Arthritis psoriatica 2011
Dr. Szabó Zoltán DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai tanszék 2011.03.25.
Arthropathia psoriatica (PsA) története Első feljegyzések az V. századból: „bibliai lepra”, terápia: kolostorba küldés A XIX. század végéig a lepra egyik formájának tekintették
Zias J, Mitchell P. Psoriatic arthritis in a fifth-century Judean Desert monastery. Am J Phys Anthropol. 1996; 101:491-502. Brockbank J, Gladman D. Diagnosis and management of psoriatic arthritis. Drugs. 2002;62:2447-57.
Arthropathia psoriatica (PsA) története 1979: véletlen megfigyelés: csontvelő transzplantáltak cyclosporin kezelése során meggyógyult a psoriasis Ettől kezdve vált széles körben elfogadottá a psoriasis, mint immunimmun-mediált kórkép.
http://www.psoriasis.org
Arthropathia psoriatica (PsA) története
Genetika 3 psoriasisos betegből egynek biztosan van psoriasisos rokona. ha az egyik szülő psoriasisos, a gyerekeknek 10% esélyük van a betegségre mindkét szülő érintettsége esetén az esély 50%.
HLA--B*2701 to HLA HLA HLA--B*2763. HLA-C HLAHLA--DRB1 HLA IL12B IL13 IL23R TRAF3IP2 (Rel/NF Rel/NF--kappaB transcript. factor család).
http://ghr.nlm.nih.gov
Epidemiológia NIH (National Institutes of Health) adatok szerint csaknem 7,5 millió amerikai szenved psoriasisban (a populáció 2,2 %%-a) Világszerte 125 millió psoriasisos van (2(2-3%) PsA 1010-30% 30%--ban jelentkezik a psoriasisos populációban Ez pl. az USAUSA-ban 300 000 PsA PsA--s beteget jelent http://www.psoriasis.org
Életminőség Nemcsak kozmetikai probléma A psoriasisos betegek csaknem 60 százalékának jelentősen nehezíti mindennapi életét a betegség Ugyanezt a PsAPsA-ban szenvedők közel 40 százaléka érzi így Súlyosság «» életminőség Nemi és életkori sajátosságok: fiatal nők sokkal rosszabbul élik meg a betegséget
Híres emberek psoriasissal Jason Donovan Art Garfunkel (Simon and Garfunkel ) LeAnn Rimes The 27 year-old singer is part of an awareness campaign funded by the pharmaceutical company Abbott, and run by the American Academy of Dermatology and the National Psoriasis Foundation.
www.sydney4women.com
CariDee English was born in 1984 in Fargo, North Dakota, USA and she is the winner of Cycle 7 of the America’s Next Top Model contest and a fashion model. During the contest English often hid her lesions under clothes before treatment with a Stelera injection every 3 months.
Arthropathia psoriatica családi halmozódás – genetikai háttér erythema – gyulladásos mechanizmus hámló bőreltérések - hyperkeratosis
Szeronegativ spondylarthropathiá spondylarthropathiák felosztá feloszt ása 1. Spondylarthritis ankylopoetica (SPA) 2. Arthropathia psoriatica (PsA)
3. Enteropathiás arthropathia (EA)
4. Reactiv arthritisek (ReA)
Arthropathia psoriatica (PsA) definíciója Gyulladásos ízületi betegség Psoriasishoz társul Rheumatoid faktor negativitás Gyakori asszociáció HLAHLA-B27 alléllel Specifikus klinikai jellemzők: Szimmetrikus érintettség Distalis interphalangealis (DIP) ízületi érintettség Dactylitis Enthesitis Gerinc érintettség Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1973; 3:55-78.
Psoriasisos bőrtünetek lokalizációja
Psoriasisos bőrtünetek lokalizációja
PsA - Epidemiológia Prevalenciája: 0.10.1-1.2%. Diagnózisa nehéz (pontos kritériumok hiánya) Prevalenciája psoriasisos betegek között: 7-30 % (jelen álláspont: inkább 20 20--30%) 30--50 éves kor között kezdődik 30 Férfi: nő arány 1:1, kivéve az axialis érintettséget, itt 6:1 Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, O'Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol. 2000; 27:1247-50. GladmanD. Psoriatic arthritis. In: Isenberg DA, et al (eds) Oxford Textbook of Rheumatology, 3rd edition, Oxford, UK, Oxford University Press, 2004
Tyúk vagy tojás? A psoriasis 75%75%-ban előzi meg az arthritist Az arthritis 15%15%-ban előzi meg a psoriasist 10%--ban az arthritis és a psoriasis 10% párhuzamosan jelentkezik Mintegy 60%60%-ban erosiv arthritis alakul ki Mintegy 20%20%-ban okoz ACR III III--IV fokú funkcionális károsodást A psoriasis bármely formája vezethet arthritishez Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK. Psoriatic arthritis (PSA)--an analysis of 220 patients. Q J Med. 1987; 62:127-41. Gladman DD, Brockbank J. Psoriatic arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2000; 9: 1511-22. Pitzalis C. Skin and joint disease in psoriatic arthritis: what is the link? Br J Rheumatol. 1998; 37:480-3.
Pathomechanizmus Limfocita TNF-α Monocita/makrofág TNF-α, IL-1 IL-6, GM-CSF
Kondrocita
Oszteoklaszt Szinovialis fibroblaszt
Metalloproteinázk és más effektor molekulák Ízületi destrukció
Pathomechanizmus a synovialis membránban zajló fokozott angiogenezis a TNF-α központi szerepe a synovialis folyadékban ill. enthesisek területén CD8+ T sejtek a synovialis membránban CD4+ T-sejtek jelenléte Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):103-110.
Pathomechanizmus destruktív fázis: csontátépülés: RANK (receptor activator of nuclear factor κB) – RANK-ligand (RANKL) útvonal. osteoblastok, T-sejtek és csontvelôi stromasejtek felszínén RANKL osteoclastok és osteoclast-prekurzorok felszínén RANK kötôdés: osteoclast-aktiváció ⇒ fokozott csontreszorpció ⇒ másodlagos reaktív csontújdonképzôdés Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):103-110.
Pathomechanizmus Bőr és ízület kapcsolata: a bôrben lejátszódó folyamatok miatt megemelkedett TNF-α-szint a keringô osteoclast-prekurzorok számát növeli. A prekurzorok a psoriasisos ízületbe jutva RANKL-t expresszáló sejtekkel kerülnek kapcsolatba ⇒ osteoclast irányú differenciálódás ⇒ a csontlebontás fokozódása és csontújdonképzôdés az ízület melletti csontállományban Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):103-110.
Klinikai jellegzetességek Reggeli ízületi merevség ACR III/IV funkcionális stádium Gyulladásos nyaki fájdalom és merevség Gyulladásos deréktáji fájdalom és merevség Aktívan gyulladt ízületek Deformitások ≥1 Deformitások ≥5 1 Dactylitis DIP ízületi betegség SI rés összenyomási fájdalma Párhuzamos bőr és ízületi aktivitás Iritis Psoriasis vulgaris Psoriasis guttata Köröm léziók
52% 11% 23% 19% 97% 43% 6% 33% 54% 10% 35% 7% 94% 4% 83%
Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK. Psoriatic arthritis (PSA)--an analysis of 220 patients. Q J Med. 1987; 62:127-41.
PsA klinikai alcsoportjai
Polyarthritis (30(30-60%)
A szimmetrikus forma a rheumatoid arthritises ízületi mintázatot mutatja: PIP, MCP, MTP, csukló, boka, könyök, térd.
Asszimmetrikus oligoarthritis (20(20-40%)
Dactylitis Psoriatic arthritis: “sausage” digits and rash
Psoriatic arthritis: feet (radiograph)
DIP arthritis (5(5-20%)
a DIP arthritis gyakran társul ujj és köröm elváltozásokkal asszimmetrikus vagy szimmetrikus gyakran társul disztális erosiokkal jelentős funkcionális rokkantsággal járhat
Gerinc/axiális érintettség (3(3-5%) 5%-ban kizárólag axialis 5%érintettség van 2020-40% 40%--ban axialis és perifériás érintettség egyaránt van HLA--B27 asszociáció HLA A betegek tünetmentesek is lehetnek A sacroileitis és a spondylitis asszimmetrikus Spondylitis lehet sacroileitis nélkül is A syndesmophyták nagyok és nem marginálisak
Ankylosing spondylitis: early sacroiliitis (radiograph)
Ankylosing spondylitis: advanced sacroiliitis (radiograph)
Arthritis mutilans (5%)
Psoriatic arthritis: hands
• Súlyos erosiokkal s deformitásokkal járhat • Jelentős funkcionális károsodáshoz vezet
Psoriatic arthritis: hands (radiograph)
Extra--articularis jellemzők Extra Köröm elváltozások 80% PsAPsA-ban és 30% psoriasisban Pontozottság, harántirányú redők, onycholysis, hyprkeratosis és sárgulás
Szem 20% conjunctivitis 7% iritis (axialis forma és HLAHLA-B27+)
Enthesopathia (az ínín-csont tapadási hely gyulladása) Achilles ín Plantáris fascia
Diagnózis Diagnózis nehézsége (korai és enyhe formák) Diagnózis fontossága (a betegek felének már porc vagy csontdestrukciója van) Diagnózis alapjai: Kórtörténet Fizikális vizsgálat Laborvizsgálatok (inkább egyéb kizárására) Érintett ízületek röntgeneltérései, ill. MRI
PsA--ra utaló jellegzetességek PsA PsA vagy psoriasis a családi anamnesisben Asszimmetrikus ízületi érintettség DIP érintettség (osteoarthritis kizárásával) Dactylitis Körömérintettség (>20 kimélyedés) Rheumatoid faktor hiánya Asszimmetrikus sacroileitis és syndesmophyták Röntgenen erosiok osteopenia nélkül
CASPAR kritériumok (Classification criteria for Psoriatic Arthritis) Gyulladásos ízületi betegség (perif. ízület, gerinc, enthesis) és ≥ 3 kritérium az alábbiak közül: Jelenleg fennálló psoriasis, vagy psoriasis az anamnézisben, vagy a családi anamnézisben Körömérintettség Rheumatoid faktor negativitás Dactylitis jelenléte, vagy dactylitis az anamnézisben Csontújdonképződés radiológiai bizonyí bizonyítéka (kéz, ill. lábfelvétel) ⇒ Klinikai tanulmányokban 91,4%91,4%-os szenzitivitás és 98,7%--os specificitás 98,7% Taylor, W. et al. Arthritis Rheum 54,2665-2673 (2006)
Diagnózis problémái
1. 2.
Korai PsA 66-24 hó probl.: CASPAR krit. hosszú betegségfennállási idejű betegek alapján hozták létre „Occult Psoriatic Arthritis”: 68% MRI, 32% radiológiai eltérést találtak látszólag ízületi tünettől mentes psoriasisos betegeknél (Palazzi et al. J Rheumatol 2010;37;1556--1558) 2010;37;1556
3.
szubklinikus enthesopathia, enthesopathia, beleértve az osteitist is, gyakori psoriasisos betegeknél, akiknél arthritisről nem tudtak. (McGonagle et al, Ann Rheum Dis 2011;70 2011;70:i71 :i71--i76 )
Korai PsA diagnózisa Szcintigráfia – korai gyulladásos jelek MSUS (UH (UH)) és MRI – enthesitis, synovitis, erosiok vizualizálása
www.medicinenet.com
Röntgen eltérések Az ízületek asszimmetrikus érintettsége DIP érintettség Erosiok osteopenia nélkül Bolyhos periostealis csontreakciók Csontos ankylosis „pencil--in„pencil in-cup” deformitások A distalis percek erosioja (acro(acro-osteolysis) A csontok osteolysise (arthritis mutilansban)
Lefolyás és prognosis Ízületi károsodások progressziója 20%--ban alakul ki súlyos betegség 20%
Mortalitás – csökkenhet a várható élettartam a komorbiditások miatt 15 éves betegség fennállás után a standardizált halálozási arány: 1.62
Következmények Romló életminőség Alacsony SFSF-36 score score--ok Magas HAQ (meghaladja a psoriasisos betegekét)
Károsodott funkciók Munka elvesztése Korlátozott személyes aktivitás (bőrbetegség!)
A fájdalom és a mozgáskorlátozottság, az emotionalis teher egyenenértékű RARA-szel Husted JA, Gladman DD, Farewell VT, Cook RJ. Health-related quality of life of patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:151-8.
A PsA klinikai előrejelzői psoriasisos betegekben amerikai szerzők 1593 psoriasisos beteg esetét vizsgálták 19701970-1999 között. PsA kumulatív incidencia 1,71,7-3,1 ill. 5,1% volt 5 5-10 10--20 évvel a psoriasis dgdg-t követően. A 30 éves periódus alatt a psoriasisos betegek <10%--ánál észlelték PsA megjelenését <10% A legmagasabb PsA rizikót a fejbőr érintettség, körömeltérések, ill. interglutealis, perianalis laesiok esetén észlelték. Arthritis Rheum (Arthritis Care & Research) vol.61. No.2., February 15, 2009. pp 233-239
Terápia
PsA
www.medicinenet.com
Kezelés: tüneti Bőrápolás Fénykezelés (UVB vagy UVA) Kozmetikumok Gyógyszeres (helyi steroid, helyi NSAID) Mozgásterápia Nyugalomba helyezés Melegítés vagy hűtés Sebészi (ritka) www.medicinenet.com
Kezelés: első vonalbeli szerek Kulcsfontosságú kérdés: vanvan-e ízületi érintettség, pl. erosio vagy destructio veszélye Nincs: első vonalbeli szerek NSAID-ok, analgetikumok NSAIDIntra--articularis steroid injekciók Intra
Van: második vonalbeli szerek Csak ízületre hatók Bőrre és ízületre egyaránt hatók
Kezelés: második vonalbeli szerek Csak ízületre hatók Sulfasalazine Plaqenil Corticosteroidok*
* Ronthatja a bőrtüneteket
Ízületre és bőrre egyaránt hatók TNF-α inhibitorok TNFMethotrexate Cyclosporin Azathioprine
TNFα TNF α blokád PsAPsA-ban Arthropathia psoriatica T sejtek és TNFα TNFα kulcsszerepe a bőr és ízületi manifesztációkban TNFα TNF α IL1, IL6, IL8, GMGM-CSF TNFα TNF α ízületi károsodás, csontfelszívódás, csontképződés és PG szintézis gátlás, metalloproteináz és PGE2 indukció
TNFα TNF α-gátlók
TNFα TNF α blokád PsAPsA-ban Infliximab *(USA(USA-ban 2005 2005--óta elfogadott a PsA terápiájában és 2006--óta psoriasisban). 2006 Etanercept *(USA (USA--ban 20022002-óta elfogadott a PsA terápiájában és 2004--óta psoriasisban). 2004 Adalimumab *(USA(USA-ban 2005 2005--óta elfogadott a PsA terápiájában és 2008--óta psoriasisban). 2008 Golimumab (CNTO 148, Simponi® Simponi®) *http://www.psoriasis.org
Mi alapján dönthető el, kellkell-e TNF gátló? Osztrák adatok: 650 TNF gátlóval kezelt beteg adatainak retrospektív vizsgálata: (408 RA, 93 PsA, 149 AS) Cél: releváns betegség paraméterek definilása, ami alapján a TNF gátló kezelés elkezdésének szükségessége felmérhető. PsA esetében: enthesitis, dactylitis, ill. gerincérintettség megléte bizonyult kulcsfontosságú paraméternek. Ezzel szemben a klinikai vizsgálatok adatai alapján a korábbi NSAID kezelés elégtelensége kevésbé bizonyult fontosnak. Burkhard et al., Clin Rheumatol 2010 29:167-174
Újabb biológiai terápiás lehetőségek PsAPsA-ban Rituximab (anti(anti-CD20): RA RA--ban és PsA PsA--ban is vizsgálják Abatacept (B7/CD28 interakció gátlás): RARA-ban és psoriasisban kedvező hatás Anti--IL Anti IL--1, anti anti--IL IL--10, anti anti--IL IL--15 Alefacept (LFA3/CD2 interakció gátlás): klinikai tünetek és az effektor TT-sejtek számának csökkentése Efalizumab (anti(anti-CD11): jó psoriasisban, de PsA fázis II. hiányzó hatás Onercept (p55 TNFTNF-kötő protein): biztató fázis II után jelenleg fázis III. Ustekinumab (Humán antianti-IL 12/23p40 monoklonális antitest) – fázis III. PG102 (anti(anti-CD40 monoklonális antitest; CD40 CD40--CD154 (CD40L) szignalizáció gátlása) – fázis I.
GRAPPA ajánlás
Az infliximab-ot minden tünet kezelésében említi, a jelöltek esetében kizárólagosan javasolja.
Biológiai terápia indikációja - OEP Arthritis psoriatica Perifériás érintettség értékelése DAS28≥5.1 SDAI Axiális érintettség értékelése BASDAI≥40 3 hónap alatti min. 10% progresszió
Perifériás érintettség esetén Legalább 3 hónapig adott megfelelő bázisterápia mellett ≥20 mg/hét MTX ≥20 mg/nap leflunomid ≥2000 mg/nap sulfasalasin ≥2.5 mg/ttkg cyclosporincyclosporinA Axiális érintettség esetén Enthesitis: ua. mint SPASPAnál
Összefoglalás
A PsAPsA-ban szenvedő betegek legnagyobb része esetében progresszíív ízületi destrukció alakul ki viszonylag rövid progressz idő alatt. Az, hogy a psoriasis legtöbbször megelőzi az ízületi betegséget, lehetőséget ad arra, hogy azonosí azonosíthatóak legyenek azon betegek, akiknél legvalószí legvalószínűbb a PsA kialakulása. A korai PsA „felfedezését” nehezí nehezíti a fenotí fenotípusos heterogenitás és a diagnosztikus biomarker hiánya. Képalkotók szerepe (UH, MRI) a korai dg.dg.-ban Kérdőíívek psoriasisos betegeknek csont/ ízületi Kérdő érintettségre vonatkozóan (PASE, ToPAS, PEST). További tanulmányok szükségesek ez utóbbiak, valamint a prognosztikus tényezők vizsgálatára, ill. a korai terápia előnyeinek bizonyí bizonyítására (mint pl. a BeST RARA-ben).
Anandarajah, AP. & Ritchlin CT. Nat. Rev. Rheumatol. 5, 634-641 (2009)
?
?
