THE SCIATICA-MAST STUDY Minimal Access Spinal Technology THE SCIATICA-MED TRIAL

THE SCIATICA-MAST STUDY Minimal Access Spinal Technology

THE SCIATICA-MED TRIAL EEN DUBBELBLIND GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE MICRO-ENDOSCOPISCHE BEHANDELING VAN DE HERNIA NUCLEI PULPOSI LUMBALIS

LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

Inhoudsopgave

Projectleiding

3

1

Inleiding

4

2

Doel van het onderzoek

8

2.1 Vraagstelling 2.2 Methoden

3

Onderzoeksopzet

11

3.1 Organisatie 3.2 Techniek

4

Variabelen en Effectmaten

12 13

4.1 Basaal demografische gegevens 4.2 Klinische gegevens 4.3 Pijnintensiteit en pijnkwaliteit

15

4.4 Kwaliteit van leven 4.4.1 Short Form 36 4.4.2 Roland Questionnaire for Sciatica

16

4.4.3 Utilities (EuroQol) 4.5 Beoordeling resultaat patiënt

17

4.6 Radiologische evaluatie en MR-protocol 4.7 Re-operatie incidentie

18

4.8 Kosten 4.9 Beoordeling onderzoeker (PROLO) 4.10 Complicatieregistratie

19

4.11 Evaluatie en tijdschema effectparameters

5

Vroegtijdige beëindiging studie

6

Steekproefgrootte

7

Analyse

22

23

7.1 Kosten-effectiviteitenanalyse

8

7.2 Statistische analyse

24

7.3 Interim Analyse, Tijdpad en Rapportage CVZ

26

7.4 Implementatie

27

Bijlagen

28

1.

Kostendagboek

2.

Patiënteninfo tbv wet. onderzoek Sciatica-MED Trial

3.

Toestemmingsverklaring

4. Informatie over proefpersonenverzekering

2 LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

Projectleiding (SIPS-Group) Drs. Wilco C. Peul, neurochirurg en projectleider Sciatica-MED-Trial Drs. Patrick A. Brouwer, radioloog en Projectleider Sciatica-PLDD-Trial Prof. Dr. Mark van Buchem, neuroradioloog Prof. Dr. Bart W. Koes, epidemioloog (EUR) Prof. Dr. Raph T.W.M. Thomeer, neurochirurg Arts-Onderzoeker Coördinator Drs. Jan Stork Vakgroep MESIB, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. Dr. Hans van Houwelingen Prof. Dr. Job Kievit, medische besliskunde Dr. R. Brand, Datamanagement Medische Statistiek Dr. Wilbert B. van den Hout, econometrist, medisch besliskundige Afdeling Radiodiagnostiek, Leids Universitair Medisch Centrum Drs. Annet v/d Berg-Huysmans, epidemioloog Participerende Neurochirurgen, Orthopedisch Chirurgen en Centra Dr. Maarten Coppes, AZG Groningen Dr. Gert-Joan Bouma, AMC Amsterdam en Lucas Andreas Ziekenhuis Deleted: N

Drs. Ronald Bartels, UMC St. Radboud en Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen Drs. Roland Donk, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen Dr. Cees de Nie, EZ Tilburg Drs. Wee Fu Tan, MCA Alkmaar Dr. Carel Hoffmann, Leyenburg Den Haag Drs. Rob Walchenbach, MCH Den Haag Drs. Hans Würzer, MCH-Westeinde en Bronovo Den Haag, Groene Hart ZKHS Gouda Dr. J.M.C. van Dijk, Spaarne Ziekenhuis Haarlem / Heemstede en LUMC Drs. Pieter Schutte, Diaconessenhuis Leiden Researchverpleegkundigen Gerda Holtkamp Petra Bergman Annemarie Mast Saskia Dukker Marjon Nuijten Lidwien Smakman Datamanager ProMise Drs. Arjan Nieborg, Datamanager Loretta Polak


1.

Inleiding

Het lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS), veroorzaakt door een lumbale hernia nucleï pulposi, is een veel voorkomend probleem met een jaarlijkse incidentie van 5 per 1000 personen (1,2). In de loop van de eerste zes weken is bij zestig tot tachtig procent (2) van de patiënten, met een eerste periode van uitstralende pijn, de klacht dusdanig afgenomen, dat de patiënt niet meer gehinderd zal worden door zijn of haar lichamelijke beperking. De resterende patiënten met persisterende klachten komen na deze periode volgens de huidige consensus en NHG-standaard, in aanmerking voor chirurgische interventie (3, 4, 5). In de Verenigde Staten wordt momenteel jaarlijks één op de duizend volwassenen geopereerd wegens een lumbale discus hernia. In Nederland is de frequentie van uitvoeren van deze ingreep een fractie lager, en ons land neemt na de Verenigde Staten wereldwijd de tweede plaats in en wordt er vier maal zoveel geopereerd als b.v. in Engeland (6). Jaarlijks ontwikkelen ongeveer tussen de 60.000 en 75.000 mensen een lumbosacraal radiculair syndroom. Momenteel worden per jaar in ons land tussen de elf- en twaalfduizend patiënten geopereerd vanwege een lumbale discus hernia. De hoge frequentie van de jaarlijkse lumbale discus hernia operatie komt overeen met de bovengenoemde resterende twintig procenten van de patiënten met persisterende klachten na 6 tot 8 weken. De directe kosten van de aandoening werden in 1988 geschat op 7 miljoen gulden in de eerste lijn en 258 miljoen gulden in de tweede lijn. De kosten worden dus voornamelijk veroorzaakt door ziekenhuis behandeling en voor slechts een klein deel door de huisartsen en fysiotherapeuten. De indirecte kosten worden zoals verwacht veel hoger geschat. In 1996 werden 23.438 patiënten opgenomen in een ziekenhuis en 11.323 patiënten geopereerd. De indirecte kosten worden zoals verwacht veel hoger geschat. De gezamenlijke directe en indirecte kosten bedragen in Nederland naar schatting 2,6 miljard gulden per jaar zoals beschreven in het in 1999 verschenen Gezondheidsraad Rapport. Sinds de publicatie van Mixter en Barr in 1934 (7), waarin de eerste operatieve behandeling van de lumbale discus hernia beschreven werd, zijn veel retrospectieve, maar slechts enkele prospectieve studies verricht naar de effecten van operatieve en conservatieve behandeling van deze aandoening. (o.a. 8,9,10,11,12,13,14) De beschreven genezingspercentages lopen ver uiteen, evenals de beschreven complicaties en kansen op een recidief hernia na operatie. In Nederland wordt een periode van 6 tot 8 weken persisterende radiculaire pijnklachten als een goede operatieve indicatie beschouwd, één en ander volgens de richtlijnen van het CBO en het NHG. Incidenteel worden patiënten, vanwege onduldbare pijn en/of uitval, geopereerd binnen een periode van 6 weken. De veiligheid is, mede door het toepassen van de lumbale hernia operatie in grote aantallen wereldwijd, aangetoond. Met betrekking tot de effectiviteit is dit deels aangetoond. Goed onderzoek naar de nadelige consequenties van chirurgie is niet uitgevoerd In de afgelopen jaren zijn meerdere chirurgische behandelingen ontwikkeld voor de behandeling van het Lumbosacraal Radiculair Syndroom (LSRS). Naast de al lang bestaande open discectomie betreft het hier microdiscectomie, percutane arthroscopische discectomie, laser discectomie en microendoscopische discectomie (MED). De laser behandeling wordt door de huidige projectgroep parallel onderzocht. De enige techniek die momenteel minstens zo effectief is als de conventionele hernia operatie is de microdiscectomie. De beschreven complicatie frequentie is lager. Echter was dit nooit significant verschillend. De verwachte eerdere "return to work" werd echter niet gerealiseerd. Dit kan het gevolg zijn van voorkeuren van patiënten en artsen. De laatste ingreep wordt onder een noemer gezet met de uitgebreide klassieke methode, welke slechts in de minderheid van de klinieken nog wordt uitgevoerd. De microchirurgische unilaterale benadering welke door ongeveer 40-50 % van de in Nederland opererende chirurgen wordt uitgevoerd is niet bewezen effectiever. Gezien het feit dat deze methode als technisch ingewikkelder wordt ervaren en meer tijd kost is deze methode mede door afwezige superioriteit nog niet op grote schaal geïmplementeerd. Overigens is tussen beide conventionele benaderingen ook nooit een verschil in effectiviteit aangetoond. Momenteel wordt in een RCT (Sciatica Trial, www.sciatica.nl) de timing van chirurgie onderzocht, waarin beide methodes naast elkaar gebruikt worden in 15 ziekenhuizen (9 centra). De vraagstelling richt zich hier echter op operatie versus afwachten en niet op de gebruikte techniek. Behoudens een exploratieve cohort 4 LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

analyse naar het verschil in effectiviteit en recidiefkans zal de nul hypothese dat beide benaderingen nagenoeg gelijke effectiviteit bezitten niet verworpen kunnen worden door te lage power. De Cochrane Review Group (15) beschrijft studies met wijd uiteenlopende technieken en resultaten. Slechts één studie vergelijkt klinische data na conventionele discectomie en percutane microdiscectomie (16). De Review acht de daarin gepresenteerde data echter te gering voor uitputtende analyse. Kambin (17, 18) beschrijft bij arthroscopische microdiscectomie resultaten die vergelijkbaar zijn met open laminotomie ( niet onderbouwd), echter slechts bij een nauw omschreven patiënten groep. Yeung (19) beschrijft een cohort van 307 patiënten met goede resultaten, echter zonder controlegroep en in een retrospectieve studie. De al eerder genoemde, enige gerandomiseerde, prospectieve studie (16) beschrijft een snellere hervatting van werkzaamheden en een lager gebruik van analgetica in de met arthroscopische microdiscectomie behandelde groep dan met open chirurgie. De patiënten groepen waren echter klein ( 30 patiënten per arm ) en de studie was niet blind. Een poging tot een gerandomiseerde trial met voldoende statistische power (20) slaagde er niet in voldoende patiënten voor randomisatie te identificeren, hoewel de auteurs trachtten de voorwaarden daarvoor te laten samenvallen met de in de praktijk gebruikelijke indicaties voor arthroscopische discectomie. Zij schrijven dit toe aan het lage (1.6) percentage van patiënten beoordeeld door de neurochirurg dat aan de indicatie eisen voor arthroscopische discectomie voldoet. Een matig uitgevoerde meta-analyse (21) laat een lagere succesratio en significant hogere recidiefkans bij arthroscopische discectomie zien in vergelijk met zowel microdiscectomie als conventionele open discectomie. Microdiscectomie De Cochrane Review (15) noemt drie studies die microchirurgie vergelijken met conventionele, open chirurgie. Twee daarvan vergeleken klinische uitkomstdata (22, 23) tussen open en microdiscectomie. Beide rapporteren geen verschillen in uitkomst of effectiviteit te hebben gevonden. Het enige significante verschil dat wordt gerapporteerd is de operatieduur(Henriksen). Een meta-analyse van Schmid (21) beschrijft een hogere succesratio en een significant lagere infectie kans in het toegangsgebied bij microchirurgische behandeling vergeleken met conventionele chirurgie. De overige uitkomstmaten (recidiefkans, duraletsel, herstelsnelheid (return to work), etc.) waren gelijk. De oorspronkelijk verwachte eerdere "return to work" werd dus niet gerealiseerd. Dit kan het gevolg zijn van voorkeuren van patiënten en artsen. Een andere reden is het slechts kleine verschil in invasiviteit tussen de micro-discectomie en de al vele jaren op grote schaal toegepaste unilaterale transflavale benadering met behulp van een loepjesbril. De laatste ingreep wordt momenteel onder een noemer gezet met de microscopische methode. Overigens is tussen beide conventionele benaderingen ook nooit een verschil in effectiviteit aangetoond. Een gerandomiseerd of goed cohort onderzoek naar deze directe vergelijking is echter nooit verricht, waardoor deze uitspraak niet mag leiden tot verwarring met een op wetenschapelijke gronden geleverd bewijs. Micro-endoscopische discectomie (MED) MED is een techniek met in meerdere studies beschreven veiligheid en effectiviteit (24, 25, 26). Op deze studies zijn echter methodologische aanmerkingen te maken: kleine patiënten groepen (25, 26), retrospectief (25), geen controlegroep (24). Twee studies hebben de operaties met de MED methode vergeleken met conventionele chirurgische behandeling. Gekeken is hierbij naar de operatieduur, snelheid van herstel, indicaties en werkhervatting(25). Tevens zijn postoperatieve bevindingen per MRI (26) en intra-operatieve EMG aanwijzingen van zenuwwortel irritatie (27) vergeleken. Uit deze studies kan geconcludeerd worden dat er duidelijke aanwijzingen voor een significant lagere weefselbeschadiging bij de MED methode bestaan (25, 27), hoewel deze niet aantoonbaar is per MRI (26). 5 LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

Het gerapporteerde verschil in operatieduur lijkt althans voor een deel te verdwijnen bij grotere ervaring bij de operateur.(25) ste

Nakagawa (25) beschrijft een significant verschil in herstelratio voor de 1 12 (p<0.01) weken / 16 (p=0.018) weken. Dit verschil berustte op een sneller herstel van ADL beperkingen. Tevens wordt een significant verschil tijdsduur tot werkhervatting gerapporteerd. In de discussie vermelden de auteurs dat er duidelijke aanwijzingen zijn dat zowel de herstelsnelheid als de gemeten weefselschade een trend laat zien dat MED superieur is aan de conventionele chirurgie. Dit kan echter door de beperkte omvang van de literatuur en methodologische onvolkomenheden daarin niet als wetenschappelijk bewezen beschouwd worden. Duidelijk is dat een nieuwe minimaal invasieve methode vergeleken moet worden met de huidige uitvoering van de conventionele herniaoperatie. De onderzoekers willen de veel belovende en op commerciële basis in het buitenland in toenemende frequentie toegepaste micro-endoscopische techniek van discectomie (MED) vergelijken met de conventionele unilaterale transflavale operatie. De micro-endoscopische techniek biedt als voordeel dat het indicatie gebied dat van de conventionele operatie benadert. Dit in tegenstelling tot de andere tot nu toe onderzochte minimaal invasieve technieken, met welke een discus sequestraat en/of de veel voorkomende concomitante laterale recessus stenose niet geopereerd kunnen worden. Door de duidelijk minimale weefselschade zou een verschil in effectiviteit vooral gezocht moeten worden in de lagere intensiteit van rugpijn, de snellere rehabilitatie en dientengevolge lagere kosten. Ziekenhuisverblijf en productieverlies worden op deze wijze tot een minimum beperkt, hypothetisch bij tenminste gelijkblijvende effectiviteit. De effectiviteit moet blijken op de korte termijn. De follow-up zal twee jaar bedragen, zoals geadviseerd voor chirurgische studies. Tevens zou een nadeel van deze micro-endoscopische techniek, namelijk de mogelijk grotere recidief of residu kans, op deze manier gemeten kunnen worden. Dit is een gerandomiseerde kosten-effectiviteiten studie naar de chirurgische behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom, waarbij twee verschillende operatie technieken vergeleken zullen worden in een parallelle groepen design met twee jaar follow-up. De primaire effectmaat is de functionele beoordeling van het resultaat door de patiënt op een ziekte-specifieke invaliditeits-schaal; de “Roland Disability Questionnaire for Sciatica”. Tevens zal hiernaast een kosten-effecten analyse uitgevoerd worden op basis van “health related utility factors”, waarbij ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid bij de kosten in gecalculeerd zullen worden. Er zal ook een exploratieve subgroep-analyse plaatsvinden om te beoordelen of deze de prognose van het lumbosacraal radiculair syndroom door één van beide behandelingen beïnvloedt. Andere effectmaten zijn de gemeten pijnintensiteit in been en/of rug, kwaliteit van leven, de beoordeling van het resultaat door de patiënt zelf, de beoordeling van de controlerend arts, de MRI bevindingen, de (re-)operatie incidentie, een functioneel-economische beoordeling van de patiënt door de arts en de “Sciatica-Frequency-and-Bothersome-Index”. Voor randomisatie zullen de voorkeuren voor 1 van beide behandelingen gemeten worden van patiënten en behandelend artsen op een 5punts schaal. Naast deze direct medische methoden zal ook de ervaren werkbeleving gemeten worden en vervolgd in de tijd.


Referenties 1) Van de Velden J, de Bakker DH. Basisrapport: Morbiditeit in de huisartsenpraktijk. Utrecht Nivel 1990. 2) Anderson GBJ. The epidemiology of spinal disorders. The Adult Spine. Frymoyer.(ed) New York: Raven Press. 1997. 3) CBO Consensus Het lumbosacraal radiculair syndroom. 1995. 4) Spengler DM, Frymoyer JW. Lumbar discectomy. Indications and technique. The Adult Spine. 1997. 5) Hoffman RM, Wheeler MS. Surgery for herniated lumbar discs: a literature synthesis. J. of Gen. Int. Med. 1993;8:487-496. 6) Cherkin DC, Deyo RA. An international comparison of back surgery rates. Spine 1994;19:1201-1206. 7) Mixter WJ, Barr J. Rupture of the intervertebral disc with involvement of the spinal canal. N.Engl. J.Med. 1934;211: 210-215. 8) Weber H.Lumbar Disc Herniation. A controlled prospective study with ten years of observation. Spine 1983; 8:131-140. 9) Weber H.Lumbar Disc Herniation. A prospective study of prognostic factors including a controlled trial. J. of Oslo City Hospital. 1978;28:33-64. 10) Spanfort EV. Lumbar disc herniation: a computer aided analysis of 2504 operations. Acra Orthopaedica Scandinavica 1972;suppl:142. 11) Atlas SJ, Deyo RA. The Maine Lumbar Spine Study, part II. 1-Year Outcomes of Surgical and Nonsurgical Management of Sciatica. Spine 1996; 15: 1777-1786. 12) Hakelius A. Prognosis in Sciatica: A clinical follow-up of surgical and nonsurgical treatment. Acta Orthop Scand. 1970; Suppl 129:1-76. 13) Malter A.D., Deyo RA. 5-Year Reoperation Rates After Different Types of Lumbar Spine Surgery. Spine 1998; 23: 814-820. 14) Saal JA. Natural history and non-operative treatment of lumbar disc herniation. Spine 1996; Suppl. 24 S: 2S9S. 15) Gibson JNA, Grant IC, Waddell G. The Cochrane Review of Surgery for Lumbar Disc Prolapse. Cochrane Database 2000 16) Hermantin FU. A prospective Randomized Study Comparing the Results of Open Discectomy with those of Video-Assisted Arthroscopic Microdiscectomy. The Journal of Bone and Joint Surgery 1999; 81-A(7):958-966 17) Kambin P. Arthroscopic Microdiscectomy . Mt. Sinai J of Medicine 2000; 67(4):283-287 18) Kambin P. Arthroscopic Microdiscectomy of the Lumbar Spine. Clin Orthop. 1997;(337):49-57 19) Yeung AT. Posterolateral Endoscopic Excision for Lumbar Disc Herniation. Spine 2002; 27(7):722-731 20) Haines SJ. Discectomy strategies for LDH: results of the LAPDOG trial. J of Clin Neuroscience 2002; 9(4): 411-417 21) Schmid UD. Mikrochirurgie lumbaler Bandscheibenvorfalle. Nervenarzt 2000; 71:265-274 22) Henriksen L. A controlled study of microsurgical versus standard lumbar discectomy. Br. J of Neurosurg. 1996; 10:289-293 23) Lagarrigue J. Etude comparative de la chirurgie discale avec et sans microscope. Neurochirurgie 1994; 40(2):116-120 24) Perez-Cruet M. Microendoscopic lumbar discectomy : technical note. Neurosurgery 2002; 51: S2-129 25) Nakagawa H, Kaminura M. MED for lumbar disc prolapse. J of Clin. Neurosc. 2003; 10(2): 231-235 26) Muramatsu K. Postoperative Magnetic Resonance Imaging of Lumbar Disc Herniation. Spine 2001; 14:15991605 27) Schick U. Microendoscopic lumbar discectomy vs. open surgery: an intraoperative EMG study. Eur. Spine J. 2002; 11(1): 20-26


2.

Doel van het onderzoek

2.1 Vraagstellingen Hoofdvraagstelling Is de micro-endoscopische discectomie (kosten-)effectiever dan de conventionele hernia nuclei pulposi operatie bij patiënten met een lumbosacraal radiculair syndroom? Daar het gaat om het verschil in de snelheid van terugkeren in een “normaal” functionerende situatie zal de analyse zich richten op de interactie van functioneel herstel met tijd.

Subgroepvraagstelling Zijn er subgroepen te definiëren welke meer baat hebben bij één van de te vergelijken behandel technieken?

2.2 Methoden Patiënten Alle patiënten (18-70jr.) met enkele langer dan 8 weken bestaand lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS) komen voor deze studie in aanmerking. Om de normale zorg zo normaal mogelijk na te bootsen worden patiënten pas gerekruteerd na verwijzing door de neuroloog naar de neurochirurg. De volgende ziekenhuizen zullen deelnemen aan de studie: LUMC, Rijnlandziekenhuis te Leiderdorp/ Alphen a/d Rijn, Diaconessenhuis te Leiden en Spaarne Ziekenhuis in Heemstede/Haarlem, Medisch Centrum Haaglanden (Westeinde ZKHS en Antonius), Bronovo, Den Haag, Ziekenhuis Leyenburg in Den Haag, Medische Centrum Alkmaar, AZG in Groningen, Canisius-Wilhelmina en Radboud Ziekenhuis Nijmegen, St. Elisabeth Tilburg , Lucas-Andreas in Amsterdam, Merwede Ziekenhuis in Dordrecht, Martini in Groningen. (Gearceerd heeft nog geen definitieve toestemming van de neurologen en chirurgen).

Inclusiecriteria 

18-70 jaar



Minimaal 8 weken persisterende radiculaire prikkeling met en zonder motore of sensore uitval in een been



Operatie indicatie



Aangetoonde (CT of MRI) - unilaterale HNP met een grootte van >1/3 van het spinale kanaal (zie figuur) of - unilaterale HNP laterale met een grootte van < 1/3, maar met concomitant spinaal of laterale recessus stenose, of een aanwijzing dat er sprake is van een sequestraat. Door beide aandoeningen worden patiënten niet in de Laser (PLDD) studie geincludeerd.



Informed Consent


Toelichting figuur. De 30 % wordt gemeten op discus niveau. Indien uitbreiding naar caudaal of craniaal sequestratie doet vermoeden komt de patiënt ondanks de grootte grenzen voor de MED Trial en niet voor de PLDD Trial in aanmerking.

Exclusiecriteria 

Eerdere unilaterale operatie op hetzelfde discusniveau



Caudasyndroom



Lytische of degeneratieve -olisthesis



Zwangerschap



Ernstige comorbide somatische of psychiatrische aandoening



Verhuizing naar het buitenland op korte termijn



Geen of nauwelijks kennis van de Nederlandse taal


Uitvoering De patiënten worden na verwijzing door de neuroloog op gebruikelijke wijze beoordeeld door de neurochirurg of orthopedisch chirurg. Behoudens een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en beoordeling van de CT en/of MRI en X-LSWK worden na indicatiestelling voor operatie de in- en exclusiecriteria door de Neurochirurg toegepast. Patiënten die voldoen aan alle criteria, behalve dat de aangetoonde HNP minder dan 30 procent van het wervelkanaal bedraagt, zullen worden verwezen naar de parallel verlopende PLDD-Trial die conventionele chirurgie vergelijkt met laser discectomie. e Deze 30 procent wordt gedefinieerd als 1/3 van de AP diameter van de oppervlakte van het spinale kanaal. De chirurg besluit aan de hand van de radiologische en klinische gegevens of er een operatie indicatie bestaat, en of de patiënt in aanmerking komt voor de Sciatica-MED-Trial of de SciaticaPLDD-Trial. Vervolgens wordt de patiënt uitgebreid ingelicht door de chirurg over de twee operatietechnieken en het doel van de studie. De patiënt krijgt schriftelijke informatie en bij een positieve reactie een afspraak met de researchverpleegkundige op korte termijn na het eerste chirurgische consult. Overigens bestaat er geen mogelijkheid tot vrije keuze voor de micro-endoscopische behandeling zonder participatie aan de studie. Dit om selectie en referral bias te voorkomen. Overigens worden beide ingrepen door een kleine chirurgische opening uitgevoerd. De patiënt heeft ondertussen kunnen nadenken over deelname aan de studie. De researchverpleegkundige (RV) legt nogmaals de studie uit en vraagt de patiënt om informed consent. De RV neemt samen met de patiënt de vragenlijsten en dagboekje met baseline variabelen en effectmaten door. De eerste keer worden deze samen ingevuld. De schriftelijke toestemming van de patiënt wordt op de polikliniek neurochirurgie of orthopaedie ontvangen voor de operatie. De patiënt krijgt minimaal 2 dagen bedenktijd.

Randomisatie Na planning van de ingreep volgt randomisatie door de chirurg met behulp van enveloppen op de operatiekamer. De ingreep wordt na de anaesthesie op de gebruikelijke wijze opgestart. Beide technieken starten met röntgen doorlichting ter verificatie van het operatie niveau waarna de randomisatie uitslag bekend wordt gemaakt. De randomisatie enveloppen zijn per centrum tevoren klaar gemaakt op de afdeling statistiek van het LUMC door de datamanager, gebruik maken van een door Ronald Brand geproduceerde randomisatie lijst. De randomisatie enveloppe wordt geopend waarbij de patiënt de uitslag niet te horen krijgt. Deze voorzorgsmaatregel is noodzakelijk indien de patiënt spinaal anaesthesie prefereert boven algehele anaesthesie. Na toewijzing van A (conventionele operatie) en B (micro-endoscopische ingreep) volgt de ingreep. Gedurende de operatie en opname zal tevens een kostenplaats berekening plaats vinden. Tevens zal de patiënt kort voor operatie de nulmeting lijsten (RDQ, Likert, VAS, EuroQol) invullen en op de dag van ontslag zal dit als tweede meting herhaald worden. Vervolgens volgen follow-up polikliniek bezoeken bij de research verpleegkundige na 4, 8, 26, en 52 weken. Na 2, 6, 10, 12, 16, 38, 78 en 104 weken worden de effectmaten vragenlijsten thuis door de patiënt ingevuld. Patiënt en RV blijven gedurende de evaluatie periode ‘blind’ voor de gegeven behandeling. Nota bene: De studie verloopt zoals eerder vermeld volledig parallel met de Sciatica-PLDD-Trial, waarbij dezelfde researchverpleegkundigen betrokken zijn. Het enige verschil betreft het feit dat voor laatstgenoemd onderzoek niet wordt gestreefd om de patiënt en researchverpleegkundige 'blind' te houden.


3

Onderzoeksopzet

3.1

Organisatie

Groep A Direct na informed consent per centrum zullen de patiënten in deze groep zo snel mogelijk en binnen maximaal 4 weken geopereerd worden. De loting vindt plaats op de operatiekamer. De planning van de ingreep wordt gecoördineerd door de research verpleegkundige/ projectleider in overleg met verpleegafdeling en de operatiekamer organisatie. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management van het operatiekamercomplex van het desbetreffende ziekenhuis en de opererende neurochirurg of orthopedisch chirurg. De patiënt wordt in principe dus opgenomen en geopereerd in het ziekenhuis waar hij/zij zich heeft gemeld met het lumbosacraal radiculair syndroom. Door capaciteits problemen kan een enkele maal een ander deelnemend ziekenhuis geraadpleegd worden. De planning van de ingreep kan, gezien het strakke en volle operatieschema dat in veel ziekenhuizen aanwezig is, voor problemen zorgen. Voor het goed verlopen van deze studie en het bereiken van het doel is het echter van het grootste belang dat de patiënten zo snel mogelijk na informed consent geopereerd worden. Dit laatste betekent waarschijnlijk in een gering aantal gevallen dat extra operatietijd beschikbaar moet komen, en indien niet mogelijk de ingreep in een ander participerend ziekenhuis plaats vindt. Hetzelfde geldt indien er een volle verpleegafdeling is. Vanwege deze laatste punten is coördinatie vanuit het onderzoekscentrum nodig, waarin de projectleider, voor overleg tussen de verschillende disciplines, een belangrijke rol heeft. De projectleider is dan ook gedurende de studie continue bereikbaar voor overleg. Bij afwezigheid van de projectleider is dit de artsonderzoeker onder supervisie van het hoofd van de afdeling neurochirurgie in het LUMC. Groep B Deze patiënten worden evenals de patiënten in groep A zo snel mogelijk geopereerd volgens de micro-endoscopische methode zoals hieronder beschreven. Wordt een ingreep geconverteerd naar een conventionele operatie dan volgt wederom het Intent to Treat principe en zal deze patiënt voor de verdere analyse ingedeeld blijven in groep B. Dit betekent dat de resultaten van deze groep in geval van een relatief grote proportie geconverteerde patiënten dicht komen te liggen bij die van groep A. Voor de betrouwbaarheid van de studie en de latere generaliseerbaarheid van de resultaten is het van belang dat de uitvoerende chirurg ruime ervaring heeft met deze techniek. Dit om de proportie conversie zo klein mogelijk te houden. Conversie is in onze ervaring ( 3 jaar) nog niet voorgekomen (AZG, AZN en LUMC). De verdere organisatie is als beschreven onder groep A.


3.2

Techniek

Groep A Globaal worden in Nederland twee verschillende technieken gebruikt bij de operatie voor een Hernia Nucleï Pulposi. Beide hebben tot doel operatief de beknelde wortel te decomprimeren en een discotomie uit te voeren. Deze technieken zijn niet zo verschillend dat ze een andere benadering vereisen. Een techniek maakt gebruik van een discotomie beiderzijds en de andere techniek beperkt zich tot de kant van afwijkingen en klachten. Verschil in effectiviteit is niet aangetoond. Wel wordt met de sample size berekening rekening gehouden met dit verschil zodat later een homogene groep groot genoeg is. Op een hiervoor gestandaardiseerd formulier zal genoteerd worden welke operatietechniek gebruikt is en wat de bevindingen gedurende de ingreep waren. De techniek wordt summier hieronder beschreven. De hoofdvraagstelling wordt beantwoord door de MED methode te vergelijken met de microscopische ofwel unilaterale transflavale hernia operatie. Om de standaard methode van operatie zo homogeen mogelijk te houden zal de chirurg die de MED methode uitvoert ook de conventionele ingreep uitvoeren. Dit is voor het verloop van de trial en uitvoering van randomisatie op de operatie kamer ook praktischer.

*)Algehele of spinaal anaesthesie. Randomisatie uitslag na openen enveloppe. Doorbellen randomisatienummer aan research verpleegkundige (zonder uitslag randomisatie) en datamanagement. Verificatie niveau met C-boog. Buikligging of salaamhouding. (Para-)Mediane 25-30 mm lange lumbosacrale incisie. Beiderzijds of unilateraal subperiostaal afschuiven spieren en spreiden. Identificatie niveau. Eventueel laminotomie onderrand betreffende overhangende boog. Flavectomie beiderzijds of unilateraal op het niveau van de te verwachten pathologie. Opzoeken pathologie, waarna discotomie beiderzijds of unilateraal met verwijderen van zoveel mogelijk gedegenereerd discusmateriaal nodig openen laterale recessus of foraminotomie. (Indien nodig Vacuüm drain en) sluiten van de wond in lagen. In alle deelnemende klinieken wordt met loepvergroting gewerkt.

Voor de gebruikte techniek van een unilaterale- en een bilaterale discotomie zal later retrospectief gestratificeerd worden. Consequenties voor de effectiviteit zijn er niet gezien de resultaten van eerdere studies waaruit blijkt, dat de verschillende operatietechnieken niet van elkaar verschillen met betrekking tot de pijn in het been. De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerde neurochirurg of orthopedisch chirurg. Het postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur van opname zal per ziekenhuis en regio verschillen. De opnameduur zal variëren van 2 tot 7 dagen. Gestreefd zal worden naar een zo snel mogelijk ontslag naar huis.

Groep B Deze techniek* zal uitgevoerd worden door een in deze techniek ruim ervaren neurochirurg of orthopedisch chirurg. Indien gedurende de operatie blijkt dat conversie noodzakelijk is, wordt dit gestandaardiseerd weergegeven met motivatie. Gedurende beide ingrepen wordt het hernia weefsel gewogen. Het gewicht van het verwijderde discus materiaal wordt samen met andere bevindingen gedurende de operatie genoteerd op een voor de chirurg gestandaardiseerd formulier. *) Algehele of spinaal anaesthesie. Buikligging of salaamhouding. Randomisatie uitslag na openen enveloppe. Doorbellen randomisatienummer aan research verpleegkundige (zonder uitslag randomisatie) en datamanagement. Verificatie niveau met C-boog. (Para-)Mediane lumbosacrale 25-30 mm lange incisie op de plaats waar K-draad de overliggende unilaterale boog aan geeft. Na plaatsen van eerste GuideWire wordt de eerste tubulaire dilator gebruikt om tevens de spier/fascie van de boog deels te verwijderen. Een spierspreidende benadering met behulp van een serie tubulaire dilatoren met steeds toenemende diameter tot maximaal 18 mm geeft de toegang. Hierna wordt de definitieve tubulaire spreider geplaatst. Een tubulaire retractor wordt geinserteerd over de laatste dilator. Discectomie onder microscopische of endoscopische vergroting.(Indien nodig vacuüm drain en) sluiten van de wond in lagen. De wond wordt op vergelijkbare wijze gesloten als in groep A. Dit maakt de mogelijkheid van externe herkenbaarheid van benadering onmogelijk, waardoor de blindheid van patiënt en RV gehandhaafd blijft gedurende follow-up.


4.

Variabelen en effectmaten

4.1

Basaal demografische gegevens

Van alle patiënten worden de gegevens genoteerd ten aanzien van leeftijd, geslacht, nationaliteit, opleiding, beroep, huwelijkse staat, hobby’s, sport, roken, eerdere rugklachten en familie voorgeschiedenis met betrekking tot uitstralende pijn in het been. Tevens wordt de verdere voorgeschiedenis genoteerd, evenals gewicht en lengte voor de Quetelet index (1,2,3). De angst voor chroniciteit die een belangrijke rol speelt wordt apart gemeten middels de McGill Pain Questionnaire.

Werkbeleving Met betrekking tot werkzaamheden/beroep zal middels een 5-punts schaal gevraagd worden naar de mate van tevredenheid met betrekking tot de werkbeleving en middels een gestandaardiseerde arbeidsbelevinglijst.

Voorkeur behandeling Tevens zal voor en na randomisatie gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt met betrekking tot de keuze, conventionele of micro-endoscopische chirurgie. Dit geldt ook de voorkeuren van neuroloog, neurochirurg en huisarts, welke eveneens worden geregistreerd. Dit wordt geregistreerd op een 5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor conventionele operatie’ via ‘geen voorkeur’ tot ‘sterke voorkeur voor micro-endoscopische operatie’.

Verwacht/voorspeld herstel Voorafgaand aan de operatie wordt de patiënt en behandelend chirurg gevraagd naar de verwachte mate van herstel op 8 weken na operatie (mbv 7-punts Likertscore en Rolandschaal). Recente literatuur beschrijft een verband tussen, in het bijzonder, te hoog gestemde verwachtingen voor operatie en lagere tevredenheidsscores achteraf. De patiënten krijgen na de eerste invulling van de Roland en VAS-pijn tevens de vraag om het verwachte herstel weer te geven door deze score op deze functionele en pijn schaal te voorspellen.

4.2

Klinische gegevens

Behoudens de hieronder genoemde aandoening specifieke vragen en klinische onderzoek gegevens, zullen nog een aantal tractus anamnese gegevens genoteerd worden evenals dat er een basaal lichamelijk onderzoek (tensie, longen, hart en buik) uitgevoerd zal worden, tenzij de anamnese een uitgebreider onderzoek rechtvaardigt. De gegevens van de operatie worden op een standaardformulier genoteerd door de operateur. Anamnese Duur klachten in weken

(n weken)

Plotseling ontstaan

(ja/nee)

Paroxysmaal klachten

(ja/nee)

Dermatoom uitstralende pijn

(L4, L5, en/of S1, onduidelijk), (rechts/links)

Invloed drukverhogende momenten

(ja/nee) 13

LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

Invloed van zitten op pijn

(meer/minder)

Invloed van staan

(meer/minder)

Invloed van lopen

(meer /minder)

Beenpijn t.o.v rugpijn,

( >, =, of <)

Trauma

(ja/nee)

Krachtsverlies

(ja/nee)

Gevoelsverlies per dermatoom

(L4, L5, en/of S1 of lager),

koud gevoel

(ja/nee)

Mictiestoornis

(ja/nee)

Veel van de hier gestelde vragen komen in de McGill-DLV vragenlijst (4,5,6) voor die alleen tijdens het eerste bezoek samen met de research verpleegkundige worden ingevuld.

Neurologisch onderzoek Antalgische houding

(ja/nee)

Verstreken lordose

(ja/nee)

Scoliose

(ja/nee)

Proef van Kemp

(negatief/pijn rug/pijn been)

Handgreep van Lasègue

(gradering van 0-90 gr. of negatief)

Gekruiste Lasègue

idem

Omgekeerde Lasègue

(positief/negatief)

Bragard

(positief/negatief)

Vinger-grond afstand

(gemeten in cm)

Kniepeesreflex

(+4/+3/+2/+1/0/-1/-2/-3/-4)

Achillespeesreflex

idem

Kracht M.Quadriceps

MRC gradering

M.Tibialis Anterior

idem

M.Peronaei

idem

M.Extensor Hall. Long.

idem

M.Triceps Surae

idem

Trendelenburg

(ja/nee)

Sensibiliteit middels watje

( L4 dermatoom ja/nee)

en scherp stokje

( L5 dermatoom ja/nee) ( S1 dermatoom ja/nee) ( S2 en lager ja/nee)

Het neurologisch onderzoek zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de research verpleegkundige uitgevoerd en genoteerd worden op een standaard formulier.


4.3

Pijn

Pijn kan op vele manieren gemeten worden. Als belangrijkste secundaire effectmaat naast de kwaliteit voor leven is gekozen voor de pijnintensiteit in het been. Tevens zal bij de start van de studie en het einde van de follow-up de pijnkwaliteit gemeten worden.

Pijnintensiteit De outcome measure voor de belangrijkste klacht is de door de patiënt ervaren gemiddelde pijnintensiteit in het been over de week voorafgaande aan de polikliniek bezoek. Tevens zullen de VAS voor de pijnintensiteit in de rug en de VAS voor de globale pijnintensiteit in been en rug gecontroleerd worden (18,19,20,21,22). De pijnintensiteit wordt gemeten met de 100 mm horizontale Visueel Analoge Schaal (VAS). De patiënt heeft geen inzage in de tijdens het vorige bezoek aangegeven pijnscore. De twee polen van de lijn zijn bij 0 mm “geen pijn” en bij 100 mm “de vreselijkste pijn die ik me kan voorstellen”.

Pijnkwaliteit Voor het meten van de verschillende kwaliteiten van de door de patiënt ervaren pijn wordt gebruik gemaakt van de Nederlandstalige McGill-Pain Questionnaire (6) zoals opgesteld door R.J.Verkes, K. Vanderiet, H. Vertommen, W.A. van der Kloot en J. van der Mey. Deze zal door de patiënt ingevuld worden tijdens het eerste bezoek en de policontrole na één jaar en de schriftelijke controle na twee jaar. Behoudens de grote hoeveelheid belangrijke anamnestische gegevens is er mogelijk sprake van enige prognostische waarde met betrekking tot het affectieve deel van de Pain Rating Index (PRI). De vragenlijst wordt gedurende de overige polikliniekbezoeken niet ingevuld om de hoeveelheid effectmaten beperkt te houden evenals de door de patiënt in te vullen gegevens.

4.4

Kwaliteit van leven

Voor het meten van de kwaliteit van leven kan onderscheid gemaakt worden in generieke schalen, die voor patiënten met verschillende aandoeningen gebruikt kunnen worden, zodat de scores met elkaar vergeleken kunnen worden, en ziektespecifieke vragenlijsten, die als voordeel hebben dat ze gevoeliger zijn voor veranderingen in de tijd. In deze studie zullen beide vragenlijsten gebruikt worden. Tevens zullen utiliteiten gemeten worden ten behoeve van de kosten-utiliteiten analyse.

4.4.1

Short Form 36 (SF 36)

Als generieke vragenlijst zal de Short Form 36 (23, 24, 25, 26,27) gebruikt worden. De lijst is voor de patiënten makkelijk in te vullen, thuis of in de wachtkamer. Tevens is deze vragenlijst al meerdere malen toegepast en gevalideerd in interventie studies met betrekking tot wervelkolom pathologie. De vragenlijst betreft de analyse van de algehele functionele status van de patiënten. De vragen zijn onderverdeeld in acht zuilen: 1) lichamelijk functioneren, 2) lichamelijke rolbeperkingen, 3) emotionele rolbeperkingen, 4) sociaal functioneren, 5) somatische pijn, 6) algemene geestelijke gezondheid, 7) vitaliteit en 8) algemene gezondheidsbeleving. Deze zuilen zijn verdeeld over elf vragen en geven een score van 0 “ongezond” tot 100 “optimale gezondheid”. Deze vragenlijst wordt niet bij ieder polikliniek bezoek ingevuld maar om de drie maanden.


4.4.2

Roland Disability Questionnaire for Sciatica (Primaire uitkomstmaat)

Als ziektespecifieke vragenlijst zal de in 1995 voor het lumbosacraal radiculair syndroom gemodificeerde Roland Questionnaire (28,29,30,31) gebruikt worden. In het verleden werd de niet gemodificeerde vorm vooral gebruikt voor lage rugpijn trials. De vragenlijst is kort en wordt door een, met betrekking tot de lage rugproblematiek, belangrijke onderzoeksgroep in Washington gebruikt als ziekte specifieke gezondheidsgerelateerde Quality of Life factor. Voor de beantwoording van de studievraagstelling en voor de sample size berekeningen wordt deze ziektespecifieke functionele score als primaire uitkomstmaat gebruikt (28,29,30,31,41,42). Deze 23punts functionele assesment vragenlijst wordt vaak gebruikt voor lage rugpijn en LSRS studies. De belangrijkste hiervan is de Maine Lumbar Spine Study, waarvan recent de 5 jaar follow-up resultaten zijn gepubliceerd (42). De score kan variëren van 0 tot 23, waarbij een simpele ongewogen optelling van items, beantwoord door de patiënt, de mate van invaliditeit in het dagelijkse leven weergeeft. Patiënten met een hoge score ten tijde van de baseline meting hebben een ernstig invaliderend lumbosacraal radiculair syndroom. In de uitgevoerde validiteits studie (29) blijkt er van verbetering kan worden gesproken bij 6.6 punten verschil ten opzichte van baseline. Herstel wordt gedefinieerd indien er minimaal 11 punten verschil wordt gemeten ten opzichte van baseline.

Een verschil in behandeling wordt gedefinieerd; 

indien er ten minste 2-4 punten verschil is in score-verbetering ten opzichte van baseline en dit continue blijft. (niet gebruikt in deze trial)

In de Maine Lumbar Spine Study wordt chirurgie voor LSRS vergeleken met een afwachtend (niet-chirurgisch beleid). De resultaten van deze niet gerandomiseerde studie lieten een continu verschil in herstel van 4 punten zien in het eerste jaar (41), in het voordeel van chirurgie. Dit continue verschil van 4 punten wordt ook in de Sciatica Trial gebruikt voor de sample-size berekeningen, hoewel de baseline metingen in beide groepen sterk verschilde in de niet gerandomiseerde Maine Lumbar Spine Study.



4.4.3

indien er minimaal 20 % verschil in herstel (11 punten) tussen beide behandelarmen wordt waargenomen.

Gezondheidstoestand gerelateerde utiliteiten

Voor de aan het eind van de studie uit te voeren kosten-utiliteiten analyse zal gebruik gemaakt worden van de EuroQol (32, 33, 34, 35). Door deze utiliteiten te meten ontstaat er een speciale vorm van kosten-effectiviteiten analyse waarin de gemeten maat wordt uitgedrukt in zogenaamde kosten per -Quality adjusted life years-(QALY’s) van de ene behandeling ten opzichte van de andere, dus minder effectieve behandeling. Deze QALY’s worden bepaald aan de hand van de gemeten EuroQol. Evenals de beoordeling van de patiënt, en de VAS score, voor de gemiddelde pijn in het been gedurende de afgelopen week, is de EuroQol een belangrijke uitkomstmaat, die gedurende elk polikliniek bezoek door de research vepleegkundige aan de hand van het interview bepaald wordt. De maten worden in een getal uitgedrukt van 0,0 (de slechtste gezondheidstoestand die een patiënt zich kan voorstellen) tot 1,0 (optimale gezondheid). Tevens is de EuroQol een effectmaat die gebruik maakt van de utiliteiten van de algemene bevolking en is deze makkelijk thuis in te vullen. Dit in tegenstelling tot de Time Trade Off (TTO) en de eveneens in deze studie niet gebruikte Standard Gamble (SG) welke als nadeel hebben dat ze voor de meeste patiënten ingewikkeld zijn en tijdrovend voor de research verpleegkundige. De EuroQol zal gedurende de eerste 4 weken na randomisatie 1 maal per week herhaald worden. Deze frequente EuroQol meting gedurende de eerste 4 weken is gekozen om de veranderingen in kwaliteit van leven, die juist in deze periode vaak optreden door operatie goed te registreren. In deze EuroQol is ook een VAS voor kwaliteit van leven opgenomen. Deze is weliswaar nog niet gevalideerd maar kan na transformatie via de formule U=1-(1-VAS) .gezet worden in utiliteiten van de algemene bevolking.


4.5

Beoordeling resultaat patiënt

Ervaren herstel Een belangrijke secundaire uitkomstmaat is het ‘ervaren herstel’. Gedurende ieder follow-up polikliniekbezoek zal de patiënt zijn beoordeling geven van het resultaat van de behandeling op een 7punts Likert schaal. Deze varieert van “geheel hersteld” tot “erger dan ooit”. In principe geeft dit de (on)tevredenheid van de patiënt weer en wordt dit beschouwd als belangrijkste secundaire maat. Naast de patiënt zal de RV deze score gebruiken voor de beoordeling van het resultaat. 1 2 3 4 5 6 7

Volledig herstel van klachten (goed resultaat) Bijna volledig herstel van klachten (goed resultaat) Enig herstel van klachten Klachten gelijk gebleven Enige verslechtering van klachten Ernstige verslechtering van klachten Klachten erger dan ooit

“Sciatica-Frequency-and- Bothersome-Index” De in de Maine Lumbar Spine Study gebruikte “Sciatica-Frequency-and- Bothersome-Index” zal in deze studie door de patiënt ingevuld worden. Dit is een schaal van 0 tot 6 welke de frequentie (0=nooit en 6=altijd) en de hinderlijkheid (0=niet hinderlijk en 6= extreem hinderlijk) van rug- en beenklachten meet. Door de som van 4 symptoom vragen ontstaat 2 indexen van 0 tot 24. De vier vragen zijn: 1) beenpijn; 2) tintelingen en/of dood gevoel in been; 3) zwakte van been of voet; 4) pijn in de rug of been tijdens zitten.

4.6

Radiologische evaluatie en MRI protocol

De enige anatomische maat in de follow-up van de aandoening is de MRI van de lumbosacrale wervelkolom. Bij alle patiënten zal behoudens de diagnostische MRI zonder gadolinium, een evaluatie van de discus- en wortelafwijkingen plaatsvinden 12 maanden na de operatie met Gadolinium. MRI-protocol advies:

1 sagittaal T1 spin echo

(4 mm coupes; interslice gap 0,4 mm)


2 sagittaal T2 turbo spin echo (4 mm coupes; interslice gap 0,4 mm) 3 transversaal T1 spin echo (4 mm coupes; interslice gap 0,4 mm) 4 transversaal T2 (4mm coupes; interslice gap 0,4 mm) 5+6 na gadolinium injectie worden 1 en 3 herhaald

Ieder ziekenhuis kan een eigen protocol hanteren met betrekking tot de uitvoering van de MRI. Bovenstaand protocol dient slechts als een leidraad. De MRI afbeeldingen zullen met betrekking tot de discusafwijkingen en wortelproblematiek volgens de voor de (neuro)radioloog van het desbetreffende ziekenhuis bekende verslaglegging beschreven worden. Van elke afgebeelde discus wordt in ieder geval beschreven of deze normaal is, bulging, een hernia of een sequester laat zien. Betreffende wortelcompressie moet in ieder geval beschreven worden of de wortel nog zichtbaar is en zo ja, of er nog epiduraal vet rondom de aanwezig is.

4.7

Re-operatie incidentie

In veel studies met betrekking tot wervelkolom chirurgie wordt re-operatie als een zeer slecht resultaat van de eerste operatie beschouwd en aldus gebruikt als effectmaat. In deze studie kan deze ook nu belangrijke effectmaat prima gebruikt worden en is deze ook essentieel omdat de afweging later voor de MED hier mede van afhangt.

4.8

Kosten

Om inzicht te krijgen in de zorgvraag, arbeidsparticipatie en direkt-medische-kosten en indirekte-nietmedische- kosten wordt een vragenlijst ingevuld tijdens een interview met de patiënt en worden de gemaakte kosten genoteerd door de patiënt in een dagboek. De direct medische kosten worden geschat op basis van de kostenplaatsmethode. Ten aanzien van het productieverlies zal gekozen worden voor een benadering die het midden houdt tussen de “frictiekosten” en anderzijds de “human capital approach”. Aan de patiënt wordt toestemming gevraagd om het totale bedrag aan gemaakte kosten tijdens de studieperiode op te mogen vragen bij de verzekeraars. Hierbij zal niet gekeken worden waaraan het uitgekeerde bedrag besteed is. Door deelname aan het studieprotocol gemaakte extra kosten ten opzichte van de dagelijkse praktijk zullen verrekend worden. Het gaat dan in het bijzonder om de extra polikliniekbezoeken en de toegevoegde MRI, tenzij een MRI op indicatie tussendoor verricht wordt. Voor een verdere beschrijving van de kostenberekening wordt verwezen naar de analyse (paragraaf 7.1.2) (32,33,34,39) De patiënten wordt gevraagd een dagboek bij te houden met betrekking tot de financiële aspecten van de gevolgen van het lumbosacraal radiculair syndroom en de behandeling hiervoor. Hierin (zie bijlage 8) zal gevraagd worden naar 1)-bezoeken aan huisarts, 2)-fysiotherapeut, 3)-de specialist, 4)alternatieve geneeswijzen, 5)- ziekenhuis opnames in dagen, 6)-pijnmedicatie; dosering en frequentie van inname, 7)-ziektedagen met betrekking tot werk, 8)-kosten productie verlies en eventueel vervangende kracht, en 9)- extra reiskosten vanwege het lumbosacraal radiculair syndroom. Veel aandacht wordt gegeven aan het registreren van het moment van werkhervatting en het type fysiotherapeutische begeleiding wat is toegepast.


4.9

Evaluatie patiënt door onderzoeker

Voor de beoordeling van de patiënt door de onderzoeker zal gebruik gemaakt worden van de functioneel economische PROLO-schaal (40) en de Likert 7-punts beoordeling, die in het verleden gebruikt is voor studies naar lumbale spondylodese operaties. Deze schaal zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de neurochirurg en de research-verpleegkundige afzonderlijk van elkaar ingevuld worden. De RV is blind voor de gegeven behandeling en zal dat gedurende volgende patiënt contacten ook blijven tot het laatste contact.


4.10

Complicaties

Een nauwkeurige complicatie registratie zal bijgehouden worden door de neurochirurg en researchverpleegkundige. Hierin zal gevraagd worden naar 1) infecties, onder te verdelen in -oppervlakkige wondinfecties- en -diepe wondinfecties zoals discitis-, en gerelateerde urineweg infecties, 2) postoperatief hematoom en 3) toename neurologische uitval te wijten aan ingreep, en 4) nadelige consequenties van medicatiegebruik zoals maagklachten, urineretentie etc. Tevens zal de chirurg gevraagd worden naar problemen tijdens de ingreep zoals durascheurtjes met liquorlekkage, of een opening op het verkeerde niveau. Ook als dat gedurende de ingreep is gecorrigeerd. Het geopereerde niveau zal gecontroleerd worden op de postoperatieve MRI. Vermeldingen in de literatuur betreffende operaties op een ander niveau (bijv. L4L5 in plaats van L5S1) zullen in deze studie geverifieerd worden. Gepoogd zal worden het ontstaan van chronische pijnklachten in rug en of been, ten gevolge van de operatie, vast te leggen en te analyseren welke prognostische factoren van belang zijn bij deze subgroep. Het belang is duidelijk. Deze subgroep patiënten (na operatie genoemd het “failed back surgery syndrome” en in deze studie het “failed back syndrome” genoemd) veroorzaken momenteel een groot deel van de indirecte kosten op de lange termijn. Definiëren van deze subgroep is echter moeilijk, evenals de beoordeling wanneer pijnklachten chronisch genoemd worden. In dit protocol zal hier niet verder op worden ingegaan en wordt de “ failed back” als complicatie van de behandeling gezien. In dit kader verwachten de onderzoekers dat de postinterventie lage rugproblematiek met de minimaal invasieve methoden een lagere incidentie heeft en ook minder intens.

4.11

Evaluatie van effectparameters

Controle van alle patiënten vindt plaats volgens onderstaand tijdschema. Frequente controle middels vragenlijsten wordt de eerste 3 maanden uitgevoerd, waarin de grootste veranderingen wellicht optreden. De controle na 4, 8 weken, 6 en 12 maanden wordt verricht door de ‘ blinde’ onderzoeker. De patiënten worden op deze en de andere controle momenten gezien door de researchverpleegkundige, die de ingevulde vragenlijsten ontvangt, de VAS-pijnscore in het been in een interview afneemt en de patiënten lichamelijk onderzoekt op het nog aanwezig zijn op radiculaire prikkeling en/of uitval. Tevens zal de researchverpleegkundige de PROLO schaal in vullen. Het interview zal ongeveer een half uur in beslag nemen inclusief een kort neurologisch onderzoek. Tevens zal de research verpleegkundige gevraagd worden de complicaties te registreren. Het controle bezoek aan de chirurg na 8 weken zal eveneens 30 minuten in beslag nemen, zodat de patiënt ongeveer één uur op de polikliniek verblijft op week 8. In onderstaand tijdschema wordt met week -xbedoeld de start van de studie en de intake. Dit is op deze manier genoteerd omdat de patiënten op verschillende momenten voor de randomisatie (d.i. week 0) na het begin van de pijnklachten zich kunnen melden. De follow-up bezoeken staan vermeld in weken na de randomisatie. De periode van (vier en) acht weken na randomisatie wordt als belangrijkste meting gezien ter evaluatie van het vroege effect van operatie, zodat op basis van deze termijn deels de vraagstelling beantwoord zal worden. De registratie en invoer worden verricht met behulp van ProMISe. Data-invoer kan via internet per ziekenhuis ingevoerd worden. Momenteel bestaat er ervaring met het gebruik van dit systeem (Ronald Brand) bij de RV en wordt nagenoeg dezelfde datastructuur gebruikt met follow-up momenten.


TIJDSCHEMA EFFECTPARAMETERS Week

RV

RV

x

0

Voorkeur behandeling door patiënt

v

v

Voorkeur behandeling door neuro/nech

v

v

Neurologisch onderzoek door rv

v

Ervaren herstel door pt mbv 7p Likert schaal

v

2

4

RV 6

12

26

RV 38

52

78 104

v

v

v v

v

8

RV

v

Beoordeling herstel door rv/arts mbv 7p Likert

v

v v

v

v

v v

v

v

v

v v

v

v

v

v

v

v

v

v

Prolo door rv / arts

v

VAS-pijn

v

v

v

v

v

v

v

v v

v

v v

Roland

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

McGill

v

Rand (SF) 36

v

EuroQol

v

SFB Index

v

v

v

v

v

Tevredenheid mbt werkbeleving

v

v

v

v

Kostendagboek

v

MRI - lwk door radioloog / nech

v

v

v v v

v

v

v

v

v

v v

v

v

v

v v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

v

Operatie

v

Complicaties

v

v

v

v

v

Referenties 1-Gijsel WP. La Statistique et la biometrie de la croissance. Orthodonte Francaise 1974; 45(1): 643-77. 2-Hunt JN, Cash R. Energy density of food, gastric emptying and obesity. Lancet 1975; 2(7941): 905-6. 3-Hortobagyi T, Israel RG. Sensitivity and specificity of the Quetelet Index to assess obesity in men and women. European J. of Clinical Nutrition 1994; 48 (5): 369-75. 4-Melzack R. The McGill Pain Questionnaire:Major properties and scoring methods. Pain 1975;1:277-99 5-Verkes RJ, Van der Kloot WA. The perceived structure of 176 pain descriptive words. Pain 1989;38:219-229 6-Kloot WA, Vertommen H. De MPQ-DLV. Een nederlandstalige versie van de McGill Pain Questionnaire. Achtergronden en Handleiding. Uitgeverij Swets en Zeitlinger te Lisse. 1989 7-Haerer AF Hoofdstuk 47: Lesions causing low back pain with lumbosacral radiation. DeJong?s The Neurological Examination. 5th ed. Philadelphia: Lippincott; 1992:596-602 8-Kemp A. Een nieuw symptoom bij prolaps van de tussenwervelschijf. NTVG 1950;94.II:1750-1755. 9-Forst JJ. Contribution a l?étude clinique de la sciatique. Thèse pour le doctoral en medecine. 1881. 10-Wilkins RB Lasègue?s sign. Arch. Neurol. 1969;21:220-221. 11-Fajerstajn J. Ueber das gekreutzte Ischiasphaenomen. Wiener Klin. Wochenschr. 1901; 14:41-47. 12-Dyck P The femoral nerve traction test with lumbar disc protrusions. Surg. neurol. 1976;3:163-166. 13-Woodhall B, Hayes GJ. The well-leg raising test of Fajerstajn in the diagnosis of ruptured lumbar intervertebral disc. J. Bone. Joint Surg. 1950;33A:786-792.


14-Gill K. Krag MH Repeatability of four clinical methods for assessment of lumbar spinal motion. Spine 188; 13: 51-53. 15-Moll JMH, Wright V. Normal range of spinal mobolity. An objective clinical study. Ann. Rheum.Dis. 1971;30:381-386 16-Bronisch FW. Die Reflexe und ihre Untersuchung in Klinik und Praxis. 4 ed Stuttgart: Georg Thieme Verlag ;1973;100. 17-Medical Research Council Aids to the examination of the peripheral nervous system. Memorandum. London: Her majesty?s stationery office; 1975:62. 18-Scott J., Huskisson EC. Graphic representation of pain. Pain 1976;2: 175-184. 19-Huskisson. Measurement of pain. Lancet ii (1974) 1127-1131. 20-Joyce CRB, Zutshi DW. Comparison of fixed interval and Visual Analogue Scales for rating Chronic Pain. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1975;8: 415-420. 21-Melzack R, Katz J. Pain measurement in persons in pain. Textbook of Pain. 22-Collins SL, Moore A. The visual analogue pain intensity scale: what is moderate pain in millimetres? Pain 1997;72: 95-97. 23-Ware JE, Sherbourne C. The MOS 36-item short-form survey(SF 36): Conceptual framework and item selection. Med.Care 1992;30:473-483. 24-van der Zee K, Sanderman R. De psychometrische kwaliteiten van de MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36) in een Nederlandse populatie. T. Soc. Gezondheidsz. 1993; 71: 183-191. 25-Brazier JE, Harper R. Validating the SF-36 health survey questionnaire: new outcome measure for primary care. BMJ 1992;305: 160-64. 26-Aaronson NK, Acquadro C. International quality of life assesment (IQOLA) project. Quality of Life Research. 1992; 1: 349-51. 27)-Stansfeld SA, Roberts R. Assessing the validity of the SF-36 General Health Survey. Quality of Life Research 1997;6:217224. 28-Roland M, Morris R. A study of the natural history of backpain. I: Development of a reliable and sensitive measure of disability in low-backpain. Spine 1983;8:141-4. 29-Patrick DL, Deyo RA. Assessing health related quality of life in patients with sciatica. Spine 1995;20:1899-909. 30-Deyo RA. Comparitive Validity of the Sickness Impact Profile and Shorter Scales for Functional Assessment in Low-Back Pain. Spine 1986; 11: 951-954 31-Gommans I, Koes BW. Validity and responsiveness of the dutch adaptation of the Roland Disability Questionnaire. Low Back Pain. Editors: Tulder MW, Koes BW, Bouter LM. EMGO 1996; 57-70 32-Torrance GW. Measurement of health state utilities for economic appraisal. A review. J. of Health Economics 1986;5: 1-30. 33-Drummond MF, Stoddart GL. Methods for the economic evaluation of health care programmes. Oxford University Press, Oxford, 1987 34-EuroQol Group. EuroQol: A new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16:199-208. 35-Gold MR et al (eds). Cost-effectiveness in Health and Medicine. Oxford University Press, New York, 1996. 36-Fairbank JCT, Davies JB. The Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire. Physiotherapy 1980;66:271-3 37-Baker DJ, Pynsent PB The Oswestry Disability Index revisited: its reliability, repeatabilty and validity, and a comparison with the St. Thomas Disability Index. In Roland MO (eds) Back Pain. New York: Manchester University Press, 1989; 175-86 38-Kruijk R. Facet en wortelblokkade bij het chronisch lumbo-radiculair syndroom Thesis Rotterdam 1994;58-64. 39-Rutten F.H., Ineveld BM. Kostenberekening bij gezondheidszorgonderzoek. STG Rijswijk 1993. 40-Prolo DJ, Oklund SA. Toward uniformity in evaluating results of lumbar spine operations. Spine 1986; 11:601-606. 41-Atlas SJ, Deyo RA. The Maine Lumbar Spine Study, part II. 1-Year Outcomes of Surgical and Nonsurgical Management of Sciatica. Spine 1996; 15: 1777-1786. 42-Atlas SJ, Keller RB, Deyo RA. Surgical and non-surgical Management of Sciatica Secondary to a Lumbar Disc Herniation. Five-Year Outcomes from the Maine Lumbar Spine Study. Spine 2001 15; 26(10): 1179-1187.


5.

Vroegtijdige beëindiging studie

Patiënten hebben het recht de verdere follow-up te weigeren. Getracht zal worden de reden te achterhalen en eventueel nog schriftelijke follow-up te verkrijgen. Andere redenen voor vroegtijdig stoppen zijn overlijden, vertrek naar het buitenland of een ernstige comorbide aandoening. Bij de laatste twee redenen kan ook getracht worden een aantal schalen via schriftelijke of telefonische beantwoording in ons bestand te verkrijgen.

6.

Steekproefgrootte

In het huidige onderzoek worden de effecten van conventionele chirurgie, na minimaal 8 weken klachten, en een micro-endoscopische discectomie bij de lumbosacrale HNP qua pijnvermindering na acht weken en een jaar vergeleken in een gerandomiseerde parallelle groepen design (1,2,3,4). De onderzoekshypothese is dat een micro-endoscopische operatie (kosten-)effectiever is dan een conventionele operatie na minimaal 8 weken beenpijn. De micro-endoscopische discectomie zal in het bijzonder in een vroeg gunstig effect moeten resulteren, willen we dit als therapie na meer dan 8 weken beenklachten boven de conventionele operatie rechtvaardigen. Daarom is gekozen voor de periode acht weken na randomisatie als meetpunt om de vraagstelling te beantwoorden. Dit is in de meeste ziekenhuizen ook de normale controletermijn na operatie, waarna de oude werkzaamheden van de patiënt weer hervat worden in de conventionele groep. In de micro-endoscopische groep zal de werkhervatting wellicht eerder gestart worden. Beide groepen zullen gestimuleerd worden hun werkzaamheden eerder te hervatten dan deze termijn. De verwachting is dat de effecten na 6-12 maanden follow-up “gelijk” zullen zijn. De resultaten van deze studie zijn gebaseerd op het korte termijn effect van chirurgische interventie en zal een trade-off worden tussen een sneller herstel van beenpijn in de MED groep versus een voordeel in kosteneffectiviteit voor de conventioneel geopereerde patiënten. Tevens zal een mogelijk voordeel op de korte termijn afgewogen worden door een hypothetisch vergrote recidief kans op de langere termijn. Om deze reden wordt voor de steekproefgrootte niet geconcentreerd op alleen de korte termijn resultaten, maar is het op langere termijn (dis)functioneren minstens zo belangrijk. De primaire effectmaat is de functionele beoordeling (Roland Disability Questionnaire for Sciatica) door de patiënt. De sample size wordt berekend aan de hand van deze score gemeten gedurende 12 maanden follow-up. Er wordt geconcludeerd dat er een verschil in effect aanwezig is indien de micro-endoscopische behandeling ten minste 20 % meer goed resultaat heeft acht weken na randomisatie dan de conventionele arm. De aanname is dat na acht weken ten minste 60 % van de patiënten die conventioneel geopereerd zijn een goed resultaat hebben. Dit betekent dat er een verschil in behandeling aangetoond is indien de micro-endoscopische discectomie ten minste 80 % van de patiënten een goed resultaat heeft 8 weken na operatie. De voor deze steekproefgrootte berekening gebruikte getallen zijn afgeleid van de Maine Lumbar Spine Study 1 en 5 jaar resultaten. Het verschil in de Roland score verbetering tussen de chirurgische en conservatieve groep veranderde niet tussen 3 en 12 maanden follow-up, en kan over het eerste jaar als gemiddeld worden beschouwd. Chirurgie is een gerechtvaardigde behandeling wanneer de verbetering minimaal 4 punten meer is dan de verbetering van de conservatieve arm en constant is in de tijd. Voorwaarde is dat de gemiddelde verbetering minimaal 11 punten bedraagt op dezelfde Roland score. Dit constante verschil in beschouwing genomen met een gemiddelde standaard deviatie=10 (ref. 42; tabel 2) leidt tot 140 patiënten per behandel-arm indien we een power van 90 % met =0.05 willen bereiken. Rekening houdend met 8 % loss to follow-up moeten 300 patiënten (150 per arm) geincludeerd worden in deze studie. Daar in de conventionele arm twee verschillende methoden van 23 LUMC/ The Sciatica-MED Trial/ Spine Intervention Prognostic Study Group

operatie gebruikt worden is een correctie ter discussie. Het betreft 150 unilateraal transflavaal geopereerde patiënten in de conventionele arm. De bilateraal geopereerde patiënten worden wel op dezelfde wijze geanalyseerd zodat uiteindelijk meer dan 300 patiënten gerandomiseerd zullen worden. Dit is gezien het jaarlijks uitgevoerde aantal lumbale hernia operaties door de deelnemende centra haalbaar. Hierbij wordt rekening gehouden met een slechts 1/3 deelname van potentiële randomisatie patiënten.

7.

Analyse

7.1

Kosten-effectiviteitenanalyse

Gezien de doelstelling van dit onderzoek zal een afwezig verschil in effectiviteit na acht weken mogelijk gecorreleerd zijn met een niet significant verschil gemeten in de secundaire effectmaten van kwaliteit van leven- en -disabilty. Kosten-effectiviteiten analyse middels deze variabelen zou hypothetisch ten gunste komen van het micro-endoscopische beleid. Om een zuiver antwoord te kunnen geven op de vraag of de micro-endoscopische discectomie kosten-effectiever is dan de nu gebruikte operatieve behandeling zal tevens een kosten-utiliteiten analyse uitgevoerd worden. Indien de micro-endoscopische discectomie inderdaad het beoogde gunstige effect heeft zal dit waarschijnlijk ook gecorreleerd zijn met een significant verschil in de kwaliteit van leven effectmaten. En geeft dit vanzelfsprekend een ander resultaat met betrekking tot de kosten-effectiviteitenanalyse. 7.1.1 Effectiviteiten-analyse De primaire effectmaat zal de beoordeling van de patiënt op Rolandschaal zijn. Deze dient de vraagstelling van de studie te beantwoorden. Voor de kosten-effectiviteiten analyse zal vooral gebruik gemaakt worden van de volgende secundaire effectmaten: 1)-Short Form-36 score, een generieke gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst en 2)-De beoordeling door de patiënt op een 7-punts Likert schaal. Voor de uit te voeren kosten-utiliteiten analyse wordt gebruik gemaakt van QALY’s (Quality Adjusted Life Years), afgeleid van de secundaire effectmaat EuroQol, welke is gebaseerd op gemeten utiliteiten van de algemene bevolking.

7.1.2 Kostenanalyse Kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren (QALY) zullen per patiënt worden geschat op basis van EuroQol. De generieke- en aandoeningspecifieke kwaliteitsschalen worden gemeten middels respectievelijk de Short-Form 36 en Roland Disability Questionnaire for Sciatica (zie boven). De verwachting is dat kostenverschillen vooral ontstaan door het type operatie en door een verschil in ernst en duur van de postoperatieve klachten. In de kostenanalyse zullen de maatschappelijke onverdisconteerde kosten gedurende de eerste twee jaar na randomisatie worden geschat. De onderstaande drie kostencategorieën zullen worden onderscheiden. (1)

Kosten van de ziekenhuisopname ten behoeve van de operatie

Hiervoor zal de integrale kostprijs worden bepaald, op basis van een analyse in drie deelnemende regionaal gespreide perifere ziekenhuizen. Voorlopig zullen dat het (Westeinde-), Spaarne-, en het Rijnlandziekenhuis zijn. De financiële afdelingen en de directies van de betreffende ziekenhuizen zijn nog niet benaderd. De drie centra zullen worden geaggregeerd naar rato van het aantal patiënten waarop deze kostprijsanalyse is gebaseerd. Eindresultaat van deze instituutsanalyse zal zijn een schatting van de vaste kosten per opname en de variabele kosten per opnamedag. Gecombineerd met de opnameduur kunnen op basis hiervan voor alle geopereerde patiënten de geïndividualiseerde kosten van ziekenhuisopname worden bepaald.


(2)

Overige medische kosten

Overige medische kosten die zullen worden geschat zijn de kosten voor huisartsen specialistenbezoek, fysiotherapie, ziekenhuisopname en medicatie. Deze zullen door de patiënt worden geregistreerd in een dagboek dat op de meetmomenten gezamenlijk met de researchverpleegkundige wordt doorgenomen. Er is gekozen voor registratie van de dagboekgegevens om bias te voorkomen die optreedt bij registratie van ZIS en statusgegevens. Als kostprijzen zullen tarieven worden gehanteerd. (3)

Niet-medische kosten

Extra uitgaven door de patiënt worden geregistreerd met behulp van het dagboek. Voor het bepalen van de indirecte kosten, zoals van productiviteitskosten, zal in het dagboek ziekteverzuim worden geregistreerd en zal op de meetmomenten door de researchverpleegkundige de werksituatie, de werk-efficiëntie en het brutoloon worden geïnventariseerd. Uitgaande van productieverlies zal deels gebruik gemaakt worden van de Frictiekosten methode en gezien het tijdsbestek van twee jaar en langer zullen ook onderdelen van de Human Capital Approach gebruikt worden. Vooralsnog ligt de nadruk op de Frictiekosten-methode, hoewel er nu een omslag is van een periode van werkeloosheid naar een tekort aan werknemers in een aantal branches. Door het regelmatig medische contact ten behoeve van het onderzoek zullen de overige medische kosten waarschijnlijk onderschat worden, in beide armen van het onderzoek. Er zal geen poging worden ondernomen om hiervoor te corrigeren. In de kosten-effectiviteitenanalyse zullen allereerst de medische en de niet-medische kosten worden vergeleken in een kosten-minimalisatie-analyse. Wanneer geen sprake is van strikte dominantie van één van beide randomisatie-armen zullen de kosten en effecten middels ratio’s met elkaar worden vergeleken. In deze kosten-utiliteiten-analyse zal het verschil in totale kosten gedurende twee jaar worden vergeleken met het verschil in QALY’s gedurende twee jaar (met de utiliteiten van de algemene bevolking op basis van het classificatie systeem van de EuroQol).(4,9) Sensitiviteitsanalyse zal onder andere worden uitgevoerd op de kosten van de ziekenhuisopname ten behoeve van operatie, de kosten van fysiotherapie en de grondslag voor de utiliteiten (EuroQol).

7.2

Data- analyse en synthese

Dit onderzoek vergelijkt de effectiviteit van de micro-endoscopische discectomy ten opzichte van conventionele chirurgie in een gerandomiseerd parallelle groepen design. De efficiëntie van de behandeling zal beoordeeld worden middels een “mixed model analysis of variance”. Tevens zal rekening houdend met verschillen in de opeenvolgende metingen een longitudinale data analyse uitgevoerd worden. De hypothese van deze studie is dat de effectiviteit van een moderne aanpak ten opzichte van een conventioneel operatief beleid op pijnvermindering in het been, acht tot 52 weken na randomisatie effectiever is. Dit vertaalt zich in een minimaal verschil van 20 % herstel beoordeeld door de patiënt via de functionele Roland-schaal. Tevens zullen analyses verricht worden met de secundaire effectmaten voor kwaliteit van leven, VAS pijn in been, VAS pijn in rug, de Sciatica Frequency And Bothersome Index, de disabilty, de (re-)operatie incidentie en de beoordelings-score door de neuroloog en researchverpleegkundige. Behoudens dit proportionele verschil in effectiviteit zal ook een analyse verricht worden naar de snelheid van herstel in beide groepen te meten. In verband met het feit dat er sprake is van meerdere onafhankelijk van elkaar werkende centra, waardoor de in een centrum behandelde patiënten niet onafhankelijk van elkaar zijn zal middels een multilevel analyse hiervoor gecorrigeerd worden. Een


verschil in snelheid van herstel zal zich kenmerken door een significant verschil in de Area under the Curve. Data zullen ingevoerd worden gebruik makend van het Data-analyse bestand ProMise gebruik makend van internet faciliteiten, zodat landelijk in de verschillende ziekenhuizen en bij de researchverpleegkundigen thuis data ingevoerd kunnen worden. De analyses zullen worden verricht op basis van ‘Intent to Treat’. Per subgroep patiënten zal wel gekeken worden wat de factoren zijn die leidden tot een ander te voeren beleid. Evenals bij ‘drop-outs’ of lost to follow-up’ kunnen deze patiënten het best ingedeeld worden via een ‘worst case analysis’. Tevens is conversie tijdens operatie van MED naar Standaard als een failure te beschouwen in deze groep. Deze patiënt blijft in de micro-endoscopische arm maar door mislukte techniek wordt de standaardoperatie uitgevoerd. Echter zal vanwege het Intent-to-Treat principe hiervoor niet gecorrigeerd worden. Om de nevenvraagstelling te kunnen beantwoorden zullen exploratieve subgroep analyses uitgevoerd worden. Dit is een longitudinale studie met herhaalde metingen variantie analyse. De uit te voeren regressie- en sensitiviteits-analyse zijn op momenteel onderwerp van bespreking. Gezien de uitgebreidheid van de studie kan er wat betreft de statistische analyses nog vrij veel veranderen in de tussenliggende periode. Vooral is het interessant om uit zoeken of de, door de Maastrichtse onderzoeksgroep (5) door regressie-analyse, ontwikkelde logaritmische formule, ter voorspelling van welke patiënten geopereerd zouden moeten worden of niet met als variabelen vroege anamnestische en klinische factoren, van toepassing kan zijn op de door dit project verzamelde gegevens. Een herhaalde regressie-analyse ligt binnen de doelstellingen van dit project, waarin tevens de pre- en post-test probability’s en de likelihoodratio (10) met betrekking tot de verschillende pathologische parameters van het verrichtte MRI onderzoek berekend zal worden. De resultaten van de momenteel lopende Sciatica Trial zullen ten tijde van uitvoering van The Sciatica-MAST-Study bekend zijn en gebruikt kunnen worden in de design van de analyse van de laatste trials PLDD en MED. Subgroepen zullen tevoren worden samengesteld op basis van de volgende variabelen: leeftijd; opleidingsniveau; een lange voorgeschiedenis van rugpijn; beenpijn intensiteit; Lasegue; ratio beenpijn/rugpijn; provocatie tijdens zitten; de grootte van de HNP bij MRI onderzoek. Voorkeuren voor één van de twee behandel-strategieen van patiënten en artsen zullen bij deze analyse betrokken worden waarbij tevens de angst van de patiënt voor chroniciteit van pijnklachten betrokken zal worden. Voor deze subgroep analyse zullen minimaal de volgende hypotheses getest worden; 

Hoog opgeleide jonge patiënten (18-40jr.) met een intens LSRS (VAS>70 mm) hebben meer baat met een micro-endoscopische discectomie.



Patiënten ouder dan 40 jaar zijn beter af met een conventionele operatie.



Adipeuze patiënten (Q-index >25) hebben tov overige patiënten meer baat met een microendoscopische discectomie.



Patiënten met provocatie van pijnklachten gedurende zitten en tintelingen in het pijndermatoom hebben meer baat met een micro-endoscopische discectomie.



Patiënten met een discus-sequestraat (MRI) hebben meer baat met een MED.



Patiënten met een mediane discus HNP (MRI) hebben meer baat van een conventionele ingreep.



Patiënten met een hoge tussenwervelruimte hebben meer baat met een microendoscopische discectomie.



Patiënten met een positieve handgreep van Lasègue bij <30 gr zonder rugpijn hebben meer baat met een micro-endoscopische discectomie.

De dataverzameling middels ProMise wordt onder verantwoordelijkheid van Ronald Brand uitgevoerd. Statistische analyse wordt uitgevoerd door Wilco Peul en Profosser Hans van Houwelingen. De kosten analyse wordt uitgevoerd door Wilbert van den Hout.


7.3

Interim Analyse, Tijdpad en Rapportage naar CvZ

Een regelmatige rapportage naar CvZ zal plaats hebben. Jaarlijks zal per rapport beschreven worden wat er binnen het project is gebeurd en naar buiten toe uitgewerkt. Gedurende het eerste jaar zal dit voornamelijk weergeven wat de ontwikkelingen zijn tot op dat moment. Deelname ziekenhuizen en verschillende maatschappen, goedkeuring CME’s, publiciteit en de eerste intake. Daar de studie periode start per 1 april 2004 is de eerste rapportage per 1 november 2004 zinvol. Dan is alleen de voorbereidende periode voorbij waarin slechts de eerste maand patiënten intake heeft plaats gevonden.

Het rapport in november van het tweede jaar (2005) zal tevens een interim analyse weergeven met ongewenste effecten van de experimentele behandelingen. Hiertoe zal een deel van de projectgroep (Sciatica-MAST dus beide trials MED en PLDD) regelmatig bij elkaar komen om de voortgang en de kwaliteit van de studie te bewaken. Tevens kan aan de hand van de patiënten instroom bekeken worden of de gewenste aantallen bereikt worden. Hiertoe zal een schema gehanteerd worden zoals ook in The Sciatica Trial. 

April 2004 start studie, voorbereiding Research Group



April 2004-Oktober 2004 Voorbereidingen binnen LUMC Omzet Databestand van Sciatica naar Sciatica-MAST Centrale toetsing en lokale uitvoering CME Bespreking maatschappen Neurologie, Neurochirurgie en radiologie Installatie Locale coördinatoren Afdelingen en Poliklinieken en CT (PLDD) per ziekenhuis bezoeken Opname structuur Ziekenhuizen inclusief OK complex voorbereiden Publiciteit



Half –eind september 2004 gefaseerde start intake in de eerste ziekenhuizen



1 oktober 2004 daadwerkelijke start patiënten intake



1 november 2004 Rapport CvZ



1 februari 2005 streefdatum deelname alle ziekenhuizen






2006 Overleg Implementatie



1 september 2006 Streefdatum einde intake.






1 juli 2007 Rapportage en Publicatie vroege follow-up resultaten (6 maanden per 1 maart)



2007 Start Implementatie (afhankelijk van subsidie CvZ en Interim resultaten)



1 september 2007 1 jaars follow-up



1 september 2008 2 jaars follow-up


7.4

Implementatie

Zoals onder het tijdpad beschreven zal ook een implementatie traject deel uitmaken van de studie. Dit deel zal separaat gesubsidieerd worden afhankelijk van de vroege resultaten. Hiertoe zal een van dit separaat protocol Disseminatie en Implementatie Plan (DIP-Sciatica-MAST) geschreven worden. Hierin wordt een implementatie plan beschreven voor de MED en PLDD behandeling op Micro, Meso en Macro niveau. Naast de wetenschappelijke weg zal gebruik gemaakt worden van een massamediale vorm van disseminatie en meting hiervan op geaggregeerd niveau van ziekenhuis regio’s. (Niveau Maatschappen en Niveau patiënt). Op verzoek kan de onderzoeksgroep binnen afzienbare termijn een document overleggen. Echter hangt de grootte van dit traject af van de mogelijkheden van een implementatie studie of een proefimplementatie en hier weer van de intracluster coëfficiënt Rho. Gezien de complexiteit van dit geheel kan nu alleen een globaal plan overlegd worden en de toezegging vanuit de projectgroep, dat bij goed resultaat van de MED en PLDD men zich zal inzetten voor dit DIP-Sciatica-MAST.

Referenties hoofdstuk 6 en 7 1) Pocock SJ. Clinical Trials. A Practical Approach. London 1984. Wiley and Sons. 2) Meinert CL. Clinical Trials. Design, Conduct and Analysis. Oxford University Press 1986. 3) Jadad A. Randomised Controlled Trials. BMJ Books 1998 4) Gold MR, Siegel JE. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. Oxford University Press 1996. 5) Vroomen PCAJ. The diagnosis and conservative treatment of sciatica. Thesis Maastricht 1998. 6) WEST-trial. Nog ongepubliceerde gegevens. Persoonlijke communicatie. 7) van Houwelingen J.C., Stijnen Th. Inleiding tot de medische statistiek. Utrecht Bunge 1995. 8) Altman DG. Practical Statistics for medical research. Chapman and Hall. London 1991. 9) Drummond MF, O?Brien BO. Methods for the economic evaluation of health care programmes. 2ed Oxford University Press 1997 10) Sackett DL, Haynes RB. Clinical Epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2ed 1991.


Bijlagen

1.

Kostendagboek patiënt

2. Patiënteninformatie ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek van de

29

32

Sciatica-MED-Trial

3. Toestemmingsverklaring patiënt

4.

Informatie over de proefpersonenverzekering

35

36


Kostendagboek Geachte deelnemer aan het project “The Sciatica-MAST Trial”

U bent naar het ziekenhuis gekomen voor nader onderzoek en behandeling van uw beenpijn. Uw behandelende arts had toen aanwijzingen dat de pijnklachten veroorzaakt werden door een uitstulping van een tussenwervelschijf laag in de rug, een zogenaamde hernia nuclei pulposi. Uw arts heeft u toen uitgelegd dat als er een hernia op de MRI aanwezig is en de pijnklachten langer dan acht weken blijven bestaan u dan in aanmerking komt voor een operatie, waarbij de hernia wordt verwijderd. In datzelfde gesprek werd u duidelijk gemaakt dat het ons niet duidelijk is welke operatie beter is. Een aantal onderzoeken melden een net zo goed resultaat van een micro-endoscopische discectomie ten opzichte van een klassieke operatie. In het kader van het project “The SciaticaMED Trial”, waaraan u deelneemt, willen we weten of de beide behandelingen hetzelfde effect hebben op uw pijnklachten, en welke dan voor de toekomst het nuttigst is. Om een zo goed mogelijke schatting te maken van de eventuele kosten die u maakt en uw eventuele ziekteverzuim vanwege uw pijnklachten in het been en/of rug, zouden we u willen vragen de komende periode tot aan uw volgende polikliniek bezoek deze in dit “Dagboekje” noteren. Tijdens het volgende polikliniek bezoek kunt u dan dit ingevulde boekje aan de researchverpleegkundige geven. Tevens zullen in de toekomst tijdens de periode van minder voorkomende bezoeken regelmatig schriftelijk gevraagd worden om een dagboek rapport. Voor eventuele vragen betreffende de invulling van dit boekje, de andere vragenlijst of het onderzoek zelf kunt u ons altijd op werkdagen bereiken op onderstaand telefoonnummer. Bij voorbaat dank voor de moeite en de tijd die u wilt besteden aan dit onderzoek.

W.C. Peul Neurochirurg Leids Universitair Medisch Centrum


1.

Behandelingen

Wanneer u een bezoek brengt aan huisarts, specialist of een arts gespecialiseerd in alternatieve geneeswijzen, dan kunt u dit aangeven door te turven. Voor langdurige behandelingen geeft u de periode aan. Huisarts

geen

...……………

in praktijk

.....................

aan huis

.....................

telefonisch ..................... Specialisten

geen

neuroloog, neurochirurg, orthopedisch chirurg, of anaesthesist

....…………. .................... ....................

Fysiotherapeut

anders nl.

.............……

geen

...............….

in praktijk

....................

aan huis

....................

Type Fysiotherapeutische begeleiding.

……………..

(Invullen door Fysiotherapeut)

……………… ………………

2.

Extra uitgaven

Hieronder kunt u alle uitgaven (in euro) invullen die u had vanwege uw pijnklachten in de rug en/of in het been of de behandeling daarvan.

eigen bijdrage Hulpmiddelen

geen

totale kosten

onbekend

..........

(zoals krukken, rolstoel,bed, etc) .........................................

..........

.........

........

.........................................

..........

........

........

.........................................

..........

.........

........

.........................................

..........

........

........

Etc.


Medicijnen

geen

........................................

…..... .........

.........

........

........................................

.........

........

.......

.......................................

.........

........

.......

Etc. Overig (reiskosten van uzelf en familie huishoudelijke hulp, vervangende werknemer, lidmaatschap kruisvereniging,etc.) ...................................... ......................................

geen...

........

.........

.......

........

.........

.......

Etc.

3.

Ziekteverzuim

Als U door de pijn in uw rug of in uw been niet of slechts gedeeltelijk heeft kunnen werken, noteer dit dan hieronder. Vakantiedagen hoeft u niet te vermelden. Op/ vanaf

Tot en met

Totale duur van

Vanwege

Vanwege

het verzuim

uw been?

uw rug?

Ja/Nee

Ja/Nee

....-....-20....

....-....-20....

.......uur

...

....

....-....-20....

....-....-20....

.......uur

...

....

....-....-20....

....-....-20....

.......uur

...

....

....-....-20....

....-....-20....

.......uur

...

.....

etc.


Patiënteninformatie ten behoeve van een wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van een micro-endoscopische discectomie (endoscopische operatie) voor een lumbosacrale hernia nucleï pulposi (lage rug hernia), vergeleken met een conventionele operatie Verantwoordelijk onderzoeker W.C.Peul, neurochirurg

Geachte mevrouw, mijnheer, In aansluiting op het gesprek met uw behandelende arts ontvangt u hierbij de schriftelijke informatie met betrekking tot een wetenschappelijk onderzoek waarvoor uw medewerking is gevraagd. Wij vragen u niet onmiddellijk om een beslissing te nemen. Neemt u rustig enige bedenktijd voordat u beslist of u meedoet of niet. Wij raden u aan om uw deelname te bespreken met uw partner, familie, huisarts of anderen. Mocht u behoefte hebben uw vragen voor te leggen aan een arts die niet direct bij dit onderzoek betrokken is, dan kunt u de naam en het telefoonnummer van deze onafhankelijke arts vinden op de laatste pagina van deze informatie. Inleiding U bent op de polikliniek gekomen omdat u een hernia heeft. De pijn in het been wordt veroorzaakt door druk op een zenuwwortel als gevolg van een uitpuilende tussenwervelschijf laag in de rug. Bij het merendeel van de patiënten gaat de pijn na enige weken vanzelf over. Als de pijn niet vanzelf over gaat binnen zes weken, wordt vaak tot een operatie besloten. Of dit wel de juiste behandelwijze is, weten we niet zeker. De “gewone” hernia operatie heeft tot goed resultaat geleid. Andere behandelingen zijn altijd ondergeschikt gebleven aan deze klassieke operatie. Tegenwoordig bestaat de mogelijkheid om deze operatie via een andere toegang te verrichten, gebruik makend van moderne optische middelen. Dit wordt de micro-endoscopische discectomie genoemd. Beide ingrepen worden uitgevoerd via een kleine huidopening. Echter de moderne methode maakt gebruik van een toegang door de rugspier, terwijl de conservatieve operatie langs botstructuren in de rug wordt uitgevoerd. Deze veel belovende ingreep lijkt als voordeel te hebben dat patiënten minder rugpijn zouden hebben en sneller hun oude werkzaamheden en hobby’s/sporten kunnen hervatten. Om uit te zoeken of dit klopt wordt dit onderzoek verricht in samenwerking met ziekenhuizen in Den Haag, Gouda, Delft, Leiderdorp, Alphen a/d Rijn, Heemstede, Haarlem, Groningen, Nijmegen, Tilburg, Alkmaar, Dordrecht, Breda en Leiden. Wij hebben u gevraagd medewerking te verlenen aan een onderzoek met een nieuwe, nog niet bewezen operatie. Voor het verkrijgen van meer informatie over de effectiviteit en juiste indicatie zijn onderzoeken bij patiënten noodzakelijk. Doel van het onderzoek Het doel van het onderzoek, waarvoor wij uw vrijwillige medewerking vragen, is om aan te tonen dat een micro-endoscopische discectomie effectiever is dan een klassieke operatie. Hierbij wordt ook onderzoek gedaan naar de kosten van beide behandelingsmogelijkheden, inclusief indirecte kosten, bijvoorbeeld van de uitkering ziektekosten. Om te weten of bepaalde kenmerken, onder andere van de MRI-scan van belang zijn met betrekking tot de snelheid van het herstel, zal worden gekeken naar de voorspellende waarde van deze kenmerken. Het onderzoek vindt plaats in verschillende ziekenhuizen in Nederland en in totaal zullen 300 patiënten deelnemen.

Opzet van het onderzoek Mocht u besluiten aan dit onderzoek mee te doen, dan worden uw gegevens genoteerd, en door middel van loting tijdens de operatie bepaald welke van de twee behandelingsmogelijkheden u krijgt. U hebt evenveel kans op beide operaties. Om wetenschappelijke redenen wordt het onderzoek ‘blind’ uitgevoerd. Dit wil zeggen dat u wel te horen krijgt wanneer en door wie u geopereerd wordt, maar u krijgt niet te horen welke operatie dat is. In welke groep een patiënt wordt ingedeeld wordt bepaald door loting. Na loting wordt u niet verteld in welke groep u ingeloot bent, ook uw behandelende arts wordt hierover niet geïnformeerd. Uw behandelende arts kan geen invloed uitoefenen op de loting, welke wordt uitgevoerd door de afdeling Medische Statistiek van het LUMC. De bij de behandeling betrokken research verpleegkundige, afdelingsverpleegkundige en fysiotherapeut zijn net als uzelf niet op de hoogte van uw type behandeling. Daar de wonden (2,5 cm) vergelijkbaar zijn qua grootte is dit ook aan de buitenkant niet zichtbaar. Het totale onderzoek duurt 2 jaar. In deze periode zult u, naast de gebruikelijke controles door uw behandelende arts, ook extra lichamelijk worden onderzocht en zal u gevraagd worden enkele vragenlijsten in te vullen. Tevens zal na een jaar een extra MRI-scan worden verricht. Belasting voor u als patiënt Voorafgaand aan uw eventuele deelname aan dit onderzoek wordt bepaald of u geschikt bent eraan mee te doen. Tijdens het tweede MRI onderzoek dat een jaar na de loting plaatsvindt, krijgt u een injectie met contrastvloeistof in een vat in de arm. Dit is niet gevaarlijk. Een overgevoeligheidsreactie hierop komt nauwelijks voor. Tevens wordt u tot twee jaar na de loting door de researchverpleegkundige gecontroleerd op de polikliniek, en wel na vier en acht weken, zes en twaalf maanden. In totaal wordt u dus minimaal vijf maal (inclusief eenmaal voor de loting) op de polikliniek gezien, waarbij u een neurologisch onderzoek krijgt en een aantal vragen moet beantwoorden. Een dagboekje betreffende de kosten moet u thuis bijhouden en invullen evenals de vragenlijst, die grotendeels hetzelfde is als u vandaag samen met de verpleegkundige heeft ingevuld. De vragen hebben betrekking op de pijn, de kwaliteit van uw leven gedurende de klachten en de lichamelijke beperkingen die de hernia bij u veroorzaakt. U blijft gedurende de studie blind voor de gegeven behandeling. Aan het einde van de studie (2 jaar) krijgt u te horen welke behandeling u hebt gehad. Na deze periode van 2 jaar kan het zijn dat we nog geïnteresseerd zijn hoe het met u gaat en u nogmaals vragen een vragenlijst in te vullen betreffende uw gezondheidstoestand en werkzaamheden. Indien u hiertegen bezwaar maakt kunt u dat gewoon aangeven. Mogelijke bijwerkingen Van de contrastvloeistof, alleen gebruikt bij de tweede MRI-scan, waar jaren lange ervaring mee is opgedaan, is niet bekend dat dit serieuze bijwerkingen heeft. Wel kan de pijnmedicatie die u nu gebruikt bijwerkingen veroorzaken, zoals beschreven in de bijsluiter. Indien u hiervan klachten krijgt moet u dit zo snel mogelijk melden, zodat een andere pijnstiller voorgeschreven kan worden. Van de MED methode van operatie zijn geen andere bijwerkingen bekend welke anders zijn dan de “klassieke” operatie. Hier is ondertussen wereldwijd zoveel ervaring mee opgedaan dat er genoeg gegevens voor handen zijn, en de veiligheid gewaarborgd is. Vrijwillige deelname Uw medewerking aan dit onderzoek is vrijwillig. Als u toestemming geeft om aan dit onderzoek mee te doen, heeft u te allen tijde de vrijheid om op die beslissing terug te komen. U hoeft hiervoor geen verklaring te geven, tenzij dat voor u geen probleem is. Het wel of niet meedoen heeft op geen enkele wijze gevolgen voor uw verdere behandeling of de relatie met uw arts.


Verzekering Het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) heeft een verzekering afgesloten ten behoeve van mensen die meedoen aan wetenschappelijk onderzoek. Deze verzekering is van toepassing op alle aan dit onderzoek deelnemende patiënten en geldt ook in het ziekenhuis waar u nu bent geweest. We verwijzen hiervoor naar de bij deze brief gevoegde verzekeringsinformatie. Mocht u vinden dat u naar aanleiding van uw deelname aan dit onderzoek schade heeft ondervonden, dan kunt u bij uw behandelend arts terecht. Vertrouwelijkheid van uw gegevens U kunt ervan verzekerd zijn dat alle gegevens, die tijdens dit onderzoek over u verzameld worden, inclusief de gegevens betreffende de kosten opgevraagd bij de verzekeringsmaatschappijen, vertrouwelijk worden behandeld onder een code (d.w.z. zonder vermelding van uw naam en adres) en dat niet bevoegde buitenstaanders geen inzage hebben in uw gegevens. Ook wanneer de resultaten van het onderzoek worden gepubliceerd, bent u niet herkenbaar. Uw huisarts wordt op de hoogte gebracht van uw deelname aan dit onderzoek en is betrokken bij uw behandeling. Tot slot Voor algemene informatie over deelname aan wetenschappelijk onderzoek verwijzen wij u naar de brochure “Gevraagd voor medisch-wetenschappelijk onderzoek”. Wanneer u besluit aan dit onderzoek deel te nemen vragen we u op de volgende pagina, het informed consent, een handtekening te zetten. Met de ondertekening verplicht u zich nergens toe (uw handtekening is niet 'bindend'), maar geeft u te kennen dat u deze informatie ontvangen en begrepen heeft en weet wat er van u verwacht wordt met betrekking tot het onderzoek. De door u voor het onderzoek te maken extra reiskosten worden vergoed. Mocht u naar aanleiding van deze informatie nog vragen hebben over dit onderzoek, dan kunt u daarmee terecht bij uw behandelend arts, bij de projectleider W.C. Peul of bij de van het onderzoek onafhankelijke neurochirurg Prof. Dr. C.J.J. Avezaat (Erasmus MC te Rotterdam, tel. 010. 4635 993). W.C. Peul Neurochirurg Projectleider Sciatica-MED Trial LUMC Tel. 071. 526 2109


Toestemmingsverklaring Voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek

“The Sciatica-MED Trial” 

Ik ben naar tevredenheid over het onderzoek geïnformeerd. Ik heb de schriftelijke informatie goed gelezen. Ik ben in de gelegenheid geweest om vragen over het onderzoek te stellen. Mijn vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb goed over deelname aan het onderzoek kunnen nadenken. Ik heb het recht mijn toestemming op ieder moment weer in te trekken zonder dat ik daarvoor een reden behoef op te geven.



Ik geef toestemming voor deelname aan het onderzoek. Achternaam en voorletters : …………………………………………



Geboortedatum

: …………………………………………

Handtekening

: ………………………………………… Datum:………………….

Ondergetekende verklaart dat de hierboven genoemde persoon zowel mondeling als schriftelijk over het bovenvermelde onderzoek is geïnformeerd. Hij/zij verklaart tevens dat een voortijdige beëindiging van de deelname door bovengenoemde persoon, van geen enkele invloed zal zijn op de zorg die hem of haar toekomt. Naam

: ………………………………………… .

Functie

: ………………………………………… .

Handtekening

: ………………………………………… . Datum:…………………..



THE SCIATICA-MAST STUDY Minimal Access Spinal Technology THE SCIATICA-MED TRIAL

Recommend Documents