Előadás a ‘drogokról’ SzTE ÁOK
Drogok és addikciók különböző kultúrákban
Benyhe Sándor MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézet 2009. szeptember 15.
Előadás a ‘drogokról’ SzTE ÁOK
Heroin, kokain, kannabisz:
neuronális kötődés és hatásmechanizmusok
Benyhe Sándor MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézet 2009. szeptember 15.
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: ‘drug’ = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: ‘drug’ = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Ipecacuana radix
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: ‘drug’ = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi a drog? Gyógyszerészet: formulázott gyógynövény készítmény Angol nyelvterületen: ‘drug’ = gyógyszer Köznyelvi jelentés: kábítószer
Alapfogalmak Mi az addikció? Drogfüggés, függőség, kábítószer-függőség
(dependencia)
Alapfogalmak Mi az addikció? Tolerancia
Fizikai függőség
Pszichikai függőség
Alapfogalmak Mi az addikció? Hatáscsökkenés, dózisnövelés
Megvonási tünetek
Sóvárgás, drogkeresés
Tolerancia (1) Dózis
Idő (pl. naponta egy-egy adag)
Tolerancia (2) d
is
óz
Idő (napok)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus)
Alkohol
Altató- és nyugtatószerek Nikotin
Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus)
Alkohol
Altató- és nyugtatószerek Nikotin
Kábító-fájdalomcsillapítók Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus)
Alkohol
Altató- és nyugtatószerek Nikotin
Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus)
Alkohol
Altató- és nyugtatószerek Nikotin
Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Visszaélést kiváltó szerek (abúzus)
Alkohol
Altató- és nyugtatószerek Nikotin
Kábító-fájdalomcsillapítók (narkotikumok) Stimulánsok (pszichostimulánsok) Hallucinogének Inhalánsok (szipu)
Propofol
Serkentők
Barbiturátok Kokain Ecstasy
„Kábítók”
Morfin Heroin
Kannabisz Szipu Amfetamin Salvia PCP Ergotamin Meszkalin LSD Pszilocibin Hallucinogének
Mák
Ópiumszüret a 17. században
Kínai „ópiumbarlang”
Manila, Fülöp-szigetek
Készül az „anyag”
Irán
Utcai ópiumszívó
Shanghi
„Ópiumkalács”
Ópium háborúk (1840-1858)
Baudelaire
Csáth Géza
Vaszary János
Az ópiumszívó álma
Az „Arany háromszög”
Illegális ópiumtermelés
Ópium alkaloidák több mint 25
?
Ópium alkaloidák több mint 25
Morfin (analgetikum) Kodein (köhögés ellenes szer) Thebain (görcskeltő hatóanyag, szintetikus alapanyag) Papaverin (simaizom-lazító, görcsoldó)
Heroin
Heroin: Szabadalmaztatott gyógyszer
Bayer Gyógyszergyár, 1897
CH3CO-O
HEROIN
CH3CO-O
CH3O
KODEIN
HO
AZ OPIOIDOK, OPIÁTOK KUTATÁSA FÁJDALOM
? FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS (morfin, fentanil)
DROGFÜGGŐSÉG (heroin)
FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS OPIÁTOKKAL Orvosi alkalmazás
morfin
•Rákbetegség •Sebészet •Szülészet MORFIN
Visszaélés
morfin
KÁBÍTÓSZER-FÜGGŐSÉG
•Tolerancia •Dependencia •Addikció
Korai hipotézis volt, hogy a biológiailag aktív vegyületek (alkaloidák, gyógyszerek, toxinok stb.) hatásainak a szervezetben való megkötődés az előfeltétele
„Corpora non agunt nisi fixata” (Paul Ehrlich, 1913)
RECEPTOR - TEÓRIA 1973 Az első receptor biokémiai azonosítása a specifikus kötődés bizonyításával
RECEPTOROK AGY
IDEGSEJT
RECEPTOR FEHÉRJE
SEJTMEMBRÁN
Receptor-kapcsolt G-fehérjék alapműködései a sejtben
Az opioid receptorok vázlatos szerkezete
Opioid receptors: schematic view
belonging to the GPCR receptor family
Az opioid receptorok heterogenitása Nevezéktan
-receptor MOP
-receptor DOP
-receptor KOP
Agonista prototípus
morfin
enkefalinok
ketociklazocin
Naloxon antagonizmus
++++
+++
++
7TM; 400 aa.
7 TM; 372 aa.
7 TM; 380 aa.
5
2
2
Protein szerkezet Glikozilációs helyek száma
Kromoszómás humán 6. q25 génlokalizáció
humán 1. p34
humán 8. q11.2
TÉRSZERKEZET Levezetése a rodopszin szerkezetéből
Kristályszerkezet elemzése röntgendiffrakcióval
Ligand docking
Egy másik feltételezés szerint hogy a bioaktív hatóanyagok a szervezet saját molekuláik hatásait utánozhatják vagy modulálhatják
Természetes opioid peptidek vagy
ENDORFINOK
(endogén morfin = „endorfin”) Enkefalinok (1975)
-endorfin Dinorfin …
Neuropeptidek bioszintézise
Propeptid (PP)
Részlegesen processzált peptid
Aktív peptid
Inaktív fragmentum
Prepropeptid (PPP)
mRNS transzlációja
Aktív peptid fragmentum
Opioid prekurzor polipeptidek ATG
STOP
poli A
Génszerkezet exon I
A
exon II (149bp)
1
A propeptidek szerkezeti sémája
exon III (452bp)
B
50
100
exon IV (414bp)
C
150
200
250
hPPENK ccc 1
cc c 50
267 100
150
200
250
hPPDYN ccc
szignál peptid
cc c
254
Met-enkefalin 1
Leu-enkefalin
50
100
150
200
250
hPPOMC cc
cc
267
Afrikai karmos béka
Xenopus laevis
Enkefalinok és opiátok Szerkezeti összevetés Leu-enkefalin
Morfin
Tyr1
HO
HO
HO
Tyr1
‘A’-gyűrű
HO
Leu5
Met-enkefalin
NH2
Phe4
C=O
Gly3
Gly2
O
1-4 -kanyar
NH2
C=O HO Met-enkefalin
YGGFL
N-CH3
HO Morfin
Met5
Gly2
Phe4
Gly3
YGGFM 2-5 -kanyar
Antgonista Morfin Agonista
Naltrexon
Miózis
Midriázis
‘Designer drug Designer heroin’
Meperidine
MPPP
MPTP
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Parkinsonkór
Parkinsonkór
Stimulánsok (Serkentők)
Kokain
Kokalevelek…
„Fogyasztási” módok és készítmények
„Drogos” Cocain kellékek: parafernáliák
KOKAIN Nem kábító-típusú „kábítószer” (pszichostimuláns) Jelentős gyógyszertani múltja van
Rokonai az amfetaminok, ecstasy stb. Sem klasszikus endogén ligandja, sem receptora nincs Transzportfehérjékhez kötődik, felvétel-gátló (‘uptake-inhibitor’)
Dopamin-transzporter
Dopamin-transzporter
A kokain gátolja a dopamin viszavételét (transzport, ‘reuptake’) Dopamin visszavétel
Dopamin felszabadulás Ingerület
Agyi glükózfelhasználás tomográfiás (PET) elemzése
Maradona
MDMA
‘Colt-tail’
‘Ma Huang’
Mick Jagger
The Rolling Stones
Indiai kender
Cannabis sativa Fűűű
„Vadkender” Ambrosia elatior
Parlagfű
A S S A S S I N S
Keresztes háborúk
Hashish
‘assassins’
„Drogos” kellékek: parafernáliák
Kannabisz drogok
Kannabisz-hatóanyagok (kannabinoidok) Gyógyszer a múltban
Indiai kender „drogok”
hasis marijuana, fű 9-Tetrahidrocannabinol, THC
A jelen gyógyszerjelöltjei is
Endokannabinoidok Anandamid 2-Arachidonilglicerol
Lipoid természetű hatóanyagok
THC
Striatum
Cannabinoid Receptor 1 (CB1) using ABC-peroxidase-DAB.
Psylocibe gomba
Hallucinogének Pszilocibin
MESCALINE: PEYOTE SAN PEDRO KAKTUSZ
?
Anyarozs-alkaloidák
Ergotamin
LSD Albert Hofmann
Inhalálószerek
„szipuzás”…
‘Reward pathway’ A dopamin-szint emelkedése specifikus agyterületeken
Drogok közös hatásmechanizmusa
Virágzó mákültetvény, Tasmania
