Dr. Péterfi Zoltán PTE KK I. sz Belgyógyászat Infektológia Osztály

Dr. Péterfi Zoltán PTE KK I. sz Belgyógyászat Infektológia Osztály

1

Infektológiai jelentősége  a betegek száma növekszik

 súlyosabb lefolyás, magas halálozás  szokatlan és opportunista kórokozók jelenléte  gyakran nehéz a kóroki diagnózis, a szerológia nem

értékelhető  a kezelés és profilaxis eltér a szokványostól  baktericid antibiotikum  immnunterápiára lehet szükség  bizonyos védőoltások (élővírus) kontraindikáltak lehetnek 2

Immunszuppresszív állapot Veleszületett immunhiány  B sejt defektus  Kombinált B és T sejt defektus  T sejt defektus  Makrofág, cytokin defektus  Phagocyta elégtelenség  Komplement rendszer zavara  Egyéb szindrómák  Autoimmun polyendocrin sy.  Rendu Osler sy (teleangiectasia)  Kabuki sy  Rubinstein Taybi sy.

 Hermansky Pudlak sy

Szerzett immunhiány  Malnutrició  Vírusfertőzések (EBV, CMV, morbilli, HIV/AIDS)  Hematológiai vagy onkológiai betegségek  Collagén-vascularis betegségek  Gastro-intestinalis betegségek  Máj, vese, tüdő -betegségek  Metabolikus (diabetes mellitus)  Terhesség  Égés és egyéb bőr-betegségek  Iatrogén

3

Veleszületett immunhiány  B sejt defektus: neutralizálás, opsonizáció, behatolás gátlása  bakteriális fertőzések, S. aureus, vírusfertőzések, enteritis  T sejt defektus: Ag. felismerés, NK sejt, cytotoxikus reakciók  bakteriális, opportunista fertőzések, Listeria, Legionella, gomba, VZV, HSV, CMV, EBV, P. jiroveci  Phagocyta defektus: mobilitás, killing  gennykeltők, gomba, visszatérő bőr, lágyrész, nyh. fertőzések  Komplement hiány: opszonizáció, MAC képződés  tokos baktériumok: Neisseria, S. pneumoniae, K. pneumonie, E. coli, Cryptosporidium 4

Secunder immundeficienciák  Neutropenia:  leukaemia, cytostatikus kezelés, RA, Felty sy., aplasticus anaemia

 Neutrophil disfunkció:  solid tu., DM, cirrhosis, uraemia, SLE, Hodgkin kór, alkoholizmus,

steroid terápia

 T sej és makrophag működészavar:  leukaemia, N-HL, solid tu., sarcoidosis, SLE, malnutritio, acut

vírusfertőzések, transplantáció, időskor

 Hypogammaglobulinaemia:  CLL, MM, sarlósejtes anaemia, égés

5

Szervbetegségek  Gastrointestinalis traktus: Enterobacteriaceae  Májbetegségek:  Enterobacteriaceae, Enterococcus, anaerobok, S. aureus, P. aeruginosa, Vibrio vulnificans, Aeromonas spp.  Vesebetegségek:  S. aureus, S. pneumoniae, E. coli, Enterococcus spp., viridans streptococcus  Tüdőbetegségek:  S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa, S. marcescens, B. cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, mycobacteriumok  Bőr és nyálkahártya betegségek: barrier károsodás  S. aureus, S. pyogenes, Corynebacterium spp., M. marinum 6

Egyéb  Malnutrició: kombinált immundefektus  bakteriális, virális, gomba, Mycobacterium  Terhesség: S. agalactiae, Candida spp., Listeria spp, HEV

 Diabetes mellitus: phagocyta funkció károsodás  S. aureus, candidiasis, mucormycosis  Hematológiai-oncológiai betegségek:  neutropaenia, monoclonalis antitestek, cytotoxikus hatás 

S. aureus, gennykeltők, Pseudomonas, gombák, vírusok, Toxoplasma

 Collagén vascularis betegségek  S. aureus, L. monocytogenes, P. aeruginosa, P. jiroveci, Nocardia spp, CMV, VZV 7

Gyógyszer okozta interakciók  Antibiotikumok: normál flóra gátlása  candidiasis, C. difficile  Antacidok: barrier gátlás  Salmonella spp., Campylobacter spp., C. difficile

 Steroidok: phagocyta gátlás, T sejt károsodás  S. aureus, S. pneumoniae, Legionella spp, Listeria spp, P. jiroveci, Nocardia spp, VZV  TNF inhibitorok: granuloma képzés gátlása, antigén felismerés!  atypusos mycobacterium  Idegen test (protézis): colonizáció, biofilm képződés  CNS, diphteroidok, Salmonella 8

Kortikosteroidok  Phagocyta gátlás, T sejt károsodás  Csökkenti a lymphocyták, monocyták és basophyl

granulocyták koncentrációját és aktivitását  Növeli az absolut granulocyták számát a vérben, de ezek nem tudnak a gyulladás helyére vándorolni  Gátolja az interleukin (IL-1, IL-2) termelődését prosztaglandin, T sejt proliferáció

Infect Med. 2009;26(2):41-46

9

Immunophillin gátlók  Cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid  Calcineurin inhubitor a cytokin transcriptioval interferál

 Csökkenti az IL-2 (cyclosporin), vagy IL-1, IL-2, interferon,

IL-2 R, T sejt proliferáció (tacrolimus)  Gátolja a fibroblast proliferációt, sebgyógyulást (sirolimus)  Gyakoribb CMV fertőzés

Infect Med. 2009;26(2):41-46

10

Nukleinsav szintézis gátlók  Azathioprin, mycophenolat mofetil

 T és B sejt clonalis proliferációjának gátlása a purin

szintézis gátlásával  Metabolizmusa a cytochrom P450 enzim segítségével! (azolok, rifampicin)  Allopurinol adására figyelni (toxicitás!!)

Infect Med. 2009;26(2):41-46

11

Cytotoxinok  Cyclophosphamid  egy nitrogén mustár alkilálószer, amely az oxazafoszforin vegyületcsoportba tartozik  Aktív metabolitja, a mustár phosphoramid a DNS-hez irreverzibilisen kötődik  Biológiai hatása dózis dependens:  

Alacsony dózisban: immunstimuláns és antiangiogentikus Magas dózisban: cytotoxicus, immunosuppressiv  Gátolja a T regulatorikus (CD4+CD25+ T sejtek) sejteket  INF termelését serkenti  Aktiválja az effektor T sejteket  A szervezet előkondicionálása az immunterápiára!! Infect Med. 2009;26(2):41-46

12

Antimetabolitok  Methotrexat  Folsav szintézis gátlás (folsav reduktáz-dihidro reduktáz) 

Affinitása >1000x  a folsav

 DNS, RNS, enzimgátlás  RA –ban purin anyagcsere gátlás, T sejt aktiváció gátlás, T

sejtek intercellularis adhéziós molekula expressziójának gátlása  Folsav kiegészítés szükséges.  Stomatitis ulcerosa, neutropaenia  infekciók Infect Med. 2009;26(2):41-46

13

HIV/AIDS CD4+ sejtszám >300 Kaposi sarcoma 300 TBC, soor, oral hairy leukoplakia, zoster

200 PCP, cryptococcus pneumonia, candida oesophagitis Toxoplasma agytályog, 100 CMV retinitis, NHL bacteriaemiák, MAC, cryptosporidiosis 50 bármi

0 14

Therápiás problémák  gyakori nosocomialis infectiok előfordulása  növekvő rezisztencia, MDR törzsek előfordulása  ismerni kell mely kórokozók jelentenek veszélyt?

 az alkalmazott antibiotikum hol ér el jó szöveti szintet?  mennyi az optimális antibiotikum dózis és kezelési idő?

 ESKAP pathogének! 15

Bakteriális fertőzések  Bakteriális infekció gyanújakor (PCT, CRP, fvs)  Góckutatás, leoltások, haemocultura  antibiotikum  Uroinfectio:  Asymptomaticus bacteriuria  Nem komplikált urocystitis  Komplikált uroinfectio, pyelonephritis  Perirenalis tályog

    

Pneumonia, empyema Bacteraemia/sepsis Vénás kanül, katéter Endocarditis, subphrenicus, perirenalis, stb. tályog Ízületi duzzanat esetén tenyésztés Am J Transpl. 2006;6(2):262-274.

16

Bakteriális fertőzések  Nocardia spp. (Gram pozitív, kataláz pozitív, saválló)  pneumonia, endocarditis, encephalitis, agytályog  Kezelés:  szulfonamid (TMP/SMX), minocyclin, IPM, AK, linezolid  kezelés ideje: 6-12 hónap vagy élethosszan

17

Enteroccus faecalis 100 80 60 40 20 0

E. faecalis

E. faecium 18

S. aureus vs. CNS 100 80 60

40 20

0

S. aureus

CNS 19

Staphylococcus aureus rezisztencia  Penicillináz termelés

 MRSA  VISA (GISA)  VRSA

20

S. aureus Gyógyszer

25%-os 25%-os Megjelenés Első rezisztencia rezisztencia éve rezisztencia kórházban területen

penicillin

1941

1-2 év

6 év

15-20 év

vancomycin

1956

40 év

?

?

oxacillin

1961

<1év

25-30 év

40-50 év

21

Penicillináz termelés  a penicillin β-laktám gyűrűjének bontásával inaktiválják

a penicillint  rezisztencia gátolható  penicillináz gátlókkal  β-laktamáz stabil készítményekkel

22

MRSA  penicillin kötő fehérje megváltozása  SCCmecA gén, ccrAB gén  MRSA fertőtlenítőszerekkel szembeni érzékenysége nem

különbözik a többi S. aureus törzs érzékenységétől  terjedésének leggyakoribb módja a direkt kontaktus  élettelen környezetben is hosszú ideig (30 nap) életképes maradhat

23

HA-MRSA vs. CA-MRSA  HA-MRSA  ált. multirezisztensek  SCCmec I, II, III.  specifikus toxint nem termel  PVL nem termel  számos epidemiás klón  korábbi kórházi kezelés  súlyos invazív betegség

 CA-MRSA  csak β laktám rezisztencia  SCCmec IV., V.  specifikus toxin:   



TSST1, ET A, B, C, D Exfoliatív toxin A, B, C PVL

 fiatal egészséges

 enyhe, kp. súlyos fertőzés 24

VISA (GISA) (vancomycin intermediate S. aureus)  első törzseit 1997-ben Japánban izolálták  hosszabb generációs idővel rendelkeznek

 többsejtű aggregátumokat képeznek  vastagabb extracelluláris membrán  a vancomycin a sejfalban dúsul  MIC érték 8 μg/ml

25

VRSA  első törzsek izolálása 2002. USA  MIC ≥32 μg/ml  Enterococcus faecalis szerepe!

 plazmid kódolt vanA gén  rezisztens minden β-laktám antibiotikumra  hatékony:  linezolid, quinupristin/dalfopristin, trimethroprimsulfamethoxazol, minocyclin, chloramphenicol, daptomycin

26

Újabb Staphylococcus ellenes szerek Jelenleg is elérhető gyógyszerek • • • • • • •

vancomycin – Vancocin (MSSA, MRSA) teicoplanin – Targocid (MSSA, MRSA, VRSA?) linezolid – Zyvox (MSSA, MRSA, kevésbé jó, mint a vancomycin) daptomycin – Cubicin (MSSA, MRSA) quinopristin/dalfopristin – Synercid (sok mellékhatás!) tigecyclin – Tygacil (MSSA, MRSA, VISA, Gram-negatívak) III. és IV. generációs fluoroquinolonok

Jövőben elérhetővé váló gyógyszerek • • • •

dalbavancin (MSSA, MRSA is, heti 1x alkalmazás) telavancin (MSSA, MRSA, VISA is) oritavancin (MSSA, MRSA) ceftobiprol (MSSA, MRSA, VISA, VRSA is)

Drees M., Boucher H: Curr Opin Infect Dis 2006; 19:544–550.27

E. coli vs. K. pneumoniae 100 80 60 40 20

0

E. coli

K. pneumoniae 28

Acinetobacter baumani 100

Acinetobacter spp

80 60 40 20 0

29

Pseudomonas aeruginosa 100 80 60 40 20 0

Pseudomonas aeruginosa 30

Vírusfertőzések(CMV, VZV, HSV, HHV 6, 7, 8)  gyakoribb nagy adag GCS, Cyclophosphamid, Cyclosporin A,

anti-TNF mellett

 Diagnózis:  mintavétel transzport kittel  tenyésztés szövetkultúrában  antigén kimutatás IF, ELISA  molekuláris diagnosztikai módszerek:  PCR, RT-PCR, Mtpx PCR  antitest kimutatás és immunblot  PCR > szerológia  kezelés: gancyclovir, valgancyclovir, foscarnet, cidofovir, acyclovir – 5x800 mg/nap  prevenció (gyakori HSV): 2x400-800 mg akár egy évig is Am J Transpl. 2006;6(2):262-274.

31

Vírusfertőzések (BK vírus)  A polyomavírus hominis (huPyV 1 típus, BKV) primer fertőzés







 

rendszerint tünetmentes, gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban fordul elő, és élethosszig tartó infekciót okoz. A fertőzés módja ismeretlen. A szerokonverzió légúti fertőzés, láz és átmeneti cystitis alkalmával kimutatható. Ilyen esetekben nazofaringeális, vagy nyál mintából a vírus jelenléte PCR módszerrel is igazolható. Immundeficiens pácienseknél: urethra stenosis, hemorrhagiás cystitis, tubulonephritis (BKV nephropathia), intersticiális pneumonitis és subacut meningoencephalitis is előfordulhat. A vírust kimutatták maternális és foetális, valamint férfi és női genitalis mintákból. Feltételezik a szexuális átvitel lehetőségét

 Parvovírus B19, HIV, hepatitis B, C

Am J Transpl. 2006;6(2):262-274.

32

Gombafertőzések  Candida (lokális kolonizáció  szisztémás fertőzés)  fluconazol, echinocandin  Aspergillus (tüdő, agy, bőr)  voriconazol,  Cryptococcus neoformans (tüdő, agyhártyák)  fluconazol, amphotericin B  Pneumocystis jiroveci  Co-trimoxazol, TMP/SMX, dapson, pentamidin, clindamycin + steroid (4. napos gyulladás fellángolás megelőzésére) Am J Transpl. 2006;6(2):262-274.

33

Antifungális kezelés  Polién származékok  amphotericin B, lipophil formula (A. terreus, Scedosporium!)  Azol származékok.  fluconazol (Diflucan): Candida, Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus  itraconazol (Orungal): Aspergillus  voriconazol (Vfend): Aspergillus, Fusarium, Scedosporium  posaconazol (Noxafil): Candida, Aspergillus, Mucor  albaconazol: Scedosporium  ravuconazol:  isavuconazol:  Echinocandinok  caspofungin (Cancidas): Candida, Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus  micafungin (Micamyne):  anidulafungin (Eraxis): 34

Candida spp.  Kockázatot jelent:  széles spektrumú antibiotikum alkalmazása  immunszuppresszió  Jellegzetesség:  gyors colonizáció,  bármely szervet megbetegíthet, nincs jellegzetes tünet  C. albicans: azol, polién, echinocandin érzékeny  C. kruzei: flukonazol, itrakonazol rezisztens  C. glabrata: flukonazol, itrakonazol!  C. parapsilosis: echinocandin (caspofungin) rezisztens  C. guilliermondi: echinocandin, posaconazol rezisztens  Diagnózis: Gram-festés, tenyésztés, β-D-Glucan, 35

Candida score    

parenterális táplálás sebészeti beavatkozás multifocalis Candida colonizáció súlyos sepsis Invasiv candidiasis valószínű, ha CS>3

+1 +1 +1 +2

 β-D-Glucan teszt független predictor

Invazív candidosis th. neutropeniásokban  instabil betegeknek, azol profilaxis után echinocandin  stabil beteg, profilaxis nélkül fluconazol  C. glabrata, C. krusei echinocandin  C. parapsilosis fluconazol, amphotericin B  terápia ideje: +2 hét a negatív leoltás után 36

Aspergillus spp.  Kockázatot jelent: neutropaenia, transplantatio,  Jellegzetesség: tüdő, sinusok érintettek, de invazív folyamat  Diagnózis:  tenyésztés, histologia, CT („halo jel”), galactomannan  Terápia:  voriconazol, vagy  itraconazol,  amphotericin B,  caspofungin

37

Diagnosztikus megfontolások  klinikai tünetek hiányában is lehet súlyos infekció

 fvs, We, CRP, PCT ellenőrzés  hemokultura, vizelet, köpet, garat, seb, széklet leoltások  képalkotó vizsgálatok

38

CRP, PCT értéke  A CRP mint akutfázis-protein aspecifikus;  szintje emelkedhet  bakteriális gyulladásban,  autoimmun betegségben,  tumoros betegeknél  kórfolyamat alakulásának monitorozására használható.  a PCT a szepszisre specifikus marker: gyorsan

emelkedni kezd, prediktív értékű. PCT

BMC Infect Dis. 2008; 8: 38.

fvs

BMC Infect Dis. 2007, 7:137

CRP

Clinical Reviews and Opinions 2011; 3(3):26-31

Tünetorientált diagnosztika Tünet

Lehetséges fertőzés

fülfájdalom

malignus otitis externa (diabetes mellitus!)

szemduzzanat

mucormycosis, cellulitis, sinus cavernosus thrombosis

foltok látása, látásvesztés toxoplasmosis, CMV chorioretinitis szemfájdalom

Herpes keratitis, chorioretinitis

fejfájás

agytályog, meningitis (cryptococcus, gomba, TBC)

rhinorrhea

mucormycosis

stomatitis

blastomycosis, candidiasis, cryptococcosis, mucormycosis, histoplasmosis 40

Tünetorientált diagnosztika Tünet

Lehetséges fertőzés

köhögés, dyspnoe

aspergillosis, P. jiroveci, RSV,

hemoptysis

aspergillosis, TBC

nyelési fájdalom, égés

Nyelőcső candidiasis

gastroenteritis

Cryptosporidium, Isospora, szokványos pathogének

hátfájás

discitis, osteomyelitis, epiduralis abscessus

izületi duzzanat

Opportunista pathogének

41

Profilaktikus megfontolások  csökkenthetők a Gram-negatív, Gram-pozitív véráram



 

  

infekciók, a lázas epizódok, az empirikusan adott antibiotikumok felhasználása és a halálozás (A-I). rezisztens törzsek szelektálódásának veszélye fenyeget. nagy kockázatú betegekben 2x500 mg ciprofloxacin p.o., vagy 1x500 mg levofloxacin p.o. javasolt. antifungális profilaxis Candida megelőzésében bizonyított i.v. immunglobulin rutinszerű adása nem javasolt. a betegek rutinszerű antivirális profilaxisa nem javasolt szelekciós nyomás csökkentése 42

Therápiás megfontolások  Nem ismert olyan kezelési séma, gyógyszer vagy gyógyszer 

   

kombináció, mely valamennyi esetben azonos hatékonyságú. Gyors és racionális antibiotikus kezelés Lehetőleg baktericid és parenterális kezelés A várható kórokozóknak megfelelő széles spektrum Megfelelő dózis és időtartam alkalmazása A betegek komplex ellátásába célszerű infektológust is bevonni.

 Tiltott kombinációk kerülése:  azonos hatásspektrumú vagy profilú (2xβ-laktám, Avelox+Klacid)  bacteriostatikus és bactericid (csak spektrum szélesítésre) 43

Antibiotikum korszakok 1928: penicillin

preantibiotikus

antibiotikus

1996 ….

postantibiotikus

44

Empirikus terápia  ceftazidim, vagy cefepim,  imipenem-cilasztatin, vagy meropenem,  piperacillin-tazobactam

PLUSZ  vancomycin, vagy teicoplanin ha  lágyrész- ill. kanül-infekció,  kolonizáció rezisztens G+ baktériummal (pl. MRSA),  hemokultúrában G+ baktérium, identifikálás folyamatban,  hipotenzió 45

Ajánlott kezelési időtartam neutropaeniában AZ ANTIBAKTERIÁLIS TERÁPIA TARTAMA

A beteg 3-5 nap után láztalan

7. napon: abszolút neutrophilszám >0,5 G/l

Két láztalan nap után a terápia elhagyható (CIII)

7. napon: abszolút neutrophilszám <0,5 G/l

Kis rizikó + stabil állapot

Szekvenciális, per os terápia, 5-7 láztalan napig

neutrophil <100 instabil állapot mucositis

A megkezdett terápia folytatása

A beteg 3-5 nap után lázas Abszolút neutrophilszám >0,5 G/l

4-5 nap után a terápia elhagyása, vizsgálatok.

Abszolút neutrophilszám <0,5 G/l

2 hét után a terápia elhagyása, szoros megfigyelés,további vizsgálatok. (CIII)

Negatív leletek, stabil állapot: th. felfüggeszthető

46