Toxicologie behandelinformatie

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM

Toxicologie behandelinformatie Calciumantagonisten Algemeen Calciumantagonisten worden, op basis van hun chemische structuur, ingedeeld in drie klassen: I Fenylalkylamines (b.v. verapamil). II Benzothiazepines (b.v. diltiazem). III Dihydropyridines (b.v. nifedipine, amlodipine, nicardipine). Door remming van de calcium-instroom via trage calciumkanalen, nemen de contractiliteit van het myocard, de sinoatriale en atrioventriculaire geleiding af. Daarnaast treedt vasodilatatie op. Met name fenylalkylamines en benzothiazepines kunnen aanleiding geven tot ernstige morbiditeit bij overdosering vanwege hun sterke centraal cardiale effect. Dihydropyridines geven met name aanleiding tot perifere vasodilatatie. Preparaten: Generiek (klasse, zie algemeen)

Toxische dosis (case reports)

Amlodipine (lll)

> 105 mg; dood na 140 mg (15 j.)

Barnidipine (lll) Diltiazem (ll) Felodipine (lll) Isradipine (lll) Lacidipine (lll) Lercanidipine (lll) Nicardipine (lll) Nifedipine (lll) Nimodipine (lll) Nisoldipine (lll) Nitrendipine (lll) Verapamil (l)

> 400 mg (case reports) > 150 mg 2,5 mg (kind 2 j)

> 600 mg immediate release > 2160 mg sustained release > 300 mg

> 500 – 1000 mg

Specialité Norvasc® Cyress® Tildiem®, Diloc®, Surazem®, Tiadil® Plendil®, Renedil® Lomir® Motens® Lerdip® Cardene® Adalat® Nimotop® Sular®, Syscor® Baypress® Isoptin®, Geangin®

Synoniemen Zie preparaten. Toxische dosis Zie ook preparaten. Klinisch beeld en dosering correleren niet bij calciumantagonisten. De in tabel 1 vermeldde waarden zijn slechts indicatief. In het algemeen kan als leidraad gesteld worden dat een tienvoudige therapeutische dosis tot ernstige toxische effecten kan leiden.

Monografie Calciumantagonisten – versie 4 – 3 juni 2011

Pagina 1 van 7


Toxicologie behandelinformatie Kinetiek Zie tabel. Excretie (%)

Amlodipine Barnidipine

Biol. Beschik baarheid (%) 60-80 1,1

Diltiazem

35-54

1,9 – 4,4

70-80

Felodipine

7 - 23

7 - 13

>99

Isradipine

12-26

Lacidipine Lercanidipin e

2-9

Eiwitbinding Tmax (uur) (%)

renaal

Gal / faeces

12 - 21

92 -97 89-95

60 70

20-25 22

35-50 20

35

65

4-8 8-9 (tox.)

70

10

10 - 25

Vd (L/kg)

1–6

1-2

<5

95

6-12 5-6 2-4 4-8 (“CR”) 6-14 (“XR”) 2–3 5–7 (caps) 2–3 5–7 (SRO caps) 0,5 – 2,5

98

1,5-3

95 - 97

Nicardipine

10-35

0,8 – 1,4

>95

Nifedipine

40 - 75

0,8-1,6

92-98

Nimodipine

16

0,9 – 1,7

>95

Nisoldipine

4-8

2,7

> 99

Nitrendipine

10-30

6

98

Verapamil

10-35

4 – 8,6

88 - 92

0,5-2 1 – 4 (SR) 0,5-2 1,5 – 4,5 (retard) <1 1,5 (tabl.) 6 – 12 ret 1-2 1-3 5-8 (SR)

60-65 30

3 -13

30

7-19

70

50 60

<5 - 10 35

1-12

70-80 6-15 10

-

2-5 5-12 (retard) Oraal: 2 5

60-80 12-14

2 - 15

80

8

70

9-16

8-12 3-8 10-12 (tox.)

Tabel 2: kinetische parameters van calciumantagonisten. Klinisch beeld Klinische symptomen treden het sterkst op bij intoxicatie met fenylalkylamines (verapamil). In het algemeen treden de symptomen 1-5 uur na orale ingestie op, echter bij preparaten met vertraagde afgifte kan dit tot 24 uur na inname oplopen.


Pagina 2 van 7


Toxicologie behandelinformatie Centraal staan de cardiovasculaire aandoeningen: • Negatief chronotrope/dromotrope werking: sinusbradycardie, sinus- en 1e, 2e of 3e graads AV-blokkade, verlenging PR interval. • Negatief inotrope werking met als gevolg hypotensie, hartfalen of cardiogene shock • Perifere vasodilatatie, hypotensie en syncope • Ernstige aritmieën (2-15 uur na inname) Overige symptomen kunnen zijn: • Misselijkheid en braken • Longoedeem (verapamil, amlodipine) • Obstipatie, ileus (verapamil) • Depressie van het CZS, verwardheid, lethargie en coma • Hyperglycemie (mogelijk t.g.v. afname van de calciumafhankelijke insulinesecretie) • Insulten • Metabole lactaatacidose (m.n. bij dihydropyridines t.g.v. de afgenomen perfusie door afname van de perifere vaatweerstand) • Convulsies Differentiaaldiagnose Intoxicatie met bètablokkers is vrijwel niet te onderscheiden van een intoxicatie met calcium-antagonisten. Ook een overdosering met digoxine laat symptomen als hypotensie, sinus bradycardie, sinus- en AV-blokkade zien. Bloedspiegelbepaling Bloedspiegelbepalingen van calciumantagonisten worden zelden routinematig uitgevoerd. Bepaling van de bloedspiegel in geval van een vermoede intoxicaties met calciumantagonisten is uitsluitend zinvol indien onduidelijkheid bestaat omtrent de aard van de intoxicatie; patiënten dienen al behandeld te worden voordat de uitslagen van het analytische onderzoek bekend zijn. Benodigd voor het bepalen van calciumantagonisten: Medium: serum, circa 5 ml Methode HPLC (STIP), duur minimal 2uur Therapeutische/Toxische waarde: Spiegels van calciumantagonisten correleren niet goed met het klinische effect. Onderstaande waarden zijn slechts indicatief Naam Amlodipine Diltiazem Nifedipine Verapamil

Therapeutisch (mg/l) 0,005 – 0,015 0,05 – 0,4 0,025 – 0,15 0,09 – 0,35 dal: 0,05 – 0,3


Toxisch (mg/l) > 0,8 > 0,15 > 0,9

Pagina 3 van 7


Toxicologie behandelinformatie Tabel 3: therapeutische en toxische spiegels van calciumantagonisten. Overige diagnostiek Digoxinespiegel (ter uitsluiting digitalis/digoxine intoxicatie) Elektrolyten Glucose Calciumspiegel Arteriële bloedgas, pH Therapie 1. Algemeen Pacemaker is meestal niet geïndiceerd. Na positionering blijkt hartstimulatie vaak niet succesvol; tijdens positionering kan schade aan het hart ontstaan doordat hartmassage niet optimaal. 2.

Absorptievermindering

Maagspoeling mag geen routine procedure zijn, maar kan nuttig zijn bij patiënten die zich binnen de 1-2 uur na inname aanmelden met een potentieel levensbedreigende ingestie. Ook is hierbij absorptievermindering met actieve kool geïndiceerd. Volledige darmirrigatie in combinatie met actieve kool is aangewezen in geval van intoxicatie met preparaten met vertraagde afgifte. 3. Eliminatieversnelling Gezien het grote verdelingsvolumina zijn extracorporale eliminatietechnieken niet effectief. Casuïstisch is melding gemaakt van succesvolle verwijdering door hemodialyse, in geval van leverfalen (waardoor afname van de hepatische klaring). 4. Symptoombestrijding In de literatuur wordt melding gemaakt van een behandeling met calciumchloride 10% (10 tot 20 ml bolus, gevolgd door infuus 20-50 mg/kg/uur) en calciumgluconaat 10% (30 ml intraveneus in 5 minuten). Toediening van calciumpreparaten verbetert de hartcontractiliteit, maar heeft geen effect op hypotensie en hartfrequentie. Gezien het feit dat meestal calciumglubionaat of gluconaat op voorraad ligt, kan de volgende verhoudingstabel met betrekking tot de calciumconcentratie aangehouden worden: Calciumchloride 10% : Calciumgluconaat 10% : Calciumglubionaat 13,75% = 1:3:3 Agressieve therapie (in geval van massale overdosering): 1 g calciumchloride in 5 minuten, elke 10-20 minuten te herhalen tot een totaal van 4 keer. Cave: in combinatie met een digoxineoverdosering kan de toediening van calcium aanleiding geven tot een verergering van de hartblokkade, dus digitalis- of digoxineintoxicatie moet uitgesloten zijn. Atropine 0,5 mg i.v. ter behandeling aritmieën; zonodig herhalen.


Pagina 4 van 7


Toxicologie behandelinformatie Ter behandeling hypotensie: vochttoediening, vasoconstrictiva en inotropica: (dopamine 10 µg/kg/min, (nor-)epinefrine 15 µg/kg/min en isoprenaline) Glucagon bolus 3,5-5 mg, gevolgd door infuus 1-5 mg/uur Toediening van glucagon leidt tot een toename van de intracellulaire calciumconcentratie, via cAMP. Via dit mechanisme kunnen hartblokkade en myocarddepressie, secundair aan een calcium antagonist intoxicatie, behandeld worden. Toediening van een hoge dosis insuline met glucose om euglykemie te behouden is mogelijk nuttig. Hierbij wordt een insulinebolus van 1 U/kg toegediend gevolgd door een continu infuus van 0.5 U/kg/u (afhankelijk van de respons opdrijven tot maximaal 1U/KG/u). Terzelfdertijd dient glucose te worden gestart met een bolusdosis van 25 g gevolgd door 0.5-1 g/kg/u welke dient getitreerd te worden om euglykemie te behouden. Er wordt in de literatuur, bij ernstige verapamilintoxicaties, ook wel melding gemaakt van toepassing van het niet meer in de handel verkrijgbare preparaat Fampridine (4aminopyridine). Door de zeer sterke calciumblokkade door verapamil kan toediening van calcium soms niet succesvol zijn. In dat geval kan toediening van fampridine overwogen worden. Door opening van de kaliumkanalen kan dit tot extra calciuminflux leiden. Dosering: 10-50 µg /kg/uur per continu infuus. Voor een eventuele bereiding wordt verwezen naar het proefschrift van Uges. Acidose behandelen met bicarbonaat Bij een ernstige verapamil intoxicatie kan intralipid emulsie gegeven worden.

tabel 1. doseerschema geneesmiddelen geneesmiddel leeftijd (in jaren) Dosering Actieve kool > 12 50 g (1 flacon) (Carbomix) < 12 25 g (½ flacon) <4 12,5 g (¼ flacon) Natrium > 12 30 g (bijv. in 100 ml water) sulfaat < 12 1 g per levensjaar (Kompas) 0,5 g/kg (Inform. Medic.) Atropine Volwassenen 0,5 mg i.v. (max. 2 mg per dag) kinderen 10-30 microg/kg i.v. (max. 1 mg per dag) Fenytoïne 15 mg/kg oplaaddosis, 2 mg/kg gedurende 12 uur Intralipid Intralipid 20% 1.5 ml./kg in Emulsie 1 min (patient van 70 kg: 100 ml)


bijzonderheden evt. om de 3-4 uur

concentratie drank 1 g = 10 ml

streefspiegels tussen de 10 – 20 mg/l

Pagina 5 van 7


Toxicologie behandelinformatie Gevolgd door Intralipid 20% 0,25 ml/kg gedurende 20 minuten min (patient van 70 kg: 400 ml in 20 min) Herhaal zo nodig a 5 minuten interval. Infuussnelheid zo nodig verdubbelen Diazepam

Volwassenen kinderen

i.v. 0,15 – 0,25 mg/kg (max. 100 mg/dag) i.v. 0,1 – 1 mg/kg (max. 0,25 mg/kg in 3 min.)

max. 5 mg/min

Auteurs Dr R.J.E. Grouls, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Dr A.J.G.H. Bindels, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Dr A.N. Roos, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven Literatuur 1) Ellenhorn MJ. Medical Toxicology. 2 ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997:532541 2) Pearingen PD, Benowitz NL.Management of poisoning due to calcium antagonists. Drug Safety 1991; 6: 424 3) Mahr NC, Valdes A, Gervasio L. Use of Glucagon for Acute Intravenous Diltiazem Toxicity. Am J Card 1997; 97: 1570-1571 4) Zoghbi W, Schwartz JB. Verapamil overdose: report of a case and review of the literature. Cardiovasc Rev Reports 1984; 5: 356-359 5) SalhaNICK sd, Shannon MW: Management of calcium channel antagonist overdose. Drug Safety 2003; 26:65-79 6) Uges DRA, 4-Aminopyridine, Clinical Pharmaceutical, Pharmacological and Toxicological Aspects.Thesis, State University Gronigen, The Netherlands, 1982 7) Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A one-year evaluation of calcium channel blocker overdose: toxicity and treatment. Annals of Emergency Medecine 1993; 54:196-200. 8) Papadopoulos J, O’Neil MG. Utilization of a glucagon infusion in the management of a massive nifedipine overdose. J Emerg Med 200;18:453-455. 9) Stuart Harris N. Case 24-2006: A 40-Year-Old Woman with Hypotension after an Overdose of Amlodipine. N Engl J Med 2006;355:602-11 10) Cave G and Harvey M. Intravenous Lipid Emulsion as Antidote beyond Local Anesthetic Toxicity. A Systematic Review. Ann. Emerg. Med. 2009; 16: 815-824 Bijlagen Flowchart Intoxicatie Calciumantagonisten (zie volgende pagina).


Pagina 6 van 7


Toxicologie behandelinformatie

Revisie April 2010, versie 2.


Pagina 7 van 7

Toxicologie behandelinformatie

Recommend Documents