Een introductie
M. Delcroix
Pulmonale hypertensie (PH)
Wat is PH? overdruk in de longvaten ) druk
> 25 mmHg gemeten in rust ) druk > 30 mmHg gemeten bij inspanning ) systolische druk > 40 mmHg op echocardio progressieve afsluiting van longvaten
Hoe ontstaat PH?
de spierwezels in de wand van de vaten prolifereren het oppervlakkige lager van de vaten (het endotheel) wordt beschadigd de bloedplaatjes kleveren aan de beschadigde binnenkant van de vaten
Afsluiting van de longvaten
Overbelasting van rechter hart
Waarom? Precipiterende factor: hoge doorstroming hoge druk autoimmuun ontsteking toxische producten Genetisch aanleg
PH PROSTACYCLINE NO ENDOTHELINE
Genetisch aanleg
familiaal verhaal
mutatie van bone morphogenetic protein receptor II (BMPR-II) op chromosoom 2
in 60% van de familiale gevallen van PPH in 25% van de sporadische PPH niet in andere type PAH
systematisch genetisch onderzoek voor
bij > 6% van PPH 10-20% van de familieleden zijn ziek
alle patiënten met PPH familieleden van patiënten met familiaal verhaal familieleden van patiënten met BMPR-II mutatie
screening door echocardiogram en inspanningsproef (2 jaar)
BMPR2-mutatiedragers familieleden van patiënten met familiaal verhaal
Oorzaken van PH: 5 categorieën 1. Pulmonale arteriële hypertensie 3. PH geassocieerd met longafwijkingen ¾ Zonder gekende oorzaak (PPH)
¾ Chronische bronchitis en emfyseem
¾ Familiaal
¾ Longfibrose
¾ Sclerodermie, lupus ¾ Aangeboren hartziekten ¾ Cirrose ¾ Vermageringspil
2. Pulmonale veneuze hypertensie ¾ Hartspierafwijkingen ¾ Hartklepafwijkingen
¾ Slaapapnoe ¾ Kyfoscoliose
4. PH veroorzaakt door ¾ Bloedklonters in de grote vaten ¾ Bloedklonters in de kleine vaten ¾ Tumoren, parasieten, ander materiaal
5. PH veroorzaakt door ¾ Sarcoïdose, … ¾ Externe compressie van de vaten
Type PAH 70 67
60
60 50 37 40 25
30
12
20
11 4
10
3 1
0 IPAH N = 220
CHD
CTD
ELR
FPAH
PoPH myelo- PVOD prolif
HIV 26-5-2005
Categories of PH and specific management PAH
Idiopathic Familial Related Associated with PVOD/PCH*
P venous hypertension Left-side heart disease Left-side valvular disease
PH associated with lung disease and/or hypoxemia
(CCB) Prostanoids, ERA, PDE5 inhibitors?
* With great caution in this group
Diuretics, nitrates, CCB, BB, ACE inhibitors LTOT
PH due to CTE
Thromboendarterectomy Similar to PAH?
Miscellaneous
No recommendations
Proximal obstruction Distal obstruction
Bindweefselziekten Sclerodermie Lupus …
C R E S T Sclerodermie
Aangeboren hartziekten Atriaal septaal defect (ASD) Ventriculair septaal defect (VSD) Open ductus Botalli (PDA: patent ductus arteriosus) Meer complexe
…
ASD
VSD
PDA
Vermageringspil ~ eetlustremmer
Adiparthrol*: dexamfetamine Anoran*: fendimetrazine Apetinil-Depo*: etilamfetamine Atractil*: diethylpropion Biphetamine*: amfetamine en dexDietil Retard*: amfepramone Fentrate Retard*: fenfluramine Fugoa N*: Fenylpropanolamine
Ionamin*: fentermineresinaat Isomeride*: dexfenfluramine Menutil*: amfepramone Panbesy Nyscaps*: fentermine Ponderal Unicaps*: fenfluramine Prefamone*: amfepramone Regenon*: amfepramone Tenuate Dospan*: amfepramone
Effect van vermageringspil
risico voor PH x8 x 23 bij > 3 maanden-gebruik identiek voor F/DF en voor andere
gebruikers 1/2 obees (BMI >30) 1/12 ernstig obees (BMI > 40)
vermagering beperkt (10% van gewicht) en kortstondig
BMI = gewicht /lengte2
Abenhaim, NEJM 1996
Effect van vermageringspil femme
homme
20
10
0
mortaliteit tgv. primaire PH verdubbeld since 1987 Isoméride® in België toename van de proportie van vrouwen
79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92
année
Cijfers van het Belgische Nationaal Instituut voor Statistiek
PPH (Gasthuisberg) 35%
62%
10%
16
2
14 1
12 5
10 8 6
3
6 1
4
12
2 3 6
14
8
5 4 2 3 1 0 1992- 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 1994 2
4
NEJM
D/DF
A
ELR+ ELR-
Nieuwe eetlustremmers
Orlistat = Xenical® Inhibitor van de intestinale lipase
Sibutramine = Reductil® Geen vrijlating van serotonin (F/dF)
Veiligheid van langdurig gebruik? Beide verkrijgbaar in België
Hoeveel patiënten met PH in België? I/P geassocieerde conditie
Aantal patiënten met geassocieerde conditie
I/Prevalenti e PH
Aantal PH patiënten
sources
IPAH
-
-
2/106/j (6j) 12/106
120
Abenhaim 1996
Sclerodermie
10-20/106/j 250/106
2 500
10-15%
250-375
Up-to-Date
Aangeboren HZ 8/1000 (50% adult)
30 000 – 40 000 900/jaar
4-8%
1200-3200 Gatzoulis 2003 Budts 2004
HIV
-
5 000-10 000
0.1-0.5%
5-50
www.iph.fgov.be
Eetlustremmers
5%
500 000
0.01%
50
Abenhaim 1996
CHF
2%
200 000
28%
50 000
Graves 1996 Abramson 1992
COPD
-
680 000 150 000 stage III-IV 1/3: 40%
>20 000
De Backer, CTG 2003
CTEPH
2-3/1000/j
20 000-30 000 /j
200-2400
Benotti 1983 Pengo 2004
0.5-4% (2j)
425-1600 PAH?
number of specialists
PAH/CTEPH 1995-2004 (n = 315) 100
94
80 60 40
30
20
9
3
2
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 >10
referred patients
138 specialists (1/6.3 CardioPneumo Vlaanderen) 107 intern/family doctors
Verwijzing PAH/CTEPH x8
70 60 50 40 30 20 10 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 PAH-IFE
PAH-others
CTEPH 24-4-2005
Verwijzing CTEPH/PTEA 25
25 20
18 15
15
11
10
10 5
5 0
15
5
5
7 4
16 13 10
8 8
4
1 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 042005
N = 114, PTEAs 60 (53%)
referral
PTEA 24-4-2005
Wat is het impact van PH?
ernstige ziekte PPH
jonge volwassenen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar ) ook kinderen ) levensgevaarlijk met een mediane overleving van 2.8 jaar )
PAH
aangeboren hartafwijkingen: wat betere prognose ) scleroderma: wat slechtere prognose )
CTEPH
prognose afhankelijk van de pulmonale drukken ) Ppa > 50 mmHg: 5 jaar-overleving 10% )
Klachten en klinische tekens
niet specifiek en onopvallend waardoor laattijdige diagnose )
± 2 jaar na de eerste klachten
Meest frequente klachten ) Kortademigheid 98% ) Moeheid 73% ) Pijn in de borst 46% ) Flauw vallen 41% ) Dikke benen 36% ) Hartkloppingen 31% ) Raynaud 14%
NYHA/WHO-klasse
Tekens van PH zijn niet specifiek
Klinisch onderzoek Abnormale
hartauscultatie Dikke voeten Vergrote lever
Foto van de longen grote hart en aders
Electrocardiogram groot rechter hart
Signs/Symtoms Risk factors Suspicion of PH
Confirmation
Etiology
Functionality Prognosis Reversibility
Echo-Doppler
Right Heart Cath
Treatment
Diagnostische procedure voor PH Verplicht
Facultatief
Diagnose
Categorie
electroCG echoCG Re hartcathe
Li hartcathe TE echo
Li hartafwijking Aangeboren hartziekte
2 1
Foto longen longfunctie Bloedgassen
scanner slaapstudie bronchoscopie
longziekte Slaap apnoe
3
Veno-occlusieve PH
1
longscan
Angiografie longvaten scanner
Bloedklonters (CTEPH)
4
Auto-antistoffen
sclerodermie
HIV serologie
HIV-infectie
leverfunctie echo lever
Cirrose portale hypertensie
familiale gesch
Genetische test
Familiaal
Drugs Medicaties
Drug-gerelateerd
Θ
Idiopathic
1
Longscan
Angiografie
Technique
Materiaal
Chronische trombo-embolie (CTEPH)
Pulmonale tromboendarteriectomie Mortaliteit 5-10% Persisterende PH 20% ) Medicamenteuze
therapie
Genezing 70% ) Normalizatie
van de druk in de longvaten ) Verdubbeling van de inspanningscapaciteit
Klassieke therapie voor PHT
bloedverdunners Marcoumar®, Marevan® of Sintrom®
waterafdrijvende medicaties Lasix® of Burinex® Aldactone® of Dytac® zuurstof (saturatie < 92%)
Lanoxin®?
zo nodig
Calcium antagonisten en PPH
1/10 is responder
Adalat®
30-360 mg/d
Tildiem®
60-720 mg/d bij snelle pols minder oedemen
Epoprostenol (Flolan®) en PPH
kortwerkende prostacycline-analog eerst verslag Higgenbottam, Lancet 1984; 1: 1046 doorslaggevende studie Barst, NEJM 1996; 334: 296 3 maand, n = 81 verbetering van de 6 min-wandelafstand, cathe, overleving ) ) )
6 min-wandelafstand +47m (vs -66m) pulmonale druk -8% (vs +3%) overleden 0 (vs 8)
* * *
FDA-goedkeuring in 1995 lang-termijn studie Robbins, Chest 1998; 114: 1269 )
19 centra (n = 800), 1/3 overleden of Tx, dosis 0,5-270 ng/kg/min
6 min-wandelafstand individuële metingen
6-min-walk (m)
500
Tx 300
+
Tx 100 0
3
6
months
9
12
12 15 18 21 24 27 30 33
months
Flolan®-therapie in de praktijk
ambulante patiënten (thuis) Hickman catheter draagbare spuitdrijver of pomp 1-week hospitalisatie voor opleiding
opstart-dosis 2 à 12 ng/kg/min gelimiteerd door de neveneffecten
tachyfylaxie dosis opgedreven met 1-2 ng/kg/min per 2-4 weken
Bijwerkingen en verwikkelingen van de Flolan®-therapie Vroegtijdige kaakpijn roodheid hoofdpijn braakerigheid snelle pols diarrhea lage bloeddruk borstpijn hypotens ion
Chronische lage bloedplaatjes huiduitslag vermagering ascites botpijn schildklierdysfunctie
Catheter-gebonden locale infectie bloed-infectie cath-verstopping
Flolan® dosis
opstarten: 5 ng/kg/min na 1 jaar: 22 ng/kg/min na 2 jaar: 31 ng/kg/min na 3 jaar: 40 ng/kg/min na 4 jaar: 51 ng/kg/min
15 amp/dag 5700 BEF/amp 31 miljoen BEF/jaar
60 dosis (ng/kg/min)
51
50 40
40 31
30 22
20 10 5 0 start
1
2
3
aantal jaren
4
Kost Flolan® 10.000
10.000
350.000
RIZIV UZ Leuven patiënt
“Nieuwe” behandelingen
prostacyclines
dipyridamole (Persantine®) PO: sildenafil (Viagra®-Revatio®)
L-arginine supplementen
HeartBar® (0)
Terbogrel (-)
anti-endothelines
NO-inademing phosphodiesterase inhibitors
anti-thromboxane
IV: epoprostenol (Flolan®) SC: UT-15 (Remodulin®) inh: iloprost (Ilomedin®) PO: beraprost (0)
PO: bosentan (Tracleer®) PO: sitaxsentan (Thelin ®) PO: ambrisentan Enresartan
gen-transfer
NOS prostacycline-synthase VEGF
stamcellen
PAH in FU: therapie
9%
1% 2% 7% 2% 2%
5%
25%
3%
14%
1% 2% 3% 9%
1% 28%
N = 91
12-07-2004
geen CCB beraprost bosentan sitaxsentan ambrisentan sildenafil epoprostenol treprostinil iloprost epo+bos epo+sil epo+bos+sil tre+bos ilo+bos
Long-term effects of Bosentan Kaplan-Meier survival estimates with 99.9% CI
% of event-free patients
100 90
Observed
80 70
70% monotherapy
60 50
Predicted (NIH)
40
for PPH
30 20 10
Event Rate / year (exponential): 5.5%
0 0
6
12
18
24
30
36
months
169
167
163
153
113
23
16
Patients at risk
1-year
96 vs 69%
2-year
89 vs 57%
3-year
86 vs 48%
McLaughlin ATS 2003
25%
Aanvragen BSF 40 35 30
21
25
24
20
3
15 10 11
5
12
11
6 5 4 3 3 3 3 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 apr/05 Flolan
Ilomedine
Remodulin
Tracleer
Viagra
Cumulatief: 131 aanvragen (61 Flolan, 48 Tracleer) 24-4-2005
1997
Open-label epoprostenol
1999 1999
RCT treprostinil P05 Extension/Open-label treprostinil P06
PAH studies in Leuven
RCT iloprost 2000 Extension iloprost 2000 RCT/Extension beraprost 2000 RCT bosentan 2001 Extension bosentan 2001 Echo-Substudy bosentan 2001 Pilot RCT sildenafil IV 2001 2002
RCT L-Arginine
RCT sildenafil 2003 Open-label sildenafil 2004 RCT sifdenafil + Flolan 2004 Open-label sildenafil + Flolan 2004 RCT sitaxsentan 2004 2004 Extension sitaxsentan Open-label sitaxsentan 2004 Open-label sitaxsentan for bosentan failure 2004 RCT ambrisentan 2004
Heelkundige behandelingen
atriale septostomie bij syncope, ernstige hartfalen Sandoval, JACC 1998; 32: 297
= 15 ) 6MWD +110m ) Ppa -7 mmHg, CI +0.78 l/min/m2 ) SaO2 -9% ) verbeterde overleving )n
Atriale septostomie
(H)LTx overleving UZLeuven
Vasoreactiviteit
Significante daling PH NO
nonresponder
II
III
Studies Sitaxsentan -Tracleer
Flolan IV
Ilomedine inh (long) Flolan IV
Hoge dosis Adalat/Tildiem
IV
Tracleer PO (+) Viagra PO Remodulin SC
responder II-III
atriale septostomie transplantatie
Screening
Vroegtijdige detectie van PAH bij hoog risicogroepen door echo +/- cathe verkorten van tijd tussen begin symptomen en diagnose )
NIH register: gemiddeld 2.03 jaar, mediane 1.27 jaar
Vermijden van altitude α-agonisten (neusdruppels) amfetamine-derivaten
Vroegtijdige therapie EARLY-study (Tracleer)
Structuur Centrum Pulmonale Vasculaire Pathologie – UZ Gasthuisberg
Verantwoordelijk
Multidisciplinair
Prof. Dr. M. Delcroix, Longziekten
Medische staf
Dr Chr. Dooms, Longziekten Dr. W. Wuyts, Longziekten Assistent
Secretaris
Mevr. M. Vanstallen
Gespecialiseerde verpleegkundigen
Mevr. V. De Broyer Mevr E. Vandevelde
Mevr E. Smeyers
Hoofdverpleegster en verpleging E650
Mevr. A Schoonis
Mevr. I. Coosemans, Kinesitherapie Mevr. V. Barbier, Kinesitherapie Mevr. V. Lemaigre, Liaison Psychiatrie Mevr. J. Servaes, Sociale Dienst Dhr. P. Baten, Ergotherapie Dhr. F. Rochette, Longfunctie
Onderzoekseenheid
Studie verpleegkundige
Prof. Dr. W. Budts, Cardiologie Prof. Dr. W. Daenen, Cardiale Heelkunde Dr T. De Ravel, Menselijke Erfelijkheid Prof. Dr. L. Mertens, Kindercardiologie Prof. Dr. Nevens, Hepatologie Prof. Dr. R. Verhaeghe, Vaatziekten Prof. R. Westhovens, Reumatologie
Dr. R. Quarck, Biochemist Dr. V. Dambrauskaite, Cardioloog Dr. L. Jiang, Pneumoloog
Patiëntenvereniging PH vzw
GSK, Therabel, Aventis, Schering, Actelion, Pfizer, Encysive, Myogen
Verpleging Medium Care
Dhr J. De Bent, P. Bynens, F. Guns
