UNIVERSITAS INDONESIA

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN HASIL PEMERIKSAAN ESTROGENPROGESTERON (ER-PR), HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-2 (HER2), DAN INDEKS PROLIFERASI (KI-67) TERHADAP REKURENSI KANKER PAYUDARA BERDASARKAN HASIL PENCITRAAN 18F-FDG PET/CT DI RS KANKER DHARMAIS

TESIS

ROSMA YULITA 0806361080

FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I RADIOLOGI JAKARTA MARET 2014

i Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN HASIL PEMERIKSAAN ESTROGENPROGESTERON (ER-PR), HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-2 (HER2), DAN INDEKS PROLIFERASI (KI-67) TERHADAP REKURENSI KANKER PAYUDARA BERDASARKAN HASIL PENCITRAAN 18F-FDG PET/CT DI RS KANKER DHARMAIS TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar dokter spesialis radiologi

ROSMA YULITA 0806361080

FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I RADIOLOGI JAKARTA MARET 2014

ii Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

iii Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

iv Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan kehadirat ALLAH SWT sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Radiologi di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Terimakasih juga kepada semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan tesis ini terutama kepada: 1. Pembimbing tesis dr.Kardinah, SpRad (K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengangkat penelitian ini, memberikan dukungan, waktu, tenaga dan pikiran sehingga dapat menyelesaikan tesis ini. 2. Pembimbing klinis dr. Walta Gautama, SpB (K) Onk atas dukungan, waktu, tenaga, pikiran serta masukan masukannya dalam menyelesaikan tesis ini. 3. Pembimbing Patologi Anatomi dr. Lenny Sari, SpPA atas segala bantuan, waktu, tenaga, dan pikiran dalam menyelesaikan tesis ini. 4. Pembimbing statistik DR.dr.Joedo Prihartono, MPH yang telah memberikan waktu, tenaga dan pikiran serta bimbingan yang tak bosan – bosannya dalam menyelesaikan tesis ini. 5. Dr.Rahmi Afifi, SpRad dan Dr. Marcl Prasetyo. SpRad selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan untuk penyempurnaan hasil tesis ini. 6. Dr.Evlina Suzanna Sinuraya, SpPA selaku Kepala Penelitian dan Pengembangan (Litbang) RS.Kanker Dharmais yang telah memberikan ijin pengambilan data pasien di RS Kanker Dharmais. 7. Dr. Sawitri Darmiati, SpRad (K) sebagai Ketua Program Studi Radiologi yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk belajar sebagai peserta PPDS I Radiologi dan membimbing selama proses pendidikan. 8. Kepala Departemen Radiologi RSUPN Cipto Mangunkusumo periode tahun 2010-2013, dr.Indrati Suroyo,SpRad(K), dan periode tahun 20132017 dr. Benny Zulkarnaien, SpRad (K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya dalam menimba berbagai pengalaman di bidang radiologi dalam lingkungan Departemen Radiologi RSUPN Cipto Mangunkusumo. 9. Guru-guru saya di RSUPN Cipto Mangunkusumo, RSPAD Gatot Subroto, RS.Kanker Dharmais, RSUP Persahabatan, RSUP Fatmawati, RS Jantung Harapan Kita dan RSAB Harapan Kita, yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu atas waktu dan tenaga yang telah diberikan dalam mengajar dan membimbing saya selama proses pendidikan. 10. Seluruh staf dan karyawan Departemen Radiologi RSUPN Cipto Mangunkusumo, RSPAD Gatot Subroto, RS.Kanker Dharmais, RSUP

v Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

Persahabatan, RSUP Fatmawati, RS Jantung Harapan Kita dan RSAB Harapan Kita yang telah banyak membantu selama proses pendidikan. 11. Kepada Papa saya Dj. Sutan Tumpatih (alm) yang selalu menjadi panutan saya dan ibu Roslina yang selalu mendoakan setiap langkah saya. Suami tercinta Desrinal yang selalu setia dalam suka dan duka , anak-anakku tersayang Assyifa Azizah Fernendes, Bima Anugrah Fernendes dan Arrisya Azzahra Fernendes yang menjadi semangat disetiap langkah ini, kepada Yudhi Aulia serta segenap keluarga besar yang telah membantu, mendukung dan selalu memberikan doa selama pendidikan ini. 12. Rekan-rekan sejawat PPDS I khususnya angkatan Juni 2008, kakak senior dan adik-adik junior yang telah memberi dukungan, semangat, doa, dan disetiap kebersamaan dalam suka duka selama kita menempuh pendidikan radiologi. Penulis menyadari tesis ini masih jauh dari sempurna dari segi isi maupun penulisannya, untuk itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca untuk kesempurnaan tesis ini. Akhir kata semoga Allah SWT selalu menyertai dan memberkati kita semua dan semoga tesis ini bermanfaat bagi Ilmu pengetahuan kedokteran dan pelayanan kesehatan di masyarakat.

Jakarta, 28 Maret 2014 Hormat saya,

Penulis

vi Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

vii Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

ABSTRAK Nama

: Rosma Yulita

Program Studi : Radiologi Judul

: Hubungan Hasil Pemeriksaan Esterogen-Progesteron Receptor (ER- PR), Human Epidermal Growt Factor Receptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI-67) terhadap Rekurensi Kanker Payudara Berdasarkan Hasil Pencitraan 18F-FDG PET/CT di RS Kanker Dharmais

Latar belakang dan tujuan : Kanker payudara adalah kanker yang sering didiagnosis dan menjadi penyebab kematian akibat kanker yang paling tinggi pada perempuan di dunia. Berdasarkan data registrasi di Rumah Sakit Kanker Dharmais pada tahun 2003-2007, kanker payudara menjadi keganasan terbanyak yaitu sebesar 40,58% dari seluruh kanker. Berbagai tatalaksana dilakukan sesuai dengan protokol pengobatan yang berlaku di RS Kanker Dharmais. Meskipun telah banyak kemajuan dalam penanganan kanker payudara, tetapi masih sering dijumpai rekurensi baik rekurensi lokal, regional maupun perluasan ke organ lain. Adanya rekurensi sering dihubungkan dengan meningkatnya resiko kematian, dimana dikatakan pada kanker payudara resiko kematian 5% lebih tinggi. Penelitian ini bertujuan untuk melihat hubungan hasil pemeriksaan Estrogen Progresteron Reseptor (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Reseptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI-67) terhadap rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan 18F-FDG PET/CT, pada pasien – pasien kanker payudara yang telah dilakukan terapi sesuai prosedur. Metode : Penelitian ini merupakan proses analisis dengan desain retrospektif cohort study pada pasien yang didiagnosis kanker payudara yang telah di terapi sesuai prosedur dan sembuh, serta telah dilakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT. Hasil : Uji Mutlak Fisher KI-67 didapatkan hasil nilai yang signifikan yang berarti tidak hubungan bermakna antara hasil imunohistokimia KI-67 tinggi dengan rekurensi kanker payudara. Kesimpulan : Hasil penelitian ini tidak menunjukkan hubungan yang bermakna antara kanker payudara subtipe Luminal B dan Triple Negative dengan rekurensi kanker payudara dan Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara hasil ER positif, PR positif ataupun Her2 positif terhadap rekurensi kanker payudara. Kata kunci : kanker payudara, rekurensi, 18-FDG PET/CT, ER-PR, Her2, KI-67.

viii Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

ABSTRACT Name

: RosmaYulita

Study Program

: Radiology

Title

: Relationship of Examination Results EstrogenProgesterone Receptor (PR- ER), Human Epidermal growt Factor Receptor-2 (Her2), and proliferation index (Ki-67) against Breast Cancer Recurrence Based on results of 18FFDG Imaging PET / CT in Cancer Hospital Dharmais

Background and purpose: Breast cancer is frequently diagnosed cancer and cause of cancer deaths in women are highest in the world. Based on registration data in Dharmais Cancer Hospital in the years 2003-2007, breast cancer is a malignancy that is equal to 40.58% majority of all cancers. Various management of treatment carried out in accordance with the applicable protocol Dharmais Cancer Hospital. Although progress has been made in the treatment of breast cancer, but recurrence is common both local recurrence, regional and extension to other organs. Recurrence is often associated with increased risk of death, which is said in the breast cancer death risk 5% higher. This study aimed to examine the relationship examination Estrogen - progesterone receptors (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (Her2), and proliferation index (Ki-67) against the recurrence of breast cancer based on imaging of 18F-FDG PET / CT , in patients patients who have breast cancer therapy according to the procedure. Methods: This study is the retrospective analysis of a cohort study design in patients diagnosed with breast cancer who had been in therapy according to the procedure and recovery, and has been examined 18F-FDG PET / CT. Results: Absolute Fisher Test KI-67 showed significant value, which means there is significant relationship between the results of immunohistochemical high KI67 with a recurrence of cancer. Conclusion: The results of this study showed no significant association between breast cancer subtypes Luminal B and Triple Negative breast cancer with recurrence and There is a significant association between the results of ER positive, PR positive and Her2 positive breast cancer on recurrence. Key words: breast cancer, recurrence, 18-FDG PET / CT, ER-PR, Her2, KI-67.

ix Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL………………………………………………………………..ii LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS…………………………………….iii LEMBAR PENGESAHAN…………………………………………………………iv KATA PENGANTAR………………………………………………………………..v LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH ………………………………vii ABSTRAK………………………………………………………… ……………....viii ABSTRACT…………………………………………………………………………..ix DAFTAR ISI………………………………………………………………………..x DAFTAR TABEL…………………………………………………………………..xiv DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………………………..xv

BAB 1 PENDAHULUAN…………………………………………………....……..1 1.1. Latar Belakang…………………………………………….……….……….…. 1 1.2. Rumusan Masalah…………………………………………………..……….…..4 1.3.Pertanyaan Penelitian ………………………………………………………...….5 1.4. Hipotesis……………………………………………………….……..……...….5 1.5 Tujuan Penelitian……………………………………………………..………….5 15.1 Tujuan Umum………………..………………………………………....5 1.5.2. Tujuan Khusus……………………………………………….…….. ...5 1.6. Manfaat penelitian………………………….……………………………….…..5 1.6.1. Pasien……………………………….………………………………....5 1.6.2. Pendidikan……………………….…………………………………....5

x

Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014

Universitas Indonesia

1.6.3. Pengembangan Penelitian………………………………………………….….6 16.4. Pelayanan Masyarakat………………………….…..………………….6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA………………………………………………….…7 2.1. Definisi…………………………….…………………………………………….7 2.2. Anatomi Payudara……………………………………………………..…..…….8 2.3. Fisiologi Payudara………………………………………………………………9 2.4. Epidemiologi Kanker Payudara…………………………………………………9 2.5.Etiologi dan Faktor Resiko Kanker Payudara……………………..…..……..….9 2.6. Patofisiologi Kanker Payudara………………………………………………...10 2.7.Gejala Klinis Kanker Payudara……………………………………………........11 2.8. Diagnosa Kanker Payudara…………………………………………………….11 1.8.1. Pemeriksaan Klinik…………………………………………………..11 1.8.2. Pemeriksaan Radiologi………………………………………………12 1.8.2.1. Mammografi……………………………………………….…12 1.8.2.2. Ultrasonografi…………………………………………...........13 2.8.3. Biopsi………………………………………………..………..…......13 2.8.3.1. Reseptor Estrogen dan.Reseptor.Progresteron………….…….14 2.8.3.2. Human Epidermal Growth Factor Receptor-2………………....15 2.8.3.3. IndeksProliferasi (Ki-67)…………………………………......16 2.8.4. Histopatologi…..…………………………………………………….16 2.9. Stadium Kanker Payudara…………………………………………….…….....20 2.10. Penatalaksanaan……………………………………………………….….….20 2.11. Rekurensi Kanker Payudara………………………………………………….21 2.12. Pemeriksaan18F-FDG PET/CT…………………………………….……..…..23

xi



2.13.Kerangka Teori…………………………………………………………............25 2.14.Kerangka Konsep………………………………………………..……………..26

BAB 3 METODE PENELITIAN………………………………………….....……27 3.1.Desain Penelitian…………………………………………………..……….……27 3.2.Tempat dan Waktu………………………………………………………………27 3.3.Populasi dan Sampel…………………………………………………….………27 3.4.Metode Pengambilan Sampel…………………………………………….…...…28 3.5 Subyek Penelitian…………………………………………………………..……28 3.6.SampelPenelitian…………………………………………………..………….…29 3.7.Alur Penelitian………………………………………………….……………….30 3.8. Cara Kerja…………………………………………………..…………………..30 3.9. BatasanOperasional………………………………………………….……….…31 3.10. EtikaPenelitian………………………………………………….....…………...35 3.11. Analisa Data………………………………………..……………………..……35 3.12. Pendanaan…………………………………………….……………. …….…..36

BAB 4 HASIL PENELITIAN……………………………………………………...37 4.1. Karakteristik subyek…………………………………………………………….37 4.2. HasilPencitraan18FDG-PET/CT…………………………………………………41

BAB 5 PEMBAHASAN………………………...…………………………………..43

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ……….……………………………………50

xii



6.1. Kesimpulan………………...……………………………………………………50 6.2. Saran…………………………………………………………………………….50 DAFTAR PUSTAKA………...……………………………………………………...51 LAMPIRAN…………………………………………………………………………56

xiii



DAFTAR TABEL Tabel 4.1.Sebaran subyek menurut karakteristik subyek(n=60) …………………...37 Tabel 4.2.Sebaran subyek menurut profil tumor (n=60)…………………………....38 Tabel 4.3.Sebaran subyek menurut hasilI munohistokimia tumor (n=60)……….…39 Tabel 4.4.Sebaran subyek menurut kharateristik dan kelompok……………………40 Tabel 4.5.Sebaran subyek menurut hasil pemeriksaan 18FDG-PET/CT (n=60).........41 Tabel 4.6. Sebaran subyek menurut lesi tulang (n=60)..............................................41 Tabel 4.7. Hubungan faktor risiko metastasis dengan terjadinya rekurensi................42

xiv



DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1.Tabel kategori stadium kanker payudara berdasarkan AJCC edisi ke-..61 Lampiran 2.Tabel stadium kankerpayudaraberdasarkan AJCC edisi ke-7………….65 Lampiran 3.Tabel data dasar penelitian……………………………………......……66 Lampiran 4.Keterangan Lolos KajiEtik………………………………..…..………..68

xv



1

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Kanker payudara merupakan salah satu masalah kesehatan di negara – negara berkembang maupun negara maju. Kanker payudara adalah kanker yang sering didiagnosis dan menjadi penyebab kematian akibat kanker yang paling tinggi pada perempuan di dunia. Di Inggris diperkirakan 13 ribu kematian disebabkan oleh kanker payudara dan terdapat sekitar 35 ribu kasus baru tiap tahunnya. 1 Di Indonesia kanker payudara merupakan kanker dengan insiden kedua tertinggi setelah kanker leher rahim yaitu sekitar 12,6% berdasarkan data Pathology-Based Cancer Registries, dengan ASCAR (Age Standarized Cancer Ratio) sekitar 17,46 %2 dan di Indonesia diperkirakan minimal 20 ribu kasus baru setiap tahunnya dan sekitar 50% kasus pada kondisi yang telah lanjut.3 Berdasarkan data registrasi di Rumah Sakit Kanker Dharmais pada tahun 2003-2007, kanker payudara menjadi keganasan terbanyak yaitu sebesar 40,58% dari seluruh kanker. Kanker payudara juga merupakan penyebab kematian akibat kanker tertinggi pada perempuan, yaitu sekitar 36,31% kematian akibat kanker.4 Standar pengobatan kanker payudara saat ini tidak lagi bersifat tunggal tetapi telah secara multimodalitas, terpadu antara pembedahan, kemoterapi, radioterapi, hormonal terapi, biologi terapi dan terapi suportif. Penatalaksanaan kanker payudara juga memerlukan multidisiplin agar dapat tercapai tatalaksana yang optimal. Berbagai tatalaksana dilakukan sesuai dengan protokol pengobatan yang berlaku di RS Kanker Dharmais.3 Meskipun telah banyak kemajuan dalam penanganan kanker payudara, tetapi masih sering dijumpai rekurensi baik rekurensi lokal, regional maupun perluasan ke organ lain. Adanya rekurensi sering dihubungkan dengan meningkatnya resiko kematian, dimana dikatakan pada kanker payudara resiko kematian 5% lebih

1 Hubungan hasil…, Rosma Yulita, FK UI, 2014


2

tinggi. Rekurensi merupakan suatu keadaan munculnya kanker secara klinik yang sebelumnya telah diobati. 5 Pada pasien yang menjalani terapi kanker payudara biasanya mengalami rekurensi sekitar 1,3-1,7% pada 2-7 tahun setelah pengobatan. Angka ini berkurang pada 10 tahun setelah pengobatan. Pasien yang menjalani mastektomi, rekurensi lokal terjadi dalam 3-5 tahun setelah operasi.6 Pencitraan kanker payudara saat ini telah menggunakan multimodalitas. Salah satu cara yang sedang berkembang pesat untuk mengevaluasi adanya rekurensi pada pasien kanker payudara adalah dengan pemeriksaan

18

F-FDG PET/ CT

(18F-2 Fluoro- Deoxi- Glukosa Positron Emission Tomografi). Masyarakat yang telah mengikuti perkembangan teknologi kedokteran telah banyak mengerti pemanfaatan teknologi ini sehingga tidak jarang pasien datang untuk pemeriksaann ini atas permintaan sendiri.7 Berdasarkan Telaah Awal Pemetaan Indikasi Pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT di

RS Kanker “Dharmais” dengan pedoman Appropriatenes Criteria dari IAEA ( International Atomic Energy Agency ) oleh Kardinah dkk didapatkan persentase kategori evaluasi adanya rekurensi kanker payudara terhadap 18 pasien sebanyak 15,5%. Dimana dari hasil pemetaan menunjukan jumlah pasien terbanyak adalah pada evaluasi respon terapi 48,2% dan deteksi adanya rekurensi 37,9% . Pada suatu penelitian di Nippon Medical School Hospital, Tokyo, Japan pada tahun 2007-2009 dilaporkan bahwa dari empat puluh pasien yang dicurigai mengalami rekurensi kanker payudara menjalani pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT,

dan didapatkan hasil dua puluh lima (53%) pasien mengalami rekurensi kanker payudara, dengan nilai sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan

18

F-FDG PET /

7

CT adalah 96% dan 91% .

Pada kasus kanker payudara, pemeriksaan biomolekuler berupa Estrogen Progresteron Reseptor (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Reseptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI-67) sudah rutin dilakukan sebagai penanda biologis penting untuk memprediksi prognosis dan membuat keputusan



3

pengobatan yang efektif.8,9 Penelitian di Haartman Institute, University of Helsinki Finland tahun 1974-2006 dengan 72 pasien didapatkan data; 49 pasien (68%) dengan ER (+) 47 pasien (65%) didapatkan rekurensi, 38 pasien (53%) dengan PR (+) 24 pasien (33%) didapatkan rekurensi, 15 pasien (21%) dengan Her2(+) 15 pasien (21%) didapatkan rekurensi, serta 39 paien (54%) dengan KI67 (+) 31 pasien (43%) didapatkan rekurensi.10 Berdasarkan reseptor hormon ini, kanker payudara dibagi atas beberapa subtipe yaitu Luminal A, Luminal B, dan Triple negatif. Penelitian Sihto dkk pada beberapa tempat di Finlandia tahun 1991-1992 pada 2.032 kasus didapatkan bahwa 164 pasien subtipe Luminal A, 77 pasien (47%) metastasis ke tulang, 29 pasien (17,7%) metastasis ke hepar, serta 14 pasien (8,5%) metastasis ke paru. Dari 43 pasien subtipe luminal B, 15 pasien (34,9%) metastasis ke tulang, kemudian 7 pasien (16,3%) metastasis ke paru , serta masing – masing 5 pasien (11,6%) metastasis ke kulit dan kelenjar limfe regional. Pasien dengan subtipe Triple negatif 24 pasien dimana 9 pasien (37,5%) metastasis ke tulang, 6 pasien (25%) metastasis ke hati, serta 3 pasien (12,5%) masing – masing bermetastasis ke otak dan pleura.11 Sampai saat ini belum didapatkan data tentang hubungan hasil pemeriksaan Estrogen - Progresteron Reseptor (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Reseptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI-67) terhadap rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan 18F-FDG PET/CT. Penelitian ini bertujuan untuk melihat hubungan hasil pemeriksaan Estrogen Progresteron Reseptor (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Reseptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI-67) terhadap rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan

18

F-FDG PET/CT, pada pasien – pasien kanker

payudara yang telah dilakukan terapi sesuai prosedur.



4

1.2. Rumusan Masalah Kanker payudara adalah kanker yang sering didiagnosis dan merupakan penyebab kematian akibat kanker paling tinggi pada perempuan di dunia.1 Standar pengobatan kanker payudara telah dilakukan secara multimodalitas, terpadu antara pembedahan, kemoterapi, radioterapi, hormonal terapi, biologi terapi dan terapi suportif.3 Telah banyak kemajuan dalam penanganan kanker payudara, tetapi masih sering terjadi rekurensi baik rekurensi lokal, regional maupun perluasan ke organ lain.5 Salah satu cara yang sedang berkembang pesat untuk mengevaluasi adanya rekurensi pada pasien kanker payudara adalah dengan pemeriksaan

18

F-FDG PET/ CT (18F-2 Fluoro- Deoxi- Glukosa Positron

Emission Tomografi).7 Pemeriksaan biomolekuler berupa Estrogen - Progresteron Reseptor (ER-PR), Human Epidermal Growth Factor Reseptor-2 (Her2), dan Indeks Proliferasi (KI67) merupakan pemeriksaan rutin yang dilakukan sebagai penanda biologis penting untuk memprediksi prognosis dan membuat keputusan pengobatan yang efektif.8,9 Berdasarkan reseptor hormon ini, kanker payudara dibagi atas beberapa subtipe yaitu Luminal A, Luminal B, dan Triple negatif.11 Sampai saat ini belum ada data mengenai hasil pemeriksaan ER/PR, Her2, dan KI-67 yang dihubungkan dengan rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan 18F-FDG PET/CT di Rumah Sakit Kanker Dharmais, sehingga timbul pertanyaan penelitian apakah terdapat hubungan antara hasil pemeriksaan ER/PR, Her2, dan KI-67 terhadap rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan 18

F-FDG PET/CT.



5

1.3. Pertanyaan Penelitian Apakah pasien kanker payudara subtipe Luminal B dan Triple negative berdasarkan pemeriksaan ER/PR, Her2, dan KI-67 mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk terjadinya rekurensi ?

1.4.Hipotesis Kanker payudara subtipe Luminal B dan Triple negative mempunyai risiko rekurensi yang lebih tinggi.

1.5.Tujuan Penelitian 1.5.1. Tujuan Umum Perlunya mendeteksi faktor risiko rekurensi kanker payudara pada biomolekuler tertentu dengan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT. 1.5.2. Tujuan Khusus Mendapatkan hubungan antara hasil pemeriksaan ER/PR, Her2 dan KI-67 terhadap rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan 18F-FDG PET/CT di Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta.

1.6. Manfaat Penelitian 1.6.1. Pasien Penelitian ini diharapkan dapat memberikan masukan terhadap indikasi pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT untuk rekurensi kanker payudara dengan

subtipe tertentu, sehingga dapat diberikan penatalaksanaan yang optimal. 1.6.2. Pendidikan



6

Penelitian ini merupakan sarana proses pendidikan, melatih cara berfikir, menulis dan meneliti. 1.6.3. Pengembangan Penelitian Penelitian ini diharapkan dapat menjadi acuan untuk melakukan penelitian lebih lanjut. 1.6.4. Pelayanan Masyarakat Meningkatkan pelayanan kesehatan dalam menilai rekurensi kanker payudara dan ketepatan penatalaksanaan.



7

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan kendali dan mekanisme normalnya, sehingga sel tersebut mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali.

Kanker

payudara

adalah

suatu

penyakit

neoplasma yang ganas berasal dari parenkimal. Word Health Organization (WHO) memasukan penyakit ini ke dalam international Classifikation of Diseases (ICD).

2.2.Anatomi Payudara

Payudara normal terdiri dari jaringan kelenjar,

jaringan otot, duktus, lemak,

pembuluh darah, saraf dan pembuluh limfe. Pada bagian lateral atas kelenjar payudara, jaringan kelenjar keluar dari bulatannya ke arah aksila, yang dinamakan penonjolan Spence atau axillary tail12,13 Setiap payudara terdiri atas 12-20 lobulus kelenjar yang masing-masing mempunyai saluran ke papilla mamae, disebut dengan duktus laktiferus. Diantara kelenjar susu dan fasia pektoralis dan antara kulit dan kelenjar terdapat jaringan

susu biasanya terdapat jaringan lemak. Diantara lobulus ikat fibrosa yang dinamakan

ligamentum cooper yang

merupakan struktur jaringan ikat utama yang berfungsi untuk menyokong dan membantu mobilitas payudara.12,13 Perdarahan payudara berasal dari cabang arteri aksilaris yang memperdarahi kuadran superolateral payudara, cabang arteri mammaria interna yang memperdarahi daerah sentral dan medial payudara, dan cabang arteri intercostal yang memperdarahi daerah bagian lateral payudara.12,13 Vena-vena payudara umumnya mengikuti perjalanan arteri dengan drainase utama ke aksila. Vena – vena superfisial berkumpul di sekitar puting susu serta mengelilingi glandula dan akan bergabung dengan vena aksilaris, vena thoracica internal, dan vena jugularis



8

interna. Vena intercostal, vena mamaria interna dan vena aksilaris adalah venavena bagian dalam.12,14 Persarafan kulit payudara didapatkan dari cabang pleksus servikalis dan n. interkostalis. Jaringan kelenjar payudara dipersarafi oleh saraf simpatis. M.pektoralis mayor dan minor dipersarafi oleh n.pektoralis, n.torakodorsalis mensarafi m.latisimus dorsi, dan n.torakalis longus mensarafi m. serratus anterior.12 Penyaluran limfatik payudara kurang lebih 75% ke aksila, kemudian ke kelenjar parasternal terutama pada bagian sentral dan medial serta ke kelenjar interpektoralis. Pada aksila terdapat rata-rata 50 (10-90) kelenjar getah bening yang terletak di sepanjang arteri dan vena brakialis. Saluran limfe dari seluruh payudara mengalir ke bagian anterior aksila, sentral aksila dan bagian dalam aksila, melewati sepanjang v. aksilaris dan berlanjut ke kelenjar servikal bagian kaudal. Sementara jalur limfatik lainnya berasal dari daerah sentral dan medial yang selain menuju ke kelenjar sepanjang pembuluh mamaria interna, juga ke aksila kontralateral, m. rektus abdominis, melewati ligamentum falsiparum hepatis ke hati, pleura dan payudara kontralateral.12

2.3. Fisiologi Payudara Payudara dalam perkembangannya mengalami beberapa periode perubahan yang dipengaruhi oleh hormon, mulai dari masa pubertas, masa fertilitas, masa klimakterium, sampai masa menopause. Pada masa pubertas, hormon estrogen dan progesteron yang diproduksi ovarium dan hormon hipofise menyebabkan duktus laktiferus berkembang. Kemudian perubahan yang sesuai dengan siklus menstruasi , payudara menjadi lebih besar dan pada beberapa hari sebelum menstruasi terjadi pembesaran yang maksimal, biasanya payudara menjadi tegang dan nyeri. Ketika hamil payudara menjadi besar karena epitel duktus lobus dan duktus alveolus berproliferasi dan tumbuh duktus baru karena adanya estrogen dan progesteron yang diproduksi oleh korpus luteum dan plasenta. Ketika partus



9

korpus luteum mengalami proliferasi dan plasenta menghilang sehingga estrogen dan progesteron menurun. Peningkatan produksi prolaktin dan sekresi kortikosteroid adrenal memicu produksi susu. Pada masa menopause hormon yang diproduksi ovarium tidak lagi terbentuk dan sel sekretori alveoli berdegenerasi, jaringan payudara mengalami atrofi dan involusi.13

2.4. Epidemiologi Kanker Payudara Kanker payudara merupakan keganasan yang paling sering ditemukan di seluruh dunia dengan insiden relatif tinggi. Dari 600 ribu kasus kanker payudara yang didiagnosis setiap tahunnya , sebanyak 350 ribu diantaranya ditemukan di negara maju, 250 ribu di negara yang sedang berkembang. Di Amerika Serikat, sekitar 175 ribu wanita didiagnosis menderita kanker payudara yang mewakili 32% dari semua kanker yang menyerang wanita.14 WHO melaporkan sebanyak 506 ribu wanita meninggal karena kanker payudara pada tahun 2005.15 Profil kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia Tahun 2007, mengatakan kanker payudara merupakan kanker tersering pada perempuan di Indonesia dengan angka kejadian 26 dalam 100 ribu perempuan.16 Di Jakarta pada tahun 1993-2007 kanker payudara juga menduduki posisi tertinggi dibandingkan keganasan lainnya yaitu 31,24% dari seluruh keganasan pada perempuan. Kanker payudara adalah keganasan terbanyak yaitu 40,58% dari data seluruh kanker dan merupakan penyebab kematian tertinggi pada perempuan akibat kanker yaitu 36,31%, berdasarkan data registrasi kanker berbasis rumah sakit di Rumah Sakit Kanker Dharmais tahun 2003-2007.4

2.5. Etiologi dan Faktor Resiko Kanker Payudara Penyebab kanker payudara secara pasti belum diketahui sampai saat ini. Banyak faktor yang diduga dapat menyebabkan kanker payudara.17,18 Perempuan berumur diatas 30 tahun merupakan paling beresiko terserang kanker payudara. Kejadian puncak kanker payudara terjadi pada usia 40-45 tahun.



10

Adanya riwayat keluarga yang menderita kanker payudara juga menjadi faktor resiko.18 Faktor resiko lain adalah haid yang terlalu muda atau menopause diatas 50 tahun, tidak menikah atau tidak menyusui anak dan melahirkan anak pertama diatas usia 35 tahun.18 Pola makan dan konsumsi lemak berlebihan , kegemukan serta mengkonsumsi alkohol berlebihan juga merupakan faktor resiko. Pasien yang sudah mendapat terapi

hormonal

dalam

jangka

panjang,

stres

,dan

faktor

genetik

(BRCA1/BRCA2) juga dikatakan tergolong faktor resiko kanker payudara. Mutasi gen BRCA1 pada kromosom 17 dan BRCA2 pada kromosom 13 dapat meningkatkan resiko kanker payudara sampai 85%.18,19 Perempuan dengan komposisi jaringan glandula yang lebih banyak dibandingkan jaringan lemak memiliki resiko terjadinya kanker payudara sekitar 4 sampai 6 kali lebih tinggi.17,20

2.6. Patofisiologi Kanker Payudara Sel-sel kanker terbentuk dari sel normal yang tumbuh secara berlebihan, tidak terkontrol sehingga membentuk sel abnormal. Sel-sel kanker terbentuk dalam proses yang rumit disebut dengan transformasi, terdiri dari tahap inisiasi dan promosi.21,22,23 Pada tahap inisiasi terjadi perubahan pada bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan bahan genetik sel ini disebabkan karena suatu agen karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi ataupun sinar matahari. Tetapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya disebut promotor yang menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen.21,22,23 Pada tahap promosi, sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas, sementara sel yang belum mengalami inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan sel



11

yang peka dan suatu karsinogen). Promotor adalah zat mutagen tetapi dapat menaikkan reaksi karsinogen dan tidak menimbulkan amplikasi gen dan produksi copy multipel gen suatu sel yang mengalami inisasi akan berubah menjadi maligna.21,22,23

2.7. Gejala Klinis Kanker Payudara Gejala klinis kanker payudara biasanya adalah terdapat benjolan keras yang lebih melekat dan terfiksir, biasanya benjolan tidak nyeri dengan tepi ireguler. Tanda lainnya dapat berupa tarikan pada kulit diatas tumor, ulserasi, peau’d orange, discharge dari putting susu, asimetri payudara, retraksi putting susu, elovasi dari putting susu, pembesaran kelenjar getah bening ketiak, satelit tumor di kulit, eksim pada putting susu ataupun edema.24

2.8. Diagnosa Kanker Payudara Berbagai macam cara digunakan untuk mendiagnosis kanker payudara dan untuk menentukan apakah sudah ada metastasis ke organ lain. Beberapa tes juga berguna untuk menentukan pengobatan yang paling efektif.

2.8.1. Pemeriksaan Klinik Adanya benjolan pada payudara merupakan keluhan utama dari pasien. Mulanya benjolan tidak terasa sakit, tetapi pada pertumbuhan selanjutnya akan timbul keluhan sakit. Pemeriksaan fisik yang mendukung secara klinis dikatakan ganas apabila ditemukan benjolan pada payudara : bentuk tidak teratur, tepi tidak rata, berbenjol-benjol, batas tidak tegas, pada perabaan terasa keras, sulit digerakkan, kadang nyeri tekan. Perubahan kulit : eritema, edema, dimpling, nodul satelit, ulserasi. Perubahan pada nipple retraksi, perubahan warna, erosi dan secret. Pembesaran kelenjar aksila: ukuran, jumlah, fiksasi, supraklavikula dan infraklavikula.17 Pemeriksaan klinis memiliki sensitivitas 85%, spesifisitas 80%



12

dan akurasi 80%. Cukup penting namun tidak dapat dijadikan dasar untuk melakukan tindakan defenitif.25

2.8.2. Pemeriksaan Radiologi 2.8.2.1. Mammografi Mamografi merupakan suatu pemeriksaan radiologis yang menggunakan sinar X dengan dosis radiasi yang rendah ( 0,1 sampai 0,2 rad).16 Pemeriksaan mamografi sebagai skrining adalah pemeriksaan mamografi pada payudara perempuan yang asimtomatik, pada perempuan yang berusia 40 tahun atau lebih dan pada perempuan yang berusia kurang dari 40 tahun yang punya resiko tinggi terjadinya kanker payudara.24 Pemeriksaan mamografi diagnostik merupakan pemeriksaan mamografi pasien yang memiliki tanda-tanda kelainan pada payudara, pasien yang telah menjalani terapi kanker payudara, mencari keganasan primer yang belum diketahui, kecurigaan komplikasi implan payudara dan follow-up. Mamografi kurang efektif untuk pemeriksaan pasien usia muda, tidak

akan

memberikan gambaran yang baik karena jaringan payudara masih relatif padat dan memberikan atenuasi yang tinggi sehingga sulit dibedakan dengan

lesi

patologis di sekitarnya.21,27,28 Kontraindikasi pemeriksaan mamografi antara lain pasien dengan usia < 40 tahun, sedang haid, perempuan hamil dan menyusui serta pasien dengan pemasangan implant payudara.21,28 The American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS)

telah membagi kategori mamografi menjadi 6 kategori yaitu:30

kategori 0 pemeriksaan belum lengkap, kategori 1 normal, kategori 2 suatu gambaran jinak, kategori 3 kemungkinan jinak, kategori 4 mencurigakan suatu keganasan , dimana kategori 4 dibagi

menjadi 4A kecurigaan rendah, 4B

kecurigaan intermediate, 4 C kecurigaan moderate dengan gambaran yang tidak klasik, kategori 5 kemungkinan besar ganas serta kategori 6 keganasan telah



13

dibuktikan dengan biopsi.22,32 BIRADS merupakan pemeriksaan radiologi konvensional yang dapat menilai stadium T dan N kanker payudara.

2.8.2.2. Ultrasonografi Ultrasonografi payudara adalah modalitas diagnostik pilihan yang aman untuk mendeteksi kelainan payudara dan merupakan diagnostik pilihan

pada

perempuan berusia kurang dari 40 tahun dengan densitas payudara yang tinggi karena memiliki jaringan parenkim yang banyak.28,33 Ultrasonografi payudara menggunakan tranduser linier dengan frekuensi 5-15 MHz. Dilakukan dengan semua posisi yang memungkinkan untuk pasien. Pemeriksaan dapat dilakukan dari semua sudut secara transversal, longitudinal dan radial dimana tranduser mengelilingi nipple yang meliputi keseluran payudara dan aksila, daerah yang diperiksa dapat meluas hingga ke bawah klavikula, batas medial sternum sampai lateral garis mid-aksilaris.33 Lesi ganas terlihat : tidak teratur ( bergerigi atau berspekulasi), batas lesi kasar, ekho internal lesi heterogen dan kasar, serta ekho posterior lesi tidak terdapat bayangan akustik posterior. 22,34 2.8.3. Biopsi Biopsi merupakan suatu tindakan mengambil sel dari bagian tubuh yang dicurigai adanya kelainan yang kemudian diperiksa menggunakan mikroskop. Image guided biopsy digunakan bila suatu benjolan tidak teraba dilakukan dengan : Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) menggunakan jarum kecil untuk mengambil sampel jaringan, Stereotactic Core Biopsy menggunakan X-ray untuk menentukan jaringan yang akan diambil, atau Vacuum-Assisted Biopsy menggunakan jarum yang tebal untuk mengambil beberapa macam jaringan inti yang luas. Surgical Biopsy adalah biopsi yang dilakukan dengan cara operasi dengan mengambil sejumlah besar jaringan. Biopsi ini terdiri dari biopsi



14

insisional yaitu mengambil sebagian dari jaringan yang dicurigai dan biopsi eksisional yaitu mengambil seluruh jaringan yang dicurigai.36

2.8.3.1. Reseptor Estrogen (ER) dan Reseptor Progesteron (PR) ER merupakan suatu faktor reseptor yang diaktifkan oleh hormon estrogen yang meransang pertumbuhan sel-sel epitel payudara normal. Proliferasi juga dapat diaktifkan dalam sel p sel kanker payudara. Berdasarkan imunohistokimia, sekitar dua pertiga penderita kanker payudara berusia < 50 tahun mempunyai ER positif (+), dan sekitar 80% penderita kanker payudara berusia > 50 tahun nilai ER positif (+). Secara umum konsentrasi ER lebih rendah pada

premenopause

daripada post menopause.37 ER merupakan faktor prediktif yang kuat untuk respon terhadap terapi hormonal. Respon klinis terhadap terapi hormonal, akan menekan produksi estrogen pada kanker payudara dengan ER positif.37 PR adalah imunohistokimia rutin yang diperiksa pada kanker payudara, dimana ER mengatur ekspresi PR. Terdapat korelasi langsung antara tingkat ekspresi dan respon terhadap terapi hormon. Penilaian ekspresi PR dapat membantu memprediksi respon terapi hormonal secara lebih akurat. Kanker payudara dengan PR positif (+) mempunyai respon lebih baik terhadap tamoxifen. Sekitar 55-65% kanker payudara adalah PR positif (+). Kanker payudara dengan PR positif (+) menunjukan prognosis lebih baik daripada PR negatif (+). Ada 4 fenotipe ekspresi gabungan ER-PR, yaitu : ER(+)/PR(+) adalah yang paling sering (70%) dengan respon terapi hormonal sekitar 60%; ER(-)/PR(-) sekitar 25% yang tidak respon terhadap terapi hormonal (0%) mempunyai tingkat rekurensi yang tinggi: serta 2 fenotipe lainnya dengan tingkat respon yang menengah.37



15

2.8.3.2. Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (Her2) Her2 merupakan suatu protoonkogen golongan Erb B dari trans membran tyrosin kinase yang berperan dalam faktor pertumbuhan yang bekerja pada intrasel maupun ekstrasel. Pada intrasel Her2 aktif melalui tyrosin kinase pathway yang dapat meregulasi aspek-aspek penting dari fisiologi, proliferasi dan diferensiasi sel. Pada ekstrasel Her2 sebagai koreseptor dan memfasilitasi signal transduksi sebagai bagian dari heterodimer komplek yang terbentuk setelah peningkatan ligand. Her2 positif pada kanker payudara memiliki prognosis yang buruk dibandingkan Her2 negatif. Her2 positif memiliki tanda molekuler yang berbeda dengan perubahan yang besar pada pola ekspresi dari jenis kanker lainnya. Over ekspresi Her2 dapat menjadi prognostik faktor yang dihubungkan dengan grading histologi yang tinggi, proliferasi sel, keterlibatan kelenjar getah bening maupun resistensi kemoterapi.37 Her2 yang positif menunjukan suatu protein dengan tingkat agresivitas yang tinggi terhadap kanker payudara. Over ekspresi dari reseptor karsinoma payudara menunjukan peningkatan resiko untuk terjadinya ke kambuhan ( 77%) dan prognosa yang jelek. Status Her2 adalah faktor prediktif untuk respon kemoterapi dengan menggunakan trastuzumab.38 Her2 dinilai berdasarkan skor intensitas dan persentase sel yang positif :38 

0  negatif : jika tidak dijumpai atau ≤ 10% sel-sel tumor.



Positif 1 negatif ; membran samar terdeteksi ≥ 10% sel-sel tumor.



Positif 2 positif sedang ; dijumpai >10% pewarnaan lemah sampai sedang pada membran lengkap



Positif 3 positif kuat ; dijumpai >10% - 30% pewarnaan kuat pada membran lengkap.



16

2.8.3.3. Indeks Proliferasi (KI-67) KI-67 adalah suatu protein nuklir yang dikaitkan dengan proliferasi sel. Pada awalnya diidentifikasi oleh Gerdes et al pada tahun 1980 dengan menggunakan antibodi monoklonal tikus. Metode analisis antigen KI-67 dengan evaluasi imunohistokimia, dimana antigen KI-67 terdapat pada siklus sel pada fase – fase tertentu, yaitu S,G1,G2, dan M fase. Pada sebuah meta-analisis menunjukan bahwa KI-67 positif memberikan resiko tinggi untuk kekambuhan dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih buruk, dikatakan KI-67 berkorelasi linear dengan perkembangan tumor. KI-67 diukur dengan menghitung poin atau analisa citra dari 500-1000 sel per lapang pandang.39 Biomarker yang secara rutin digunakan untuk menilai kanker payudara yaitu ER, PR, Her2 dan KI-67 dijadikan untuk menentukan subtipe kanker payudara berdasarkan kategori molekuler yaitu40 : 1. Luminal A

: ER(+) dan atau PR(+), Her2( - ) dan KI-67 < 14%.

2. Luminal B

: ER(+) dan atau PR(+), Her2(+),ER(- ), PR(+), dan Her2(- ). : ER(+) dan atau PR(+), Her2( - ) dan KI-67 >14%

3. Triple negatif : ER ( - ), PR ( - ), Her2 ( - ). Penilaian biomarker dapat menentukan prognosis dan memprediksi respon terapi. Subtipe Luminal A mempunyai respon terapi hormonal yang lebih baik dengan resiko mortalitas lebih rendah. Subtipe Luminal B mempunyai derajat histopatologi yang tinggi , dengan resiko rekurensi yang tinggi. 40 Subtipe Triple negatif ( - ), cendrung memiliki prognosis yang buruk karena tidak memiliki penanda molekuler yang positif, tidak respon terhadap kemoterapi dan mempunyai resiko tinggi untuk kambuh kembali.41 2.8.4. Histopatologi Histopatologi merupakan pemeriksaan baku emas dalam mendiagnosis keganasan payudara. Material diperoleh dari insisi, eksisi biopsi maupun dari bahan operasi



17

mastektomi yang diberi perwarnaan dengan Hematoxylin dan Eosin di Departemen Patologi Anatomi. Gambaran histopatologis

berdasarkan

hasil

pemeriksaan mikroskopis jaringan dibagi menjadi 4 tipe dasar yaitu : jaringan epithelial, otot,

jaringan ikat dan sistem syaraf. Gambaran suatu keganasan

berupa campuran sel ganas dan sel piknotik, inti hiperkromatik telanjang dan degeneratif dengan mengandung banyak debris nekrotik, sitoplasma bervakuol besar.

35

Kalsifikasi histologis kanker payudara berdasarkan karakteristik yang

terlihat dari gambaran mikroskopisnya dari biopsi spesimen, umumnya dibagi dalam 3 tipe : Invasive ductal carcinoma 55%, Duktal carcinoma in situ 13%, dan invasive lobular carcinoma 5%.36 Klasifikasi keganasan payudara menurut World Health Organization (WHO) 2012 yang direkomendasikan berdasarkan tipe dari gambaran patologisnya dibagi atas 41 

Epithelial Tumours : Microinvasive carsinoma



Invasive breast carcinoma: Invasive carcinoma of no special type (NST) terdiri atas Pleomprphic carcinoma, Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells, Carcinoma with choriocarcinomatous feature dan carcinoma with melanotic feature. Invasive lobular carcinoma terdiri atas Classic lobularcarcinoma, Solid lobular carcinoma, Alveolar lobular carcinoma, Pleomorphic lobular carcinoma, tubular carcinoma dan mixed lobular carcinoma. Tubular carcinoma, Cribriform carcinoma, Mucinous carcinoma, carcinoma with medullary feature terdiri atas Medullary carcinoma, Atypical medullary carcinoma dan Invasive carcinoma NST with medullary feature. Carcinoma with apocrine differentiation, Invasive micropapillary carcinoma. Metaplastic carcinoma of no special type terdiri atas Low-grade adenosquqmous carcinoma, Fibromatosis-like metaplastic carcinoma, Squamous cell carcinoma, Spindle cell carcinoma, Metaplastic carcinoma with mesenchymal



18

differentiation, Condroid differentiation,Osseus differentiation,Other types of mesenchymal differentiation, Mixed metaplastic carccinoma, Myepithelial carcinoma. Rare type terdiri atas Carcinoma with neuroendocrine feature, Neuroendocrine tumour, well-differentiated, Neuroendocrine carcinoma, poorly diferentiated (small cell carcinoma), Carcinoma with neuroendocrine differentiation,Secretory carcinoma, Invasive papillary carcinoma, Acinic cell carcinoma, Mucoepiderrmoid carcinoma, Polymorphous carcinoma, Oncotic carcinoma, Lipid-rich carcinoma, Glycogen-rich clear cell carcinoma, sebaceous carccinoma, dan Salivary gland/skin adnexal type tumours yang terdiri atas Cylindroma dan clear cell hidradenoma. 

Epithelial –myoepithelial tumours terdiri atas Pleomorphic adenoma, Adenomyopithelioma , Adenomyopithelioma with carcinoma dan adenoid cystic carcinoma



Precusor Lesions terdiri atas Ductal carrcinoma in situ, Lobular neoplasia, Lobular carcinoma in situ, Pleomorphic lobular carcinoma in situ, Atypical lobular hyperplasia.



Papillary Lesions terdiri atas Intraductal papiloma, Intraductal papiloma with atypical hyperplasia, Intraductal papiloma with ductal carcinoma in situ, Intraductal papiloma with lobular carcinoma in situ, Intraductal papillary carcinoma, Encapsulated papillary carcinoma with invasion, Solid papillary carcinoma in situ dan Invasive.



Benign epthelial proliferations terdiri atas Sclerosing adenosis, Apocrine adenosis, Microglandular adenosis, Radial scar/complex sclerosing lesion, Adenomas, terdiri atas Tubular carcinoma, lactating adenoma, Apocrine adenoma, Ductal adenoma.



Mesenchymal Tumours terdiri atas Nodular fascitis, Myofibroblastoma, Desmoid-type fibromatosis, Inflamatory myofibroblastic tumour, Benign



19

vascular lesions terdiri atas Haemangioma, Angiomatosis, Atypical vascular lesionns, Pseudoangiomatous stromal hyperplasia, Granular cell tumor, Benign peripheral nerve-sheats tumours terdiri atas Neurofibroma dan Schwannoma, Lipoma: angiolipoma, Liposarcoma, Angiosarcoma, rhabdomyosarcoma, Osteosarcoma, Leiomyoma, Leiomyosarcoma. 

Fibroethelial Tumours terdiri atas Fibroadenoma, Phyloides tumour terdiri atas Benign, Borderline,Malinant dan periductal stromal tumour, low grade serta Hamartoma.



Tumour of the Nipple terdiri atas Nipple adenoma, Syringomatous tumour dan paget desease of the nipple



Malignant Lymphoma terdiri atas Diffuse large B-cell lymphoma, Burkit lymphoma, T-cell lymphoma terdiri atas Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative, Extranodal marginal-zone B-cell lymphoma of MALT type. Follicular lymphoma



Metastatic Tumours



Tumours Of The Male Breast terdiri atas Gynecomastia, Carcinoma teridiri atas invasive carcinoma dan in situ carcinoma.



Clinical Patterns terdiri atas Inflamatory carcinoma dan Bilateral breast carcinoma

Derajat histopatologi berdasarkan The Nottingham Combined Histologic Grades yang menilai gambaran morfologisnya yaitu pembentukan tubulus, inti pleomorfik serta hitung mitosis, dinyatakan dalam nilai 1 sampai 3 ( baik sampai tidak baik ), dimana skor total menentukan derajat histologis tumor :42 1. Derajat 1 berdeferensiasi baik (skor 3-5) Apabila sel – sel kanker lebih mirip dengan sel – sel normal. 2. Derajat 2 berdeferensiasi sedang ( skor 6-7) Apabila sel berada antara derajat 1 dan 3.



20

3. Derajat 3 berdeferensiasi buruk (skor 8-9) Apabila sel – sel kehilangan kemiripan dengan sel – sel normal.

2.9. Stadium Kanker Payudara Stadium kanker payudara menggambarkan kondisi kanker, letak, penyebaran, dan sejauh mana pengaruhnya terhadap organ tubuh, sehingga dapat diidentifikasi pilihan terapi yang tepat dan dapat memperkirakan prognosis. Stadium kanker payudara ditentukan berdasarkan sistem TNM dari UICC/ AJCC (yang dapat dilihat pada tabel 1 pada lampiran) menggunakan 3 kriteria :43 1. Tumor (T); seberapa besar ukuran tumor dan lokasinya. 2. Kelenjar getah bening (N); apakah tumor telah menyebar ke kelenjar getah bening disekitarnya. 3. Metastasis (M); kemungkinan tumor telah menjalar ke organ lain. Klasifikasi TNM dapat dilanjutkan ke dalam stadium yang digunakan untuk rencana tatalaksana dan perkiraan prognosis, seperti terlihat pada tabel 2 ( lampiran 1).43

2.10. Penatalaksanaan 1. Pembedahan Terapi pembedahan dilakukan pada pasien stadium 0,I,II,dan sebagian stadium III. Beberapa pola operasi yang dipakai adalah : Mastektomi radikal dimana reseksi berjarak minimal 3 cm dari tumor, m.pektoralis mayor, m.pektoralis minor, jaringan limfatik dan lemak subskapular, aksila secara kontinyu enblok reseksi. Mastektomi radikal modifikasi dimana sama dengan mastektomi radikal, tetapi mempertahankan m.pektoralis mayor dan minor. Mastektomi total dengan membuang seluruh kelenjar payudara tanpa membersihkan kelenjar limfe. Terutama pada karsinoma insitu atau pasien lanjut usia.



21

Mastektomi segmental plus diseksi kelenjar limfe aksila disebut juga dengan operasi konservasi payudara, bertujuan untuk mereseksi sebagian jaringan kelenjar payudara normal di tepi tumor. Mastektomi segmental plus biopsi kelenjar limfe sentinel dimana metode reseksi sama dengan diatas, dilakukan insisi kecil di aksila dan mengangkat kelenjar limfe sentinel, dibiopsi, bila positif dilakukan diseksi kelenjar limfe aksila.44 2. Radioterapi Merupakan proses penyinaran pada daerah kanker dengan menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan untuk membunuh sel-sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi.44 3. Kemoterapi Kemoterapi merupakan proses pemberian obat anti kanker dalam bentuk pil cair, kapsul atau melalui infus yang bertujuan membunuh sel kanker, tidak hanya di payudara tetapi juga di seluruh tubuh.44 4. Hormonal Terapi hormonal biasa diberikan pada pasien yang telah mestastasis jauh, biasa diberikan secara paliatif sebelum kemoterapi. Terapi hormonal dapat menghambat pertumbuhan tumor yang peka hormon dan dapat dipakai sebagai terapi pendamping setelah pembedahan atau stadium akhir.44

2.11.Rekurensi Kanker Payudara Rekurensi kanker payudara adalah kanker payudara yang datang kembali setelah selesai pengobatan . Sel-sel kanker yang tidak terdeteksi berkembang biak, menjadi rekurensi kanker payudara. Rekurensi kanker payudara dapat terjadi beberapa bulan atau tahun setelah pengobatan . Kanker dapat kembali di tempat yang sama dengan kanker sebelumnya, atau dapat menyebar ke tempat lain, biasanya ke tulang, hati atau paru-paru.45



22

Tanda dan gejala rekurensi kanker payudara bervariasi tergantung letak rekurensinya.45 1. Rekurensi lokal adalah kanker tumbuh kembali di area yang sama dengan tempat semula atau di dinding dada atau kulit disekitarnya. 2. Rekurensi regional adalah kanker kembali dengan adanya kelenjar getah bening. 3. Metastasis jauh adalah kanker telah menyebar ke bagian tubuh yang lain, seperti ke tulang, hati dan paru. Rekurensi kanker payudara berkembang dari sel-sel yang berasal dari kanker payudara primer yang kembali setelah pengobatan awal atau ketika tidak terdeteksi sebelumnya. Bisa juga karena kanker bersifat agresif , dimana sel-sel yang terisolasi dapat bertahan pada kemoterapi, terapi hormon dan radiasi.45 Faktor –faktor yang meningkatkan resiko rekurensi kanker payudara adalah 45: 

Usia yang lebih muda



Ukuran tumor yang lebih besar



Keterlibatan kelenjar getah bening



Tempat yang dekat dengan margin tumor



Tatalaksana



Kanker payudara inflamasi.



Reseptor hormon.

Secara

konvensional,

stadium

kanker

payudara

dapat

dinilai

dengan

menggunakan mammografi (berdasarkan BIRADS) dan USG payudara berupa penentuan T dan N. USG abdomen dapat menilai metastasis jauh, begitu juga dengan pemeriksaan Bone scan dapat dinilai metastasis ke tulang.



23

2.12.Pemeriksaan 18F-FDG PET/CT PET/CT adalah suatu alat diagnostik imejing yang menggunakan cara anatomi dalam melakukan pemeriksaan terhadap fungsi, metabolisme dan reseptor tubuh, dan dapat mendeteksi dengan tepat tanpa melukai tubuh. Mempunyai kemampuan diferensiasi dan sensitifitas yang tinggi dalam mendeteksi suatu lesi, dan berperan penting untuk pengobatan selanjutnya.46 Prinsip pemeriksaan sel kanker adalah : sel kanker mempunyai keistimewaan dalam berkembangbiak tanpa batas, bertambahnya paduan DNA, pemakaian zat metabolisme seperti asam amino dan glukosa, akan membuat perbedaan yang signifikan dengan metabolisme jaringan sel normal. 46 Penangkapan gambar aktifitas metabolisme tumor terutama melalui radiofarmaka seperti

18

F-FDG (18F-2-fluro-D-deoxy-glucose), dimana radiofarmaka ini akan

membuat metabolisme tumor tersebut mengeluarkan zat tertentu yang dapat dijadikan sebagai tanda sel tumor dan tampil dalam bentuk gambar sehingga dapat memperlihatkan reaksi perbedaan metabolisme jaringan sel normal dan jaringan tumor. Serapan FDG pada pasien tergantung dari jumlah serapan (FDG) dengan status penyakit. Salah satu parameter penting adalah tingkat glukosa darah, yang berbanding terbalik terhadap pengaruh Standardized Uptake Value (SUV). SUV merupakan perbandingan gambar yang berasal dari konsentrasi radioaktifitas yang ditemukan di bagian tubuh tertentu, pada waktu dan titik tertentu dan sebagai acuan konsentrasi radioaktifitas dalam pemerataan radioaktifitas yang disuntikan di seluruh tubuh. Ada beberapa sumber bias dan keragaman dalam menentukan SUV.46 Radiofarmaka 18F-FDG adalah produksi internal menggunakan Cyclotron Eclipse 11 Mev dan modul synthesis explora. 46



24

Sebelum pemeriksaan pasien puasa 6-8 jam, dengan gula darah puasa ≤ 120 mg/dl, diperbolehkan mengkonsumsi air mineral dan disarankan banyak minum terutama menjelang hari pemeriksaan. Dilakukan penyuntikan radiofarmaka pada v. Cubiti 50-60 menit sebelum dilakukan scanning, dengan dosis 2,5-5 MBq/kg berat badan. Setelah penyuntikan pasien istirahat di ruang khusus, kemudian dilakukan scanning seluruh tubuh sekitar 15-20 menit.7,44 Pemeriksaan dilakukan dengan posisi pasien supine dan tangan keatas, menggunakan detektor LSO untuk PET scan dan low dose CT scan (130 kV dan 30 mAs). Diawali dengan topografi, kemudian dilakukan whole body CT scan dengan ketebalan 5mm. Dilanjutkan dengan whole body PET scan . Pelaporan hasil

18

F-FDG PET/CT dilakukan sesuai dengan rekomendasi PET

Professional Resources and Outreach Source (PET PROS) dari Society of Nuclear Medicine, dimana harus ada data terapi sebelumnya termasuk terapi hormonal.46 Terapi hormonal yang lama dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker endometrium, misal pasien kanker

payudara dengan ER (+) yang

menggunakan Tamoxifen.47 Tangkapan normal dan variasi normal serapan pada

18

F-FDG PET/CT akan

terlihat pada daerah kepala dan leher ( brain gray matter, otot mata, spinal cord, amandel, pita suara ) lambung dan vesika urinaria.46



25

2.13. Kerangka Teori

Kanker payudara

Histopatologi : -

Radiologi : -

Jenis Grading Invasif Imunohistokimia o ER / PR o Her 2 o KI67

tatalaksana

Mamografi USG

Staging

Sembuh

Pertumbuhan sel

-

-

PET / CT

-

konvensional

Faktor yang mempengaruhi : -

Sel – sel dari kanker primer Sel yang bersifat agresif

Rekurensi

Evaluasi

-

Usia Ukuran tumor KGB Lokasi Tatalaksana Inflamasi Rseptor hormon

yang akan diteliti



26

2.14. Kerangka Konsep Faktor yang mempengaruhi : -

Usia Ukuran tumor KGB Lokasi Tatalaksana Inflamasi Rseptor hormon

Hasil Imunohistokimia

 

Resiko rendah Resiko tinggi


PET/CT

Peningkatan aktifitas  

Normal Rekurensi


27

BAB 3 METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian Penelitian ini merupakan proses analisis dengan desain retrospektif cohort study pada

pasien yang didiagnosis kanker payudara yang

telah di terapi sesuai

prosedur dan sembuh, serta telah dilakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian dilakukan selama 3 bulan dan dilakukan di Instalasi Radiodiagnostik Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta, bekerjasama dengan Tim Kerja Payudara Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta pada periode Desember 2013 sampai Pebruari 2014. Kegiatan

Des 2013

Usulan penelitian

X

Administrasi

X

Perijinan

X

Pengumpulan data

X

Jan 2014

Peb 2014

X

Analisis data

X

Pelaporan

X X

3.3. Populasi dan Sampel Populasi target: Semua hasil pemeriksaan pasien kanker payudara yang telah melakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT di Departemen Radiologi Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta periode Juli 2012 sampai Desember 2013.



28

Populasi terjangkau: Semua hasil pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara di Departemen Patologi Anatomi Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta dan telah melakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT. Exposed group yaitu pasien kanker payudara yang termasuk Luminal B atau Triple negative. Non exposed group yaitu pasien kanker payudara Luminal A. Sampel: Semua hasil pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara di Departemen Patologi Anatomi yang telah menjalani terapi sesuai prosedur dan hasil pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT periode Juli 2012 sampai Desember 2013.

3.4. Metoda Pengambilan Sampel Cara pengambilan sampel pada penelitian ini dengan konservative sampling , dimana ditentukan hasil imunohistokimia pasien yang terdiri dari 30 pasien kriteria kanker payudara resiko tinggi dan 30 pasien kiriteria kanker payudara resiko rendah yang telah dilakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT.

3.5. Subyek Penelitian. Kriteria Inklusi :  Hasil pemeriksaan pasien dengan kanker payudara yang telah menjalani pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT di Rumah Sakit Dharmais pada periode

Juli 2012 sampai Desember 2013.  Telah menjalani penatalaksanaan yang lengkap dan sesuai prosedur tetap RS Kanker Dharmais.  Memiliki catatan medik yang lengkap : nomor rekam medis, tanggal pemeriksaan 18

F-FDG PET/CT, umur, penatalaksanaan dan hasil pemeriksaan

imunohistokimia.



29

 Hasil pemeriksaan 18F-FDG PET/CT dan imunohistokimia tersedia di Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta. Kriteria eksklusi :  Pasien dengan keganasan ganda, misal dengan kanker tiroid.

3. 6 Sampel Penelitian Sampel merupakan pasien yang termasuk populasi terjangkau serta memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria ekslusi. Besar sampel penelitian didapatkan berdasarkan rumus dibawah ini ;

n= jumlah minimal sampel Zα = kesalahan tipe 1, dalam hal ini ditetapkan α = 5%; maka Zα =1,96. Zβ = kesalahan tipe II, dalam hal ini ditetapkan β = 20%; maka Zβ = 0,842 P1 = perkiraan insidensi rekurensi kanker payudara resiko tinggi yang positif berdasarkan literatur ditetapkan 77%. P2 = perkiraan insidensi rekurensi kanker payudara resiko rendah ditetapkan 40% berdasarkan RR = 2,5 x Q1 = 1 – P1 Q2 = 1 – P2 P = 1/2 (P1 + P2) Q = 1/2 (Q1 + Q2) Berdasarkan perhitungan diatas maka besar sampel yang diperlukan dalam penelitian ini (n1=n2) = 26,3 (dibulatkan menjadi 30 sampel). Maka jumlah sampel yang diperlukan untuk penelitian ini adalah 30 subjek penelitian dengan kategori resiko tinggi dan 30 subjek penelitian dengan kategori resiko rendah.



30

3.7.Alur Penelitian Data pasien kanker payudara yang menjalani pemeriksaan 18F -FDG PET/CT di RS kanker Dharmais pada periode Juli 2012 sampai Desember 2013

Kriteria inklusi

Pencatatan data hasil pem 18-F FDG PET/CT

Kriteria eksklusi

Pencatatan data hasil imunohistokimia Tidak diteliti

Analisis data

3.8. Cara kerja Tahap I: Mencari data pasien yang telah menjalani pemeriksaan dari

usia,

tanggal

pemeriksaan,

nomor

18

F-FDG PET/CT terdiri

pemeriksaan,

nomor

rekam

medis,diagnosis klinis serta riwayat penatalaksanaan pasien dari buku registrasi pasien di departemen radiologi Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta. Tahap II Mencari data pasien yang telah diberi penatalaksanaan, yang memiliki expertise pemeriksaan

18

F-FDG PET/CT dan hasil imunohistokimia di Bagian Rekam

medik Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta.



31

Tahap III: Dilakukan pemilihan data berdasarkan data inklusi dan eksklusi kemudian data pasien yang masuk kedalam kriteria inklusi dilakukan seleksi hasil pemeriksaan imunohistokimia berdasarkan kategori resiko : rendah dan tinggi. Tahap IV: Setelah mendapatkan data dilakukan analisis data hasil imunohistokimia dengan hasil pemeriksaan

18

pemeriksaan

F-FDG PET/CT berdasarkan data :

normal dan rekurensi. 3.8. Batasan Operasional Pemeriksaan dilakukan dengan alat Biograph 16 True Point ( Siemens) menggunakan detektor L50 untuk PET Scan dan low dose CT scan (130 kV dan 30 mAs). Rekurensi adalah

suatu keadaan munculnya kanker secara klinik yang

sebelumnya telah diobati. Jangka waktu dilakukan kontrol untuk evaluasi setelah penatalaksanaan dimulai dari 3 bulan pertama setelah selesai terapi. 6 bulan dan 1 tahun sesuai dengan protokol. Setelah satu tahun apabila dicurigai rekurensi dan atau terdapat tumor marker yang meningkat, dilakukan pemeriksaan

18

F-FDG

PET/CT sesuai dengan protokol yang digunakan di rumah sakit Kanker Dharmais. Rekurensi pada penelitian ini apabila terdapat rekurensi lokal, regional atau metastasis jauh. Rekurensi lokal adalah kanker tumbuh kembali di area yang sama dengan tempat semula atau di dinding dada atau kulit disekitarnya dengan gambaran PET/CT tampak peningkatan aktifitas metabolisme dibandingkan sekitarnya pada area



32

yang sama dengan area kanker sebelumnya yang telah dilakukan penatalaksanaan sesuai prosedur dan dinyatakan sembuh. Rekurensi regional adalah kanker kembali dengan adanya kelenjar getah bening dengan gambaran PET/CT berupakan pembesaran kelenjar getah bening hipermetabolik dengan diameter terpendeknya lebih dari 1 cm di area sekitar aksila, sub klavikula dan mammary interna. Metastasis jauh adalah kanker telah menyebar ke bagian tubuh yang lain, seperti ke tulang, hati atau paru dengan gambaran PET/CT berupa lesi fokal patologis dengan peningkatan aktifitas metabolik. Hasil pemeriksaan PET/CT dikatakan positif apabila terdapat peningkatan aktifitas metabolik dibandingkan sekitarnya setelah dilakukan penatalaksanaan dan dinyatakan sembuh. Pemeriksaan imunohistokimia adalah pemeriksaan untuk mengukur derajat imunitas atau kadar antibodi/antigen dalam sediaan jaringan. ER adalah suatu faktor reseptor yang diaktifkan oleh hormon estrogen yang meransang pertumbuhan sel-sel epitel payudara normal. ER merupakan faktor prediktif yang kuat untuk respon terhadap terapi hormonal. Respon klinis terhadap terapi hormonal, akan menekan produksi estrogen pada kanker payudara dengan ER positif. PR adalah imunohistokimia rutin yang diperiksa pada kanker payudara, dimana ER mengatur ekspresi PR. ER/PR positif (+) apabila ≥ 1% dari sel tumor menunjukan pewarnaan yang positif. Her2 adalah suatu protoonkogen golongan Erb B dari trans membran tyrosin kinase yang berperan dalam faktor pertumbuhan yang bekerja pada intrasel



33

maupun ekstrasel. Her2 positif pada kanker payudara memiliki prognosis yang buruk dibandingkan Her2 negatif. Her2 positif memiliki tanda molekuler yang berbeda dengan perubahan yang besar pada pola ekspresi dari jenis kanker lainnya. Her2 dinilai berdasarkan skor intensitas dan persentase sel yang positif : 

0  negatif : jika tidak dijumpai atau ≤ 10% sel-sel tumor.



Positif 1 negatif ; membran samar terdeteksi ≥ 10% sel-sel tumor.



Positif 2 positif sedang ; dijumpai >10% pewarnaan lemah sampai sedang pada membran lengkap



Positif 3 positif kuat ; dijumpai >10% - 30% pewarnaan kuat pada membran lengkap.

Her2 dikatakan positif (+) pada penelitian ini apabila hasil Her2 positif 3. Ki-67 adalah suatu protein nuklir yang dikaitkan dengan proliferasi sel. Metode analisis antigen KI-67 dengan evaluasi imunohistokimia, dimana antigen KI-67 terdapat pada siklus sel pada fase – fase tertentu, yaitu S,G1,G2, dan M fase. KI67 diukur dengan menghitung poin atau analisa citra dari 500-1000 sel per lapang pandang. Ki-67 positif (+) apabila ≥ 14% dari sel-sel tumof menunjukan inti positif. Subtipe kanker payudara berdasarkan kategori molekuler (ER/PR, Her2, KI-67) yaitu : Luminal A

: ER(+) dan atau PR(+), Her2( - ) dan KI-67 < 14%.

Luminal B

: ER(+) dan atau PR(+), Her2(+), ER ( - ), PR (+), dan Her2 ( -

). : ER(+) dan atau PR(+), Her2( - ) dan KI-67 >14% Triple negatif : ER ( - ), PR ( - ), Her2 ( - ).



34

Apabila ER (+) dengan PR ( - ) yang dilihat adalah ER nya karena untuk penilaian lebih melihat ke ER. Resiko rendah pada penelitian ini adalah pasien dengan subtipe Luminal A. Resiko tinggi pada penelitian ini adalah pasien dengan subtipe Luminal B dan Triple negatif. PET (Positron Emission Tomography) adalah suatu modalitas pencitraan yang mengidentifikasi adanya tumor aktif secara metabolik dalam tubuh

setelah

menyuntikan zat radioaktif. PET/CT adalah suatu perangkat yang menggabungkan dua modalitas ( PET dan CT Scan) untuk menghasilkan gambar yang menunjukan informasi metabolik fungsional dari gambar PET dan informasi anatomi dari gambar CT scan. FDG (fluoro-deoksi-glukosa) adalah analog glukosa yang diberi label dengan radioaktif positron emitor fluorin-18. Tangkapan FDG adalah seberapa besar serapan aktifitas FDG di daerah tersebut. 18

F-FDG PET/CT adalah suatu analog glukosa yang diberi label dengan radioaktif

positron emitor fluorin-18 yang disuntikan ke tubuh pasien dan dilakukan pemeriksaan dengan menggunakan perangkat yang menggabungkan dua modalitas ( PET dan CT Scan) untuk menghasilkan gambar yang menunjukan informasi metabolik fungsional dari gambar PET dan informasi anatomi dari gambar CT scan. SUV (Standardized Uptake Value) adalah sebuah metode semi kuantitatif untuk menghitung intensitas serapan FDG dalam suatu kisaran tertentu pada Pet Scan.



35

Status menstruasi pasien adalah status pasien saat dilakukan pemeriksaan imunohistokimia di RS Kanker Dharmais, dimana status menstruasi ini dibagi atas dua yaitu : premenopause dan postmenopause. Status

menstruasi

adalah

status

pasien

ketika

dilakukan

pemeriksaan

imunohistokimia di Rumah Sakit Kanker Dharmais. Status menstruasi dibagi 2 yaitu: 

Pre menopause



Post menopause

Tanggal pemeriksaan imunohistokimia adalah tanggal saat pasien dilakukan pemeriksaan imunohistokimia. Tanggal pemeriksaan radiologi adalah tanggal pada saat pasien dilakukan dilakukan pemeriksaan 18F-FDG PET/CT. 3.10..Etika Penelitian Penelitian ini dilaksanakan setelah memperoleh ethical clearance dari Panitia Etik Penelitian Kedokteran FKUI. Penelitian ini menggunakan data sekunder yang diambil dari rekam medis pasien yang mengandung data hasil pemeriksaan pasien dan data profil pasien, karena itu tidak memerlukan informed consent. Data penelitian ini akan digunakan secara hati- hati untuk menjamin kerahasiaan subyek penelitian yang terlibat dalam penelitian ini. Penelitian ini telah mendapat surat keterangan lolos kaji etik dari Komite Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dengan nomor 71/H2.F1/ETIK/2014 tanggal 03 februari 2014.

3. 11 . Analisis Data Semua data penelitian yang telah terkumpul dicatat pada lembaran penelitian, setelah itu dilakukan proses pengeditan dan dikoding. Selanjutnya data



36

dimasukkan ke dalam komputer dan ditabulasi (%). Analisis statistik dilakukan dengan bantuan program SPSS 17.Uji hipotesis menggunakan uji hipotesis untuk proporsi. Penghitungan validitas diagnostik dilakukan dengan menggunakan tabel 2x2. Hubungan antara dua variabel kualitatif akan dilakukan dengan uji Chi Square, sedangkan bila tidak memenuhi syarat maka dilakukan pengujian dengan uji mutlak Fisher. Pengambilan kesimpulan statistik dilakukan dengan batas kepercayaan sebesar 95%. Penilaian hubungan sebab akibat akan dihitung dengan nilai RR disertai 95% interval kepercayaan. 3.11.Pendanaan Penelitian dilakukan dengan menggunakan biaya swadana, untuk keperluan : 

Biaya pengadaan literatur.



ATK/ CD dan printer.



Cetak dan pengadaan laporan.



Biaya tak terduga.



37

BAB 4 HASIL PENELITIAN Penelitian ini merupakan proses analitik dengan desain retrospektif cohort study pada periode Juli 2012 sampai Desember 2013 dilaksanakan di Instalasi Radiodiagnostik Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta selama kurun waktu Desember 2013 sampai dengan Pebruari 2014.. Keseluruhan pasien penelitian ini adalah perempuan.

A. Karakteristik subyek Tabel 4.1. Sebaran subyek menurut kharakteristik subyek (n=60)

Kharakteristik subyek Menopause Sudah Belum Follow up Jangka pendek (<5 th) Jangka panjang (≥ 5 th)

Jumlah

Persen

25 35

41.7 58.3

12 48

20.0 80.0

Dari 60 pasien yang diteliti didapatkan sebanyak 35 orang ( 58,3%) adalah premenopause dan 25 orang ( 41,7%) adalah post menopause. Berdasarkan status menstruasi ini dapat dilihat kebanyakan pasien adalah premenopause. Jangka waktu follow up dibagi atas < 5 tahun dan ≥ 5 tahun. Dari 60 pasien terdapat 48 orang (80%) melakukan follow up dengan menggunakan 18F-FDG PET/CT setelah 5 tahun dan 12 orang (20%) melakukan follow up sebelum 5 tahun.



38

Tabel 4.2. Sebaran subyek menurut profil tumor (n=60) Profil tumor Ukuran tumor Kecil Besar Kelenjar limfe Tidak Terkena Grade tumor Grade 1 Grade 2 Grade 3 Gambaran histologi Non invasif Invasif Subtipe tumor LA LB T

Jumlah

Persen

9 51

15.0 85.0

28 32

46,7 53,3

12 35 13

20.0 58.3 21.7

5 55

8.3 91.7

30 20 10

50.0 33.3 16.7

Dari 60 pasien dengan kanker payudara, berdasarkan profil tumor didapatkan kebanyakan pasien dengan ukuran tumor yang lebih besar ( ≥ 2mm) yaitu sebanyak 51 orang (85%). Pada data didapatkan keterlibatan kelenjar getah bening lebih tinggi yaitu 32 orang (53,3%). Berdasarkan grade tumor sebelum dilakukan penatalaksanaan didapatkan profil tumor tertinggi pada grade 2 yaitu 35 (53,3%), sedangkan berdasarkan gambaran histologi umumnya adalah kanker payudara tipe invasif. Pasien penelitian terdiri dari 30 (50%) subtipe luminal A, 20 (33,3%) subtipe luminal B, 10 (16,7%) subtipe Triple negative.



39

Tabel 4.3. Sebaran subyek menurut hasil Imunohistokimia tumor (n=60) Laboratorium tumor Estrogen reseptor Positip Negatip Progestogen reseptor Positip Negatip HER 2 Positip Negatip KI 67 Positip Negatip

Jumlah

Persen

42 18

70.0 30.0

33 27

55.0 45.0

13 47

21.7 78.3

8 52

13.3 86.7

Berdasarkan hasil imunohistokimia, dari 60 pasien penelitian didapatkan pasien terbanyak adalah dengan Estrogen reseptor positif (+) yaitu 42 orang (70%), diikuti oleh pasien dengan Progesteron reseptor positif (+) 33 orang (55%), kemudian Her-2 positif (+) sebanyak 13 orang (21,7%) dan dengan KI-67 yang tinggi sebanyak 8 orang (13,3%).



40

Tabel 4.4 Sebaran subyek menurut kharakteristik dan kelompok Kharakteristik subyek

Menopause Sudah Belum Jangka follow up Jangka pendek Jangka panjang Ukuran tumor *) Kecil Besar Kelenjar limfe Tidak Terkena Grade tumor Grade 1 Grade 2 Grade 3 Gambaran histologi *) Tidak Invasif

Kelompok risiko

Nilai p

Tinggi

Rendah

11 19

14 16

0.600

5 25

7 23

0.747

4 26

5 25

1.000

13 17

19 11

0.196

6 15 9

6 20 4

1 29

4 26

0.261

0.353

Ket: *) Uji Fisher Exact Berdasarkan sebaran subyek menurut karateristik dan kelompok pada 60 pasien penelitian terlihat lebih banyak pada usia premenopause baik itu pada kelompok resiko tinggi maupun kelompok resiko rendah. Pada sebagian besar pasien follow up dengan menggunakan PET/CT lebih dari 5 tahun ( jangka panjang), dengan ukuran tumor adalah lebih besar.



41

B.Hasil Pencitraan 18-FDG PET/ CT Tabel 4.5.Sebaran subyek menurut hasil pemeriksaan 18FDG-PET/CT (n=60) Hasil Pet Scan Hasil Pet scan Normal Rekurensi Lokal Positip Negatip Regional Positip Negatip Metastasis Positip Negatip

Berdasarkan hasil pemeriksaan

18

Jumlah

Persen

46 14

76.7 23.4

0 60

0.0 100.0

5 55

8.3 91.7

12 48

20.0 80.0

FDG-PET/CT pada 60 pasien penelitian tidak

didapatkan rekurensi sebanyak 46 orang (76,7%), didapatkan rekurensi 14 orang (23,4%), dimana 5orang (8,3%) berupa rekurensi regional dan 12 orang ( 20%) berupa metastasis jauh. Tabel 4.6. Sebaran subyek menurut lesi tulang (n=60) Lesi tulang Lesi litik Positip Negatip Lesi blastik Positip Negatip Lesi campuran Positip Negatip

Jumlah

Persen

1 59

1.7 98.3

2 58

3.3 96.7

8 52

13.3 86.7



42

Lesi campuran merupakan lesi metastasis tulang terbanyak yang terdapat pada pasien yang mengalami rekurensi yaitu 8 orang ( 13,3%) dari 60 pasien penelitian.

Tabel4.7 Hubungan faktor risiko metastasis dengan terjadinya rekurensi Faktor risiko

Risiko metastasis Tinggi Rendah Estrogen reseptor *) Positip Negatip Progestogen reseptor Positip Negatip HER 2 *) Positip Negatip

Rekurensi

P

Rekur

Tidak

10 4

20 26

0.127

9 5

33 13

7 7

RR

95% CI Low

High

2.50

0.88

7.10

0.740

0.77

0.30

1.98

26 20

0.902

0.82

0.33

2.04

2 12

11 35

0.713

0.60

0.15

2.36

5 9

3 43

0.013

3.61

1.62

8.04

KI 67 *)

Ket:

Positip Negatip *) Uji Mutlak Fisher

Berdasarkan hubungan faktor risiko metastasis dengan terjadinya rekurensi terlihat faktor risiko metastasis tinggi memiliki rekurensi lebih tinggi dengan P = 0,127 dan RR2,50. Dimana KI-67 positif memiliki P = 0,013 dan RR 3,61.



43

BAB 5 PEMBAHASAN Penelitian ini merupakan proses analitik dengan desain retrospective cohort study menggunakan data sekunder

pada periode Juli 2012 sampai Desember 2013

dilaksanakan di Instalasi Radiodiagnostik Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta dengan mencari hubungan antara hasil pemeriksaan ER/PR, Her2 dan KI-67 berdasarkan subtipe kanker payudara terhadap resiko rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pencitraan

18

FDG PET/CT . Sampel yang dibutuhkan dalam

penelitian ini adalah 60 yang dibagi atas kriteria resiko yaitu 30 dengan resiko rendah dan 30 dengan resiko tinggi. Dilakukan analisa terhadap status pasien, hasil pencitraan 18FDG PET/CT dan hasil pemeriksaan imunohistokimia. Keterbatasan pada penelitian ini adalah sebagian catatan medis tidak lengkap, banyak pasien yang berasal dari rumah sakit luar dan melakukan penatalaksanaan dan pemeriksaan imunohistokimia di tempat lain, hanya melakukan pemeriksaan

18

FDG

PET/CT di Rumah Sakit Dharmais. Dari data dilapangan pasien yang dilakukan pemeriksaan radiologis kebanyakan datang sudah dengan stadium lanjut atau tidak ada data penatalaksanaan sebelumnya pada status pasien. Keterbatasan lain adalah pasien belum menggambarkan pasien kanker payudara secara keseluruhan, karena banyak pasien kanker payudara yang telah menjalani penatalaksanaan tidak melakukan follow up dengan pemeriksaan

18

FDG PET/CT dengan berbagai alasan,

terutama keterbatasan biaya dan pemeriksaan

18

FDG PET/CT masih merupakan

pemeriksaan yang mahal. Hanya pasien – pasien yang mampu dalam biaya dan bersedia melakukan follow up dengan pemeriksaan 18FDG PET/CT yang didapatkan datanya terutama pasien – pasien dengan ekonomi menengah keatas. Pada pengumpulan sampel tidak didapatkan variasi data dimana secara histologi didapatkan diagnosis penderita umumnya adalah karsinoma payudara duktal invasif, ini sesuai dengan kepustakaan36 yang menyatakan bahwa 1 dari 5 kasus kanker



44

payudara merupakan suatu karsinoma duktal invasif. Berdasarkan The American cancer Society dikatakan dari 182.800 kasus baru dengan kelainan payudara merupakan invasive breast cancer dan 40.800 akan meninggal karena penyakit ini.21,27,28

Dari tabel 4.1 berdasarkan karakteristik subyek penelitian didapatkan kelompok pasien post menopause dan pre menopause sesuai status menstruasi, pada penelitian ini kelompok premenopause

lebih tinggi dibanding kelompok post menopause.

Sesuai dengan kepustakaan21 dikatakan bahwa insidensi kanker payudara ditemukan pada dekade 4-5 massa kehidupan dan dapat meningkat dengan bertambahnya usia. Berdasarkan laporan Badan Registrasi Kanker – Ikatan Ahli Patologi Indonesia ( BRK-IAPI) juga dikatakan bahwa yang berisiko besar untuk mendapatkan kanker payudara adalah usia antara 35 – 44 tahun.48 Karakteristik jenis kelamin pada penelitian ini keseluruhan adalah perempuan, karena berdasarkan data The American Cancer Society didapatkan perbandingkan 100 : 1 antara pasien perempuan dan laki – laki.27 Berdasarkan waktu pelaksanaan follow up didapatkan kelompok pasien dengan follow up ≥ 5 th lebih tinggi (80%). Ini sangat tergantung kesadaran dan kepatuhan pasien sendiri. Sering pasien tidak melakukan follow up setelah selesai penatalaksanaan. Sesuai dengan kepustakaan6 pada pasien yang menjalani terapi kanker payudara biasanya dapat mengalami rekurensi sekitar 1,3% - 1,7% pada 2 – 7 tahun setelah pengobatan, dan pada pasien – pasien yang menjalani mastektomi rekurensi lokal dapat terjadi dalam 3 – 5 tahun setelah operasi. Dari tabel 4.2. pada penelitian ini dari 60 pasien penelitian dengan kanker payudara didapatkan data yang lebih tinggi pada pasien dengan ukuran lesi yang besar. Hal ini memperlihatkan sebagian besar data pada penelitian ini adalah dengan ukuran tumor yang besar. Banyak pasien yang pada waktu didiagnosis mempunyai ukuran tumor yang

sudah

besar,

kemungkinan

disebabkan

terlambatnya


pasien

datang


45

memeriksakan diri atau menunjukan sifat biologi tumor yang tumbuh dengan cepat. Ukuran tumor adalah salah satu variabel prognostik yang signifikan.49,50 Tabel 4.2 memperlihatkan dari 60 sampel didapatkan pasien dengan keterlibatan kelenjar getah bening lebih tinggi. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian sebelumnya (Bertheau dkk, Gajdos dkk, Colleoni dkk) yang menunjukan persentase tinggi keterlibatan

kelenjar getah bening.52 Dari kepustakaan disebutkan adanya

keterlibatan kelenjar getah bening merupakan salah satu faktur meningkatkan rekurensi kanker payudara. Kepustakaan lain mengatakan bahwa salah satu faktor yang meningkatkan resiko rekurensi kanker payudara antara lain adalah ukuran tumor yang lebih besar dan keterlibatan kelenjar getah bening.45,51 Pada tabel 4.2. didapatkan grade tumor terbanyak pada penelitian ini adalah grade 2. Hal ini sesuai dengan tujuan penelitian yang mencari pasien – pasien yang telah dilakukan penatalaksanaan dan dinyatakan sembuh lebih tinggi pada pasien grade 2. Hasil penelitian Manu dkk pada pasien kanker payudara usia ≤ 30 tahun52 dan Huang dkk pada pasien usia ≤ 45 tahun53 kasus yang banyak dijumpai adalah grade 3. Berdasarkan kepustakaan dikatakan kanker payudara pada usia muda mempunyai sifat biologi yang lebih agresif.52 Gambaran histologi pada tabel 4.2 lebih tinggi pada tipe invasif. Pada penelitian ini tipe invasif lebih tinggi dibandingkan data suatu kepustakaan yang menyatakan tipe invasif merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari semua kanker payudara.30 Berdasarkan The American Cancer Society pada saat ini dari 182,800 kasus baru dengan kelainan payudara adalah invasive breast cancer.27

Berdasarkan biomarker yang sering

digunakan untuk menilai kanker payudara, maka kanker payudara dibagi atas 3 subtipe yaitu: subtipe luminal A, subtipe luminal B dan triple negative. Kanker payudara subtipe Luminal A adalah dengan ER (+) dan atau PR (+) dengan Her-2 (-). Kanker payudara subtipe Luminal B apabila ER (+) dan atau PR (+), Her-2 (+), atau ER(+) dan atau PR (+) , Her-2 (-), tetapi KI-67 (+). Sedangkan kanker payudara subtipe triple negative apabila ER (-), PR (-) , dan Her-2 (-).40 Berdasarkan



46

kepustakaan dikatakan bahwa kanker payudara subtipe triple negative tidak respon terhadap kemoterapi, tetapi memiliki risiko tinggi untuk rekurensi.41 Berdasarkan hasil imunohistokimia pada tabel 4.3. didapatkan hasil pada Estrogen reseptor positif (+) paling tinggi. Hal ini lebih tinggi dibandingkan dengan penelitian Maru dkk yang mendapatkan Estrogen reseptor positif sebesar 45%.52 Kepustakaan lain mengatakan bahwa sekitar dua pertiga penderita kanker payudara yang berusia < 50 tahun mempunyai nilai ER positif ( + ) dan sekitar 80% penderita kanker payudara yang berusia > 50 tahun juga mempunyai nilai ER positif (+).37 Hasil Progesteron reseptor pada penelitian ini lebih tinggi dari pada penelitian sebelumnya.52 Secara umum over ekspresi Her-2 pada seluruh kanker payudara adalah sebesar 20 – 25%53, dan pada usia yang lebih muda agak sedikit lebih tinggi52. Pada penelitian ini didapatkan over ekspresi Her-2 sebesar 21,7% yang relatif sama dengan penelitian – penelitian sebelumnya. Berdasarkan sebaran subyek menurut karateristik dan kelompok pada tabel 4.4 pada penelitian ini kelompok premenopause

lebih tinggi dibanding kelompok post

21

menopause. Sesuai dengan kepustakaan dikatakan bahwa insidensi kanker payudara ditemukan pada dekade 4-5 massa kehidupan dan dapat meningkat dengan bertambahnya usia. Berdasarkan laporan Badan Registrasi Kanker – Ikatan Ahli Patologi Indonesia ( BRK-IAPI) juga dikatakan bahwa yang berisiko besar untuk mendapatkan kanker payudara adalah usia antara 35 – 44 tahun.48 Berdasarkan penelitian ini terlihat bahwa pasien premenopause memiliki risiko yang lebih tinggi untuk terjadinya rekurensi, Hal ini sesuai dengan kepustakaan18 dimana dikatakan kejadian puncak terjadi pada usia 40 – 45 tahun yaitu massa premenopause. Berdasarkan hasil pencitraan

18

FDG-PET/ CT pada tabel 4.5. 60 pasien penelitian

didapatkan pasien kanker payudara tanpa adanya rekurensi lebih tinggi dibandingkan pasien yang mengalami rekurensi, baik rekurensi regional maupun metastasis jauh. Sesuai dengan kepustakaan disebutkan bahwa pasien – pasien yang menjalani terapi



47

kanker payudara dapat mengalami rekurensi sekitar 1,3% - 1,7% pada 2-7 tahun setelah pengobatan.6 Suatu penelitian di Nippon Medical School Hospital, Tokyo, Japan tahun 2007- 2009 dilaporkan bahwa dari empat puluh pasien yang dicurigai mengalami rekurensi payudara yang dilakukan pemeriksaan

18

FDG-PET/CT, dua

puluh lima (53%) pasien mengalami rekurensi kanker payudara, dengan sensitifitas dan spesifisitas pemeriksaan 18FDG-PET/CT adalah 96% dan 91%.7 Lesi metastasis tulang pada tabel 4.5 pada 60 pasien penelitian, didapatkan lesi campuran merupakan lesi metastasis tulang yang lebih tinggi daripada lesi blastik saja ataupun lesi litik saja. Berdasarkan penelitian Sihto dkk di Finlandia tahun 1991 – 1992 dikatakan pada 2.032 kasus, 164 pasien subtipe Luminal A didapatkan 77 pasien (47%) mengalami metastasis tulang, 43 pasien subtipe Luminal B didapatkan 15 pasien (34,9%) metastasis tulang, dan dari 24 pasien subtipe Triple Negative 9 pasien (37,5%) metastasis tulang.11 Pada tabel 4.6 prevalensi berdasarkan kriteria risiko rekurensi kanker payudara dibagi atas risiko tinggi dan risiko rendah. Pasien dengan kriteria risiko tinggi adalah pasien kanker payudara dengan kecendrungan lebih sering mengalami rekurensi kanker payudara, yaitu dengan Her-2 positif dan atau KI-67 positif yang masuk subtipe luminal B atau triple negative. Berdasarkan kepustakaan disebutkan bahwa Her-2 positif pada kanker payudara memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan Her2 negatif. Her-2 yang positif dihubungkan dengan resistensi kemoterapi dan menunjukan suatu protein dengan tingkat agresivitas yang tinggi terhadap kanker payudara. Over ekspresi Her-2 menunjukan peningkatan risiko terjadinya kekambuhan sekitar 77%.38 KI-67 merupakan protein yang dikaitkan dengan proliferasi sel. Pada kepustakaan dikatakan bahwa antigen KI-67 hanya terdapat pada siklus sel pada fase – fase tertentu, yaitu S, G1, G2 dan M fase. KI-67 positif dikatakan memberikan risiko tinggi untuk terjadinya kekambuhan dan berkorelasi linear dengan perkembangan tumor.39



48

Hubungan faktor risiko metastasis dengan terjadinya rekurensi kanker payudara berdasarkan hasil pemeriksaan imunohistokimia dan hasil pencitraan

18

FDG-PET/CT

pada tabel 4.7. secara keseluruhan pada penelitian ini pasien dengan risiko tinggi tidak mempunyai pengaruh bermakna terhadap terjadinya rekurensi kanker payudara. Berdasarkan kepustakaan Estrogen reseptor merupakan faktor prediktif yang kuat untuk respon terhadap terapi hormonal. Respon klinis terhadap terapi hormonal akan menekan produksi estrogen pada kanker payudara dengan ER positif (+).37 Progesteron reseptor merupakan imunohistokimia rutin yang diperiksa pada kanker payudara. Pada kepustakaan dikatakan bahwa ekspresi PR dapat membantu respon terapi hormonal secara lebih adekuat. Kanker payudara dengan ER(+)/ PR(+) mempunyai respon yang lebih baik terhadap terapi hormonal, dikatakan kanker payudara dengan ER(+)/ PR(+) menunjukan prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan kanker payudara dengan ER(+)/ PR( - ).37 Uji Mutlak Fisher Her-2 pada tabel 4.7 .didapatkan hasil nilai tidak signifikan yang berarti tidak terdapat hubungan bermakna antara hasil imunohistokimia Her-2 positif (+) dengan rekurensi kanker payudara.Sedangkan berdasarkan kepustakaan dikatakan Her-2 positif (+) pada kanker payudara memiliki prognosis yang buruk dibandingkan Her-2 negatif (-). Over ekspresi Her-2 dapat menjadi prognostik faktor yang dihubungkan dengan grading histologi yang tinggi, proliferasi sel, keterlibatan kelenjar getah bening maupun resistensi kemoterapi.37 Her-2 positif (+) menunjukan suatu protein dengan tingkat agresivitas yang tinggi terhadap kanker payudara yang menunjukan peningkatan resiko terjadinya kekambuhan ( 77%) dan prognosa yang buruk.38 American Society of Clinical Oncology merekomendasikan untuk melakukan pemeriksaan Her-2 pada setiap menegakkan diagnosis awal primer dan pada saat terjadinya rekurensi kanker payudara. Hal ini didukung pula oleh The German Pathology Advisory Board. Bertujuan untuk mengetahui status Her-2 pada awal perkembangan

tumor

dan

berkaitan

dengan

status

Her-2

tumor

dengan

mikrometastasis.54



49

Dari tabel 4.7. KI-67 positif (+) atau indek tinggi mempunyai pengaruh secara bermakna meningkatkan resiko terjadinya rekurensi kanker payudara . Berdasarkan suatu penelitian meta-analisis menunjukan bahwa KI-67 positif (+) memberikan resiko tinggi untuk kekambuhan dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih buruk.39 Kepustakaan lain mengatakan bahwa KI-67 merupakan faktor prediktif dan prognostik independen pada kanker payudara. Kanker payudara dengan KI-67 tinggi akan memiliki respon yang baik terhadap kemoterapi tetapi mempunyai prognosis yang buruk dan angka kejadian rekurensi yang tinggi.55



50

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. KESIMPULAN 1. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara kanker payudara subtipe Luminal B dan Triple Negative dengan rekurensi kanker payudara. 2. Hasil KI-67 tinggi mempunyai risiko lebih tinggi terhadapterjadinya rekurensi kanker payudara. 3. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara hasil ER positif, PR positif ataupun Her2 positif terhadap rekurensi kanker payudara.

6.2. SARAN 1. Penting untuk mendapatkan data imunohistokimia untuk memprediksi terjadinya rekurensi dalam pemeriksaan PET/CT. 2. Melakukan penelitian lebih lanjut dengan julah sampel yang lebih banyak dan difokuskan pada grade tumor tertentu untuk mendapatkan hasil yang lebih baik.



51

DAFTAR PUSTAKA 1. Michael Baum, Harvey Schipper. Breast Cancer, 3th ed. Health Press Oxford, 2005, p7-80. 2. Tjahjadi G. Jenis dan aspek patologi kanker payudara. Dalam : Pencegahan dan Deteksi Dini Penyakit Kanker. Perhimpunan Onkologi Indonesia 1996. 3. Peraboi. Protocol Penatalaksanaan kanker payudara. Hasil kerja musyawarah peraboi, bandung, 2003. 4. Suzanna E, Sirait T, Rahayu PS, Shalmont G, Anwar E, Andalusia R, et al. Registrasi kanker berbasis rumah sakit di rumah sakit kanker “Dharmais“ – pusat kanker nasional, 1993-2007. Indonesian Journal of Cancer. 2012; 6(4):185-96. 5. Soerjomataram I, Jan Willem W, Coebergh. An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast cancer restreat 2008. February; 107(3) : 309-30. 6. http://www.livestrong.com/article/55159-statistics-breast-cancerrecurrence/#ixzz2VuSfhnbR. 7. Murakami R, Kumita S, Yoshida, Ishihara K, Kiriyama T, et all. FDGPET/CT in the diagnosis of recurrent breast cancer, Acta Radiol 2012, 53 : 12. http://acr.sagepub.com/content/53/1/12 8. Krestin GP. Commoditization in Radiology: Threat or opportunity Radiology 2010.256 :338-342 9. Nishimura et all. Changes in the ER, PgR, HER2, p53 and Ki-67 Biological markers between Primary and Recurrent Breast Cancer; discordance rates and prognosis. Word journal of surgical oncology 2011, 9 :131 10. Kristiina et all. ER, PR, HER2, Ki67 and CK5 in Early and late Relapsing Breast Cancer – Reduced CK5 Expression in Metastasis. Breast Cancer : Basic and Clinical Research 2013;7,23-34.



52

11. Sihto et all.Breast cancer biological subtypes and protein expression predict for the preferential distant metastasis sites: a nationwide cohort study. Breast Cancer Research.2011,13:R87. 12. Winchester DJ, Hudis CA, Norton L. Breast cancer. 2nd ed. United State: BC Decker Inc; 2006. 13. Tucker

AK.

Textbook

of

mammography.

Edinburgh:

Churchill

livingstone;1993. 14. Paredes ES. Atlas of mammography.

3rd

ed. Virginia: Lippincott Williams &

Wilkins; 2007. 15. Dheeba J, Wiselin JG. Detection of microcalcification clusters in mammograms using neural network. International Journal of Advanced Science and Technology.2010; 19(6):13-22. 16. Novianti FA, Purnami SW. Analisis diagnosis passien kanker payudara menggunakan regresi logistik dan support vector machine berdasarkan hasil mamografi. Jurnal sains dan seni ITS.2012,vol 1(1) :147-152. 17. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, Burstein HJ. Breast cancer. J Natl Compr Canc Netw.2009;7:122-192. 18. Jardines L, Goyal S, Fisher P, Weitzel J, Royce M. Breast cancer overview : risk factors, screening, genetic testing, and prevention.Cancer network.2011; 3(10):1-24 19. American cancer society[Internet]. Breast cancer : early detection.2012 [cited 2012

Des

18].

Available

from:

http://cancer.about.com/od/breastcancer/a/breast_cancer.htm. 20. American cancer society[Internet]. Breast cancer : early detection the importance of finding breast cancer early. 2012 [cited 2012 Des 18];[about 35 page].

Available

from:

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003165-pdf.pdf



53

21. Klein S. Evaluation of Palpable Breast Masses. Am Fam Physician 2005;71:1731-38. 22. Mansjoer Arief, dkk (editor).2000. Bedah tumor dalam kapita selekta kedokteran. Edisi ke-3, jilid ke-2. Jakarta:Media Aesculapius fakultas kedokteran Indonesia. 23. Disiaia PJ, Creasman WT. Clinical Gynecologic Oncology, 7th ed, Mosby Company, USA, 2007; p 411-413. 24. American cancer society[Internet]. Breast cancer : early detection.2012 [cited 2012

Des

18].

Available

from:

http://cancer.about.com/od/breastcancer/a/breast_cancer.htm 25. Stavros A.T. Breast Imaging Ultrasound 1ed, lippicott williams and wilken, philadellpia, 2004: p 3-4 26. Bassett LW, D’Orsi CJ, Jong RA, Lee CH, Monsees BS, et all.ACR practice guideline for the performance of screening and diagnostic mammography. ACR.2008:1-10. 27. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK. Diseases Of The Breast, 3th ed, Lippincott Williams & Wilkins USA, 2010;p116-151 28. Disha ED, Kerliu Sm, Ymeri H, Kutliovci A. Comparative Accuracy Of Mammography And Ultrasound in Women With Breast Symtoms According to ages and breast Density, Bosnian Journal Of Basic Medical Sciens 2009; 9(2): 131-136. 29. Lee L, Stickland V, Wilson R, Roebuck E: Fundamental of Mammography, Philadelphia; USA 1995:p 13-20, 25-40, 89-99 30. Kumar V, Abbas Ak, Fausto N. Phatologic Basis Of Disease 7th

ed,

ELSEVIER Philadelphia, 2005;p 1120-1152 31. Harmien Zonderland. BI-RADS Introduction to the breast imaging Reporting and Data system BIRADS introduction to the Breast Imagingreporting and Data System. Radiology departement of the leiden University Medical Centre,



54

Leiden

The

Netherlands.

BI-RADS.

Available

at

:

http://www.radiologyassistant.nl/en/p4349108442109/bi-rads.html. 32. Ano. Breast cancer detailed Informasi NHS National Electronis Library for Health

Cancer.

http://www.minervation.com/cancer/breast/profesional/diaggnosis/triple.html. 33. Hille H, Chilinger R, Breast Ultrasound Gynakol Geburtsmed Gynakol Endrokrino 2008; 4 (1): p 50-72 34. Statistik

penderita

kanker

di

Indonesia.

Di

unduh

dari

www.deharba.com/statistik-penderita-kanker-di-indonesia.html 35. American cancer society. For women facing a breast biopsy. 2012 [cited 2013 Jan

6].

Available

from:

http://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/examsandtestde scriptions/forwomenfacingabreastbiopsy/breast-biopsy-biopsy-types 36. Breast

cancer

classification,

diunduh

dari

:

http://www.wikipedia.ogr/wiki/Breast cancer. 37. Lakhani SR et all.Molecular Testing for Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, and HER2. World health organization classification of tumours. 4th Etition, 2012. P22-23. 38. Pattern of HER-2/neu Amplification and Overexpression in Primary and metastastatic

breast

Cancer

available

at

:

http://jnci.oxfordjournals.org/cgi/content/full/93/15/1141. 39. Inwald E.C et al. Ki-67 is Prognostic Parameter in Breast Cancer Patients : results of a large population-based cohor of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat.2013.193 :539-552. 40. Stuart J Schnitt. Classification and prognosis of invasive Breast cancer: from morphology to molecular toxonomy.Departement of Pathology, Beth Israel Deaconess

Medical

center

and

Harvard

Medical

School,

Boston,MA,USA(2010)23, S60-S64.



55

41. Perou M Charles. Molecular stratification of triple-negative breast cancers. The oncologyst 2011,16: 61-70. 42. Tassavoli F, Deville P. World Health Organization classification of tumors: Pathology and genetics of tumors of breast and female genital organs.Lyon 2013. 43. Edge SB, American Joint Committee on Cancer.,American Cancer Society, AJcc cancer staging handbook: from the AJCC cancer staging manual. 7th ed.New York; Springer; 2010,xix, 718p. 44. Adamson D, Cameron D, Clarke K, Dallas L, et all. Management of breast cancer in women. Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005. [cited 2012

Des

6].

Available

from:

http://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ve d=0CDIQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.sign.ac.uk%2Fpdf%2Fsign84.p df&ei=O7ITUbaNc3LrQfll4GIDg&usg=AFQjCNGpjFGa8ApdrBZzWTyoH2BUig2n6A&bv m=bv.42080656,d.bmk 45. Ahmad Aamir.Pathway to Breast Reccurence.ISRN Oncology,2013. Diunduh dari : http://dx.doi.dg/10/1155/2013/290568 46. Kardinah, H.Sariningsih dkk. Telaah awal pemetaan indikasi pemeriksaan 18

F-FDG PET/CT di RS Kanker “Dharmais” dengan pedoman appropriateness

criteria dari IAEA. Indonesian Journal of Cancer.2012,6(4):155-62. 47. Billings, Dr.Evely. Metode ovulasi billing. Jakarta;KPG,2006:110-111. 48. Direktorat Jenderal Pelayanan Medik Departemen Kesehatan RI, Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia. Yayasan Kanker Indonesia, tahun 2009. Data Histopatologik. 49. Montag A, Kumar V. The female genital system and breast. In Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbin basic pathology, 8th

ed,

Saunders-Elsevier, Philadelphia, 2007, p730-750



56

50. Conolly JI, Jacobs TW. The breast. In Silverberg SG, et al. Siverberg’s principles and practice of surgical pathology and cytopathology vol 1, 4th ed, Churcill Livingston Elsevier, Philadelphia, 2006, p 419-483 51. Saleh F, Abdeen S. Pathobiological features of breast tumours in the State of Kuwait: a comprehensive analysis. Journal of carcinogenesis 2007, 6:12, http://www.carcinogenesis.com 52. Maru

D,

Middleton

LP,

Wang

S,

et

al. HER-2/neu

and

p53

overexpression as biomarkers of breast carcinoma in women age 30 years and younger. Am Canc Soc 2005: 900-905 53. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN. American Society of Clinical Oncology/

College

of

American

Pathologist’s

guide-lines

recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancers journal of clinical oncology vol 25 No. 1, January 1 2007, http://www.jco.org 54. Bilous M, Dowsett M, Hanna W et al. Current perspective on HER2 testing guidelines. Mod pathol 2003; 16(2):173-182. 55. Keam et al . Ki-67 can be used for further classification of triple negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis. Breast Cancer

Research

2011,

13:R22,

http://breast-cancer-

research.com/content/13/2/R22



57

Lampiran 1 Tabel 2.1 Kategori stadium kanker payudara berdasarkan AJCC edisi ke-7 Klinis

Kategori

Patologi

(sebelum

anatomi

terapi) Tumor primer (T) TX

Tumor primer tidak dapat dinilai

TX

T0

Tidak ada tumor primer

T0

Tis

Karsinoma in situ

Tis

Tis (DKIS)

Karsinoma ductal in situ

Tis (DKIS)

Tis (LKIS)

Karsinoma lobular in situ

Tis (LKIS)

Tis (Paget’s)

Penyakit paget’s di papila payudara tidak berhubungan dengan karsinoma

Tis (Paget’s)

invasif dan/atau karsinoma in situ (KDIS atau KLIS) T1

Tumor ≤20mm pada dimensi terbesarnya

T1

T1mi

Tumor ≤1mm pada dimensi terbesarnya

T1mi

T1a

Tumor >1mm namun ≤5mm, pada dimensi terbesarnya

T1a

T1b


T1b

T1c


T1c

T2


T2

T3

Tumor >50mm pada dimensi terbesarnya

T3

T4

Tumor berukuran berapapun dengan ekstensi ke dinding dada dan/atau kulit

T4

(ulserasi atau nodul kulit) T4a

Ekstensi ke dinding dada, tidak hanya perlekatan/invasi muskulus pektoralis

T4a

Ulserasi dan/atau satelit nodul ipsilateral dan/atau edema kulit (termasuk peau T4b

d’orange), yang tidak termasuk ke dalam kriteria karsinoma inflamatori

T4b

Gabungan T4a dan T4b Karsinoma inflamatori T4c

T4c



58

T4d

T4d Kelenjar limfe regional

NX

Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai (telah dioperasi)

NX

pNX

Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai (telah dioperasi atau tidak dioperasi

pNX

untuk pemeriksaan patologi anatomi N0

Tidak terdapat metastasis kelenjar linfe regional

N0

pN0

Tidak ditemukan metastasis kelenjar limfe regional berdasarkan histologis

pN0

Tidak ditemukan metastasis kelenjar limfe regional berdasarkan histologi, pN0(i-)

imunohistokimia (IHK) negatif

pN0(i-)

Sel – sel maligna kelenjar limfe regional <0,2mm (terdeteksi berdasarkan pN0(i+)

hematoxylin dan eosin stain/H&E atau IHK termasuk isolated tumor

pN0(i+)

cell/ITC) Tidak ditemukan metastasis kelenjar limfe regional berdasarkan histologis, pN0(mol-)

temuan negatifmolekular (reverse transcriptase/polymerase chain

pN0(mol-)

reaction/RT-PCR) pN0(mol+)

Temuan positif molekular (RT-PCR), namun metastasis kelenjar limfe

pN0(mol+)

regional tidak terdeteksi berdasarkan histologis atau IHK N1

Metastasis kelenjar limfe aksila ipsilateral level I dan II

N1

pN1

Mikrometastasis; atau metastasis pada 1 – 3 kelenjar limfe aksila; dan/atau

pN1

pada kelenjar limfe mamaria interna dengan metastasis yang terdeteksi oleh biopsi kelenjar limfe sentinel namun tidak terdeteksi secara klinis pN1mi

Mikrometastasis (>0,2mm dan/atau <200sel, namun <2mm)

pN1mi

pN1a

Metastasis 1 – 3 kelenjar limfe aksila, setidaknya metastasis >2mm

pN1a

pN1b

Metastasis kelenjar limfe mamaria interna dengan mikrometastasis atau

pN1b

makrometastasis yang terdeteksi berdasarkan biopsi kelenjar limfe sentinel, namun tidak terdeteksi secara klinis pN1c

Metastasis 1 – 3 kelenjar limfe mamaria interna dengan mikrometastasis atau makrometastasis yang terdeteksi berdasarkan biopsi kelenjar limfe sentinel,



pN1c

59

namun tidak terdeteksi secara klinis N2

Metastasis kelenjar limfe aksila ipsilateral level I dan II yang terdeteksi secara

N2

klinis atau secaraklinis terdeteksi metastasis kelenjar limfe mamaria interna ipsilateral namun tidak terdeteksi metastasis kelenjar limfe aksila pN2

Metastasis 4 – 9 kelenjar limfe aksila secara klinis terdeteksi metastasis

pN2

kelenjar limfe mamaria interna ipsilateral namun tidak terdeteksi metastasis kelenjar limfe aksila N2a

Metastasis kelenjar limfe aksila ipsilateral

N2a

pN2a

Metastasis 4 – 9 kelenjar limfe aksila (setidaknya salah satunya >2mm)

pN2a

N2b

Metastasis kelenjar limfe mamaria interna yang terdeteksi secara klinis tanpa

N2b

metastasis kelenjar limfe aksila secara klinis pN2b

Metastasis kelenjar limfe mamaria interna yang terdeteksi secara klinis tanpa

pN2b

metastasis kelenjar limfe aksila N3

Metastasis kelenjar limfe infraklavikula ipsilateral (level III aksila) dengan

N3

atau tanpa keterlibatan kelenjar limfe aksila level I dan II atau secara klinis terdeteksi metastasis kelenjar limfe mamaria interna ipsilateral dan kelenjar limfe aksila level I dan II atau metastasis kelenjar limfe supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar limfe mamaria interna atau aksila pN3

Metastasis ≥10 kelenjar limfe aksila atau Metastasis kelenjar limfe intraklavikula (aksila level III) atau Secara klinis terdeteksi metastasis kelenjar limfe mamaria ipsilateral dan terdapat ≥1 kelenjar limfe aksila level I an II atau Metastasis >3 kelenjar limfe aksila dan mamaria interna dengan mikrometastasis atau makrometastasis yang terdeteksi oleh biopsi kelenjar



pN3

60

limfe sentinel namun tidak terdeteksi secara klinis atau Metastasis kelenjar limfe supraklavikula ipsilateral N3a

Metastasis kelenjar limfe supraklavikula ipsilateral

N3a

pN3a

Metastasis ≥10 kelenjar limfe aksila (setidaknya salah satunya >2mm)

pN3a

atau Metastasis kelenjar limfe infraklavikula (aksila level III) pN3b

Secara klinis terdeteksi metastasis kelenjar limfe mamaria interna ipsilateral

pN3b

dan terdapat ≥1 kelenjar limfe aksila atau Metastasis >3 kelenjar limfe aksila dan mamaria interna dengan mikrometastasis atau makrometastasis yang terdeteksi berdasarkan biopsi kelenjar limfe sentinel namun tidak terdeteksi secara klinis N3c

Metastasis kelenjar limfe supraklavikular ipsilateral

N3c

pN3c

Metastasis kelenjar limfe supraklavikula ipsilateral

pN3c

Metastasis jauh M0

Secara klinis atau radiologis tidak terdapat metastasis jauh

cMo(i+)

Secara klinis atau radiologis tidak terdapat metastasis jauh, namun terdapat deposit molekular atau terdeteksi dengan mikroskop sel – sel tumor di sirkulasi darah, sumsum tulang atau nodus jaringan lunak yang non regional dengan ukjuran <0,2mm dengan pasien tanpa gejala atau tanda metastasis

M1

Terdapat metastasis jauh yang telah terbukti berdasarkan klinis dan radiologis yang pada pemeriksaan histologis berukuran >0,2mm



M1

61

Lampiran 2 Tabel 2.2 Stadium kanker payudara berdasarkan AJCC edisie-7 Klinis

Patologi anatomi

Stadium

T

N

M

Stadium

T

N

M

0

Tis

N0

M0

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T0

N1mi

M0

IB

T0

N1mi

M0

T1

N1mi

M0

T1

N1mi

M0

T0

N1

M0

T0

N1

M0

T1

N1

M0

T1

N1

M0

T2

N0

M0

T2

N0

M0

T2

N1

M0

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T3

N0

M0

T0

N2

M0

T0

N2

M0

T1

N2

M0

T1

N2

M0

T2

N2

M0

T2

N2

M0

T3

N1

M0

T3

N1

M0

T3

N2

M0

T3

N2

M0

T4

N0

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T4

N1

M0

T4

N2

M0

T4

N2

M0

IIIC

Tis – T4

N3

M0

IIIC

Tis – T4

N3

M0

IV

Tis – T4

N0- N3

M1

IV

Tis – T4

N0- N3

M1

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IIA

IIB

IIIA

IIIB



62



63



64



UNIVERSITAS INDONESIA

Recommend Documents