atau sorafenib dihentikan jika terdapat efek samping derajat 3 atau 4. Dari 6 studi dilaporkan efek samping yang terjadi diantaranya reaksi alergi kulit, fatigue, gangguan pencernaan, hipertensi, nyeri perut, muntah, ensefalopati hepatikum, dan peningkatan enzim lipase, SGOT dan SGPT. Namun hanya 3 studi yang memaparkan data analisis ini dengan estimasi yang sudah diperhitungkan. Efek samping ini tergolong ringan sampai sedang.5,15
12
Gambar 5. RR adverse event derajat 3 atau 4dari sorafenib dan TACE Batasan dari studi ini diantaranya adalah terdapat 2 dari 6 studi yang merupakan studi cohort, walaupun dapat mencerminkan keadaan sebenarnya namun studi cohort memiliki bias sehingga tetap harus ditelaah dalam mengimplementasikan dalam praktek sehari-hari. Batasan yang kedua adalah karakteristik populasi dari masing-masing studi bervariasi sehingga dapat meningkatkan heterogenisitas dan mempengaruhi hasilnya.3
13
BAB VI KESIMPULAN
Berdasarkan penelitian-penelitian yang ada, dibutuhkan uji klinis dengan jumlah sampel yang lebih besar dan rentang waktu yang lebih lama untuk mengevaluasi studi ini karena data yang ada bervariasi. Namun dari studi meta analisis ini disimpulkan bahwa kombinasi terapi TACE dan sorafenib dapat berpengaruh signifikan dalam meningkatkan angka TTP, OS, dan ORR pada pasien HCC stadium lanjut dan intermediet, dengan tetap memperhitungkan efek samping dari terapi ini.
14
Daftar Pustaka 1. Carr BI. Hepatocellular Carcinoma. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine. 18 ed. United States of America: McGraw-Hill; 2012. 2. Bruix J, Sherman M; American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53(3):1020– 1022. 3. Yuen MF, Hou JL, Chutaputti A. Hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 346–53. 4. Forner A, Hessheimer AJ, Isabel Real M, Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2006;60(2):89-98. 5. Zhang L, Hu P, Chen X, Bie P. Transarterial Chemoembolization (TACE) plus Sorafenib Versus TACE for Intermediate or Advanced Stage Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis. www.plosone.or. 2014; 9 (6). 6. Sastroasmoro S. Telaah kritis makalah kedokteran (2). Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, editor. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis edisi IV. Jakarta: Sagung Seto; 2011. Hal. 469-480. 7. Muhammad A, Dhamija M, Vidyarthi G, Amodeo D, Boyd W, et al. Comparative effectiveness of traditional chemoembolization with or without sorafenib for hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2013; 5: 364–371. 8. Kudo M, Imanaka K, Chida N, Nakachi K, Tak WY, et al. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. European Journal Of Cancer. 2011; 47: 2117– 2127. 9. Bai W, Wang YJ, Zhao Y, Qi XS, Yin ZX, et al. Sorafenib incombination with transarterial chemoembolization improves the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A propensity score matching study. Journal of Digestive Diseases. 2013; 14: 181–190. 10. Sansonno D, Lauletta G, Russi S, Conteduca V, Sansonno L, et al. Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib: A Sequential Therapeutic Scheme for HCVRelated Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical Trial. The Oncologist. 2012; 17: 359–366.
15
11. Choi GH, Shim JH, Kim MJ, Ryu MH, Ryoo BY, et al. Sorafenib Alone versus Sorafenib Combined with Transarterial Chemoembolization for Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma: Results of Propensity Score Analyses. In : Radiology; 2013. 269: 603–611. 12. Qu XD, Chen CS, Wang JH, Yan ZP, Chen JM, et al. The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma. BMC Cancer. (2012; 12: 263. 13. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Wong J, et al: Randomized controlled trial of transarterial Lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002; 35:1164–1171. 14. Baron RL, Brancatelli G. Computed tomographic imaging of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;127(suppl 1):S133–S143. 15. CTCAE.. www.meddramsso.com. 2009
16
