7
abstract Withdrawal symptoms in a neonatal infant following exposure to venlafaxine during pregnancy. – Withdrawal symptoms occurred in a male neonate after maternal use of venlafaxine for depression during pregnancy. The symptoms were restlessness, hypertonia, jitteriness, irritability and poor feeding. The diagnosis was confirmed by a temporary improvement after administration of a low dose (1 mg) of venlafaxine to the boy. Eventually the symptoms began to decline spontaneously, and ceased after 8 days. Exposure to venlafaxine and other antidepressants which inhibit serotonin reuptake during the third trimester of pregnancy carries the risk of a neonatal withdrawal syndrome.
8
9 10
11 12
13 1
2 3
4 5
6
literatuur Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes: clinical relevance, prevention and management. Drug Saf 2001;24: 183-97. Johnson H, Bouman WP, Lawton J. Withdrawal reaction associated with venlafaxine. BMJ 1998;317:787. Nordeng H, Lindemann R, Perminov KV, Reikvam Å. Neonatal withdrawal syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Paediatr 2001;90:288-91. Kent LSW, Laidlaw JDD. Suspected congenital sertraline depence [letter]. Br J Psychiatry 1995;167:412-3. Nijhuis IJM, Kok-van Rooij GWM, Bosschaart AN. Withdrawal reactions of a premature neonate after maternal use of paroxetine [letter]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F77. Dahl ML, Olhager E, Ahlner J. Paroxetine withdrawal syndrome in a neonate [letter]. Br J Psychiatry 1997;171:391-2.
14
15
16
Stiskal JA, Kulin N, Koren G, Ho T, Ito S. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84:F134-5. Einarson A, Fatoye B, Sarkar M, Lavigne SV, Brochu J, Chambers C, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: a multicenter prospective controlled study. Am J Psychiatry 2001;158:1728-30. Dilsaver SC. Antidepressant withdrawal syndromes: phenomenology and pathofysiology. Acta Psychiatr Scand 1989;79:113-7. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, Rosenbaum JF, Young AH, et al. Possible biological mechanisms of the serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome. Discontinuation Consensus Panel. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 7:23-7. Lejoyeux M, Adès J. Antidepressant discontinuation: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 7:11-6. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Gardner HA, Theis JGW, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. N Engl J Med 1997;336:258-62. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. Pastuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C, Feldkamp M, Pinelli M, Sihn S, et al. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993;269:2246-8. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med 1996;335:1010-5. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B, Spivey G, Feldkamp M, et al. Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors: a prospective controlled multicenter study. JAMA 1998;279:609-10.
Aanvaard op 29 november 2002
Geneeskunde en recht
Een geval van fraude bij farmaceutisch onderzoek in de neurologie h.l.hoeksema, j.troost, d.e.grobbee, w.m.wiersinga, f.c.b.van wijmen en e.c.klasen In de afgelopen jaren heeft een aantal gevallen van fraude in medisch-wetenschappelijk onderzoek geleid tot discussie over de onafhankelijkheid van medischwetenschappelijk onderzoekers en over de wijze waarop belangenverstrengeling en manipulaties met gegevens kunnen worden opgespoord en voorkómen. Het thema ZonMw, Postbus 93.245, 2509 AE Den Haag. Mw.dr.H.L.Hoeksema, gezondheidswetenschapper. Universiteit Maastricht. Capaciteitsgroep Neurologie: prof.dr.J.Troost, neuroloog. Capaciteitsgroep Gezondheidsrecht: prof.mr.F.C.B.van Wijmen, gezondheidsjurist. Universitair Medisch Centrum, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht. Prof.dr.D.E.Grobbee, klinisch epidemioloog. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Endocrinologie, Amsterdam. Prof.dr.W.M.Wiersinga, internist. Leids Universitair Medisch Centrum, Raad van Bestuur, Leiden. Prof.dr.E.C.Klasen. Correspondentieadres: mw.dr.H.L.Hoeksema (
[email protected]).
1372
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
‘wetenschappelijke fraude in medisch-wetenschappelijk onderzoek’ krijgt al geruime tijd aandacht.1 2 In de gevallen van wetenschappelijk wangedrag waarover gepubliceerd is, gaat het meestal om het verzinnen en/of falsificeren van onderzoeksgegevens.3-6 De rapportage in de literatuur beperkt zich doorgaans tot hoofdredactionele artikelen waarin melding wordt gemaakt van de verdenking dan wel het aantonen van de fraude en de consequenties hiervan, zonder dat de methoden van het onderzoek naar fraude nader worden beschreven. In dit artikel beschrijven wij de lange en moeilijke weg naar duidelijkheid en openbaarheid in een geval van fraude in neurologisch farmaceutisch onderzoek in Nederland. De nadruk ligt hierbij op de werkwijze en bevindingen van de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie die door het bestuur van de
samenvatting In dit artikel wordt een beschrijving gegeven van de lange en moeilijke weg naar duidelijkheid en openbaarheid in een geval van fraude in neurologisch farmaceutisch onderzoek in Nederland. Een Nederlandse neuroloog werd verdacht van onregelmatigheden in het kader van de ‘European stroke prevention study 2’ (ESPS-2), een multicentrisch onderzoek naar medicamenteuze preventie bij patiënten die een herseninfarct hadden doorgemaakt. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) stelde een onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie in om de zaak nader te onderzoeken. De identiteit van 425 van de 438 patiënten die de neuroloog had geïncludeerd (97%) bleek te achterhalen. Het merendeel van deze patiënten was bij de neuroloog bekend wegens een herseninfarct. Van een steekproef van de patiënten (n = 115) werd de huisarts benaderd via een vragenformulier; uit 90% van de adequaat ingevulde formulieren bleek dat de huisarts onbekend was met deelname van zijn of haar patiënt(en) aan het geneesmiddelenonderzoek. De huisartsen vroegen in totaal 40 patiënten rechtstreeks naar deelname; 36 patiënten (90%; 95%-BI: 76-97) gaven aan niet te hebben deelgenomen aan het onderzoek en 4 patiënten wisten zich dit niet te herinneren. De commissie achtte fraude door de betrokken neuroloog bewezen; de namen van bestaande patiënten werden door hem gebruikt, maar de patiënten werden niet werkelijk in de studie opgenomen. Het rapport van de commissie werd niet openbaar gemaakt; de commissie en het bestuur van de NVN verschilden van mening over de inhoud en consequenties van de afspraken die hieromtrent waren gemaakt. In een langdurig vervolgproces volgden een uitspraak van het regionaal tuchtcollege (1 jaar schorsing) en een veroordeling door de rechtbank (een boete van 130.000 euro of 180 dagen hechtenis). Naar aanleiding van de opgedane ervaringen wordt aanbevolen bij processen wegens verdenking van fraude tijdig een onafhankelijke onderzoekscommissie in te stellen en ondubbelzinnige afspraken te maken over openbaarmaking van de resultaten van het onderzoek. Organisaties moeten zich op voorhand beraden op eventuele juridische consequenties; statuten zouden moeten voorzien in procedureregels. Er zijn in Nederland inmiddels een Landelijk Orgaan Wetenschappelijke Integriteit en een commissie Wetenschappelijke Integriteit Gezondheidsonderzoek voor de preventie van wetenschappelijk wangedrag en voor de stimulering van melding en correcte behandeling van dit probleem.
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) werd ingesteld. het vermoeden In 1995 kreeg het bestuur van de NVN aanwijzingen over mogelijke manipulaties met onderzoeksgegevens door een Nederlandse neurologisch onderzoeker, dr.G. te A. Deze neuroloog nam deel aan een grote internationale studie naar de secundaire preventieve effecten van antitrombotische behandeling bij patiënten met cerebrovasculaire ziekte, de zogenaamde ‘European stroke prevention study 2’ (ESPS-2). In de rapportage van de studie in 1996 bleken de resultaten van het betreffende Nederlandse centrum te zijn uitgesloten.7 8 Begin december 1996 werd door de NVN een onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie ingesteld met als taak om zo duidelijk mogelijk vast te stel-
len of er zich onregelmatigheden hadden voorgedaan bij de participatie van de neuroloog in de ESPS-2. Ook werd de commissie verzocht uit te zoeken wat de oorzaak van de eventuele onregelmatigheden was geweest en of er op basis van de bevindingen algemenere aanbevelingen konden worden gedaan. achtergrond en indirecte aanwijzigen voor fraude De ESPS-2 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van een lage dosering van acetylsalicylzuur, dipyridamol en een combinatie van beide middelen bij de preventie van een tweede herseninfarct. In de studie konden patiënten ouder dan 18 jaar worden geïncludeerd die een herseninfarct (‘transient ischaemic attack’ (TIA) of beroerte) hadden doorgemaakt in de voorafgaande 3 maanden. Het onderzoek werd uitgevoerd in de jaren 1989-1995.7 Hierbij moet worden opgemerkt dat de regels voor ‘good clinical practice’ – bijvoorbeeld ten aanzien van de vereiste registratie van de patiëntengegevens en de centrale archivering van de onderzoeksgegevens – in de beginperiode van het onderzoek minder stringent waren dan tegenwoordig. Nadat tijdens het monitoringsproces twijfel was gerezen over de betrouwbaarheid van de door de neuroloog verschafte gegevens uit ‘centrum 2013’ liet de financierende farmaceutische firma nader onderzoek verrichten. Een statistische analyse van de follow-upgegevens bracht een aantal inconsistenties en onwaarschijnlijkheden aan het licht, zoals een opvallend snelle instroom van patiënten, een te perfect follow-upschema en een zeer lage incidentie van bijwerkingen. Uit de analyse van de plasmamonsters bleek dat de gemiddelde dipyridamol- en acetylsalicylzuurconcentraties sterk afweken van die in de monsters van de overige centra. De bevindingen waren aanleiding om de gegevens van de 438 patiënten uit centrum 2013 uit te sluiten van het onderzoek. De firma diende vervolgens bij de Nederlandse Inspectie voor de Gezondheidszorg een klacht in. Het kwam evenwel niet tot een formele aangifte. Zonder inzage in de oorspronkelijke patiëntendossiers achtte de Inspectie het niet mogelijk een uitspraak te doen over de gegrondheid van de klacht. De toenmalige directie van het ziekenhuis liet zich door betrokkenen schriftelijk en mondeling informeren over de kwestie. Een schriftelijk verweer van de neuroloog werd als bevredigend en afdoende beschouwd. onderzoek door de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie Methode. De commissie verrichtte haar werk in een aantal fasen. Eerst voerde zij gesprekken met betrokkenen en bestudeerde zij het reeds beschikbare materiaal. Hoe sterk de verdenking ook was op basis van de statistische analyse van de gegevens uit centrum 2013 en van de plasmamonsters, en hoe klein ook de kans dat de geconstateerde onregelmatigheden op toeval berustten, een direct bewijs voor frauduleus handelen was niet geleverd. Dr.G. wees op verschillende externe factoren en omstandigheden die mede een verklaring voor de Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
1373
bevindingen zouden kunnen vormen. De commissie vond het daarom noodzakelijk onderzoek te doen naar de identiteit van de 438 door het centrum geïncludeerde patiënten en naar de follow-upgegevens van de studie. Helaas bleken de computerbestanden van de studiegegevens verloren te zijn gegaan. Op basis van de codelijsten van de farmaceutische firma bleek het echter mogelijk in de ziekenhuisadministratie gegevens te achterhalen van vrijwel alle patiënten. Nadat duidelijk was geworden dat op deze wijze de identiteit van de deelnemers kon worden bevestigd, voerde de commissie overleg met de toenmalige directie van het ziekenhuis over de mogelijkheid om inzage te krijgen in dossiers van patiënten. Onder verwijzing naar het Handboek gezondheidsrecht van Leenen9 werd geargumenteerd dat de gevraagde inzage in patiëntengegevens een vorm van externe toetsing van de zorgvuldigheid van medischwetenschappelijk onderzoek is die gangbaar is bij de huidige Europese richtlijnen voor good clinical practice.10 ‘Aangenomen mag worden dat patiënten daarmee akkoord gaan omdat de gegevens worden gebruikt als een direct sequeel van de behandeling waarvan de kwaliteit een belangrijk aspect is’ (bl. 210).9 Ook werd opgemerkt dat het hier om een therapeutisch experiment ging. De directie verleende haar medewerking aan inzage van de patiëntendossiers. Dr.G. werd geïnformeerd over het vervolg van de procedure. Ook zijn medewerking werd gevraagd en verkregen. Bij een steekproef van de patiënten werden de klinische en poliklinische dossiers bestudeerd. Vervolgens besloot de commissie tot een rechtstreekse verificatie van de deelname van patiënten aan de ESPS-2. Hierbij werd gekozen voor een benadering van de patiënten via hun huisarts. De huisartsen werd verzocht de betreffende patiënten mondeling of schriftelijk enkele vragen over deelname voor te leggen. Er werd aangegeven dat deelname aan de studie voor de patiënten onder meer had ingehouden: het ondertekenen van een formulier waarvan de tekst aangeeft dat men instemt met deelname; geneesmiddelenverstrekking in het ziekenhuis; gebruik van de medicijnen gedurende geruime tijd (2 jaar); iedere 3 maanden een vervolgafspraak bij de behandelend specialist. Op basis van de aldus verkregen gegevens voerde de commissie afrondende, informerende gesprekken met dr.G. en de directie van het ziekenhuis. Het bestuur van de NVN werd mondeling ingelicht over de bevindingen, daarna volgde een schriftelijke rapportage (oktober 1997). Resultaten. Door koppeling van de codelijsten van de farmaceutische firma aan de ziekenhuisadministratie bleek het mogelijk te zijn 425 van de 438 patiënten (97%) te identificeren. Van een steekproef van 149 patiënten werden de klinische dossiers onderzocht. Bij 113 patiënten (76%) was in de klinische status een vermelding van een herseninfarct (TIA of beroerte) te vinden. Uit de poliklinische dossiers bleek dat de overige 24% bekend was bij de neuroloog. Het waren dus in meerderheid patiënten die op basis van hun medische gegevens in aanmerking zouden kunnen zijn gekomen voor het multicentrische onderzoek. In het administratieve 1374
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
systeem en in de poliklinische dossiers bleken echter geen verwijzingen te vinden naar de inclusie en followup van patiënten in het kader van de ESPS-2. Bij de uitvoering van de follow-up voor de studie waren geen andere personen dan dr.G. betrokken geweest, noch voor de administratieve ondersteuning (het sturen van de schriftelijke uitnodigingen aan patiënten voor followupafspraken), noch voor het afnemen van de plasmamonsters of het verstrekken van de medicijnen. De neuroloog beheerde, bewaarde en verstrekte de trialmedicijnen naar eigen zeggen zelf, zonder tussenkomst van de apotheker van het ziekenhuis. Er vond in het kader van deze studie geen waarneming door collega-neurologen plaats. Vervolgens werd schriftelijk contact opgenomen met 56 huisartsen voor in totaal 115 patiënten. Er werden 78 ingevulde vragenformulieren ontvangen (respons: 78/115 = 68%). Bij 15 patiënten gaf de huisarts aan niet meer over gegevens te beschikken, doorgaans in verband met verhuizing van de patiënt. Zodoende resteerden 63 informatieve vragenformulieren. Het bleek dat de huisartsen 90% van de patiënten met klachten die konden wijzen op een herseninfarct (TIA/beroerte) naar het ziekenhuis hadden verwezen (57/63 = 90%; 95%-BI: 80-96). In 90% van de formulieren (57/63; 95%BI: 80-96) gaf de huisarts aan niet op de hoogte te zijn van deelname van zijn of haar patiënt aan het geneesmiddelenonderzoek; 2 huisartsen waren er wel van op de hoogte en 4 gaven hieromtrent twijfel aan. Deze 6 huisartsen legden de vragen niet aan hun patiënten voor. In 63% (40/63) van de gevallen legden de huisartsen vragen voor aan de patiënt. Van de 40 ondervraagde patiënten gaven er 36 (90%; 95%-BI: 76-97) aan niet deelgenomen te hebben aan het geneesmiddelenonderzoek; 4 patiënten wisten zich dit niet te herinneren. Er werd geen enkele patiënt gevonden die aangaf deelgenomen te hebben aan dit geneesmiddelenonderzoek. Bij 11 patiënten gaf de huisarts in een toelichting aan dat er medicijnen waren voorgeschreven, meestal acetylsalicylzuur of dipyridamol. In de overige 37% (23/63) van de gevallen legde de huisarts de vragen niet voor aan de patiënt. In de toelichting bij deze vragen werd als reden veelal opgegeven dat de patiënt overleden was of dat deze een aandoening had die beantwoording van de vragen belemmerde, zoals geheugenstoornis of afasie. In het licht van de resultaten van het onderzoek door de commissie waren de door de patiënten getekende ‘informed consent’-formulieren van belang. De neuroloog gaf aan dat deze niet meer in zijn bezit waren. Van de patiënten aan wie concreet was gevraagd of zij schriftelijke toestemming gegeven hadden (n = 18), gaf niemand aan een dergelijk formulier te hebben ondertekend. conclusie van de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie Naar de mening van de commissie werd het overtuigende bewijs dat geen inclusie en follow-up voor de studie hadden plaatsgevonden geleverd door het feit dat alle documentatie die tot bewijs van deelname had kunnen
dienen, ontbrak, en door het feit dat geen enkele patiënt aan wie de vraag over deelname was voorgelegd, aangaf daadwerkelijk deel te hebben genomen aan het betreffende geneesmiddelenonderzoek. Naar het oordeel van de commissie waren er geen aannemelijke andere verklaringen voor het gevonden resultaat. De non-respons in het onderzoek (veroorzaakt doordat aan sommige patiënten geen vragen werden voorgelegd door hun huisarts) was in redelijkheid niet in verband te brengen met de waarschijnlijkheid van een ontkennend of bevestigend antwoord op de vraag naar deelname aan het onderzoek. Ook wat de mogelijkheid van herinneringsbias (‘recall’-bias) betreft, was er geen reden om beïnvloeding van de resultaten in een bepaalde richting te veronderstellen; voor alle patiënten was er een vergelijkbare situatie bij het beantwoorden van vragen over een periode in het verleden. Mogelijk waren de resultaten van het onderzoek beïnvloed door de aandacht die de verdenking van fraude in de publiciteit had gekregen. Ook in dit geval was beïnvloeding van de resultaten in de waargenomen richting niet aannemelijk. De patiënten van de codelijsten van de farmaceutische firma bleken in de administratie van het ziekenhuis voor te komen en meestal een aandoening te hebben op basis waarvan zij voor het onderzoek in aanmerking hadden kunnen komen. Een alternatieve verklaring voor de bevindingen zou daarom kunnen zijn dat patiënten hadden deelgenomen aan dit geneesmiddelenonderzoek zonder dat zij zich daarvan bewust waren. In verband met de zorgvuldigheid die is vereist bij wetenschappelijk onderzoek bij patiënten zou dit een ernstige constatering zijn. De commissie achtte niet-bewuste deelname echter zeer onwaarschijnlijk, aangezien volgens de verklaring van de neuroloog de patiënten voor de follow-up gedurende 2 jaar iedere 3 maanden schriftelijk bericht zouden moeten hebben gekregen. Daarnaast bleek een deel van de patiënten in de betreffende periode acetylsalicylzuur of dipyridamol gebruikt te hebben in het kader van de reguliere zorg, schijnbaar zonder relatie met de studiemedicatie. De bevindingen bij de door de farmaceutische firma uitgevoerde statistische analyse van de follow-upgegevens en bij de analyse van de plasmamonsters waren geheel in overeenstemming te brengen met de bevindingen van de commissie. De commissie concludeerde dat het gerechtvaardigd was dr.G. te verdenken van onregelmatigheden bij deelname aan de ESPS-2. Zij achtte fraude door de neuroloog bewezen, in die zin dat hij de namen van bestaande patiënten had gebruikt zonder dat zij werkelijk geïncludeerd waren in de studie. Het bleek de commissie bij haar onderzoek dat ook in drie andere farmaceutische studies de bijdrage van de betrokken neuroloog ter discussie had gestaan. Bij twee hiervan waren bij de eindanalyse de gegevens die de neuroloog had verschaft buiten beschouwing gelaten. De commissie verrichtte geen nader onderzoek naar deze kwesties. Er ontbraken concrete gegevens over de motieven van de neuroloog voor zijn handelen in dezen. In de lite-
ratuur worden, naast financiële motieven, de volgende factoren genoemd die van invloed zouden zijn op het optreden van fraude: prestatie- en carrièredruk, vooringenomenheid omtrent de uitkomst van het onderzoek en het werken in wetenschapsgebieden waar exacte reproduceerbaarheid niet wordt verwacht.11 verdere ontwikkelingen Nadat de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie het rapport had uitgebracht aan de NVN stelde het bestuur van deze vereniging dr.G. in de gelegenheid daarop schriftelijk te reageren. Deze heeft van deze mogelijkheid geen gebruik gemaakt, maar heeft zijn lidmaatschap van de NVN opgezegd. Daarmee was de neuroloog juridisch aan het competentiebereik van de NVN onttrokken. Het bestuur van de NVN heeft vervolgens de conclusies van het rapport aanvaard en onderschreven. Het heeft de kwestie toegelicht tijdens een algemene ledenvergadering in december 1997. Het rapport werd niet openbaar gemaakt; de commissie en het bestuur van de NVN verschilden van mening over de inhoud en reikwijdte van de afspraken die hieromtrent waren gemaakt. Naar de mening van het bestuur van de NVN was de vertrouwelijkheid van de werkzaamheden van de commissie niet in overeenstemming met de – vooraf schriftelijk overeengekomen – openbaarmaking van de bevindingen. De commissie heeft wel in een sterk geanonimiseerde vorm haar resultaten en werkwijze in een brief aan The Lancet beschreven.12 Het ziekenhuis waar de neuroloog werkzaam was, beëindigde de toelatingsovereenkomst met hem. In 1999 kreeg de Inspectie voor de Gezondheidszorg inzage in het rapport van de commissie, waarna deze aangifte deed bij het Openbaar Ministerie en een klacht deponeerde bij het regionaal tuchtcollege. Medio 2001 oordeelde het tuchtcollege dat de handelwijze van de neuroloog een schending was van de norm van een verantwoorde patiëntenzorg en, meer in het algemeen, van de individuele patiëntenzorg. Dr.G. werd door het tuchtcollege voor een jaar geschorst.13 De rechtbank veroordeelde de neuroloog in september 2002 tot een boete van 130.000 euro of 180 dagen hechtenis wegens valsheid in geschrifte. Dit bedrag was even hoog als het bedrag dat de belastingdienst wegens verzwegen inkomsten nog van de neuroloog claimde. Justitie probeerde daarnaast in een aparte procedure 310.000 euro terug te vorderen.14 Het Openbaar Ministerie hoorde voor de bewijsvoering een deel van de door de neuroloog opgevoerde patiënten. Dezen verklaarden allen niet deelgenomen te hebben aan een geneesmiddelenonderzoek. Dit was geheel in overeenstemming met de bevindingen van de commissie. conclusies Naar de mening van de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie die deze casus bestudeerde, is het van belang om bij verdenking van fraude zo snel mogelijk een onafhankelijke commissie in te stellen ter bescherming van klokkenluiders en betrokkenen. Daarbij dient men ernaar te streven om de beoordeling zo kort Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
1375
mogelijk te laten duren (eerder enkele weken dan maanden). In sommige gevallen echter zal de commissie zelf een diepgaand onderzoek moeten instellen. Daarmee moet bij het samenstellen van de commissie rekening worden gehouden en daarvoor zal zij extra tijd nodig hebben. De opdrachtgever en de commissie zullen vóór de aanvang van het onderzoek ondubbelzinnige afspraken moeten maken over de openbaarmaking van de resultaten. Deze afspraken dienen schriftelijk te worden vastgelegd en aan de betrokkenen kenbaar te worden gemaakt. In de huidige casus hebben met name onduidelijkheden op dit vlak ertoe geleid dat de resultaten van het onderzoek van de commissie pas nu gepubliceerd konden worden. De opdrachtgever en andere betrokken instanties, zoals een ziekenhuisdirectie, zullen zich in een vroeg stadium moeten beraden op de juridische consequenties die de rapportage van de commissie mogelijk zal hebben en zij dienen zich voor te bereiden op het doen van de juiste stappen. Statuten van bijvoorbeeld wetenschappelijke verenigingen zouden procedureregels moeten bevatten voor situaties waarin er onregelmatigheden worden vermoed bij wetenschappelijk onderzoek. Zoals deze casus laat zien is de mogelijkheid van toegang tot individuele patiëntengegevens van groot belang. In het algemeen moeten overwegingen van informed consent en privacybescherming zorgvuldig worden afgewogen tegen onafhankelijke toetsing van patiëntengegevens ten behoeve van evaluatie en beleid. Nationale initiatieven ter bevordering van wetenschappelijke integriteit. In de afgelopen jaren zijn verschillende initiatieven ontplooid ter preventie van wetenschappelijk wangedrag en ter stimulering van melding en correcte behandeling van dit probleem.15 Preventie van wetenschappelijk wangedrag moet een belangrijk aandachtspunt zijn in onderwijs en opleiding van (klinisch) onderzoekers. In dit kader is de researchcode die het Academisch Medisch Centrum van de Universiteit van Amsterdam heeft opgesteld, een goede ontwikkeling. In deze researchcode zijn regels vastgelegd voor het omgaan met externe financiers.16 De Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW), de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) en de Vereniging van Samenwerkende Nederlandse Universiteiten (VSNU) hebben recent een landelijk meldpunt voor wetenschappelijk wangedrag ingericht bij de KNAW: het Landelijk Orgaan Wetenschappelijke Integriteit (LOWI). Dit landelijk meldpunt is gericht op universiteiten, NWO- en KNAW-instituten. Het zal een adviesfunctie vervullen in gevallen van vermeend wetenschappelijk wangedrag waarover, na behandeling in de instelling waar dit geval is gemeld, verschil van inzicht blijft bestaan. In de instellingen zelf worden meldpunten ingericht. Ter aanvulling van het LOWI is recent een commissie ingesteld die zich specifiek zal richten op het gezondheidsonderzoek, de commissie Wetenschappelijke Integriteit Gezondheidsonderzoek (WIG). De commissie WIG behandelt alle zaken van wetenschap1376
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
pelijke fraude binnen het domein van het gezondheidsonderzoek die niet vallen onder de verantwoordelijkheid van NWO, KNAW en universiteiten. Ook zaken aangaande dit tijdschrift en andere Nederlandse wetenschappelijke tijdschriften kunnen door de commissie WIG worden behandeld. Het LOWI en deze commissie werken derhalve complementair.15 17 Ontwikkelingen in andere landen. Vergelijkbare ontwikkelingen zijn er in andere landen. In de VS is de Office of Research Integrity actief met een breed scala aan activiteiten. In Denemarken is er een centraal meldpunt; in Noorwegen en Zweden ook, zij het op een andere organisatiebasis.18 In Duitsland is er in nationale regelgeving voorzien. In het Verenigd Koninkrijk geeft de Committee on Publication Ethics advies aan hoofdredacties bij verdenking van fraude; er is voorgesteld een algemene organisatie op te zetten. Gezien deze ontwikkelingen in Europese landen lijkt het van belang om, bijvoorbeeld in het kader van de Europese regelgeving voor good clinical practice, te streven naar een bundeling van ervaringen op dit gebied. De wetenschappelijke en financiële belangen in hedendaags medisch-wetenschappelijk onderzoek zijn groot. Zoals de beschreven casus laat zien, is het aantonen van fraude geen sinecure. Zowel preventieve maatregelen als heldere procedures voor melding en beoordeling zijn noodzakelijk. In Nederland zijn hiertoe recent belangrijke stappen gedaan. De hier beschreven casus heeft daartoe zeker bijgedragen. De auteurs waren leden van de onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie van de NVN. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract A case of fraud in a neurological pharmaceutical clinical trial. – This paper describes the laborious and lengthy path to clarification and disclosure in a case of fraud in a neurological pharmaceutical clinical trial in the Netherlands. A Dutch neurologist was suspected of irregularities within the context of the ‘European stroke prevention study 2’ (ESPS-2), a multicentre study into medicinal prophylaxis in patients who had suffered a stroke. The Netherlands Society of Neurology (NVN) established an independent inquiry committee for further investigation of the case. The identity of 425 of the 438 patients (97%) included in the trial by the neurologist could be retrieved. The majority of these patients were known to the neurologist with cerebral infarct. For a sample of 115 patients, the general practitioners (GPs) were contacted by means of a questionnaire. Ninety percent of the responding GPs were unaware of their patients’ participation in the pharmaceutical clinical trial. A total of forty patients were asked by their GP about participation: 36 (90%; 95%-CI: 76-97) indicated that they had not participated in the trial, and 4 could not remember. The committee concluded that the neurologist had committed fraud, in the sense that he had used the names of existing patients without these patients actually being enrolled in the study. The report of the independent committee was not made public; the committee and the NVN board differed in opinion on the interpretation and implications of the agreements
regarding this subject. Following prolonged legal action, the regional Disciplinary Board suspended the neurologist from practice for one year and the court of law sentenced him to 180 days imprisonment or a fee of 130,000 Euro. Based on the experience gained from this case, recommendations in case of suspicion of fraud are discussed, such as the timely appointment of an independent inquiry committee and the establishment of unambiguous agreements regarding the disclosure of the results of the investigation. Possible legal implications should be considered in advance by the organisations involved; statutes should provide regulations for procedural rules. In the Netherlands there now exists a National Body for Scientific Integrity and a committee for the Scientific Integrity of Healthcare Research to prevent scientific misconduct and to stimulate reporting and appropriate handling of this problem.
7
8 9
10 11 12
13 14
1 2 3 4 5 6
literatuur Lock S, Wells F, editors. Fraud and misconduct in medical research. Londen: British Medical Journal Publishing Group; 1996. Evered D, Lazar P. Misconduct in medical research. Lancet 1995; 345:1161-2. Abbott A. Researcher sues over ‘fraud’ sanction. Nature 1997; 390:652. Dyer C. Doctor admits research fraud. BMJ 1998;316:647. Kennedy D. More questions about research misconduct. Science 2002;297:13. Brumfiel G. Misconduct finding at Bell Labs shakes physics community. Nature 2002;419:419-21.
15
16 17 18
Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13. Enserink M. Fraud and ethics charges hit stroke drug trial. Science 1996;274:2004-5. Leenen HJJ. Handboek gezondheidsrecht. Deel I. Rechten van mensen in de gezondheidszorg. 3e dr. Alphen aan den Rijn: Samson Tjeenk Willink; 1994. Good clinical practice, internationaal richtsnoer voor het onderzoek met geneesmiddelen. Utrecht: Nefarma; 1998. Ganten D. Worse than pulp fiction: fraud in science. J Mol Med 1997;75:689-91. Hoeksema HL, Troost J, Grobbee DE, Wiersinga WM, Wijmen FCB van, Klasen EC. Fraud in a pharmaceutical trial. Lancet 2000; 356:1773. Crul BVM, Rijksen MP. Fraude in geneesmiddelentrial. Med Contact 2001;56:1745. Neuroloog krijgt boete. NRC Handelsblad 17 september 2002. Klasen EC, Overbeke AJPM. Melding van wetenschappelijk wangedrag in gezondheidsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146:1622-4. Vermeulen M. Researchcode in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam: nuttig. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1620-2. Maassen H. Firma List en Bedrog. Med Contact 2002;57:356-9. Nylenna M, Andersen D, Dahlquist G, Sarvas M, Aakvaag A. Handling of scientific dishonesty in the Nordic countries. National Committees on Scientific Dishonesty in the Nordic Countries. Lancet 1999;354:57-61. Aanvaard op 28 maart 2003
Bladvulling Een pestgodin Bombay. – The Lancet bevat een mededeeling, gelijk de somberste verbeeldingskracht nauwelijks zou kunnen bedenken. Tegen het einde van Februari heeft een vrouw, bhagirathi genaamd, verkondigd, dat de godin maha kali zich in haar geïncarneerd had en Bombay wilde bevrijden van de pest, mits de Regeering een rijstuitdeeling zou houden en zij zelf op een buffel door de stad zou mogen rijden, terwijl ter harer eere een volksfeest zou moeten worden gehouden en twee dagen lang alle werk, ook het spoorwegverkeer zou stilstaan. Had dit alles niet plaats, dan zou zij toch de zieken genezen. Reeds eenige dagen vóór de incarnatie had zij een stuk land gehuurd voor haar polikliniek, en een gele vlag en een muziekkorps lokten de bevolking aan. Van heinde en verre stroomden haar de zieken toe. Alleen in 18 dagen van Maart kwamen 839 patiënten tot haar, waaronder 687 lijders aan pest, 5 aan pokken en twee aan mazelen. De overigen leden aan onschuldige klierzwellingen. Zij kwamen geloopen, gedragen of in openbare vervoermiddelen. De godin behandelde alleen de zieken, die zij uitkoos, bij voorkeur de patiënten met gewone klierzwellingen zoodat de ‘genezen’ patiënten, te voet heengaande, een grooten indruk maakten. Het gevolg was, dat de betrekkingen der zieken voortdurend vochten en drongen om hun zieken vooraan te brengen opdat de godin hen zou begenadigen. De patiënten werden op den grond gelegd, en bhagirathi zoog dan eenige minuten lang hevig aan de pestbuil, dan werd deze krachtig met den voet en daarna met de hand gewreven. Nu werd een betelnoot tegen de bubo getrapt en weggeschopt. Eindelijk werd de bubo en het voorhoofd met menie ingewreven en geborsteld met een roede. Dan moest de patiënt opstaan; hij kreeg van de godin en haar helpster nog drie flinke
klappen op het voorhoofd en hij kon heengaan, na bloemen, geld en vruchten te hebben geofferd. De gevolgen van deze mishandeling als zij werkelijke pestlijders trof, laten zich denken. In één maand tijds zijn 23 personen bij den tempel der godin, bezweken, terwijl het gevaar voor verspreiding der ziekte niet te berekenen was, waar in den tijd van 19 dagen 326 rijtuigen gebruikt waren om zieken te vervoeren. Na het overwinnen van een aantal bezwaren van vormelijken aard kon tot een vervolging der vrouw worden overgegaan, welke evenwel nog een maand duurde en eindigde met een boete van 100 ropijen en het beletten van verdere gruweldaden. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47I:1425-6.) Verhitte strijd tegen likeur In een schoone redevoering drong lancereaux, toen het debat op zijpaden dreigde te geraken, er op aan dat toch de hoofdzaak in het oog gehouden zou worden, dat de Académie krachtig zou optreden tegen die talrijke schare van belanghebbenden bij de bereiding en den verkoop van de gevaarlijkste der alkoholische dranken en het hare doen zou om den verderen achteruitgang van het volk tegen te gaan. Te onpas was die aanmaning niet. Want het bleek zeer moeilijk tot overeenstemming te komen. Zelfs werd de discussie somtijds warm genoeg, zooals trouwens, wanneer over alkohol gesproken wordt, meer pleegt te gebeuren. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47II:731-2.)
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 12 juli;147(28)
1377
