1 PERBANDINGAN EKSPRESI PROTEIN Bax dan APOPTOSIS SEL TROFOBLAS PLASENTA ANTARA PREEKLAMPSIA BERAT/EKLAMPSIA DENGAN KEHAMILAN NORMOTENSI
COMPARISON OF BaX PROTEIN EXPRESSION AND APOPTOSIS INDEX OF TROPHOBLAST CELL BETWEEN SEVERE PREECLAMPSIA/ECLAMPSIA AND NORMOTENSIVE PREGNANCY
Vidia Sari, Rukmono Siswishanto, Diah Rumekti H
Vidia Sari, Rukmono Siswishanto, Diah Rumekti H
INTISARI
ABSTRACT
Latar belakang: Plasenta merupakan fokus sentral dan penting pada patogenesis terjadinya preeklampsia. Kegagalan sel trofoblas melakukan remodeling arteri spiralis akibat proses apoptosis yang berlebihan menyebabkan terjadinya iskemia uteroplasenter dan kerusakan sel endotel yang menimbulkan manifestasi klinis preeklampsia. Proses apoptosis yang berlebihan pada preeklamapsia terutama terjadi melalui jalur intrinsik intraseluler dimana ekspresi protein Bax pada membran mitokondria meningkatkan permeabilitas membran terhadap sitoktom C yang selanjutnya mengaktifkan caspase cascade sehingga terjadilah proses kematian sel. Tujuan penelitian: Membandingkan ekspresi protein Bax dan apoptosis sel trofoblas plasenta antara preeklampsia berat/eklampsia dengan kehamilan normotensi. Metode penelitian: Penelitian ini merupakan rancangan penelitian potong lintang dengan populasi penderita preeklampsia berat/eklampsia dan normotensi yang dirawat di RSUP Sardjito antara bulan Oktober 2011 hingga Maret 2012. Sampel plasenta didapatkan dari 43 kehamilan dengan preeklampsia berat/eklampsia dan 38 plasenta dari kehamilan normotensi. Pengamatan ekspresi protein Bax dengan teknik imunohistokimia dan untuk menghitung indeks apoptosis dengan teknik DNA terfragmentasi (Tunel). Analisis statistik menggunakan independent t test (p<0.05). Hasil: Ekspresi protein Bax lebih tinggi secara bermakna pada sel trofoblas plasenta preeklampsia berat/eklampsia dibandingkan kehamilan normotensi (1,7 vs 1,4, p=0.00). Ekspresi protein Bax berkorelasi positif secara bermakna dengan Mean Arterial Pressure dimana peningkatan MAP akan meningkatkan ekspresi protein Bax (r=0,01). Tidak terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik indeks apoptosis sel trofoblas plasenta antara preeklampsia berat/eklampsia dengan kehamilan normotensi (23,8 vs 35,5, p= 0.10). Kesimpulan: Ekspresi protein Bax lebih tinggi secara bermakna pada kehamilan preeklampsia berat/eklampsia dibandingkan kehamilan normotensi.Tidak ada perbedaan bermakna indeks apoptosis plasenta kehamilan preeklampsia berat/eklampsia dengan kehamilan normotensi. Kata kunci: trofoblas, preeklampsia berat/eklampsia, protein Bax, apoptosis.
Background: Placenta is a central and important focus on the pathogenesis of preeclampsia. Failure of trophoblast cell to the spiral arteries remodeling process due to excessive apoptosis causes uteroplacenter ischaemia and damage of endothelial cells that give rise to clinical manifestations of preeclampsia. Excessive throphoblast apoptosis in preeclampsia mainly occurs through the intrinsic pathway in which expression of Bax protein increases mitocondrial membranes permeability of cytochrom C which further activate the caspase cascade and become involved in the process of cell death. Objective: To compare the expression of Bax protein and throphoblastic apoptosis process between severe preeclampsia/eclampsia and the normotensive pregnancy. Methods: Cross sectional study which consist of 43 severe preeclampsia/eclampsia pregnancies and 38 third trimester normotensive pregnancies, recruited between October 2011 – March 2012. Trophoblastic Bax protein expression is measured by imunohistochemical staining technique and trophoblast apoptosis process is examined by the Tunel assay. Statistical analysis using the independent t test (p<0.05). Results: Bax protein expression was significantly higher in trophoblast cell of severe preeclampsia/eclampsia compared to normotensive pregnancy (1.7 vs 1.4, p=0.00). Bax expression positively correlated (r=0.01) with mean arterial pressure which is increasing of the mean arterial pressure will increase the expression of the Bax protein. There was no significant difference in trophoblastic apoptosis index between severe preeclampsia/eclampsia pregnancy and normotensive pregnancy (23.8 vs 35.5, p= 0.10). Conclusions: Bax protein expression was significantly higher in severe preeclampsia/eclampsia than normotensive pregnancy. There was no significantly difference in trophoblast apoptosis index between severe preeclampsia/eclampsia and normotensive pregnancy. Keywords: trophoblast, severe preeclampsia/eclampsia, Bax protein, apoptosis.
2 PENDAHULUAN
terjadi melalui dua jalur yang berbeda yaitu jalur ekstrinsik
Preeklampsia adalah penyakit yang melibatkan
atau yang dimulai dari death receptor atau sebagai respon
dengan
dari stimuli eksogen seperti sitokin dan jalur intrinsik atau
Walaupun
jalur mitokondria yang pada akhirnya akan menjadi satu.
kebanyakan berakhir dengan baik, tetapi preeklampsia
Fase eksekusi pada proses apoptosis diperantarai oleh
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan
kaspase 3 dan kaspase 6 yang berperan sebagai
mortalitas maternal dan perinatal. Pada pengamatan
eksekusioner. Sebagai kaspase efektor, kaspase 3,6,dan 7
bahwa terapi definitif pada preeklampsia adalah dengan
memecah beberapa protein seluler penting termasuk DNA
melahirkan plasenta, kejadian preeklamsia tinggi pada
yang memperbaiki enzim-enzim, lamina nukleus dan
ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan
protein
kembar, dan preeklampsia dapat timbul pada kehamilan
karekteristik
mola dimana plasenta berkembang tanpa adanya fetus
membrane blebbing, dan penyusutan sel. Pada jalur
menunjukan plasenta merupakan fokus sentral dan bagian
ekstrinsik apoptosis diperantarai oleh anggota TNF death
yang terpenting pada patogenesis terjadinya preeklampsia.
receptor family yang merupakan bagian dari TNF-receptor
Perkembangan plasenta yang normal tergantung
(TNF-R) superfamily dan mempunyai bagaian terminal C
dari diferensiasi dan invasi dari trofoblas. Selama proses
yang terdiri dari 80 asam amino yang diketahui berperan
diferensiasi
cepat
dalam proses kematian. Tidak seperti jalur ekstrinsik
membelah untuk membentuk hubungan antara ibu dan
dimana tergantung dari sinyal death receptor, pada jalur
embrio sedangkan sub populasi trofoblas yang lain
intrinsik
melakukan
mitokondria
multisistem
dalam
kehamilan
yang
ditandai
kenaikan tekanan darah dan proteinuria.
dan
invasi,
invasi
pada
sel
trofoblas
desidua
secara
untuk
melakukan
sitoskletal.
Hal
apoptosis
sinyal
ini
seperti
apoptosis
sebagai
menerangkan kondensasi
diperantarai
respon
gambaran
terhadap
nucleus,
langsung stres
dari
seperti
remodeling arteri spiralis sehingga meningkatkan aliran
kerusakan DNA atau kehilangan faktor pertumbuhan. Jalur
darah ke plasenta untuk perkembangan fetus. Sebagai
mitokondria dapat diaktifasi oleh p53 suatu protein supresi
organ yang berkembang plasenta melakukan remodeling
tumor yang mengaktifkan kerja dari proapoptotik Bcl-2.
jaringan secara konstan yang dicirikan oleh proses
Jalur ekstinsik dan intrinsik tidak berdiri sendiri karena p53
apoptosis yang fungsional. Setelah terjadi proliferasi dan
dapat
diferensiasi menjadi sub tipe sel yang spesifik, sel trofoblas
receptor dan jalur mitokondria dapat memperkuat sinyal
yang
yang dihantarkan oleh jalur death receptor sehingga
sudah
mengalami
penuaan
secara
selektif
disingkirkan dan diganti dengan sel trofoblas yang baru
juga
meningkatkan
ekspresi
beberapa
death
terdapat hubungan antara kedua jalur tersebut.
tanpa mempengaruhi sel yang ada di sekitarnya. Sel yang
Pada preeklampsia terjadi invasi trofoblas yang
mengalami apoptosis didapatkan pada plasenta kehamilan
terhambat, vaskulitis, trombosis dan iskemia dari plasenta.
normal baik pada sisi maternal maupun sisi fetal dan
Kelainan pada plasenta tampaknya lebih berpengaruh
proses apoptosis berperan pada terjadinya attachment dan
terhadap terjadinya preeklampsia dibandingkan janin.
invasi
spiralis,
Meskipun etiologinya masih tetap harus dicari secara jelas
diferensiasi trofoblas, dan proses toleransi imun pada
tetapi semua berpusat pada disfungsi endotel. Menurut
antigen paternal yang diekspresikan oleh sel trofoblas.
teori iskemia plasenta, disfungsi sel endotel terjadi akibat
trofoblas,
proses
transformasi
arteri
yang
proses hipoksia. Trofoblas yang terpapar hipoksia secara
dengan
in vitro menyebabkan proses apoptosis terjadi berlebihan
mengaktifkan program bunuh diri internal yang diatur
sehingga invasi sitotrofoblas ke dalam miometrium menjadi
dengan ketat. Kematian sel terprogram atau apoptosis
dangkal dan remodeling arteri spiralis pada uterus terjadi
berperan penting dalam homeostasis sel dan remodeling
tidak
jaringan, terutama pertumbuhan plasenta. Gambaran
uteroplasenter. Plasenta yang mengalami hipoksia ini
morfologik apoptosis meliputi pengeriputan sel, kondensasi
kemudian
serta fragmentasi kromatin, pembentukan lepuh pada sel
kedalam sirkulasi maternal yang menimbulkan respon
serta
inflamasi dan
Apoptosis terprogram
merupakan
dimana
fragmentasinya
difagosit oleh makrofag.
terjadi
menjadi
kematian kematian
benda
sel sel
apoptosis
dan
10
Mekanisme apoptosis terdiri dari fase inisiasi (pengaktifan kaspase) dan fase eksekusi. Inisiasi apoptosis
lengkap
selanjutnya
mengeluarkan
menimbulkan
faktor
toksin
menyebabkan kerusakan
dari
iskemia
plasenta
sel endotel.
Hipoksia menimbulkan opoptosis terutama melalui jalur intrinsik (mitochondrial pathway).
11
3 Hipoksia menyebabkan aktifitas antiapoptotis Bcl2 familly terhambat sehingga mengaktifkan peran dari
plasenta dari kehamilan normotensi sebagai kelompok kontrol.
protein Bax yang meningkatkan permeabilitas membran mitokondria
terhadap
sitokrom
C
yang
selanjutnya
Ekspresi semiquantitative
protein
Bax
diukur
immunohistochemical
dengan scoring
cara system
berikatan dengan apoptosis protease activating factor-1
(HSCORE). Perhitungan nilai HSCORE ekspresi protein
(APAF-1)
Bax dilakukan oleh dua orang pemeriksa dan dilakukan uji
dan
membentuk
apoptosome
yang
akan
mengaktifkan kaspase 9. Kaspase 9 selanjutnya akan
kesesuaian
antar
observer
mengaktifkan
didapatkan
nilai
kappa
kaspase 3 12
sehingga terjadilah proses
dengan
0.802
uji
yang
kappa
dan
menunjukkan
Dari sini dapat disimpulkan bahwa protein
kesesuaian yang kuat diantara kedua observer. Sel
Bax berperan penting pada terjadinya apoptosis sel
trofoblas yang mengalami apoptosis dihitung dengan
trofoblas preeklampsia.
menggunakan indeks apoptosis dimana prosentase sel
kematian sel.
yang positif dengan pengecatan Tunel dicirikan dengan CARA PENELITIAN
warna coklat pada inti sel dibandingkan dengan total
Penelitian dilakukan menggunakan desain studi potong lintang. Subyek penelitian dibagi menjadi dua
jumlah sel yang dihitung pada pembesaran kuat (400x) di lima lapangan pandang.
kelompok yaitu kelompok preeklampsia berat/eklampsia dan kelompok normotensi. Populasi penelitian adalah penderita preeklampsia berat atau eklampsia dengan usia kehamilan 28 – 40 minggu dan kehamilan normotensi
Tabel 1 menunjukan komparabilitas subyek kedua kelompok penelitian. Tidak terdapat perbedaan bermakna secara statistik antara kedua kelompok pada variabel umur ibu dan paritas.
selama bulan Oktober 2011 hingga Maret 2012. Subyek penelitian adalah populasi yang menenuhi kriteria inklusi
Tabel 1. Komparabilitas Subyek Penelitian
dan terlepas dari kriteria eksklusi, dirawat di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Terhadap mereka terlebih dahulu
Preeklampsi a Berat/Eklam psia (n = 43)
Normotensi (n = 38)
Mean ± SD
Mean ± SD
Umur ibu
28.4 ± 6.8
Paritas
dimintakan persetujuan untuk dilibatkan dalam penelitian. Kriteria inklusi adalah pasien preeklampsia berat atau eklampsia dengan umur
kehamilan 28-40 minggu
Perbedaan rerata (CI 95%)
P
28.4 ± 7.1
0.05 (-3.01 – 3.12)
0.97
0.6 ± 0.8
1.0 ± 1.3
0.37 ( -0.86 – 0.11)
0.13
Usia kehamilan
36.0 ± 2.5
38.6 ± 1.1
2.58 ( -3.46 – (-1.71))
0.00
Sistolik
166.7 ± 20.8
114.2 ± 7.2
52.51 (45.74 – 59.28)
0.00
Diastolik
106.4 ± 17.4
76.3 ± 6.7
30.10 (24.35 – 35.86)
0.00
MAP
126.5 ± 16.8
88.7 ± 6.4
37.75 (32.2 – 43.3)
0.00
BMI
28.1 ± 5.4
25.9 ± 4.3
2.17 (0.02 – 4.32)
0.04
Variabel
dan setuju untuk masuk dalam penelitian. Kriteria eksklusi adalah pasien dengan penyakit penyerta (korioamnionitis, hipertensi kronik, diabetes, sistemik lupus eritematosus, penyakit sickle cell, penyakit tiroid, penyakit jantung, astma bronkiale, kejang oleh karena sebab lain, HIV, janin dengan kelainan kongenital mayor). Setiap kelompok mendapat perlakuan yang sama pada pengambilan jaringan plasenta yang kemudian dikirim ke laboratorium histologi FK UGM untuk dilakukan pengecatan secara immunohistokimia pada pemeriksaan ekspresi protein Bax dan dikirim ke laboratorium PA FK UGM untuk dilakukan pengecatan Tunel untuk melihat indeks apoptosis sel trofoblas. HASIL dan PEMBAHASAN Pengumpulan sampel penelitian dilakukan selama 5 bulan yang dimulai pada bulan oktober 2011 sampai dengan bulan maret 2012. Dalam penelitian ini didapatkan
Terdapat
perbedaan
rerata
umur
kehamilan,
81 plasenta yang memenuhi syarat sebagai subyek
tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, mean
penelitian yang dibagi menjadi dua kelompok, yaitu
arterial pressure (MAP), dan body mass indeks (BMI) yang
sebanyak
bermakna antara kelompok preeklampsia berat dan
43
plasenta
dari
kehamilan
dengan
preeklampsia berat sebagai kelompok kasus dan 38
normotensi.
Rerata
usia
kehamilan
pada
kelompok
4 preeklampsia berat (36.0±2.5) lebih rendah dibandingkan rerata
usia
kehamilan
pada
kelompok
normotensi
Tabel 3. Perbandingan Indeks Apoptosis Plasenta Kehamilan Preeklampsia Berat/Eklampsia Dibandingan
(38.6±1.1) dengan nilai p = 0.00. Rerata tekanan darah
Dengan Kehamilan Normotensi
sistolik (166.7±20.8) dan diastolik (106.4±17.4) pada kelompok preeklampsia berat lebih tinggi secara bermakna
Preeklampsia Berat/Eklampsia (n = 24)
(p = 0.00) dibandingkan tekanan darah sisitolik (144.2±7.2) dan tekanan darah diastolik (76.3±6.7) pada kelompok
Normotensi (n = 24) Perbedaan rerata (CI 95%)
P
11.79 (-26.04 – 2.46)
0.10
Variabel
normotensi. Rerata MAP pada kelompok preeklampsia berat (126.5±16.8) lebih tinggi dibandingkan rerata MAP
Mean ± SD
Mean ± SD
23.8 ± 21.5
35.5 ± 27.2
pada kelompok normotensi (88.7±6.4) dengan kemaknaan nilai p = 0.00. Beda rerata BMI pada kedua kelompok adalah 2.17 dengan kemaknaan nilai p = 0.04 dimana
Indeks apoptosis
rerata BMI pada kelompok preeklampsia berat (28.1±5.4) lebih besar dari pada kelompok normotensi (25.9±4.3).
Pada tabel 4 didapatkan bahwa umur ibu, paritas,
Tabel 2 menunjukan perbandingan rerata ekspresi protein Bax pada plasenta antara kelompok preeklampsia
dan BMI tidak memiliki korelasi yang bermakna secara statistik dengan ekspresi protein Bax.
berat dan normotensi. Rerata ekpresi protein Bax pada kelompok
preeklampsia
dibandingakan
berat
kelompok
(1.7±0.2)
normotensi
lebih
(1.4±0.3)
tinggi
Tabel 4. Korelasi Antara Variabel Luar dengan Ekspresi
dan
Protein Bax
bermakna secara statistik (p = 0.00). Ekspresi Protein Bax Tabel 2. Perbandingan Ekspresi Protein Bax Plasenta
Variabel
Kehamilan Preeklampsia Berat/Eklampsia Dibandingan
R
p
N
Umur ibu
0.036
0.75
81
Paritas
-0.036
0.75
81
Usia Kehamilan
-0.279
0.01
81
Sistolik
0.302
0.01
81
Diatolik
0.263
0.02
81
MAP
0.291
0.01
81
BMI
0.108
0.34
81
Dengan Kehamilan Normotensi
Variabel
Ekspresi Bax
Preeklampsia Berat/Eklampsia (n = 43)
Normotensi (n = 38)
Mean ± SD
Mean ± SD
1.7 ± 0.2
1.4 ± 0.3
Perbedaan rerata (CI 95%)
P
0.23 (0.13 – 0.34)
0.00
Rerata indek apoptosis plasenta kehamilan dengan preeklampsia berat (23.8±21.5) lebih rendah dari rata-rata indek
apoptosis
plasenta
kehamilan
normotensi
(35.5±27.2) dan tidak ada perbedaan yang bermakna secara statistik (p = 0.10) pada rerata indek apoptosis pada kedua kelompok tersebut.
Usia kehamilan memiliki korelasi yang bermakna secara statistik
(p = 0.012) dengan ekspresi protein Bax.
Nilai korelasi Pearson sebesar
-0.279 menunjukan
kekuatan korelasi yang lemah dengan arah korelasi yang negatif dimana semakin muda usia kehamilan maka semakin tinggi ekspresi protein Bax. Korelasi antara tekanan darah sistolik dengan ekspresi protein Bax bermakna secara statistik (p = 0.01) dan nilai korelasi Pearson 0.302 menunjukan korelasi positif dengan kekuatan korelasi yang lemah. Korelasi
5 positif ini menjelaskan bahwa semakin tinggi tekanan
Tabel 6. Analisis ANCOVA
darah sistolik akan meningkatkan ekspresi protein Bax. Korelasi antara tekanan darah diastolik dengan ekspresi protein Bax bermakna secara statistik (p = 0.02)
Variabel
F
p
Umur Kehamilan Sistolik Diastolik MAP BMI PEB
0.445 0.013 0.253 0.192 0.194 8.190
0.51 0.61 0.66 0.66 0.91 0.01
dan nilai korelasi Pearson 0.263 menunjukan korelasi positif dengan kekuatan korelasi yang lemah. Korelasi positif ini menjelaskan bahwa semakin tinggi tekanan darah diastolik akan meningkatkan ekspresi protein Bax. Korelasi antara MAP dengan ekspresi protein Bax bermakna secara statistik (p = 0.008) dan nilai korelasi Pearson
0.291
kekuatan
menunjukan
korelasi
menjelaskan
yang
bahwa
korelasi
lemah.
semakin
positif
Korelasi tinggi
dengan
positif
MAP
ini
akan
meningkatkan ekspresi protein Bax.
Proses invasi arteri spiralis yang tidak adekuat dan sempurna karena proses apoptosis yang berlebihan
Kebermaknaan korelasi usia kehamilan, tekanan
sehingga
menimbulkan
hipoksia
dan
iskemia
pada
darah sisitolik, tekanan darah diastolik, dan MAP dengan
plasenta lebih jelas terjadi pada early onset preeklampsia
ekspresi protein Bax selanjutnya dinilai dengan analisis
(usia kehamilan < 34 minggu) sehingga kebanyakan kasus
multivariat regresi linear.
early onset preeklampsia disertai dengan kejadian intra memiliki
6 uterine growth retardation. Pada penelitian ini didapatkan
pengaruh bermakna terhadap ekspresi protein Bax dengan
pada kelompok preeklampsia berat/eklampsia 86% terjadi
korelasi sebesar 0.291 yang menunjukan kekuatan korelasi
pada usia kehamilan > 34 minggu dengan rata-rata terjadi
yang lemah dan arah korelasi yang positif dimana
pada usia kehamilan 36 minggu sehingga proses apoptosis
peningkatan MAP akan meningkatkan ekspresi protein
trofoblas diduga tidak lagi memiliki peran yang besar pada
Bax.
terjadinya
Tabel
5
menunjukan
bahwa
MAP
Langkah 1
Langkah 2
Langkah 3 Langkah 4
Umur kehamilan Tekanan darah sistolik Tekanan darah diastolik MAP Konstanta Umur Kehamilan Tekanan darah diastolik MAP Konstanta Umur Kehamilan MAP Konstanta MAP Konstanta
Koefisien
Koefisien korelasi
-0.021 -0.029 -0.062 0.093 2.143
-0.182 -3.309 -4.628 7.840
-0.019 -0.004 0.006 2.020
-0.166 -0.325 0.517
-0.020 0.002 2.050 0.003 1.195
-0.172 0.199 0.291
Besar sampel yang kecil pada pengukuran indeks p
apoptosis diduga juga mempengaruhi tidak ada beda indeks apoptosis pada kedua kelompok.
0.17 0.49 0.47 0.47 0.00
Kelemahan penelitian ini adalah tidak dilakukan kontrol (matching) pada umur kehamilan saat sampling. Ekpsresi protein Bax dan apoptosis pada plasenta meningkat
pada
kehamilan
normal
seiring
dengan
0.19 0.48 0.27 0.00
bertambahnya usia kehamilan dan pada kehamilan dengan
0.18 0.12 0.00 0.01 0.00
dan kontrol yang tidak sama usia kehamilannya tidak dapat
Pada tabel 6 dilakukan analisis multivariat dengan analisis kovarian (ANCOVA) untuk mengetahui hubungan antara variabel tergantung, variabel bebas, dan variabel luar. Dari analisis tersebut didapatkan bahwa hanya preeklampsia berat yang mempengaruhi ekspresi protein Bax (p = 0.01).
preeklampsia/eklampsia
apoptosis pada kelompok kasus dan kelompok kontrol.
Variabel Luar Terhadap Ekspresi Protein Bax
Variabel
klinis
sehingga hal ini menyebabkan tidak ada bedanya indeks
Tabel 5. Analisis Multivariat Regresi Linear Pengaruh
Langkah
manifestasi
preeklampsia, IUGR, dan diabetes.
3
Sehingga ekspresi
protein Bax dan apoptosis pada kedua kelompok kasus
dijelaskan secara pasti apakah karena preeklampsia atau karena peningkatan usia kehamilan.
6 KESIMPULAN Ekspresi berat/eklampsia normotensi.
protein lebih
Indeks
berat/eklampsia
tidak
Bax
tinggi
pada
preeklampsia
dibandingkan
apoptosis berbeda
pada
kehamilan
preeklampsia
dengan
kehamilan
normotensi.
DAFTAR PUSTAKA 1.
2.
3.
Ashe PC, Berry MD. (2003) Apoptotic Signaling Cascades. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry,27,pp.199-214. Crocker I. (2007) Gabor Than Award Lecture 2006: Pre-Eclampsia and Villous Trophoblast Turnover: Perspectives and Possibilities. Placenta.21,pp,4-13. Cobellis L, Falco M, Torella M.(2007) Modulation of Bax Expression in Physiological and Pathological Human Placentas Troughout Pregnancy. In Vivo.21,pp.777-784.
4.
Chavez SL, Abrahams VM, Mor G.(2005)The Role of Apoptosis in the Regulation of Trophoblast Survival and Differentiation during Pregnancy. Endocrine Reviews, 26(7),pp.877–897.
5.
Dekker G A, Sibai B M.(1998). Etiology and Pathogenesis of Preeclampsia:Current Consepts. Am J Obstet Gynecol, 179, pp.1359-1375.
6.
Hladunewich M, Karumanchi S A, Lafayette R. (2007) Pathophysiology of Clinical Manifestations of Preeclampsia.Clin J Am Soc Nephrol,2,pp.543-549.
7.
Huppertz B. (2008): Placental Origins of Preeclampsia: Challenging the Current Hypothesis. Journal of AHA,5, pp.1970-975.
8.
Heazell A E, Buttle H R, Baker P N, Crocker I P. (2008): Altered Expression of Regulators of Caspase Activity Within Trophoblast of Normal Pregnancies and Pregnancies Complicated by Preeclampsia. Reproductive Sciences, 15,pp.1034-1043.
9.
Himpunan Kedokteran Feto Maternal POGI. (2005): Pedoman Pengelolaan Hipertensi Dalam Kehamilan nd di Indonesia, 2 ed.
10. Keman K, Presetyorini N, Langgar M J. (2009): Perbandingan ekspresi p53, Bcl-2, dan Indeks Apoptosis Trofoblas pada Preeklampsia/Eklampsia dan Kehamilan Normal. Majalah Obstetri dan Ginekologi Indonesia,33-3, pp.151-159. 11. Kumar, Abbas, Fausto. (2010). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Saunders,pp.111. 12. Levy R. (2005): The Role of Preeclampsia. IMAJ,7,pp.178-181.
Apoptosis
In
13. Levy R, Smith SD, Chandler K, Sadovsky Y, Nelson M. (2000): Apoptosis in Human Cultured Trophoblast is Enchanced by Hipoksia and Diminished by
Epidermal Growth Factor. Physiol,278,pp.982-988.
Am
J
Physiol
Cell
14. Leung D, Smith SC, To KF, Sahota DS.(2001).Increased Placental Apoptosis in Pregnancies Complicated by Preeclampsia.Am J Obstet Gynecol,184,pp.1249-50. 15. Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R.(2011). Placental Lessions Associated With Maternal Underperfusion are more frequent in early onset than in late onset preeclampsia. J Perinant Med,39 (6)November,pp.641-652. 16. Robbert JM, Hubel CA.(2009)The Two Stage Model of Preeclampsia: Variations on the theme. Placenta,23,pp.S32-S37. 17. Sharp A, Haezell AE, Crocker I, Mor G.(2010) Placental Apoptosis in Health and Disease.Am J Reprod Immnunol,64(3) September,pp.159-169. 18. Teguh M, Mose JC, Effendi JS, Hernowo BS (2010).Peningkatan ekspresi Kaspase 3 pasenta pada preeclampsia serta pengaruhnya terhadap berat badan bayi dan tekanan darah ibu. Majalah Obstetri dan Ginekologi Indonesia, 34-1,pp.3-6.
7
