VLIV DLOUHODOBÉ HYPERTENZE NA PROGNÓZU PACIENTŮ S AKUTNÍM SRDEČNÍM SELHÁNÍM Disertační práce v oboru kardiologie

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA INTERNÍ KARDIOLOGICKÁ KLINIKA FN BRNO

VLIV DLOUHODOBÉ HYPERTENZE NA PROGNÓZU PACIENTŮ S AKUTNÍM SRDEČNÍM SELHÁNÍM Disertační práce v oboru kardiologie

Školitel: Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.

Brno, 2013

Autor: MUDr. Marián Felšöci

Jméno a příjmení autora: MUDr. Marián Felšöci Název disertační práce: Vliv dlouhodobé hypertenze na prognózu pacientů s akutním srdečním selháním

Pracoviště: Interní kardiologická klinika FN Brno Vedoucí disertační práce: Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Rok obhajoby disertační práce: 2013

Abstrakt Úvod. Vyšší vstupní hodnoty krevního tlaku (TK) při manifestaci akutního srdečního selhání (SS) jsou spojovány s lepším přežíváním nemocných. Vliv dlouhodobé hypertenze, v obecné populaci asociované s vyšší úmrtností, na další osud těchto nemocných není dostatečně znám. Záměrem práce bylo zjistit profil hypertoniků s akutním SS a vliv dlouhodobé hypertenze na celkovou úmrtnost. Vedlejším cílem bylo popsat další případné faktory ovlivňující krátkodobou a střednědobou mortalitu. Metody. Údaje o celkem 4153 nemocných hospitalizovaných pro akutní SS v 9 univerzitních nemocnicích byly pro analýzu rozděleny do dvou skupin. Skupinu A – tzv. mírné formy (odpovídá stupni II. dle Killipovy klasifikace), kde bylo 1732 hypertoniků (71.5%) a 689 pacientů bez anamnézy dlouhodobé hypertenze, a skupinu B – tzv. těžké formy (III. a IV. stupeň dle Killipa), kterou představovalo 1053 nemocných s hypertenzí (78.4%). Nonhypertoniků se vyskytlo 290.

Vyloučeni byli nemocní s akutním pravostranným SS a

pacienti, u nichž nebylo možné spolehlivě zjistit přítomnost dlouhodobé hypertenze (celkem 389 případů). Výsledky. Pacienti s dlouhodobou hypertenzí byli starší, s vyšším zastoupením žen. I přes lepší systolickou funkci levé komory srdeční byli v horší funkční třídě NYHA, byl u nich pozorován vyšší výskyt přidružených onemocnění, horší laboratorní profil a obecně agresivnější farmakologická léčba. Hospitalizační úmrtnost se ve sledovaných skupinách nelišila (skupina A: 2.6% pro hypertoniky i ne-hypertoniky; skupina B: 28.3% vs. 31.1%, P=0.307). Střednědobá prognóza hypertoniků byla horší než u pacientů bez hypertenze (ve skupině A: 1- , 2- a 3-leté přežítí 75.6% / 65.9% / 58.7% vs. 80.7% / 74.2% / 69.8%, 2

P<0.001; skupina B: 70.0% / 61.5% / 55.5% vs.72.6% / 68.2% / 64.0%, P=0.062). Nezávislý vliv hypertenze na mortalitu nebyl ve vícerozměrné analýze prokázán. Krátkodobá úmrtnost byla ovlivněná spíše parametry hemodynamickými (hodnota vstupního krevního tlaku, ejekční frakce levé komory), střednědobá zejména přidruženými nemocemi (renální insuficience, anémie, diabetes). Závěr. Dlouhodobá hypertenze je častým onemocněním pacientů s akutním SS. Nebyla sice prokázána její významná korelace s mortalitou, nicméně je pravděpodobné, že se nadále podílí na orgánovém a vaskulárním poškození. Přežívání těchto nemocných je ovlivňováno dalšími přidruženými onemocněními.

Klíčová slova Hypertenze – krevní tlak – akutní srdeční selhání – mortalita – prognóza – registr AHEAD

3

Name of the author: Marian Felsoci, M.D. The title of the dissertation work: Impact of antecedent hypertension on outcomes in patients hospitalized with acute heart failure

Workplace: 1st Department of Internal Medicine – Cardiology, University Hospital Brno and Faculty of Medicine of Masaryk University, Brno, Czech Republic Dissertation work facilitator: Prof. Jindrich Spinar, M.D., PhD. Year of dissertation work defence: 2013

Abstract Introduction. Elevated blood pressure (BP) at the hospital admission is associated with better survival in patients with acute heart failure (HF). Nevertheless, there is limited information concerning the long-term hypertension, that increases mortality in general population. The aim of the study was to describe the profile of long-term hypertensive population with acute HF and to evaluate its effect on mortality. Secondary endpoint was to assess other possible risk factors related to short- and long-term mortality. Methods. We used data of 4153 consecutive hospitalizations from the 9 university hospitals. These patients were divided in two groups according to the severity of acute HF: group A – “mild” acute HF (corresponds to the 2nd grade of the former Killip classification) and group B – “severe” HF (3rd and 4th Killip grades). Group A consisted of 1732 (71.5%) patients with long-term hypertension and 689 non-hypertensive patients. Group B contained 1053 (78.4%) hypertensive patients and 290 patients without it. Excluded were patients without clear history of elevated BP and those with isolated right sided HF (overall 389 cases). Results. Hypertensive patients were significantly older, more of female gender, with better left ventricular systolic function but worse functional NYHA class. Worse laboratory profile, higher incidence of comorbidities and more aggressive pharmacotheraphy was also observed in this population. No difference was found when in-hospital mortality was assessed (group A: 2.6% in both cohorts; group B: 28.3% hypertensive vs. 31.1% non-hypertensive patients, P=0.307). Mid-term survival of patients with history of hypertension was worse (group A: 1- , 2- a 3-year survival 75.6% / 65.9% / 58.7% vs. 80.7% / 74.2% / 69.8%, P<0.001; group B: 4

70.0% / 61.5% / 55.5% vs.72.6% / 68.2% / 64.0%, P=0.062). Hypertension did not influenced outcome in multivariate analysis. Short-term mortality was influenced mainly by haemodynamic parameters (e.g. BP value at admission, left ventricular ejection fraction), mid-term mortality by the presence of comorbidities (renal impairment, anaemia, diabetes). Conclusions. Antecedent hypertension is frequent in patients with acute HF. Although there was no significant correlation with mortality after an episode of acute HF, hypertension probably still participates in vascular and end-organ damage. Survival of these patients is determined by other associated comorbidities. Keywords Hypertension – blood pressure – acute heart failure – mortality – prognosis – AHEAD registry

5

Prohlašuji, že jsem disertační práci vypracoval samostatně pod vedením mého školitele Prof. MUDr. Jindřicha Špinara, CSc. s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury.

V Brně dne 23. 6. 2013

podpis:

6

Poděkování Děkuji Prof. MUDr. Jindřichu Špinarovi, CSc. za odborné vedení disertační práce a cenné rady při přípravě publikací a morální i materiální podporu během celého doktorského studia. Dále děkuji MUDr. Mgr. Jiřímu Pařenicovi, PhD. a MUDr. Romanu Miklíkovi, PhD., že mi umožnili zapojit se do projektu AHEAD. Děkuji jim za trpělivost během mnoha hodin strávených diskusemi při sběru dat, interpretací analýz a přípravě publikací. Za statistické zpracování dat děkuji RNDr. Jiřímu Jarkovskému, PhD. Kolegům ze zúčastněných center registru AHEAD za jejich odvedenou práci. V neposlední řadě děkuji mým nejbližším za neustálou podporu, trpělivost a pochopení pro moji práci a perfektní zázemí.

Práce byla podpořena grantovými projekty: IGA 9880-3 Ministerstva zdravotnictví České republiky, 0021624202 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky a projektem Specifického výzkumu Masarykovy Univerzity Brno SVMUNI/ A/0811/2011.

7

Obsah

1.

Úvod: Akutní srdeční selhání a hypertenze .................................................................. 10

1.1 Definice a klasifikace akutního srdečního selhání ............................................................ 10 1.2 Mechanismy vzniku: „vaskulární“ versus „kardiální“ akutní srdeční selhání ................. 11 1.3 Diagnostická kritéria akutního srdečního selhání a jeho výskyt ....................................... 12 1.4 Prognóza akutního srdečního selhání ................................................................................ 13 1.5 Rizikové faktory, vyvolávající příčiny a komorbidity srdečního selhání ......................... 14 1.6 Definice, epidemiologie, etiopatogeneze a význam arteriální hypertenze ........................ 16 1.7 Hypertenze a srdeční selhání ............................................................................................. 17 1.8 Reverzní“ epidemiologie srdečního selhání ...................................................................... 17 2.

Cíle práce.......................................................................................................................... 20

3.

Metodika .......................................................................................................................... 21

3.1 Sběr dat .............................................................................................................................. 21 3.2 Soubor pacientů ................................................................................................................ 22 3.3 Statistická analýza ............................................................................................................. 22 4.

Výsledky ........................................................................................................................... 24

4.1 Základní charakteristika sledovaných skupin .................................................................... 24 4.2 Hospitalizační a střednědobá celková mortalita ................................................................ 24 4.3 Hypertenze jako prediktor mortality ................................................................................. 28 5.

Diskuze ............................................................................................................................. 31

5.1 Výskyt hypertenze v jiných registrech akutního srdečního selhání .................................. 31 5.2 Mortalita hypertoniků s akutním srdečním selháním ........................................................ 32 5.3 Patofyziologie krevního tlaku u akutního srdečního selhání ............................................. 33 5.4 Další determinanty hospitalizační a dlouhodobé mortality ............................................... 35 5.5 Léčba ................................................................................................................................. 36 6.

Limitace ............................................................................................................................ 38

7.

Závěr ................................................................................................................................. 39

8.

Soupis literatury a pramenů ........................................................................................... 40

9.

Seznam použitých zkratek .............................................................................................. 50

10. Seznam obrázků .............................................................................................................. 52 11. Seznam tabulek ................................................................................................................ 53 12. Seznam odborných publikací autora ............................................................................. 54 8

12.1 Původní práce………………………………………………………………………… .. 54 12.1.1 Práce v časopisech excerpovaných v mezinárodních databázích…………………….. 54 12.1.2 Práce v časopisech s impact factorem………………………………………………… 55 12.2 Excerpovaná abstrakta…………………………………………………………………. 56 12.3 Odborné přednášky a sdělení publikované formou abstrakt…………………………... 57 13.

Souhrn poznatků disertační práce ............................................................................... 59

9

1. Úvod: Akutní srdeční selhání a hypertenze

1.1 Definice a klasifikace akutního srdečního selhání Neexistuje jediná všeobecně akceptovaná definice srdečního selhání (SS). Podstatu syndromu dobře vystihuje patofyziologická definice, která jej hodnotí jako abnormální srdeční struktury nebo funkce, které vedou k neschopnosti srdce dodávat kyslík v množství odpovídajícím potřebám metabolizujících tkání i přes normální plnící tlak levé komory (LK), nebo pouze za cenu zvýšení plnícího tlaku.1 Z klinického pohledu se jedná o syndrom, při kterém mají nemocní typické symptomy (např. dušnost, nevýkonnost) a známky (např. zvýšenou náplň krčních žil, chrůpky na plících, otoky dolních končetin), které jsou důsledkem těchto abnormalit. Pokud se tyto symptomy a známky vyvinou náhle, nebo se jejich tíže náhle změní a je nutné nasazení nebo změna léčby, mluvíme o syndromu akutního SS.2 Doporučení Evropské kardiologické společnosti z roku 2005 a 2008 rozlišují tři základní typy SS: první manifestaci SS (de-novo SS s akutním nebo pozvolným nástupem symptomů), tzv. transientní SS (odpovídá symptomatickému SS během ohraničeného časového intervalu a po odstranění příčiny dlouhodobá léčba nemusí být nutná) a chronické perzistentní SS (se stabilním průběhem nebo s epizodami akutní dekompenzace).3,4 Akutní SS, oproti chronickému, je v tomto kontextu pojmem širším. Zahrnuje všechny skupiny pacientů se srdeční insuficiencí (včetně velké podskupiny transientních forem), kteří se podle tíže stavu zásadně liší svojí další prognózou. Nejstarší Killipova klasifikace, původně určená pro pacienty s akutním infarktem myokardu, rozeznává několik stupňů závažnosti stavu.5 Nejlehčím je tzv. mírné akutní SS, charakterizované přítomnosti auskultačního nálezu vlhkých chrůpků (většinou pouze nad bází plic), srdečního cvalu případně známek elevace centrálního žilního tlaku (otoky dolních končetin, zvýšená náplň krčních žil, hepatomegalie). Těžké SS znamená plicní edém s poslechovým nálezem chropů nad celými plícemi, sužující klidovou dušností a poklesem saturace krve kyslíkem pod 90%. Nejhorší prognózu má kardiogenní šok, projevující se minimálně 30 minut trvající hypotenzí (systolický tlak krve < 90 mmHg), tachykardií (> 100 úderů/min), oligoanúrií (≤ 0.5ml/kg/hod), periferní vasokonstrikcí a známkami poškození cílových orgánů (porucha vědomí, jaterní selhání atd.), které trvají i po adekvátní korekci preloadu. Pokud nedojde k časné léčbě a korekci vyvolávající příčiny, vede k rychlému úmrtí.3 10

Podle klinických okolností, za kterých akutní SS vzniká a podle jeho průběhu, se dále rozlišuje několik tzv. syndromů: 

akutní dekompenzované SS – většinou charakteru mírného akutního SS v terénu preexistující srdeční patologie;



hypertenzní SS – z minulosti známé spíše i jako hypertenzní krize v užším slova smyslu, tedy elevace krevního tlaku (TK) spojená s rentgenovými (RTG) známkami plicní kongesce až edému u pacientů s relativně zachovalou systolickou funkcí LK;



plicní edém – respirační tíseň, tachypnoe, RTG známky alveolárního edému s hyposaturací, většinou za přítomnosti systolické dysfunkce LK;



kardiogenní šok – definice je uvedená výše;



izolované pravostranné SS – selhání pravé komory srdeční, charakterizované nízkým srdečním výdejem, hypotenzí a známkami zvýšeného centrálního žilního tlaku;



SS s vysokým srdečním výdejem a tachykardii – nejčastěji způsobné tachy-arytmií ale i nekardiálními příčinami – např. anémií nebo sepsí;



specifickou skupinu nově představuje SS u koronárních syndromů (často charakteru transientního SS – odeznívajícího po revaskularizaci myokardu).3,4

1.2 Mechanismy vzniku: „vaskulární“ versus „kardiální“ akutní srdeční selhání Někteří autoři upřednostňují dělení syndromů akutního SS na základě vstupní hodnoty TK. Tzv. vaskulární formou se prezentuje až 50% nemocných. Je charakterizovaná zvýšeným, zejména systolickým TK v úvodu, který se většinou vyvíjí náhle a je spojen se zvýšenými plnícími tlaky komor, zvýšenou aktivitou sympatiku s následnou redistribucí intravaskulární tekutiny ze systémové do plicní cirkulace s aktivací neuro-humorální osy (zejména systému renin-angiotensin-aldosteron – RAAS). Symptomy se vyvíjí náhle a většinou nebývají přítomny známky systémové kongesce (např. otoky dolních končetin). Asi 40% nemocných se v úvodu manifestuje normálními hodnotami TK. Pro tuto skupinu je typická častá anamnéza chronického progredujícího SS. Symptomy a známky se vyvíjí pomaleji – v průběhu dnů až týdnů, typicky jsou přítomny známky systémové kongesce, nižší ejekční frakce LK a dlouhodobá aktivace neuro-humorálních systémů. I přes vysoké plnící komorové tlaky mohou být klinické či RTG známky plicního městnání pouze minimální. Zhruba 10% pacientů je charakterizováno nízkými vstupními hodnotami TK. Tato část 11

nemocných je spojena se známkami nízkého srdečního výdeje, orgánové hypoperfúze a klinicky odpovídá plicnímu edému nebo kardiogennímu šoku.6,7,8

1.3 Diagnostická kritéria akutního srdečního selhání a jeho výskyt V podmínkách České republiky (ČR) se za akutní SS považuje stav splňující minimálně dvě z následujících tří diagnostických kritérií: 1. Náhlé vzniklé symptomy akutního SS (v klidu nebo při zátěži). 2. Prokázaná porušená srdeční funkce (v klidu). 3. Odpověď na léčbu (v případě sporné diagnózy).9 U pacientů referovaných do nemocnic akutně, většinou na oddělení urgentních příjmů, s náhle vzniklými symptomy a s podezřením na akutní SS, má v diagnostickém algoritmu (kromě objektivního klinického vyšetření se zhodnocením EKG křivky a RTG snímku hrudníku) zásadní postavení časné provedení základního echokardiografického vyšetření. Nápomocné je laboratorní vyšetření natriuretických peptidů (hladina NT-proBNP a BNP). Pokud se symptomy a známky SS rozvíjí pozvolna, nemocný je většinou vyšetřován neakutně ambulantní cestou, kde by EKG křivka a natriuretické peptidy měly rozhodnout, zda u nemocného bude dále indikována echokardiografie. Echokardiografie je indikována, jestliže jsou naměřené hodnoty natriuretických peptidů vyšší než je diskriminační hodnota, anebo je EKG křivka abnormální. U nemocných s vysokou před-testovou pravděpodobností SS (např. nemocní po infarktu myokardu) může být rovnou provedena echokardiografie.1 Iniciální diagnostický algoritmus u akutního SS shrnuje obrázek 1. Výskyt akutního SS v posledních letech neustálé roste. Hlavním důvodem je stárnutí populace a pokroky v terapeutických intervencích, zejména u ischemické choroby srdeční (ICHS), které progresivně zlepšili přežívání pacientů. Jenom v USA se za posledních 30 let počet hospitalizací pro SS více než ztrojnásobil.10 Prevalence SS v evropských zemích se odhaduje na 2% populace, s nárůstem ve vyšších věkových skupinách (ve věku nad 65 let je hlavní příčinou hospitalizací). Z ekonomického pohledu představuje 2% všech výdajů ve zdravotnictví.11 V podmínkách ČR je incidence nemoci odhadována na 250 hospitalizací na sto tisíc obyvatel za rok.12 Průměrná délka hospitalizace se pohybuje kolem 8 dnů a ve srovnání se západními zeměmi jsou náklady na ni v ČR poloviční (průměrná cena 3295 € ve srovnání s 6036 € s USA).13 12

Obrázek 1 Iniciální diagnostický algoritmus u akutního srdečního selhání (podle Hradec et al.).

1.4 Prognóza akutního srdečního selhání V USA je akutní SS důvodem více než 1.1 miliónu návštěv na urgentních odděleních. I přes signifikantní pokles v mortalitě za posledních 50 let má nadále neutěšenou prognózu.14,15 Hospitalizační mortalita se podle různých autorů pohybuje od 2 do 20%, v závislosti na hodnocené populaci a tíži akutního SS. U pacientů s nutností hospitalizace na intenzivních odděleních (jednotky intenzivní péče, koronární jednotky) hospitalizační úmrtnost běžně přesahuje 10%.16 Průměrně 11% nemocných zemře během prvních 30 dnů od manifestace syndromu, 44% vyžaduje re-hospitalizaci v prvních 6 měsících, minimálně 33% pacientů 13

umírá během prvního roku.17 Časná i pozdní prognóza se u jednotlivých syndromů a typu selhání liší. Nejhorší jednoletou mortalitu mají pacienti s kardiogenním šokem (52.9%), naopak nejlepší (13.7%) pacienti s hypertenzním SS. Lepší dlouhodobé přežívání je pozorováno u pacientů s de-novo vzniklým SS (jednoletá mortalita 16%) oproti nemocným s akutní dekompenzací známého chronického SS (23%).18 Pokud je srovnáván ještě delší časový interval a trend jeho vývoje, pěti-letá mortalita dosahovala v padesátých letech minulého století 70% u mužů a 57% u žen, zatímco koncem let devadesátých došlo k jejímu poklesu na 59 resp. 45%.19

1.5 Rizikové faktory, vyvolávající příčiny a komorbidity srdečního selhání Několik populačních studii popsalo vliv různých rizikových onemocnění na vznik SS. Riziko výrazně zvyšuje ICHS, sedm let po infarktu myokardu se SS objeví u 36% nemocných.20 Dalším onemocněnim zvyšujícím pravděpodobnost SS, a to dvojnásobně u mužů a trojnásobně u žen, je hypertenze.19 Riziko SS zdvojnásobuje i obezita, dále je zvýšeno v přítomnosti chlopénních vad, při hypertrofii a/nebo dilataci LK, pozitivní rodinné anamnéze SS, běžných rizikových faktorech kardiovaskulárních onemocnění (kouření, diabetes), ale i při extravaskulárních komorbiditách (renální dysfunkce, obtrukční plicní nemoc).20,21,22 Většina poznatků o epidemiologii, managementu a prognóze pacientů s akutním SS v souladu s doporučenými postupy vychází z registrů. Konsekutivní charakter sběru dat v registrech poskytuje cenné informace, které mohou být v randomizovaných studiích se selektovanými populacemi zkreslené. Navíc registry umožňují srovnání jednotlivých center, zemí, resp. různých skupin pacientů mezi sebou.23,24,25,26 I přesto se výsledky jednotlivých autorů liší, což poukazuje na velkou heterogenitu syndromu. Rozdíly mohou být vyvolány i odlišným způsobem vstupních kritérii (různé definice SS), místem sběru dat (univerzitní kardiovaskulární centra nebo okresní nemocnice s neselektovaným příjmem nemocných), či jejích časovou rozdílností s různou dostupností diagnostických a terapeutických možností (nejstarší Framinghamská studie začala v roce 1948). Kromě těchto metodologických rozdílností mohou pravděpodobně mít nemalý vliv i rozdílné zdravotnické systémy jednotlivých zemí. Akutní SS je etiologicky syndromem velice různorodým (výčet nejběžnějších etiologií uvádí tabulka 1). Příčiny mohou být kardiální i nekardiální, trvalé i přechodné, mohou vést k trvalému poškození srdce s následným rozvojem chronického SS.9 Ve vyspělých zemích je 14

nejčastější příčinou ICHS, hlavně ve formě akutních koronárních syndromů. Etiologie SS zásadně ovlivňuje další prognózu pacientů. Podle recentní studie má nejhorší dlouhodobou mortalitu právě etiologie ICHS (zejména v přítomnosti systolické dysfunkce LK), následují chlopenní vady a dilatační kardiomyopatie.27

Tabulka 1 Příčiny a vyvolávající klinické podmínky akutního srdečního selhání (podle Špinara et al.) 1. Akutní dekompenzace chronického srdečního selhání 2. Akutní koronární syndromy  akutní infarkt myokardu  nestabilní angina pectoris  mechanická komplikace akutního infarktu myokardu  infarkt pravé komory 3. Hypertenzní krize 4. Akutní arytmie  komorová tachykardie  komorová fibrilace  fibrilace a flutter síní  jiné 5. Akutní chlopenní regurgitace  endokarditida  ruptura chordae tendinae  zhoršení známé regurgitace  jiné 6. Hemodynamicky významná aortální / mitrální stenóza 7. Akutní myokarditida 8. Srdeční tamponáda

9. Disekce aorty 10. Kardiomyopatie po porodu 11. Nekardiální příčiny a zhoršující faktory  špatná spolupráce nemocného  objemové přetížení  infekce – sepse, pneumonie…  těžké poškození mozku  velký chirurgický zákrok  akutní selhání ledvin, zhoršení chronického selhání ledvin  bronchiální astma  intoxikace léky  intoxikace alkoholem  feochromocytom  jiné 12. Syndrom vysokého srdečního výdeje  septikemie  thyreotoxická krize  anemie  významný A-V zkrat  jiné

Důležitou roli mají taktéž komorbidity – anémie, kachexie, nádorová onemocnění, mozkové příhody, demence, deprese, renální selhání, syndrom spánkové apnoe, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo diabetes mellitus, které výrazně zhoršují kvalitu života a jsou považovány za hlavní negativní prognostické faktory.28,29 Mutlimorbidita je výraznou známkou nemocných se SS, ve věku nad 65 let má více než polovina pacientů pět a více přidružených

onemocnění.30,31

Ukázkovým

příkladem

komplexního

vztahu

SS

a

extrakardiální komorbidity je renální insuficience. Poškozuje nemocné častým současným výskytem ICHS, anémie, sekundární hypertenze, objemovým přetížením LK a může být jak následkem, tak i příčinou SS.32 Těsná souvislost SS, renálního poškození a mortality je označována pojmem kardiorenální syndrom, který se podle primární vyvolávající příčiny a časové následnosti dělí na pět podtypů.33,34 V akutní medicíně se nejčastěji setkáváme s typem 15

1 (poškození renálních funkcí je následkem akutního SS), někdy s typem 3 (kardiální selhání je důsledkem akutní renální insuficience).35,36

1.6 Definice, epidemiologie, etiopatogeneze a význam arteriální hypertenze Za arteriální hypertenzi se označuje opakované zvýšení tlaku krve (TK) ≥ 140/90 mmHg, naměřené minimálně při dvou různých návštěvách.37,38,39,40 Její prevalence v obecné populaci v ČR je vysoká a pohybuje se kolem 40% ve věku 25-65 let, se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (v dekádě od 55 do 64 let má hypertenzi 72% mužů a 65% žen).41 Z etiopatogenetického pohledu se nejčastěji jedná o primární (esenciální) hypertenzi (představuje až 90% případů), kde existuje řada patogenetických mechanismů, ale není zjistitelná jedna konkrétní vyvolávající příčina. Zde se uplatňují faktory genetické (jedná se o dědičnost polygenního typu), faktory zevního prostředí (např. nadměrný příjem sodíku, deficit draslíku a hořčíku, zvýšený kalorický příjem a obezita, alkohol, stres a socioekonomický status), poruchy endogenních regulačních mechanismů (centrální a periferní nervový systém, baroreceptory, porucha humorálních působků vasokonstrikčních a vasodilatačních, poruchy funkce endotelu) nebo metabolické odchylky (porucha elektrolytových transmembránových mechanismů, renálních exkretorických a endokrinních funkcí, inzulinová rezistence a diabetes mellitus). Pouze v jedné desetině případů je hypertenze následkem přesně definovaného patologického stavu – endokrinního nebo renálního onemocnění, syndromu spánkové apnoe, koarktace aorty, neurogenní příčiny, případně může být následkem léků a návykových látek.42 Z hemodynamického hlediska je krevní tlak určován součinem srdečního výdeje a celkové periferní cévní rezistence. Jejich vzájemný vztah se při hypertenzi mění v závislosti na věku. Jak popsal Widimský a kol., v počátečních stadiích (juvenilní období) je hypertenze u většiny nemocných charakterizovaná zvýšeným srdečním výdejem, zatímco cévní rezistence je normální. Hyperkinetická cirkulace byla objevena u 70% juvenilních hypertoniků.43 V průběhu času pak dochází k fixaci hypertenze zvyšováním periferního cévního odporu, zatímco srdeční výdej se vrací k normálním hodnotám. To je typické pro hypertenzi středního věku a hlavním místem postižení jsou periferní tepny a rezistenční arteriolární řečiště. Ve vyšším věku se k těmto změnám přidávají změny centrálních tepen elastického typu, které ztrácí svoji funkci pružinku. Dochází ke snížení elastického odporu aorty a jejích hlavních větví, a v důsledku její zvýšené rigidity nadměrně roste systolický TK. Proto mezi hypertoniky vyššího věku dominuje zejména izolovaná systolická hypertenze (ve věku nad 65 16

let je popisovaná až u 60% nemocných).44,45 Při hypertenzi dochází k mechanickému opotřebování cévního systému a akceleraci průběhu aterosklerózy, následkem může být poškození periferních tkání organizmu. Na druhé straně se zvyšování presorické zátěže (afterloadu) podílí na rozvoji hypertrofie kardiomyocytů a intersticia a dává tak vznik diastolické a za určitých okolností i systolické dysfunkci LK.46 Cílem léčby arteriální hypertenze je proto předejít strukturálním změnám cév, myokardu a vzniku orgánových komplikací – cévním mozkovým příhodám (CMP), ICHS, postižení ledvin,

periferních

tepen,

retinopatii

a

srdečnímu

selhání.

Meta-analýza

údajů

standardizovaných na věk ukazuje, že 20 mm Hg rozdíl v systolickém tlaku je provázen čtyřnásobným rozdílem v mortalitě na CMP, dvojnásobným rozdílem v mortalitě na SS, aneurysma aorty, aterosklerózu a náhlou smrt.47 Předpokládané minimální snížení TK nutné k dosažení poklesu kardiovaskulární morbidity se pohybuje již od hodnot 4.6/2.2 mmHg (systolický / diastolický TK) a více.48,49 Odhady nákladů na léčbu hypertenze v podmínkách ČR nejsou známy, v USA představují značnou část celkových výdejů ve zdravotnictví a pohybují se kolem 66 miliard dolarů ročně, přičemž léčba komplikací tuto sumu dále navyšuje.50

1.7 Hypertenze a srdeční selhání Hypertenze je nejběžnějším onemocněním předcházejícím vznik SS. Podle Levyho a spol. vzniká SS u hypertenze dvojím způsobem. První spočívá ve vzniku hypertrofie LK srdeční s následnou diastolickou dysfunkci vedoucí k diastolickému SS s nebo bez současně přítomné systolické dysfunkce. Druhý způsob vede k systolickému selhání vznikem systolické dysfunkce při následné ICHS, zejména po infarktu myokardu.19 Riziko vzniku SS platí pro zvýšený systolický, diastolický i pulzní TK.51 Recentně byla publikována studie, která dokonce prokazuje lineárně se zvyšující riziko i v rozmezí stoupajících normálních hodnot TK.52 Podle dat z registrů je hypertenze nejčastějším přidruženým onemocněním pacientů se SS s výskytem mezi 63-73%.16,53

1.8 „Reverzní“ epidemiologie srdečního selhání Vztah hypertenze, obezity, dyslipidémie a kouření pro rozvoj kardiovaskulární morbidity a mortality je nezpochybnitelný. Nicméně u pacientů s již rozvinutým chronickým SS, ale i u 17

nemocných s akutním SS existují data, která naznačují protektivní vliv těchto jinak obecně známých rizikových faktorů na mortalitu. Tento fenomén je označován termínem „reverzní epidemiologie“ a jeho příčiny zatím nejsou dostatečně uspokojivě objasněné.28 SS představuje obecně katabolický stav, proto je pozitivní efekt obezity a vyšších hladin cholesterolu připisován větším metabolickým „rezervám“ organizmu. Další hypotézou je vyšší výskyt komorbidit a rizikových faktorů SS u obézních nemocných, které vedou k manifestaci SS mnohem dříve – v mladším věku a s méně závažnou prezentací (pozorována je taktéž lepší systolická funkce LK). V důsledku přítomných komorbidit jsou obézní pacienti taktéž časněji předléčeni léky ovlivňující prognózu i případného SS – zejména inhibitory renin-angiotensin-aldosteronového systému nebo betablokátory.54,55 Příčiny příznivého vlivu kouření a SS jsou mnohem méně jasné, předpokládá se opět zejména lepší zdatnost těchto nemocných z důvodu mladšího věku.56 Problematika hypertenze a SS je pravděpodobně nejvíce komplexní. Do tohoto vztahu vstupuje faktor hemodynamický a neuro-humorální.

Několik autorů v posledních letech

nezávisle potvrdilo hypotézu reverzní epidemiologie TK a SS – pacienti s akutním SS a vyšší hodnotou TK při přijetí do nemocnice mají nižší riziko úmrtí.57,58,59,60,61 Příznivý vliv vyššího systolického tlaku byl taktéž pozorován i v populaci pacientů s chronickým SS.62 Tyto studie mají ale své limitace. Tou hlavní je samotné hodnocení TK, resp. definice hypertenze. Studie často vycházejí z jednorázových hodnot TK získaných za relativně dramatických okolností – při příjmu nemocných k hospitalizaci. U pacientů s akutním SS takto naměřená hodnota často odpovídá spíše zvýšenému tonu sympatiku, tedy hypertenzi reaktivní nežli dlouhodobé. Dále tuto hodnotu výrazně ovlivňují i další faktory – neurohumorální aktivace (kromě sympatiku i aktivace RAAS), ale hlavně aktuální srdeční výdej, který může být např. v důsledku akutní ischémie výrazně snížen. Další limitací je, že registry hodnotí většinou neselektované populace pacientů – soubory, které jsou velice heterogenní stran etiologie, průběhu i prognózy. Např. hospitalizační mortalita nemocných se známkami hypertenzní krize byla v Evropském registru 1.5%, zatímco kariogenní šok měl úmrtnost až k 40%.53 Rozdílnosti v jednoletém přežívání podle syndromů v Evropském průzkumu ukazuje obrázek 2. Někteří autoři proto provádějí rizikovou stratifikací pro těžší formy akutního SS samostatně.63,64 Otázkou je, jaké by měly být optimální cílové hodnoty krevního tlaku u pacientů s akutním SS, a jak by měla být hypertenze dále léčená. Pokud se místo vstupní hodnoty krevního tlaku hodnotí vztah akutního SS a dlouhodobé hypertenze (která je u nemocných přítomná před vznikem SS), jsou v literatuře dostupná pouze omezená data, a to i přes častý výskyt obou jednotek v populaci. Není jasné, zda fenomén reverzní epidemiologie u akutního SS a 18

hypertenze neplatí spíše pouze pro vstupní hodnoty TK při manifestaci akutního SS a odráží tak jiné patofyziologické pochody než pro hypertenzi dlouhodobou, která se i po vzniku SS může nadále podílet na cévním a orgánovém poškození.

Obrázek 2 Jednoleté přežívání nemocných s akutním srdečním selháním podle klinických syndromů (převzato od Harjola et al.)

19

2. Cíle práce

Hlavním cílem práce je ověření hypotézy reverzní epidemiologie akutního SS a hypertenze, tedy zjistit vliv dlouhodobé hypertenze (bez ohledu na vstupní hodnoty TK) na hospitalizační i střednědobou prognózu pacientů s akutním SS a to ve dvou prognosticky rozdílných skupinách:

1. skupině s mírným akutním SS – odpovídá definici II. stupně dle původní Killipovy klasifikace a zahrnuje následující syndromy akutního SS: akutní dekompenzované SS, hypertenzní SS (se známkami lehké plicní kongesce, tedy ne charakteru plicního edému) a SS s vysokým výdejem a tachykardii. Tato skupina je v dalším textu označena jako skupina A. 2. skupině s těžkým akutním SS (tzv. skupina B) – odpovídá definici III. a IV. stupně Killipovy klasifikace (plicní edém, hypertenzní SS se známkami plicního edému a kardiogenní šok), tedy skupiny pacientů s nutností léčby většinou na jednotkách intenzivní péče (JIP) nebo koronárních jednotkách (KJ)

Vedlejším cílem je nalezení ukazatelů krátkodobé 30denní a dlouhodobé mortality v těchto dvou klinicky a prognosticky odlišných skupinách.65,66

20

3. Metodika 3.1 Sběr dat Pro analýzu byla použita data z českého registru akutního srdečního selhání AHEAD (Acute HEArt failure Database). Design, obsah a cíle registru byly popsány v recentních publikacích.64,67,68 Analyzovaná data pochází zejména z pilotního projektu AHEAD Core, který vznikl v roce 2005 na Interní kardiologické klinice Fakultní nemocnice Brno a částečně pak z registru AHEAD Main – tedy z dalších 8 univerzitních pracovišť s non-stop provozem pro provádění akutních perkutánních koronárních intervencí (PCI). V analýzách jsou hodnoceny konsekutivní hospitalizace pro akutní SS za období od prosince 2004 (pilotní registr měl částečně retrospektivní design) do října 2009. U každého pacienta je hodnocena první hospitalizace za dané centrum a analyzovány jsou jak nemocní s de-novo vznikem akutního SS, tak s akutní dekompenzací známého SS. Diagnóza akutního SS byla u všech nemocných stanovena podle kritérií daných doporučeními Evropské kardiologické společnosti z roku 2005 a České kardiologické společnosti z roku 2006.3,9 Předběžná diagnóza byla určena při přijetí pacienta do nemocnice, finální pak podle hospitalizačního průběhu před propuštěním, a to atestovaným lékařem s oprávněním zadávat pacienty do webových formulářů centrální databáze. Formuláře obsahují data seřazeny logicky podle průběhu hospitalizace. Zahrnují základní osobní anamnézu, farmakoterapii užívanou dlouhodobě před přijetím do nemocnice, antropometrické parametry, vstupní klinické vyšetření s hodnocením EKG křivky, diagnostická vyšetření prováděná za hospitalizace včetně echokardiografie a laboratorních metod, a hodnocení farmakoterapie během hospitalizace (zaměřenou na parenterální léčbu) a při propuštění z nemocnice. Průběh akutního SS je nakonec hodnocen podle typu (nově vzniklé akutní SS, akutní dekompenzace chronického SS), podle tíže dané výše zmíněnou klasifikací dle Killipa a podle jednotlivých syndromů (taktéž uvedeny v úvodní kapitole). Údaje o dlouhodobé celkové mortalitě byly získány z Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR Praha). Pacienti před vstupem do registru podepsali informovaný souhlas se zpracováním osobních dat. Anonymitu každého pacienta v systému navíc chrání specifický kód, takže v databázi nevystupují pod vlastním jménem. Protokol registru byl schválen lokálními etickými komisemi zúčastněných center.

21

3.2 Soubor pacientů Za výše zmíněné sledované období 59 měsíců byly získány údaje o 4153 konsekutivních hospitalizacích pro akutní SS (soubor zahrnuje zejména pacienty Interní kardiologické kliniky FN Brno; posledních 38 měsíců sledovaného období v souboru obsahuje data ze všech univerzitních center). Vstupním kritériem pro hodnocení byla známá přítomnost resp. absence dlouhodobé arteriální hypertenze – z údajů známých anamnesticky, podle užívání antihypertenzní medikace, ověřením u registrujícího praktického lékaře, případně nově zjištěná za hospitalizace ošetřujícím lékařem. Z původního souboru nebylo možné nakonec údaj o hypertenzi spolehlivě zjistit u 233 nemocných (5.6%). Do analýz taktéž nebyli zahrnuti nemocní s akutním pravostranným SS pro jeho specifický průběh (N=156, 3.8%). V skupině A – mírného akutního SS bylo nakonec 1732 hypertoniků (71.5%) a 689 pacientů bez anamnézy dlouhodobé hypertenze (28.5%). Ve skupině B – těžkého akutního SS mělo hypertenzi 1053 nemocných (78.4%), non-hypertoniků bylo 290 (21.6%).

3.3 Statistická analýza Pro popis kategoriálních proměnných byla použita absolutní a relativní četnost jejich kategorií, spojité proměnné jsou popsány průměrem a směrodatnou odchylkou (u těch spojitých parametrů, kde byl dodržen předpoklad o normalitě dat) nebo mediánem s 5% a 95% kvantilem jako ukazatelem rozsahu dat. K testování významnosti rozdílů byl u binárních proměnných použit Fisherův přesný test, u kategoriálních proměnných chi-kvadrát test maximální věrohodnosti a u spojitých proměnných Mann-Whitney U test. Pro odhad přežití pacientů s a bez dlouhodobé hypertenze byla použita metoda Kaplana a Meiera, pro srovnání celkové mortality zkoumaných skupin pak Log Rank test. Nezávislý vztah dlouhodobé hypertenze k 30denní mortalitě a střednědobému přežití byl hodnocen pomocí logistické regrese

a

Coxova modelu

proporcionálních

rizik.

Kandidátní

proměnné

použité

ve vícerozměrném modelu byly proměnné, které statisticky významně ovlivňovaly mortalitu v jednorozměrné analýze (provedena se všemi parametry v registru), jakož i proměnné považované za obecně významné podle jiných studií. Analýza redundance kandidátních proměnných a metoda zpětné eliminace proměnných z modelu (tzv. backward stepwise algoritmus) byly použity pro vytvoření finálních vícerozměrných modelů 30denní a střednědobé mortality. Poměry šancí (tzv. odds ratios – OR) a poměry rizik (hazard ratios – HR) s 95% intervaly spolehlivosti (95% confidence intervals – CI) byly použity pro popis 22

významu proměnných v jednorozměrných i vícerozměrných modelech. Za statisticky významný byl považován rozdíl na hladině významnosti p<0.05. Statistická analýza byla provedena v software SPSS 18.0.2. (2010 IBM Corporation).

23

4. Výsledky 4.1 Základní charakteristika sledovaných skupin Základní charakteristiku sledovaných skupin uvádí tabulka 2. Pacienti s dlouhodobou hypertenzí byli signifikantně starší (skupina mírného SS: 73.6 let vs. 66.6 let, P<0.001; těžké SS: 73.8 vs. 66.9, P<0.001), s vyšším zastoupením žen (skupina A: 45.2% vs. 33.3%, P<0.001; skupina B: 46.0% vs. 34.8%, P<0.001). V obou skupinách se akutní SS manifestovalo častěji jako první epizoda v životě – de novo SS (skupina A: 55.1%; skupina B: 64.5%). Jeho nejčastější příčinou byly akutní koronární syndromy (mírné SS: 31%; těžké SS: 46.8%; nebyl rozdíl podle výskytu hypertenze) a akutní dekompenzace chronického SS na podkladě chronické ICHS – nejčastěji stavu po infarktu myokardu v minulosti s následkem systolické dysfunkce LK (výskyt byl vyšší u hypertoniků; skupina A: 23.3% vs. 16.1%, P<0.001; skupina B: 21.1% vs. 13.9%, P<0.001). Ve skupině hypertoniků byl pozorován vyšší výskyt přidružených onemocnění – diabetu, stavu po infarktu myokardu v minulosti, cévní mozkové příhody, CHOPN a také horší dlouhodobá funkční třída (vyjádřena stupněm NYHA klasifikace). Tabulka 3 uvádí provedená diagnostická vyšetření a terapii za hospitalizace a při propuštění. Ejekční frakce LK (měřená echokardiograficky, případně ventrikulograficky během srdeční katetrizace) byla vyšší v populaci hypertoniků (skupina A: 40.0% vs. 33.0%, P<0.001; skupina B: 35.0% vs. 30.0%, P<0.001). Pacienti s hypertenzí měli dále horší renální funkce – vyjádřené vstupní hladinou kreatininu (skupina A: 109.0 µmol/l vs. 98.0 µmol/l, P<0.001; skupina B: 120.0 µmol/l vs. 109.0 µmol/l, P<0.001), maximálním sérovým kreatininem (skupina A: 125.0 µmol/l vs. 107.0 µmol/l, P<0.001; skupina B: 144.0 µmol/l vs. 127.5 µmol/l, P<0.001). Kreatininovou klírens kalkulovanou podle Cockrofta a Gaulta uvádí Tabulka 3. V populaci nemocných s dlouhodobou hypertenzí byla taktéž pozorována nižší hladina hemoglobinu (skupina A: 131.1 g/l vs. 137.0 g/l, P<0.001; skupina B: 129.0 g/l vs. 134.0 g/l, P=0.001).

4.2 Hospitalizační a střednědobá celková mortalita Průměrná délka hospitalizace se mezi sledovanými skupinami významně nelišila. Jak u mírných tak u těžkých forem akutního SS byla 7 dní. Mezi skupinou A a B byl ale zásadní 24

rozdíl v hospitalizační mortalitě (lehké formy akutního SS 2.6% pro hypertoniky i nehypertoniky; těžké formy s dlouhodobou hypertenzí 28.3% a bez hypertenze 31.1%, P=0.307).

Tabulka 2 Základní charakteristika pacientů podle tíže SS a přítomnosti hypertenze Mírné akutní SS

Parametr

Bez hypertenze

Hypertenze

N = 689

N = 1732

Diabetes mellitus

22.0%

48%

NYHA III/IV před přijetím

43.6%

IM v minulosti

Těžké akutní SS Bez hypertenze

Hypertenze

N = 290

N = 1053

<0.001

26.6%

54.3%

<0.001

50.6%

0.002

30.3%

40.6%

0.001

20.7%

34.8%

<0.001

28.3%

38.4%

0.001

PCI/CABG v minulosti

13.0%

19.9%

<0.001

10.3%

18.8%

0.001

PM/ICD

14.1%

14.2%

0.949

10.3%

10.1%

0.913

CMP/TIA v minulosti

10.0%

18.6%

<0.001

9.0%

20.3%

<0.001

CHOPN

13.5%

18.4%

0.004

15.2%

15.9%

0.786

BMI (kg/m2)

27.5 (11.1)

29.2 (11.1)

<0.001

26.5 (5.5)

28.4 (6.0)

<0.001

Vstupní TKS (mmHg)

128.6 (26.5)

144.8 (32.8)

<0.001

121.3 (35.7)

140.7 (43.7)

<0.001

Vstupní TKD (mmHg)

78.2 (15.2)

82.9 (17.6)

<0.001

72.5% (20.2)

79.6 (23.2)

<0.001

Pulzní TK (mmHg)

50.4 (18.2)

61.9 (23.3)

<0.001

48.8 (20.7)

61.0 (26.4)

<0.001

Vstupní TF (úder/min)

94.6 (29.6)

89.6 (26.9)

<0.001

100.2 (26.3)

95.0 (25.7)

0.003

Anitagregační / antikoagulační terapie Blokátory RAAS (ACEi/sartany)

45.7%

66.4%

<0.001

38.6%

61.0%

<0.001

31.6%

66.6%

<0.001

24.1%

61.6%

<0.001

Beta-blokátory

35.7%

59.0%

<0.001

29.9%

56.2%

<0.001

Hypolipidemická léčba (statiny)

19.9%

35.55%

<0.001

18.6%

40.2%

<0.001

Diuretika

42.5%

63.9%

<0.001

31.4%

56.2%

<0.001

Digoxin

18.2%

18.9%

0.769

13.6%

14.3%

0.842

Anti-arytmika (skupina IC/III)

11.2%

13.6%

0.133

9.8%

10.3%

0.909

Anamnéza

P

P

Vstupní klinické vyšetření

Dlouhodobá léčba

NYHA: New York Heart Association; IM: infarkt myokardu; PCI: perkutánní koronární intervence; CABG: coronary artery bypass graft surgery – koronární bypass; PM: pacemaker; ICD: implantabilní kardioverter-defibrilátor; CMP: cévní mozková příhoda; TIA: transitorní ischemická ataka; CHOPN: chronická obstrukční plicní nemoc; BMI: body mass index; TKS: systolický krevní tlak; TKD: diastolický krevní tlak; TK: tlak krve; TF: tepová frekvence; RAAS: reinin-angiotensinaldosteronový systém; ACEi: inhibítory angiotensin konvertujícího enzymu;

25

Tabulka 3 Diagnostická vyšetření a léčba za hospitalizace a při propuštění Mírné akutní SS

Parametr

Bez hypertenze

Hypertenze

N = 290

N = 1053

0.021

34.5%

39.3%

0.034

-

-

39.3%

48.2%

0.304

49.9%

41.3%

<0.001

56.6%

52.0%

0.184

71.2%

76.7%

0.025

77.6%

87.0%

0.001

Umělá plicní ventilace

9.0%%

10.6%

0.263

50.7%

48.7%

0.596

PCI / CABG za hospitalizace

31.2%

24.8%

0.002

34.5%

33.9%

0.889

61.0 (24.8; 98.7) 139.0 (131; 144:0) 6.7 (4.6; 14.6) 17.0 (1.9; 208.4) 42.2%

50.5 (20.9; 85.1) 139.0 (131; 145.0) 7.4 (4.7; 16.9) 21.4 (2.0; 201.2) 39.5%

<0.001

45.6 (17.0; 83.2) 138.0 (130; 145.0) 10.5 (5.2; 23.0) 62.0 (2.9; 296.0) 62.2%

<0.001

0.228

51.3 (22.3; 93.9) 138.0 (128; 143.0) 8.9 (4.7; 19.8) 63.2 (3.0; 323.9) 58.4%

Inotropika

13.2%

9.5%

0.008

61.7%

45.7%

<0.001

Nitráty

14.7%

28.4%

<0.001

28.7%

49.4%

<0.001

Furosemid

88.7%

89.0%

0.774

89.0%

91.1%

0.256

Anitagregační / antikoagulační terapie Blokátory RAAS (ACEi/sartany)

83.8%

89.4%

<0.001

57.2%

65.2%

0.013

74.8%

80.9%

0.001

43.4%

56.7%

<0.001

Beta-blokátory

80.6%

79.0%

0.397

69.7%

74.3%

0.206

Hypolipidemická léčba (statiny)

51.7%

59.6%

0.001

51.5%

64.7%

0.001

Diuretika

80.3%

86.9%

<0.001

83.3%

87.2%

0.163

Digoxin

24.9%

20.7%

0.031

16.2%

15.4%

0.826

Diagnostická vyšetření a nálezy Pleurální výpotek (RTG hrudníku) Plicní edém (RTG hrudníku) Selektivní koronarografie provedená za hospitalizace Významný SKG nález*

Bez hypertenze

Hypertenze

N = 689

N = 1732

25.4%

31.6%

-

Těžké akutní SS P

P

Terapeutické výkony za hospitalizace

Biochemické vyšetření - hospitalizace Klírens kreatininu (ml/min)** Vstupní natrémie (mmol/l) Vstupní glykémie (mmol/l) Maximální CRP (mg/l) Pozitivní troponin (T/I)

0.157 <0.001 0.043

0.131 <0.001 0.500 0.240

Nitrožilní terapie za hospitalizace

Terapie při propuštění

* významný SKG (selektivní koronarografie) nález – nález minimálně jedné stenózy nad 50% u tepny kalibru nad 2mm **výpočet podle modifikované metody dle Cockrofta a Gaulta CRP – C-reaktivní protein

26

Střednědobé přežití nemocných, jak ukazuje obrázek 3 a 4, bylo lepší ve skupinách bez dlouhodobé hypertenze, i když v populaci s těžkým SS na hranici statistické významnosti (ve skupině A jedno- , dvou- a tříleté přežití non-hypertoniků 80.7% / 74.2% / 69.8% oproti 75.6% / 65.9% / 58.7% hypertenzní populace, P<0.001; skupina B: pacienti bez hypertenze 72.6% / 68.2% / 64.0% vs. 70.0% / 61.5% / 55.5% hypertonici, P=0.062). Obrázek 3 Střednědobé přežívání pacientů s mírným akutním SS na základě přítomnosti dlohodobé hypertenze

Obrázek 4 Střednědobé přežívnání pacientů s těžkým akutním SS na základě přítomnosti dlouhodobé hypertenze

27

Průměrná doba sledování ve skupině A byla 15.6 měsíců, ve skupině B byla délka follow-up 15.5 měsíců.

4.3 Hypertenze jako prediktor mortality V jednorozměrné analýze dlouhodobá hypertenze neovlivnila statisticky významně 30-denní mortalitu (skupina A: OR=1.41, CI 95% 0.95-2.09, P=0.087; skupina B: OR=0.92, CI 95% 0.7-1.2, P=0.534), ale statisticky významně zhoršovala mortalitu střednědobou (skupina A: HR=1.36, CI 95% 1.14-1.62, P=0.001; skupina B: HR=1.39, CI 95% 1.00-1.92, P=0.047). Nicméně po adjustaci na proměnné spojené s úmrtností v jednorozmrné analýze a na obecně známé rizikové faktory mortality nezávislý vliv hypertenze na mortalitu (hospitalizační i střednědobou) prokázan nebyl. Nalezeny byly jiné faktory významně ovlivňující úmrtnost, které jsou uvedeny v tabulce 4 a 5.

Samotná hodnota tlaku krve měřená při přijetí do

nemocnice měla silný prognostický význam u mírných forem akutního SS, naopak u nemocných s kardiogenním šokem nebo plicním edémem mortalitu neovlivnila.

Tabulka 4 Prediktory mortality mírného akutního srdečního selhání 30 denní mortalita

Středně-dobá mortalita

OR (95% CI)

P

HR (95% CI)

P

1.64 (1.12 - 2.40)

0.012

1.86 (1.51 - 2.28)

<0.001

BMI ≥ 25 (kg/m2)

-

-

0.68 (0.56 - 0.83)

<0.001

De novo akutní SS

-

-

0.62 (0.51 - 0.75)

<0.001

Diabetes mellitus

-

-

1.45 (1.20 - 1.74)

<0.001

Systolický TK při přijetí ≤ 100 (mmHg)

1.70 (0.97 - 2.95)

0.062

1.54 (1.14 - 2.07)

0.005

Diastolický TK při přijetí ≤ 60 (mmHg)

1.90 (1.15 - 3.14)

0.012

-

-

Ejekční frakce levé kormory ≤ 30%

-

-

1.28 (1.04 - 1.56)

0.017

Kreatinin při přijetí ≥ 120 (µmol/l)

1.44 (1.01 - 2.06)

0.044

1.634 (1.35 - 1.98)

<0.001

Vstupní Na+ ≤ 130 (mmol/l)

4.52 (2.64 - 7.76)

<0.001

1.78 (1.20 - 2.61)

0.004

-

-

1.40 (1.16 - 1.70)

<0.001

1.32 (0.87 – 2.01)

0.197

1.20 (0.81 – 1.76)

0.366

Věk > 70 let

Vstupní hemoglobin < 120 (ženy) /130 (muží) (g/l) Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze Na+ – hladina sérového nátria

28

Tabulka 5 Prediktory mortality těžkého akutního srdečního selhání 30 denní mortalita

Středně dobá mortalita

OR (95% CI)

P

HR (95% CI)

P

2.27 (1.65 - 3.12)

<0.001

1.68 (1.28 - 2.21)

<0.001

De-novo akutní srdeční selhání

-

-

0.71 (0.55 - 0.92)

0.009

NYHA IV před přijetím do nemocnice

-

-

1.39 (0.95 - 2.02)

0.090

0.65 (0.47 - 0.89)

0.007

-

-

1.36 (1.02 - 1.82)

0.036

1.95 (1.44 – 2.64)

<0.001

1.79 (1.39 - 2.31)

<0.001

-

-

1.59 (1.23 – 2.05)

<0.001

Ejekční frakce levé komory ≤ 30%

1.71 (1.26 – 2.33)

<0.001

-

-

Umělá plicní ventilace za hospitalizace

4.03 (2.92 - 5.57)

<0.001

-

-

Noradrenalin/dobutamin/dopamin/levosimendan za hospitalizace

4.80 (3.45 - 6.69)

<0.001

-

-

Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze

0.88 (0.62 – 1.26)

0.496

1.08 (0.78 – 1.50)

0.642

Věk > 70 years

Tepová frekvence při příjmu > 100 (úderů/min) Fibrilace nebo flutter síní na vstupním EKG Vstupní kreatinin ≥ 120 (µmol/l) Vstupní hemoglobin < 120 (ženy) /130 (muži) (g/l)

Ve skupině A, kde přežívání nemocných s dlouhodobou hypertenzí bylo signifikantně horší, jsme se navíc pokusili identifikovat podskupiny pacientů, kterých mortalitu mohla hypertenze ovliňovat. V jednorozměrné analýze zvyšovala hypertenze střednědobou mortalitu u žen (OR 1.35, 96% CI 1.02-1.80), u pacientů s akutnimi koronárnimi syndromy (OR 2.25, 95% CI 1.50-3:37), u nemocných mladších 60 let (OR 1.87, 95% CI 1.08-3:24) a ve skupině kuřáků (OR 2.54, 95% CI 1.06-6.11). I přesto ale statisticky významný a nezávislý vliv ve vícerozměrných modelech nebyl prokázán (proměnné spojené se střednědobou mortalitou v těchto podskupinách ukazuje tabulka 6).

29

Tabulka 6 Proměnné spojené se středně-dobou úmrtností v selektovaných podskupinách mírného akutního SS (vícerozměrné regresní modely) HR (95% CI)

p

Vstupní kreatinin ≥ 120 (µmol/l)

1.840 (1.374; 2.464)

<0.001

Věk > 70 let

1.729 (1.216; 2.460)

0.002

Diabetes mellitus

1.613 (1.217; 2.137)

<0.001

BMI ≥ 25 (kg/m2)

0.540 (0.406; 0.719)

<0.001

Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze

1.266 (0.882; 1.818)

0.200

Vstupní kreatinin ≥ 120 (µmol/l)

1.929 (1.470; 2.533)

<0.001

Vstupní hemoglobin < 120 (ženy) / 130 (muži) (g/l)

1.918 (1.446; 2.543)

<0.001

Zvýšená hodnota CRP

1.889 (1.067; 3.342)

0.029

Vstupní tepová frekvence > 100 (úderů /min)

1.807 (1.362; 2.398)

<0.001

Diabetes mellitus

1.725 (1.311; 2.269)

<0.001

Chronická obstrukční plicní nemoc

1.619 (1.147; 2.285)

0.006

Anamnéza cévní mozkové příhody

1.613 (1.168; 2.227)

0.004

Věk > 70 let

1.547 (1.161; 2.063)

0.003

Ejekční frakce levé komory ≤ 30%

1.328 (1.006; 1.754)

0.045

BMI ≥ 25 (kg/m2)

0.678 (0.508; 0.904)

0.008

Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze

1.340 (0.814; 2.205)

0.250

Vstupní kreatinin ≥ 120 (µmol/l)

2.769 (1.558; 4.923)

0.001

Nově vzniklé akutní SS

0.355 (0.190; 0.663)

0.001

Hemoglobin < 120 (ženy) /130 (muži) (g/l)

1.869 (1.048; 3.334)

0.034

Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze

1.425 (0.777; 2.615)

0.253

Chronická obstrukční plicní nemoc

4.427 (1.708; 11.476)

0.002

Anamnéze infarktu myokardu v minulosti

3.207 (1.386; 7.419)

0.006

Fibrilace síní / flutter síní jako vstupní srdeční rytmus

3.671 (1.165; 11.573)

0.026

Přítomnost dlouhodobé hypertenze v anamnéze

2.103 (0.857; 5.163)

0.105

Ženské pohlaví

Akutní koronární syndromy jako etiologie akutního SS

Věk < 60 let

Aktivní kuřáci

30

5. Diskuze

Naše studie je první, která hodnotí prognostický vliv dlouhodobé hypertenze na mortalitu nemocných s akutním SS. Pacienti s dlouhodobou hypertenzí jsou starší, je mezi nimi vyšší zastoupení žen, i přes lepší systolickou funkci LK jsou v horší funkční třídě (hodnocené NYHA klasifikací), je u nich pozorován vyšší výskyt přidružených onemocnění, mají horší laboratorní profil a jsou obecně agresivněji farmakologicky léčeni. Střednědobá prognóza hypertoniků je horší než u pacientů bez hypertenze, nicméně její nezávislý vliv na mortalitu nebyl prokázán. Úmrtnost pacientů s akutním SS je ovlivňována silnějšími faktory, které jsou pro hospitalizační a následné období rozdílné a liší se pro mírné a těžké formy SS. Nízká hodnota TK měřená při přijetí do nemocnice má nepříznivý vliv na prognózu mírných forem akutního SS, nicméně u kardiogenního šoku a plicního edému vstupní hodnota TK mortalitu nepredikuje. Naopak nepříznivě zde působí nutnost podávání vasoaktivních a inotropních látek.

5.1 Výskyt hypertenze v jiných registrech akutního srdečního selhání Hypertenze je nejčastější přidruženou nemocí pacientů s akutním SS. Výskyt hypertenze v našem souboru byl 71.5% ve skupině A, u těžkých forem dokonce 78.4% a je tak mírně vyšší než v registrech ADHERE, OPTIMIZE-HF, ATTEND nebo ALARM-HF (72%, 71%, 71% resp. 70%).16,69,70,71 Nejnižší výskyt byl zaznamenán v druhém evropském průzkumu SS (EuroHeart Failure Survery II), kde činil 62.5%, ve francouzském registru EFICA (60%) a finském registru s 54.5% výskytem.53,63,72 V těchto databázích, podobně jako v naší studii, byla hypertenze často spojována s vyšším věkem, ženským pohlavím a vyšší ejekční frakcí LK, které jsou považovány za charakteristické znaky syndromu SS se zachovalou systolickou funkcí.73,74,75,76,77,78,79 Bez ohledu na ejekční frakci LK, byl v naší populaci zjištěn vyšší výskyt ICHS (stavů po infarktu myokardu, častější revaskularizační výkony) ale i nekardiálních onemocnění – stavů po cévních mozkových příhodách, diabetu, CHOPN, anémie a renálního postižení. Zejména pak přítomnost diabetu je pro vznik a nepříznivý vývoj SS důležitým faktorem dále zhoršujícím přežívání.14,19 U hypertoniků jsme taktéž pozorovali vyšší index tělesné hmotnosti (BMI – body mass index), který spolu s hyperglykémií a diabetem potvrzuje častou přítomnost metabolického syndromu v této populaci. Nepříznivý vliv metabolického syndromu na kardiální poškození je také všeobecně známý.80,81,82 Vyšší 31

výskyt komorbidit a vyšší věk pak korelují s dlouhodobě horší funkční třídou hypertoniků (hodnocené stupněm NYHA klasifikace).

5.2 Mortalita hypertoniků s akutním srdečním selháním Vliv dlouhodobé hypertenze na přežívání nemocných s akutním SS není v literatuře dostatečně objasněn. Ve studii EFICA autoři zjistili, že anamnéza hypertenze, vysoký TK při příjmu do nemocnice a EKG známky hypertrofie LK se podílejí na redukci 4týdenní mortality ve skupině nemocných s kardiogenním šokem. Nicméně v této studii nebyli analyzováni pacienti s akutními koronárními syndromy (obecně nejčastější etiologie akutního SS) a tento vztah nebyl dále prokázán v dalších sledovaných populacích (v podskupině plicního edému a akutní dekompenzace SS).63 Tato data jsou navíc v rozporu s nálezy autorů studie SHOCK, kde byli randomizováni pacienti s kardiogenním šokem na podkladě infarktu myokardu. V této studii měla hypertenze významně negativní roli a byl prokázán nezávislý vztah ke zhoršení dlouhodobé mortality.83,84 Ve follow-up analýze EuroHeart Failure Survey II byla anamnéza hypertenze a vysoký vstupní TK spojován s lepším 3 až 12měsíčním přežíváním.18 Ze studie ale není jasné, jak byla hypertenze definována a zda nebyl vyšší vstupní TK automaticky považován za projev dlouhodobé hypertenze. Limitací evropského průzkumu byla i značná heterogenita souboru, protože zahrnoval všechny klinické syndromy akutního SS (s výjimkou SS s vysokým srdečním výdejem), které se výrazně lišili průběhem, v hospitalizační a střednědobé mortalitě. Jak se totiž podle různých autorů ukazuje, právě přítomnost kardiogenního šoku v neselektovaných souborech silně určuje mortalitu celé populace.85,86,87 Z tohoto důvodu jsme prováděli jednotlivé analýzy samostatně pro mírné a těžké formy akutního SS. Dalším možným vysvětlením rozdílností výsledků je, že většina nemocných v evropském průzkumu (62%) měla v anamnéze chronické SS, které má podle vícerozměrných analýz negativní vliv na přežití nemocných. Naopak v našem registru dominovalo nově vzniklé SS, které bylo spojeno s lepší dlouhodobou mortalitou. Výše zmíněné limitace se objevují i v dalších studiích, ve kterých měla hypertenze spíše „neutrální“ vztah k přežívání i když výskyt hypertenze u umírajících pacientů byl vyšší.88,89 V práci Rodigera a kol. byl naopak naznačen trend k lepší hospitalizační mortalitě hypertoniků, což autoři vysvětlují lepší systolickou funkcí LK a častěji dlouhodobě užívanou „kardioprotektivní“

terapii

před

přijetím

(zejména

pomocí

inhibitorů

RAAS

a

betablokátorů).85 32

Zajímavá je recentní práce Peacocka a kol., kteří srovnávali hypertenzní akutní SS s ostatními hypertenzními emergentními situacemi, tedy akutními stavy spojenými s náhlým zvýšením TK a poškozením cílových orgánů (kromě akutního SS byla hodnocena encefalopatie, infarkt myokardu, nestabilní angína pectoris, renální selhání, mikroangiopatická hemolytická anémie). Hypertenzní akutní SS zde bylo spojeno s častější nutností pobytu nemocných na JIP (až v 58%), s prodloužením hospitalizací, s velice častou nutností opakované hospitalizace během prvních 90 dnů (45%). Tato práce tedy nepodporuje zjištění některých studii o protektivním vlivu hypertenze na akutní SS.90

5.3 Patofyziologie krevního tlaku u akutního srdečního selhání Krevní tlak je jednoduchým ukazatelem interakce srdečních funkcí a vaskulární rezistence. Střední TK je určován především velikostí srdečního výdeje (CO), systémovou (periferní) vaskulární rezistencí (SVR) a centrálním žilním tlakem (CŽT). Matematicky lze jejich vztah vyjádřit následovně: Střední TK = (CO x SVR) + CŽT Pokud jsou srdeční funkce zachované, hlavním determinantem zvýšeného TK je vaskulární rezistence (výjimkou jsou mladí pacienti s juvenilní hypertenzí, kde zvýšený TK je následkem hyperkinetické cirkulace při zvýšeném srdečním výdeji).42,43 Zvýšený TK je pak silným rizikovým faktorem pro rozvoj hypertrofie LK, koronární aterosklerózy, zvýšené spotřeby kyslíku a následného SS.44 V případě že dojde ke snížení funkce LK, vztah mezi vaskulární rezistencí a srdečním výdejem se stane mnohem komplexnější. Nízký TK, zvláště v akutní situaci, většinou odpovídá nízkému srdečnímu výdeji při dysfunkci LK a bývá spojován s nepříznivou prognózou.57,62 Hodnoty TK se tak i u předtím hypertenzního nemocného mohou po vzniku akutního SS měnit, může docházet k rozvoji těžké hypotenze. Navíc hemodynamickou situaci ovlivňuje i aktivace neurohumorální osy, zánětlivá odpověď organizmu, stupeň aktuální koronární perfúze, případně přítomnost kardiorenálního syndromu.6 V některých případech hodnota krevního tlaku zůstává na relativně konstantní úrovni, a to zejména v situaci dominující neurohumorální aktivace, která zvyšuje vaskulární rezistenci, ale dochází sekundárně k poklesu srdečního výdeje. Terapie, která je zaměřená na pokles vaskulární rezistence, může poskytnout zlepšení vyprazdňování LK a jeho možným klinickým projevem 33

je dokonce nárůst TK.91,92 Někteří autoři se domnívají, že schopnost zvýšit krevní tlak v přítomnosti dysfunkce LK může být známkou větší kardiovaskulární rezervy resp. myokardiální kontraktilní rezervy, a tedy schopnosti udržet, případně zvýšit srdeční výdej.59 Jak bylo prokázáno na velkých populacích s akutním SS, zvýšený TK měřený při přijetí do nemocnice je spojen se signifikantní nižší krátkodobou i dlouhodobou mortalitou. Byla vyslovena hypotéza, že lepší prognóza pacientů s touto klinickou prezentací je následkem zatím časného případně středně pokročilého SS. S klesající hodnotou TK naopak úmrtnost narůstá.6 Tento fenomén byl dokonce potvrzen i na izolované populaci hypertoniků.93 Je tedy zřejmé, že vaskulární rezistence je hlavním faktorem určujícím hodnotu krevního tlaku před rozvojem SS. Po jeho vzniku je pak dán zejména velikostí srdečního výdeje. Hypertenze i SS, mají částečně společné patofyziologické pochody (zejména aktivaci neurohumorálního systému). Jak ukazují křivky přežívaní v naší práci v obou sledovaných skupinách, je pravděpodobné, že negativní vliv hypertenze pokračuje a podílí se na dalším zhoršování prognózy nemocných i po manifestaci akutního SS. I když statistická významnost byla dosažena pouze ve skupině mírného SS, negativní trend byl naznačen i ve skupině nemocných s kardiogenním šokem a plicním edémem. V práci Levyho a spol. byl nepříznivý vliv hypertenze vedoucí ke vzniku SS prokázán během průměrné doby sledování 14.1 roku.19 Je tedy možné, že při delším follow-up období (v naší práci činil v průměru 15.5 resp. 15.6 měsíců) by skutečně byla dosažena statická významnost u obou skupin. Delší sledování u SS je ale silně ovlivněno nepříznivou prognózu syndromu SS samotného. Vícerozměrná analýza zjistila přítomnost nezávislých rizikových faktorů souvisejících s úmrtností. I když byly nalezeny silnější prognostické markery, nebyla potvrzena protektivní role dlouhodobé hypertenze jak pro krátkodobé, tak střednědobé přežití. Naopak důležitou roli má srdeční výdej. V naší práci sice nebyl standardně měřen, lze jej ale nepřímo odhadnout jednak pomocí ejekční frakce LK (hodnoty pod 30% jsou spojeny s rizikem zvýšené úmrtnosti během prvních 30 dnů od začátku hospitalizace pro těžké formy akutního SS, u mírných forem souvisí se zvýšenou střednědobou mortalitou), také prostřednictvím hodnot TK při přijetí u skupiny mírného akutního SS (vstupní hypotenze pod 100/60 mmHg zvyšuje krátkodobou mortalitu, systolický TK pod 100 mmHg i střednědobou). U kardiogenního šoku a plicního edému by se dala za jeho nepřímého ukazatele považovat nutnost použití vazoaktivní a inotropní podpory v průběhu hospitalizace. Vstupní hodnoty TK v této populaci neměly vztah k mortalitě, což je dáno mimo jiné i tím, že hemodynamická nestabilita (a s tím spojena hypotenze) se rozvinuly až v průběhu hospitalizace. Toto zjištění bylo nedávno pozorováno i v rumunském registru akutního SS.94 Podle Katze a kol. mortalitu ve skupině pacientů s 34

kardiogenním šokem ovlivňuje i množství použitých vazoaktivních látek a dávka noradrenalinu.95 Nevyjasněnou otázkou zůstávají optimální cílové hodnoty TK u SS. Arbitrární hranice, pod kterou se nezvyšuje kardiovaskulární mortalita, není jednoznačně stanovena ani u esenciální hypertenze.47 Redukce krevního tlaku v případě SS musí být opatrná s ohledem na nutnost udržet optimální perfuzní tlak ve tkáních (zejména renální a koronární průtok) a s cílem předejít možným komplikacím (v rozsahu od farmakologicky navozené hypotenze po hypertenzní krize). Ukazuje se, že prospěch z redukce TK je závislý na stávajících dosažených hodnotách tlaku a na typu použité léčby. Léky, které působí mechanizmem blokády neurohumorálních systémů, dosahují nejlepších výsledků.91 Cílové hodnoty TK u SS jsou předmětem diskuzí a budou nutné další studie, které by je definovaly přesněji. Je taktéž možné, že cílové hodnoty TK by se měly individuálně lišit podle výše srdečního výdeje (odhadovaného z lehce získatelných parametrů jakým je např. ejekční frakce LK).

5.4 Další determinanty hospitalizační a dlouhodobé mortality V naší práci jsme potvrdili, že vyšší věk a vstupní hodnota sérového kreatininu jsou silnými nezávislými a negativními prediktory krátkodobé i střednědobé úmrtnosti v obou sledovaných skupinách. Oba parametry jsou silně asociovány s prognózou téměř ve všech známých registrech. Společně s přítomnosti anémie jsou součástí kardiorenálního syndromu. Jedná se zejména o kardiorenální syndrom 1. typu (tj. akutní poškození ledvin v důsledku poklesu srdečního výdeje a následné hypoperfuze renálního parenchymu), který často navazuje na preexistující poškození ledvin.33 Podle dat z českého registru AHEAD, více než polovina pacientů přijímaných do nemocničních zařízení pro akutní SS má vstupní hodnotu kreatininu nad 110µmol/l. Zhoršení funkce ledvin za hospitalizace je pozorováno u více než čtvrtiny nemocných.34 Přítomnost renální dysfunkce je podle některých autorů nejsilnějším stratifikačním markrem dlouhodobé mortality.96 V případě hospitalizačního období je ještě silnějším faktorem hemodynamický stav nemocných (přítomnost kardiogenního šoku) a v kombinaci s vyšetřením hladiny vstupního kreatininu lze takto relativně přesně předpovědět riziko úmrtí. Tyto jednoduše získatelné parametry jsou použitelné ve stratifikaci rizika přímo u lůžka nemocného.86 Následkem snížené glomerulární filtrace, poklesu průtoku plasmy ledvinami ale i snížené produkce erytropoetinu a u SS často přítomné hemodiluce je přítomnost anémie, jejíž vliv na prognózu je taktéž významný a dobře známý.97,98,99,100,101 35

Zejména u pacientů s déle trvající dysfunkcí LK hrají důležitou roli i poruchy metabolismu železa. S hemodilucí souvisí i hyponatrémie, jejíž výskyt je považován za spolehlivý prediktor nepříznivé prognózy bez ohledu na hemodynamický status nemocných, dokonce i u pacientů se SS se zachovalou systolickou funkcí.102,103,104,105 I když je spojována s pokročilým SS, v naší práci predikovala zvýšenou úmrtnost pouze ve skupině mírného SS, což ale může být vysvětlitelné selekcí pacientů – v naší další práci věnované dlouhodobé mortalitě neselektované populace s akutním SS byla hyponatrémie silným negativním ukazatelem dlouhodobé úmrtnosti, a to zejména ve skupině nemocných s ejekční frakcí LK pod 50%.106 Zajímavým zjištěním naší práce je, že střednědobou mortalitu mírných forem SS nepříznivě ovlivňoval výskyt diabetu. Vzhledem k jeho silnému podílu na rozvoji vaskulárního a renálního poškození je překvapivé, že tento nález není zjišťován častěji.107 U těžkých forem jsme prokázali nepříznivé působení fibrilace síní resp. síňového flutteru. I vzhledem k jejich zhoršujícímu efektu na hemodynamiku a frekventnímu výskytu u SS, je taktéž zajímavé, že v ostatních registrech nebývá tento nález často pozorován.108,109 Pozoruhodným výsledkem u skupiny nemocných s kardiogenním šokem a plicním edémem je působení tachykardie (definovaná vstupní tepovou frekvencí – TF > 100 úderů za minutu), která v této populaci zlepšovala krátkodobou prognózu. Možným vysvětlením je existence tzv. mortalitní J-křivky, kde excesivní bradykardie, nebo naopak tachykardie, zhoršuje srdeční výdej, a tak nepříznivě ovlivňuje přežívání, zatímco mírná „kompenzační“ tachykardie srdeční výdej udržuje na relativně normální, resp. stabilní úrovni a má tak protektivní roli. Toto zjištění by mohlo být zajímavým cílem randomizovaných klinických studií do budoucna.

5.5 Léčba Podle našich očekávání léčbou první volby během hospitalizace jsou u obou sledovaných skupin nitrožilní kličková diuretika. Podobné výsledky lze najít téměř ve všech registrech SS. Zejména ve skupině těžkých forem SS byla relativně vysoká nutnost podávání inotropní podpory, nicméně nemocní s anamnézou dlouhodobé hypertenze vyžadovali tuto terapii méně často. Taktéž v této skupině téměř polovina pacientů vyžadovala invazivní plicní ventilaci, zejména pro těžkou dechovou tíseň a tato léčba byla markerem horšího 30denního přežití. Podobnou spojitost pozoroval na svém souboru pacientů s plicními edémy i Roguin a kol..10 Pokud analyzujeme terapii před propuštěním, zjistíme, že celkově více než polovina nemocných dostávala antiagregační resp. antikoagulační terapii, inhibitory RAAS, beta36

blokátory, hypolipidemickou léčbu a diuretika. Užívání těchto lékových skupin tedy výrazně vzrostlo v souladu s guidelines a téměř se dvojnásobilo ve skupině nemocných bez hypertenze, pokud jejich užívání srovnáváme s léčbou před přijetím do nemocnice. Relativně nižší užívání blokátoru RAAS v populaci těžkého SS je pravděpodobně dáno perzistujícím nízkým TK resp. přítomností hypotenze.

37

6. Limitace

Naše data neposkytují informace o délce trvání hypertenze před přijetím, ani o trvání antihypertenzní terapie. Nemůžeme taktéž zhodnotit možný vliv faktorů životního stylu, který má zejména v patofyziologii hypertenze důležitou roli (např. příjem sodíku, alkoholu, dále pohybová aktivita). U některých pacientů označených jako nehypertonici mohlo dojít k vývoji hypertenze během follow-up období. Limitací představuje i zaměření na pouze celkovou mortalitu. Protože jsou mortalitní data získávána z Ústavu zdravotnické statistiky a informací České republiky, nemáme informace o specifické mortalitě, počtu rehospitalizací v období sledování po propuštění, taktéž data o adherenci nemocných k zavedené léčbě. Možným nedostatkem je i fakt, že do databáze nejsou zařazování pacienti s akutním SS léčeným na odděleních urgentních příjmů, anesteziologicko-resuscitačních odděleních, případně nemocnic bez možností provádění PCI. Sledované skupiny pacientů tak představují populace léčené zejména specialisty v oboru kardiologie. Nicméně je potřeba zdůraznit epidemiologický a observační design studie, který je charakteristický pro registry obecně.

38

7. Závěr

Hypertenze je velice častou přidruženou nemocí u pacientů s akutním SS. I když hodnoty krevního tlaku, získané zejména při přijetí nemocných k hospitalizaci, mají nezávislou prediktivní hodnotu, v naší práci jsme neprokázali protektivní vliv dlouhodobé hypertenze na mortalitu, který byl naznačován v některých předešlých studiích. Hodnota krevního tlaku po vzniku srdečního selhání odráží spíše velikost srdečního výdeje, tedy pravděpodobně odlišné patofyziologické pochody než ty, které jsou popisovány u hypertenze bez srdečního selhání. Pacienti s dlouhodobou hypertenzí jsou starší, je mezi nimi vyšší zastoupení žen, i přes lepší systolickou funkci LK jsou v horší funkční třídě, je u nich pozorován vyšší výskyt přidružených onemocnění, horší laboratorní profil a jsou obecně agresivněji farmakologicky léčení. Střednědobé přežívání hypertoniků je horší než u pacientů bez hypertenze, nicméně nezávislý vliv hypertenze na mortalitu nebyl ve vícerozměrné analýze prokázán. Úmrtnost pacientů s akutním SS je ovlivňována silnějšími faktory, které jsou pro hospitalizační a následné období rozdílné a liší se taktéž pro mírné a těžké formy SS. Obecně lze konstatovat, že krátkodobou úmrtnost ovlivňují spíše parametry hemodynamické (např. hodnota vstupního krevního tlaku, ejekční frakce levé komory), střednědobou zejména přidružené nemoci (renální selhání, anémie, diabetes). Dlouhodobá hypertenze se svými orgánovými komplikacemi často na vzniku a progresi těchto faktorů spolupodílí, je proto pravděpodobné, že její negativní vliv přetrvává i po manifestaci akutního SS. Naše práce upozorňuje na důležité informace o populaci nemocných s akutním SS a poskytuje jejich základní rizikovou stratifikaci. Tyto data jsou využitelná v každodenní klinické praxi a v budoucnu by mohla být prospěšná při plánování randomizovaných klinických studii.

39

8. Seznam použité literatury

1.

Hradec J, Vítovec J, Špinar J. Summary of the ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa 2013;55:e25-e40.

2.

McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14(8):803-869.

3.

Nieminen MS, Böhm M, Cowie MR, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J 2005;26:384-416.

4.

Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-989.

5.

Killip T III, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20:457-64.

6.

Gheorghiade M, De Luca L, Fonarow GC, Filippatos G, Metra M, Francis GS. Pathophysiologic targets in the early phase of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11G-17G.

7.

De Luca L, Fonnarow GC, Kirkwood FA Jr, et al. Acute heart failure syndromes: clinical scenarios and pathophysiologic targets for therapy. Heart Fail Rev 2007;12:97-104.

8.

Mehra MR. Optimizing outcomes in the patient with acute decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-579.

9.

Špinar J, Janský P, Kettner J, Málek I. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání. Cor Vasa 2006;48(1):K3-31. 40

10. Fang J, Mensah GA, Croft JB, Keenan NL. Heart failure related hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J Am Coll Cardiol 2008;52:428-434. 11. Alla F, Zannad F, Filippatos G. Epidemiology of acute heart failure syndromes. Heart Fail Rev 2007;12:91-95. 12. Zeman K, Pohludková L, Špinar J, et al. Krátkodobá prognóza a léčba pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání v regionální nemocnici bez kardiocentra. Vnitr Lek 2012;58:273-279. 13. Ondrackova B, Miklik R, Parenica J, Spinar J, Sticha M, Sulcova A. In hospital costs of acute heart failure patients in the Czech Republic. Centr Eur J Med 2009;4(4):483489. 14. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Eng J Med 2002;347:1397-1402. 15. Hugli O, Braun JE, Kim S, et al. US ED visits for decompensated heart failure, 19922001. Am J Cardiol 2005;96:1537-1542. 16. Adams KF, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005;149:209-216. 17. Fonarow GC. Epidemiology and risk stratification in acute heart failure. Am Heart J 2008; 155: 200-207. 18. Harjola VP, Follath F, Nieminen MS, et al. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure. Eur Heart J 2010;12:239-248. 19. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KKL. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996; 275(20):1557-1562. 20. Hellermann JP, Goraya TY, Jacobsen SJ, et al. Incidence of heart failure after myocardial infarction: is it changing over time? Am J Epidemiol 2003;157:1101-1107. 21. Kenchaiah S, Narula J, Vasan RS. Risk factors for heart failure. Med Clin North Am 2004;88:1145-1172. 22. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347:305-313. 23. Miklík R, Špinar J, Pařenica J, Dušek L, Jarkovský J, Felšöci M. Registry akutního srdečního selhání. Kariol. Prax 2010;8(2):67-73. 41

24. Curits HL, Greiner MA, Hammill BG, et al. Representativeness of a national heart failure quality-of-care registry. Comparison of OPTIMIZE-HF and Non-OPTIMIZEHF Medicare patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:377-384. 25. Gitt AK, Bueno H, Danchin N, et al. The role of cardiac registries in evidence-based medicine. Eur Heart J 2010;31:525-529. 26. Fonarow GC. Improving quality of care and outcomes for heart failure. Role of registries. Circ J 2011;75:1783-1790. 27. Pecini R, Moller DV, Torp-Pedersen C, Hassager C, Kober L. Heart failure aetiology impacts survival of patients with heart failure. Int J Cardiol 2011;149:211-215. 28. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93:11371146. 29. Ahluwalia SC, Gross CP, Chaudhry SI, et al. Impact of comorbidity on mortality among older persons with advanced heart failure. J Gen Intern Med 2011;27(5):513-9. 30. Wong CY, Chaudhry SI, Desai MM, Krumholz HM. Trends in comorbidity, disability, and polypharmacy in heart failure. Am J Med 2011;124:136-143. 31. Saczynski JS, Go AS, Magid DJ, et al. Patters of comorbidity in older adults with heart failure: The cardiovascular research network PRESERVE study. J Am Geriatr Soc 2013;61:26-33. 32. Carubelli V, Metra M, Lombardi C, et al. Renal dysfunction in acute heart failure: epidemiology, mechanisms and assessment. Heart Fail Rev 2012;17:271-282. 33. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527-1539. 34. Helánová K, Špinar J, Jarkovský J, Felšöci M, Miklík R, Pařenica J. Kardiorenální syndrom u pacientů s akutním srdečním selháním. Kardiol Rev 2012;14(4):240-245. 35. Uthoff H, Breidthardt T, Klima T, et al. Central venous pressure and impaired renal function in patients with acute herart failure. Eur J Heart Fail 2011;13:432-439. 36. Lassus JPE, Nieminen MS, Peuhkurinen K, et al. Markers of renal function and acute kidney injury in acute heart failure: definitions and impact on outcomes of the cardiorenal syndrome. Eur Heart J 2010;31:2791-2798. 37. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitr Lek 2012;58(10):785-801. 38. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of 42

the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-1536. 39. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document. J Hypertens 2009;27:2121-2158. 40. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Eurpean Socienty of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-1357. 41. Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006-2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011;53:220-229. 42. Horký K. Patogeneze arteriální hypertenze. In: Widimský J ed. Hypertenze. 3rd ed. Praha, Czechia: Triton; 2008:99-118. 43. Widimský J, Fejfarová M, Fejfar Z. Changes of cardiac output in hypertensive disease. Cardiologia 1957;31:381-389. 44. Filipovský J. Tepenný systém při hypertenzi. In: Widimský J ed. Hypertenze. 3rd ed. Praha, Czechia: Triton; 2008;158-180. 45. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity and stroke. The Framingham Study. JAMA 1981;245:1225-1228. 46. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med 2003;139:761-776. 47. Prospective study collaborators. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data from one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913. 48. Verdecchia P, Gentile G, Angeli F, Mazzota G, Mancia G, Reboldi G. Influence of blood pressure reduction on composite cardiovascular endpoints in clinical trials. J Hypertens 2010;28:1356-1365. 49. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-1315. 50. Gonzalez ER. Pharmacoeconomic benefits of antihypertensive therapy. J Manag Care Pharm 2007;13(5):S20-S21.

43

51. Haider AW, Larson MG, Frankin SS, Levy D. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart study. Ann Int Med 2003;138(1):10-16. 52. Britton KA, Gaziano JM, Djoussé L. Normal systolic blood pressure and risk of heart failure in US male physicians. Eur J Heart Fail 2009;11:1129-1134. 53. Nieminen MS, Brutsaert D, Dickstein K, Drexler H, Follath F, Harjola VP, et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J 2006;27:2725-2736. 54. Oreopoulos A, Padwal R, Klantar-Zadeh K, Fonarow GC, Norris CM, McAlister FA. Body mass index and mortality in heart failure: A meta-analysis. Am Heart J 2008;156:13-22. 55. Zapatero A, Barba R, Gonzalez N,et al. Influencia de la obesidad y la desnutrición en la insuficience cardiac aguda. Rev Esp Cardiol 2012;65(5):421-426. 56. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. A smoker`s paradox in patients hospitalized for heart failure: findings from OPTIMIZE-HF. Eur Heart J 2008;29:1983-1991. 57. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Systolic blood pressure at admission, clinical characteristics, and outcome in patients hospitalised with acute heart failure. JAMA 2006;296:2217-2226. 58. Milo-Cotter O, Adams KF, O’Connor CM, et al. Acute heart failure with high admission blood pressure – A distinct vascular disorder? Eur J Heart Fail 2007;9:178183. 59. Vidán MT, Bueno H, Wang Y, et al. The relationship between systolic blood pressure on admission and mortality in older patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2010;12:148-155. 60. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, et al. Nationwide survey on acute heart failure in cardiology ward services in Italy. Eur Heart J 2006;27:1207-1215. 61. Siirilä-Waris K, Lassus J, Melin J, et al. Characteristics, outcomes and predictors of 1year mortality in patients hospitalized for acute heart failure. Eur Heart J 2006;27:3011-3017. 62. Raphael CE, Whinnett ZI, Davies JE, et al. Quantifying the paradoxical effect of higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart 2009;95:5662.

44

63. Zannad F, Mebazaa A, Juilliére Y, et al. Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: The EFICA study. Eur J Heart Fail 2006;8:697-705. 64. Spinar J, Parenica J, Vitovec J, et al. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Critical Care 2011;15:R291. 65. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Does previous hypertension affect outcome in acute heart failure? Eur J Int Med 2011;22:591-596. 66. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Impact of antecedent hypertension on outcomes in patients hospitalized with severe forms of acute heart failure. Acta Cardiol 2012;67(5):515-523. 67. Špinar J, Aschermann M, Al-Hiti H, et al. Databáze akutního srdečního selhání na specializovaných kardiologických klinikách. Cor Vasa 2008;50(1):12-21. 68. Miklík R, Felšöci M, Pařenica J, et al. Prevalence anémie a vliv na hospitalizační mortalitu pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání. Vnitr Lek 2010;56(5):382-391. 69. O’Connor CM, Abraham WT, Albert NM, et al. Predictors of mortality after discharge in patients hospitalized with heart failure: an analysis from the organized program to initiate lifesaving treatment in hospitalized patients with heart failure (OPTIMIZEHF). Am Heart J 2008;156:662-673. 70. Sato N, Kajimoto K, Asai K, et al. Acute decompensated heart failure syndromes (ATTEND) registry. A prospective observational multicentre cohort study: Rationale, design, and preliminary data. Am Heart J 2010;159:949-955. 71. Follath F, Yilmaz MB, Delgado JF, et al. Clinical presentation, management and outcomes in the Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment (ALARMHF). Intensive Care Med 2011;37:619-626. 72. Siirilä-Waris K, Lassus J, Melin J, Peuhkurinen K, Nieminen MS, Harjola VP. Characteristics, outcomes and predictors of 1-year mortality in patients hospitalized for acute heart failure. Eur Heart J 2006;27:3011-3017. 73. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function. J Am Coll Cardiol 2006;47:76-84. 74. Gotsman I, Zwas D, Planer D, et al. Clinical outcome of patients with heart failure and preserved left ventricular function. Am J Med 2008;121:997-1001. 45

75. Parissis JT, Ikonomidis I, Rafouli-Stergiou P, et al. Clinical characteristics and predictors of in-hospital mortality in acute heart failure with preserved left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol 2011;107:79-84. 76. Lenzen MJ, Scholte op Reimer WJM, Boersma E, et al. Differences between patients with a preserved and depressed left ventricular function: a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2004;25:1214-1220. 77. Berry C, Hogg K, Norrie J, et al. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: a hospital cohort study. Heart 2005:91:907-913. 78. Bhatia RS, Tu JV, Lee SD, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population based study. N Engl J Med 2006;355:260-269. 79. Fonarow GC, Stough GW, Abraham WT, et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMZE-HF registry. J Am Coll Cardiol 2007;50:768-777. 80. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study. Hypertension 2007;49:40-47. 81. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120(16):1640-1645. 82. Redon J, Cifkova R, Laurent S, et al. Scientific Council of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J Hypertens 2008;26(10):1891-1900. 83. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, et al. Early revascularization and long-term survival in carciogenic shock complicating acute myocardial infarction. JAMA 2006;295:2511-2515. 84. Hochman JS, Buller CE, Sleeper LA, et al. Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction – etiologies, management and outcome: a report from the SCHOCK Trial Registry. J Am Coll Cardiol 2000;36:1063-1070. 46

85. Rudiger A, Harjola VP, Müller A, et. al. Acute heart failure: Clinical presentation, one-year mortality and prognostic factors. Eur J Heart Fail 2005;7(4):662-670. 86. Tomcikova D, Felsoci M, Spinar J, et.al. Risk of in-hospital mortality identified according to the typology of patients with acute heart failure: Classification tree analysis on data from the Acute Heart Failure Database – Main registry. J Crit Care 2013;28(3):250-258. 87. Sleeper LA, Reynolds HR, White HD, Web JG, Dzavik V, Hochman JS. A severity scoring system for the risk assessment of patients with cardiogenic shock: A report from the SHOCK Trial and Registry. Am Heart J 2010;160:443-450. 88. Tribouilloy C, Buiciuc O, Rusinaru D, Malaquin D, Lévy F, Peltier M. Long-term outcome after a first episode of heart failure. A prospective 7-year study. Int J Cardiol 2010;140(3):309-314. 89. Rosolova H, Cech J, Simon J, et al. Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republic – a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005;7(5):780-783. 90. Peacock F, Amin A, Granger CB, et al. Hypertensive heart failure: patient characteristics, treatment, and outcomes. Am J Emereg Med 2011;29:855-862. 91. Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, Collins SP, Ezekowitz JA, Givertz MM, et al. HFSA 2010 Comprehensive heart failure practice guidelines. J Card Fail 2010;16:475-539. 92. Onwuanyi A, Taylor M. Acute decompensated heart failure: pathophysiology and treatment. Am J Cardiol 2007;99[suppl]:25D-30D. 93. Felšöci M, Pařenica J, Miklík R, Jarkovský J, Špinar J. Vliv věku, krevního tlaku, body mass indexu, základních laboratorních parametrů a ejekční frakce levé komory na hospitalizační mortalitu hypertoniků s akutním srdečním selháním. Cardiology Lett 2012;21(4):288-294. 94. Chioncel O, Vinereanu D, Datcu M, et al. The Romanian Acute Heart Failure Syndromes (RO-AHFS) Registry. Am Heart J 2011;162:142-153. 95. Katz JN, Stebbins AL, Alexander JH, et al. Predictors of 30-day mortality in patients with refractory cardiogenic shock following acute myocardial infarction despite a patent infarct artery. Am Heart J 2009;158:680-687. 96. Arenja N, Breidthardt T, Socrates T, et al. Risk stratification for 1-year mortality in acute heart failure. Swiss Med Wkly 2011;141:w13259.

47

97. González-Costello J, Comín-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial. Eur J Heart Fail 2010;12:1159-1162. 98. Tarantini L, Oliva F, Cantoni S, et al. Prevalence and prognostic role of anaemia in patients with acute heart failure and preserved or depressed ventricular function. Intern Emerg Med 2013;8(2):147-155. 99. Young JB, Abraham WT, Albert NM, et al. Relation of low hemoglobin and anemia to morbidity and mortality in patients hospitalized with heart failure (Insight form the OPTIMIZE-HF Registry). Am J Cardiol 2008;101:223-230. 100. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010;15:1872-1880. 101. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos, et al. Rationale and design of Ferinject assessment in patients with iron deficiency and chronic Heart Failure (FAIR-HF) study: a randomized, placebo-controlled study of intravenous iron supplementation in patients with and without anaemia. Eur J Heart Fail 2009;11:1084-1091. 102. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Relationship between admission serum sodium concentration and clinical outcomes in patients hospitalized for heart failure: an analysis from the OPTIMIZE-HF registry. Eur Heart J 2007;28:980-988. 103. Konishi M, Haraguchi G, Hirokazu O, et al. Progression of hyponatremia si associated with increased cardiac mortality in patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Cardiac Fail 2012;18:620-625. 104. Jao GT, Chiong JR. Hyponatremia in acute decompensated heart failure: mechanisms, prognosis, and treatment options. Clin Cardio 2010;33:666-671. 105. Rusinaru D, Buiciuc O, Leborgne L, Slama M, Massy Z, Tribouilloy C. Relation of serum sodium level to long-term outcome after a first hospitalization for heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiol 2009;103:405-410. 106. Parenica J, Spinar J, Vitovec J, et al.. Long-term survival following acute heart failure: The acute heart failure database Main registry (AHEAD Main). Eur J Intern Med 2013;24(2):151-160 107. Parisis JT, Rafouli-Stergiou P, Mebazaa A, et al. Acute heart failure in patients with diabetes mellitus: clinical characteristics and predictors of in-hospital mortality. Int J Cardiol 2012;157:108-113. 108. Tribouilloy C, Buiciuc O, Rusinaru D, Malaquin D, Lévy F, Peltier M. Long-term outcome after a first episode of heart failure. A prospective 7-year study. Int J Cardiol 2010;140:309-314. 48

109. Boldt LH, Schwenke C,

Parwani AS, Huemer M, Wutzler A, Haverkamp W.

Determinants of mortality in patients with heart failure and atrial fibrillation during long-term follow-up. Acta Cardiol 2011;66:751-757. 110. Roguin A, Behar DM, Ami HB, et al. Long-term prognosis of acute pulmonary oedema — an ominous outcome. Eur J Heart Fail 2000;2:137-144.

49

9. Seznam použitých zkratek

SS

srdeční selhání

LK

levá komora

TK

tlak krve

EKG

elektrokardiogram, elektrokardiografie

RTG

související s rentgenovým zářením

RAAS

renin-angiotensin-aldosteronový systém

ČR

Česká republika

USA

Spojené státy americké

BNP

mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide)

NT-proBNP

N-terminální fragment BNP

ICHS

Ischemická choroba srdeční

CHOPN

Chronická obstrukční plicní nemoc

CMP

Cévní mozková příhoda

AHEAD

registr akutního srdečního selhání („Acute HEArt failure Database“)

JIP

jednotka intenzivní péče

KJ

koronární jednotka

NYHA

klasifikace funkční zdatnosti podle New York Heart Association

IM

infarkt myokardu

SKG

selektivní koronarografie

PCI

perkutánní koronární intervence

50

CABG

chirurgická revaskularizace myokardu (coronary artery bypass graft)

PM

trvalá kardiostimulace (pacemaker)

ICD

implantabilní kardioverter-defibrilátor

TIA

transitorní ischemická ataka

OR

poměr šancí (tzv. odds ratio)

BMI

index tělesné hmotnosti (body mass index)

TKS

systolický krevní tlak

TKD

diastolický krevní tlak

TF

tepová frekvence

ACEi

inhibítory angiotensin konvertujícího enzymu

Na+

hladina sodíku v séru

HR

poměr rizik (tzv. hazard ratio)

CI

95% interval spolehlivosti (tzv. confidence interval)

BMI

body mass index

CO

srdeční výdej

SVR

systémová vaskulární rezistence

CŽT

centrální žilní tlak

51

10. Seznam obrázků

Obrázek 1 – Iniciální diagnostický algoritmus u akutního srdečního selhání (podle Hradec et al.).………………………………………………………………….……...…. 13 Obrázek 2 – Jednoleté přežívání nemocných s akutním srdečním selháním podle klinických syndromů (převzato od Harjola et al.)………………………………………... 19 Obrázek 3 – Střednědobé přežívání pacientů s mírným akutním SS na základě přítomnosti dlohodobé hypertenze ………………………………………………………... 27 Obrázek 4 – Střednědobé přežívnání pacientů s těžkým akutním SS na základě přítomnosti dlouhodobé hypertenze ………………………………………………………. 27

52

11. Seznam tabulek

Tabulka 1 – Příčiny a vyvolávající klinické podmínky akutního srdečního selhání (podle Špinara et al.)…………………………………………………………………. 15 Tabulka 2 – Základní charakteristika pacientů podle tíže SS a přítomnosti hypertenze…... 25 Tabulka 3 – Diagnostická vyšetření a léčba za hospitalizace a při propuštění …………… 26 Tabulka 4 – Prediktory mortality mírného akutního srdečního selhání…………………… 28 Tabulka 5 – Prediktory mortality těžkého akutního srdečního selhání……………………. 29 Tabulka 6 – Proměnné spojené se středně-dobou úmrtností v selektovaných podskupinách mírného akutního SS (vícerozměrné regresní modely)……………………..... 30

53

12. Seznam odborných publikací autora

12.1 Původní práce 12.1.1 Práce v časopisech excerpovaných v mezinárodních databázích 1. Rihova B, Parenica J, Jarkovsky J, Miklik R, Sulcova A, Littnerova S, Felsoci M, Kalah P, Spinar J. Cardiology department hospitalization costs in patients with acute heart failure vary according to the etiology of the acute heart failure: Data from the AHEAD Core registry -2005-2009; Cor Vasa 2013;55:E7-E14. 2. Helánová K, Špinar J, Jarkovský J, Felšöci M, Miklík R, Pařenica J. Kardiorenální syndrom u pacientů s akutním srdečním selháním. Kardiol Rev 2012;14(4):240-245. 3. Felšöci M, Pařenica J, Miklík R, Jarkovský J, Špinar J. Vliv věku, krevního tlaku, body mass indexu, základních laboratorních parametrů a ejekční frakce levé komory na hospitalizační mortalitu hypertoniků s akutním srdečním selháním. Cardiology Lett 2012;21(4):288-294. 4. Říhová B, Pařenica J, Miklík R, Felšöci M, Hořáková K, Šulcová A, Jarkovský J, Špinar J. Náklady na rehospitalizaci pacientů s akutním srdečním selháním. Vnitr Lek 2011;57(10):803-807. 5. Felšöci M. Aortální disekce v těhotenství. Interv Akut Kardiol 2010;9(Suppl.C):12-14. 6. Miklík R, Felšöci M, Pařenica J, Tomčíková D, Jarkovský J, Špinar J. Prevalence anémie a vliv na hospitalizační mortalitu pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání. Vnitr Lek 2010;56(5):382-391. 7. Ondráčková B, Pařenica J, Miklík R, Felšöci M, Šulcová A, Němec P, Tomčíková D, Kala P, Špinar J. Farmakoekonomická analýza nákladů kardiochirurgické léčby pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Cor Vasa 2010;52:684-689. 8. Felšöci M, Felšöci M, Pidaničová A. Liečba statínmi v staršom veku. Cardiol 2009;18(6):311-318. 9. Felšöci M, Toman O, Špinar J. Specifika kardiologických postižení ve vyšším věku. Med. Pro Praxi 2009;6(4):183-185. 10. Miklík R, Pařenica J, Felšöci M, Poloczek M, Toman O, Špinar J, Brychta T. Levosimendan v léčbě akutního srdečního selhání – zkušenosti z kardiologické kliniky. Cor Vasa 2009;51(7-8):507-512.

54

11. Felšöci M, Janoušek S, Němec P, Špinar J, Šebo M, Tomášek A, Nebeský T. Akútna aortálna

disekcia

manifestovaná

neprogredujúcim

perikardiálnym

výpotkom.

Kazuistika a literárny prehľad. Cardiol 2008;17(4):162-166.

12.1.2 Práce v časopisech s impact factorem 1. Tomcikova D, Felsoci M, Spinar J, Miklik R, Mikusova T, Vitovec J, Spinarova L, Widimisky P, Linhart A, Belohlavek J, Fedorco M, Cihalik C, Malek F, Gambuch M, Vaclavik J, Kettner J, Jarkovsky J, Dusek L, Parenica J. Risk of in-hospital mortality identified according to the typology of patients with acute heart failure: Classification tree analysis on data from the Acute Heart Failure Database – Main registry. J Crit Care 2013;28(3):250-258. IF 2,134 2. Parenica J, Spinar J, Vitovec J, Widimisky P, Linhart A, Fedorco M, Vaclavik J, Miklik R, Felsoci M, Horakova K, Cihalik C, Malek F, Spinarova L, Belohlavek J, Kettner J, Zeman K, Dusek l, Jarkovsky J. Long-term survival following acute heart failure: The acute heart failure database Main registry (AHEAD Main). Eur J Intern Med 2013;24(2):151-160. IF 2,0 3. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, Vítovec J, Widimský P, Linhart A, Václavík J, Málek F, Bambuch M, Miklík R, Špinarová L, Bělohlávek J, Číhalík Č, Jarkovský J. Impact of antecedent hypertension on outcomes in patients hospitalized with severe forms of acute heart failure. Acta Cardiol 2012;64(5):515-523. IF 0,602 4. Václavík J, Špinar J, Vindiš D, Widimský P, Čihalík Č, Linhart A, Málek F, Táborský M, Dušek L, Jarkovský J, Fedorco M, Felšöci M, Miklík R, Pařenica J. ECG in patients with acute heart failure can predict in-hospital and long-term mortality. Intern Emerg Med 2012;DOI 10.1007/s11739-012-0862-1. In press (available on-line). IF 2,057 5. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, Vítovec J, Widimský P, Linhart A, Fedorco M, Málek F, Číhalík Č, Miklík R, Jarkovský J: Does previous hypertension affect outcome in acute heart failure? Eur J Intern Med 2011;22(6):591-596. IF 1,676 6. Spinar J, Parenica J, Vitovec J, Widimsky P, Linhart A, Fedorco M, Malek F, Cihalik C, Spinarova L, Miklik R, Felsoci M, Gambuch M, Dusek L, Jarkovsky J.: Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Critical Care 2011;15:R291. IF 4,6 55

12.2 Excerpovaná abstrakta 1. Felsoci M, Parenica J, Spinar J, Widimsky P, Linhart A, Vitovec J, Vaclavik J, Coufal Z, Malek F, Jarkovsky J. Long-term prognosis of patients with reduced left ventricular ejection fraction after the hospitalization for acute heart failure. Eur J Heart Fail 2013;12(Suppl 1):S216. 2. Felsoci M, Parenica J, Spinar J, Spinarova L, Rohac J, Belohlavek J, Fedorco M, Malek F, Cihalik C, Miklik R, Gordon LA, Jarkovsky J. Acute heart failure with preserved left ventricular ejection fraction – long-term outcome and its predictors. J Hypertens 2013;31(e-Suppl A):e316. 3. Felsoci M, Parenica J, Spinar J, Vitovec J, Widimsky P, Linhart A, Fedorco M, Malek F, Cihalik C, Miklik R, Jarkovsky J. The role of hypertension on short-term outcome of patients hospitalised for acute heart failure – cardiogenic shock. J Hypertens 2012;30(e-Suppl A):e555. 4. Felsoci M, Parenica J, Jarkovsky J, Widimsky P, Linhart A, Malek F, Fedorco M, Coufal Z, Miklik R, Spinar J. Characteristics and outcome of patients with longstanding hypertension and acute decompensated heart failure (data from the AHEAD registry). Eur J Heart Fail Suppl 2011;10:S39. 5. Felsoci M, Parenica J, Jarkovsky J, Widimsky P, Linhart A, Malek F, Fedorco M, Coufal Z, Miklik R, Spinar J. Does hypertension affect outcome of patients with acute decompensated heart failure (data from the AHEAD registry)? Eur Heart J 2011;32 (suppl 1):130. 6. Felsoci M, Parenica J, Jarkovsky J, Widimsky P, Linhart A, Malek F, Fedorco M, Coufal Z, Miklik R, Spinar J. Characteristics of acute heart failure patients with history of longstanding hypertension manifested as pulmonary oedema (data from the AHEAD registry). J Hypertens 2011;29(e-Suppl A):e408. 7. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Tomcikova D, Spinar J. Outcome of patients after hospitalization for acute decompensation of chronic heart failure of two main etiologies: What is the difference? Circulation 2010;122(2):e114. 8. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Tomcikova D, Spinar J. Risk stratification and mortality of acute heart failure patients with hypertension as underlying disease. Eur J Heart Fail Suppl 2010;9:S68.

56

9. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Tomcikova D, Spinar J. One year outcome of acute heart failure patients with hypertension as underlying disease. J Hypertens 2010;28(eSuppl A):e54. 10. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Dusek L, Spinar S. In-hospital mortality of patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail Suppl 2009;8(2):758. 11. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Dusek J, Spinar J. Arrhytmias in patients with left ventricular systolic dysfunction and acute heart failure. Eur J Heart Fail Suppl 2009;8(2):793. 12. Felsoci M, Miklik R, Parenica J, Spinar J, Tomcikova D. Acute heart failure of patients treated with hypertension – what does affect their in-hospital mortality. J Hypertens Suppl 2009;27(4):S367.

12.3 Odborné přednášky a sdělení publikované formou abstrakt 1. Felšöci M., Miklík R., Pařenica J., Tomčíková D, Špinar J. Risk stratification and mortality of acute heart failure patients with hypertension as underlying disease. XIX. Výroční sjezd České kardiologické společnosti Cor Vasa 2011;Suppl 1:27. 2. Felsoci M, Parenica J, Jarkovsky J, Widimsky P, Linhart A,Malek F, Fedorco M, Coufal Z, Miklik R, Spinar J. Does hypertension affect outcome of patiens with acute decompensated heart failure (data from the AHEAD registry)? XVI. Kongres Slovenskej keardiologickej spoločnosti. Cardiology Lett 2011;20 (Suppl 1):12S. 3. Felšöci M, Miklík R, Pařenica J, Dušek L, Špinar J. In-hospital mortality of patients with acute heart failure and it’s predictors. XVIII. Výroční sjezd České kardiologické společnosti Cor et Vasa 2010;52;Suppl 1:A-53. 4. Felšöci M, Miklík R, Pařenica J, Tomčíková D, Špinar J. Vliv hodnot vstupního tlaku, renálních funkcí, hemoglobinu a typu selhání na hospitalizační mortalitu pacientů léčených s hypertenzí, hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. XXVI. Konference České společnosti pro hypertenzi. Program konference a sborník abstrakt 2009:28. 5. Felšöci M, Miklík R, Pařenica J, Dušek L, Špinar J. Arytmie u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory a akutním srdečním selháním. XVII. Výroční sjezd České kardiologické společnosti. Cor Vasa 2009;Suppl 1.

57

6. Felšöci M, Miklík R, Pařenica J, Tomčíková D, Špinar J. Ovplyvňuje hladina hemoglobínu prognózu pacientov s akútným srdcovým zlyhaním? XIV. Kongres Slovenskej keardiologickej spoločnosti. Cardiol 2009;18(Suppl 1):13S–14S. 7. Felšöci M., Miklík R., Pařenica J., Dušek L., Špinar J. Epidemiologie akutního srdečního selhání na specializovaném kardiologickém pracovišti. XV. Kongres České internistické společnosti ČLS J.E. Purkyně. Vnitr Lek 2008;54(9):888. 8. Felšöci M., Miklík R., Pařenica J., Dušek L., Špinar J. Je signifikantný roziel v 1ročnej mortalite medzi ischemickou a dilatačnou kardiomyopatiou u pacientov po hospitalizácii pre akútnu dekompenzáciu chronického srdcového zlyhania? XIII. Kongres Slovenskej kardiologickej společnosti. Cardiol 2008;17(Suppl.2):12S-13S. 9. Felsoci M., Miklik R., Dusek L., Parenica J., Spinar J. Is entry haemoglobin level an independent predictor of hospitalization mortality of patients with acute heart failure of various etiologies? Acute cardiac care 2008;10 (suppl 3):12. 10. Felšöci M., Janoušek S., Dohnalová I., Tomášek A., Šebo M., Nebeský T., Němec P., Špinar J. Akutní aortální disekce manifestující se jako neprogredující perikardiální výpotek. XVI. Výroční sjezd České kardiologické společnosti. Suppl Medical Tribune CZ 2008:11. 11. Felsoci M., Janousek S., Sebo M., Tomasek A., Spinar J., Nebesky T., Nemec P. Acute aortic dissection manifested by stable pericardiac effusion in a patient using peroral anticoagulation therapy. Case report and our experience in diagnostics. 16th Annual meeting of the Alpe Adria Association of Cardiology. Slovenska kardiologija, 2008;5(Suppl 1):52.

58

13. Souhrn poznatků disertační práce

Studie je první, která hodnotí prognostický vliv dlouhodobé hypertenze na mortalitu nemocných s akutním SS. Hypertenze je častou přidruženou nemocí těchto pacientů. I když hodnoty krevního tlaku získané při přijetí nemocných k hospitalizaci mají nezávislou prediktivní hodnotu, v naší práci jsme neprokázali protektivní vliv dlouhodobé hypertenze na mortalitu, který byl naznačován v některých předešlých studiích. Pacienti s dlouhodobou hypertenzí jsou starší, je mezi nimi vyšší zastoupení žen, i přes lepší systolickou funkci LK jsou v horší funkční třídě, je u nich pozorován vyšší výskyt přidružených onemocnění, horší laboratorní profil a jsou obecně agresivněji farmakologicky léčeni. Střednědobé přežívání hypertoniků je horší než u pacientů bez hypertenze, nicméně nezávislý vliv hypertenze na mortalitu nebyl ve vícerozměrné analýze prokázán. Úmrtnost pacientů s akutním SS je ovlivňována silnějšími faktory, které jsou pro hospitalizační a následné období rozdílné a liší se taktéž pro mírné a těžké formy SS. Obecně lze konstatovat, že krátkodobou úmrtnost ovlivňují spíše parametry hemodynamické (např. hodnota vstupního krevního tlaku, ejekční frakce levé komory), střednědobou zejména přidružené nemoci (renální selhání, anémie, diabetes). Dlouhodobá hypertenze se svými orgánovými komplikacemi často na vzniku a progresi těchto faktorů spolupodílí, je proto pravděpodobné, že její negativní vliv přetrvává i po manifestaci akutního SS. Výsledky disertační práce byly publikovány následovně: 1. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Does previous hypertension affect outcome in acute heart failure? Eur J Intern Med 2011;22(6):591-596. IF 1,676 2. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Impact of antecedent hypertension on outcomes in patients hospitalized with severe forms of acute heart failure. Acta Cardiol 2012;64(5):515-523. IF 0,602 3. Felšöci M, Pařenica J, Miklík R, Jarkovský J, Špinar J. Vliv věku, krevního tlaku, body mass indexu, základních laboratorních parametrů a ejekční frakce levé komory na hospitalizační mortalitu hypertoniků s akutním srdečním selháním. Cardiology Lett 2012;21(4):288-294.

MUDr. Marián Felšöci, student

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., školitel 59