Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls63638/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Amiodaron Mylan 200 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amiodaroni hydrochloridum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé bikonvexní nepotahované tablety s půlící rýhou, označené 'AM' a '200 'na jedné straně a ' G 'na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE Léčba by měla být zahájena a běžně monitorována pouze pod dohledem specialisty nebo v nemocnici. 4.1 Terapeutické indikace Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých a/nebo symptomatických poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. Poruchy rytmu spojené s Wollf-Parkinson-Whiteovým syndromem.
Flutter a fibrilace síní.
Všechny typy tachyarytmií paroxysmálního charakteru, včetně: supraventrikulárních, nodálních a ventrikulárních tachykardií, fibrilace komor.
Tablety jsou určeny ke stabilizaci a pro dlouhodobou léčbu. 4.2. Dávkování a způsob podání Tablety amiodaronu jsou určeny pro perorální podání. Obecné úvahy Vysoká počáteční dávka je nezbytná vzhledem k pomalému nástupu účinku, během kterého je dosaženo potřebných hladin amiodaronu ve tkáních. Nicméně, příliš vysoké dávkování v udržovací fázi léčby může vést k nežádoucím účinkům, u kterých se předpokládá, že mají vztah k vysokým tkáňovým hladinám amiodaronu a jeho
1/14
metabolitů. Amiodaron je silně vázaný na proteiny a má průměrný plazmatický poločas 50 dní (hlášený rozsah 20-100 dnů). Z toho vyplývá, že k dosažení nového rovnovážného stavu distribuce mezi úpravami dávkování je potřeba dostatek času. Po vysazení nebo snížení dávky nežádoucí účinky pomalu mizí, v důsledku toho jak v tkáních klesají hladiny léčivé látky. Po vysazení léčby, může zbývající amiodaron vázaný v tkáních chránit pacienta až jeden měsíc, ale pravděpodobnost opětovného výskytu srdečních arytmií během tohoto období by měla být brána v úvahu. U pacientů s potenciálně letálními arytmiemi je dlouhý poločas cenná ochrana, protože příležitostné opomenutí dávky nemá významný vliv na celkový léčebný efekt. Důležitým faktorem je, aby byl pacient podroben pravidelným kontrolám k zajištění detekce klinických projevů spojených s nadměrným dávkováním a aby bylo dávkování upraveno odpovídajícím způsobem. Vzhledem k vlivu potravy na absorpci, by měl být amiodaron užíván ve stejnou dobu a s ohledem na jídlo (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Dospělí Je zvláště důležité, aby byla ve všech případech používána minimální účinná dávka, a aby bylo dávkování posuzováno podle individuální odpovědi a pohody pacienta. Následující dávkování plány jsou obecně účinné: Počáteční stabilizace Léčba by měla být započata s 200mg 3x denně po dobu 1 týdne. Dávkování by pak mělo být sníženo na 200 mg dvakrát denně po dobu dalšího týdne. Udržovací terapie Dávka měla být snížena na jednu 200mg dávku denně, nebo nižší pokud je to možné. Ve vzácných případech může udržovací dávka překročit 200 mg. Udržovací dávka by měla být pravidelně revidována, a to zejména pokud překročí 200 mg. Přechod z intravenózní na perorální léčbu Jakmile je získána odpovídající reakce na léčbu, měla by být současně zahájena perorální léčba obvyklými nasycovacími dávkami (200 mg třikrát denně). Intravenózní amiodaron by pak měl být postupně vysazen. Starší pacienti Je důležité, aby bylo ve všech případech používáno minimální účinné dávkování. Neexistuje žádný důkaz, že požadavky na dávkování jsou pro starší pacienty odlišné. Nicméně, starší pacienti mohou být více náchylní k bradykardii a poruchám vedení vzruchu, pokud je použita příliš vysoká dávka. Zvláštní pozornost by měla být věnována sledování funkce štítné žlázy (viz bod 4.3 Kontraindikace a 4.8 Nežádoucí účinky). Děti
2/14
Není k dispozici žádné doporučené dávkování pro užití amiodaronu u dětí. 4.3 Kontraindikace
Sinusová bradykardie a sinoatriální blok. U pacientů s těžkými poruchami vedení vzruchu (těžké poruchy atrioventrikulárního vedení, bifascikulární nebo trifascikulární blok) nebo sick sinus syndromem, by měl být amiodaron používán pouze pokud mají kardiostimulátor. Porucha funkce štítné žlázy. Testy funkce štítné žlázy by měly být provedeny u všech pacientů před zahájením léčby amiodaronem. Přecitlivělost na jód nebo amiodaron (jedna 200 mg tableta obsahuje přibližně 75 mg jódu) Kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit “Torsade de Pointes” (viz bod 4.5 Interakce). Současná léčba s inhibitory monoaminooxidázy
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Srdeční poruchy Příliš vysoké dávkování může vést k těžké bradykardii a poruchám vedení vzruchu s výskytem idioventrikulárního rytmu, zvláště u starších pacientů nebo v průběhu léčby digitalisem. Za těchto okolností by měla být léčba amiodaronem vysazena. Pokud je to nutné, mohou být podány beta- adrenostimulanty nebo glukagon. Perorální amiodaron není kontraindikován u pacientů s latentním nebo manifestním srdečním selháním, ale je však třeba opatrnosti, protože někdy může dojít ke zhoršení stávajícího srdečního selhání. V tomto případě může být amiodaron podáván spolu s jinou vhodnou terapií. Amiodaron způsobuje změny na EKG: prodloužení QT intervalu odpovídá prodloužené repolarizaci s možným vývojem vln U a deformací T vln. Tyto změny jsou známkou farmakologického účinku a nejsou známkou toxicity. Léčba by měla být přerušena v případě výskytu druhého nebo třetího stupně AV-bloku, sinoatriálního bloku nebo bifascikulárního bloku (viz také bod 4.3 Kontraindikace). Amiodaron má nízký proarytmický efekt. Byl hlášen výskyt nových arytmií nebo zhoršení léčených arytmií, někdy fatálních. Je důležité, ale obtížné, rozlišit nedostatečnou účinnost léku od proarytmického působení, ať už to je či není spojeno se zhoršením srdečního stavu. Proarytmické účinky se obvykle vyskytují v souvislosti s lékovými interakcemi a/nebo s poruchami elektrolytů (viz také bod 4.8 - Nežádoucí účinky). Před zahájení léčby amiodaronem, je doporučeno provést EKG a změřit hladiny draslíku v séru. V průběhu léčby se doporučuje monitorování EKG. Jaterní poruchy
3/14
Ačkoli nebyly v žádné literatuře publikovány zprávy o potenciaci nežádoucích jaterních účinků alkoholem, pacientům by mělo být doporučeno, aby při léčbě amiodaronem snížili příjem alkoholu. Amiodaron může souviset s řadou účinků na játra, včetně cirhózy, hepatitidy, žloutenky a selhání jater. Byly hlášeny fatální případy, především v návaznosti na dlouhodobou léčbu. Vzácně k nim došlo brzy po zahájení léčby, zvláště při intravenózním podání. Doporučuje se monitorovat funkci jater, zejména transamináz, před léčbou a každých šest měsíců poté. (Viz také bod 4.8 Nežádoucí účinky). Na začátku léčby: se může objevit zvýšení sérových transamináz, které mohou být v izolaci (1,5 až 3 krát vyšší než normál). Tyto se mohou vrátit do normy po snížení dávky, nebo někdy spontánně. Příležitostně může dojít k případům akutního onemocnění jater se zvýšenými sérovými hladinami transamináz a/nebo žloutenkou. V takových případech je nutno léčbu přerušit. Během dlouhodobé léčby: Byly hlášeny případy chronického jaterního onemocnění. Změny laboratorních testů, které mohou být minimální (transaminázy zvýšené 1,5-5 krát nad normál) nebo klinické příznaky (možná hepatomegalie) během léčby po dobu delší než 6 měsíců, by měly naznačit tuto diagnózu. Je proto doporučeno rutinní sledování jaterních testů. Abnormální klinické a laboratorní výsledky testů obvykle po ukončení léčby ustupují. Bylo hlášeno několik případů nevratné progrese. Histologické nálezy se mohou podobat pseudoalkoholické hepatitidě, ale mohou být variabilní a zahrnovat cirhózu. Poruchy štítné žlázy Hypertyreóza i hypotyreóza se objevily během léčby amiodaronem nebo krátce po ní (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Jednoduché monitorování běžných biochemických testů je matoucí, protože některé testy, jako jsou volné T4 a T3, mohou být změněny, když je pacient jasně eutyreoidní. Proto se před zahájením léčby doporučuje klinické sledování, pak další test každých šest měsíců a měly by pokračovat po několik měsíců po vysazení léčby amiodaronem. Toto je důležité zejména u starších pacientů. U pacientů, kteří mají v anamnéze zvýšené riziko dysfunkce štítné žlázy, se doporučuje pravidelné testování. Hypertyreóza: Klinické příznaky, jako je úbytek hmotnosti, slabost, neklid, zvýšení srdeční frekvence nebo návrat arytmie, anginy pectoris nebo městnavého srdečního selhání, by měly varovat lékaře. Diagnóza může být podpořena zjištěním zvýšené hladiny sérového triiodothyroninu (T3), nízké hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH měřeno pomocí vysoce citlivé metody) a sníženou TSH reakcí na thyrotrophin uvolňující hormon (TRH). Může být rovněž nalezena elevace reverzní T3 (r.T3). V případě hypertyreózy by měl být amiodaron vysazen. Ke klinickému zotavení obvykle dochází během několika týdnů, i když byly hlášeny i závažné případy s následkem smrti. Léčebná kúra přípravky ke snížení funkce štítné žlázy byla použita k léčbě závažné hyperaktivity štítné žlázy, zpočátku mohou být vyžadovány velké dávky. Tyto nemusí být vždy účinné a může být nutné po dobu několika týdnů současně podávat vysoké dávky kortikosteroidů (např. 1 mg/kg prednisolonu).
4/14
Hypotyreóza: Klinické příznaky jako je přírůstek hmotnosti, snížená aktivita nebo nadměrná bradykardie by měly upozornit lékaře. Nástup může být náhlý. Diagnóza může být podpořena zvýšenou hladinou sérového TSH a přehnanou TSH reakcí na TRH. Tyroxin (T4), T3 a volný tyroxinový index (FTI) mohou být nízké. Hypofunkce štítné žlázy obvykle odezní během tří měsíců od vysazení amiodaronu; s opatrností může být léčena L-tyroxinem. Současné užívání amiodaronu by mělo pokračovat pouze v život ohrožujících situacích, kdy TSH úrovně mohou poskytnout vodítko pro dávkování L-tyroxinu. Zrakové funkce U pacientů s kontinuální léčbou se téměř vždy vytvoří mikrodepozita v rohovce a doporučuje se každoroční oftalmologické vyšetření. Depozita jsou obvykle rozeznatelná jen vyšetřením pomocí štěrbinové lampy. Nicméně, okamžité oční vyšetření je doporučeno v případě příznaků poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti a pokles periferního vidění. Poruchy nervového systému Amiodaron může vyvolat periferní senzomotorickou neuropatii a/nebo myopatii. Oba tyto stavy mohou být závažné, i když ke zotavení obvykle dochází během několika měsíců po vysazení amiodaronu, ale někdy může být neúplné. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) Nástup dušnosti nebo neproduktivního kašle může souviset s plicní toxicitou (hypersenzitivní pneumonie, alveolární/intersticiální pneumonie nebo fibróza, zánět pohrudnice, obliterující bronchiolitida způsobující pneumonii). Doprovodné znaky mohou zahrnovat dušnost (která může být závažná a nevysvětlitelná současným srdečním stavem), neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Nástup je obvykle pomalý, ale další vývoj může být velmi rychlý. Většina případů byla hlášena při dlouhodobé léčbě, jen málo z nich se vyskytlo brzy po zahájení léčby. Pacienti by měli být pečlivě klinicky vyšetřeni a před zahájením léčby by se měl zvážit rentgen hrudníku. Během léčby, v případě podezření na plicní toxicitu, by toto mělo být opakováno a doprovázeno testováním funkcí plic, a pokud je to možné měřením transferového faktoru. Počáteční radiologické změny může být obtížné odlišit od plicní žilní kongesce. Plicní toxicita je obvykle reverzibilní po včasném ukončení léčby amiodaronem, s nebo bez současné léčby kortikosteroidy. Klinické příznaky se často vytratí během několika týdnů, poté následuje pomalejší zlepšení radiologických nálezů a zlepšení funkce plic. U některých pacientů se zdravotní stav může zhoršit i přes vysazení amiodaronu. Poruchy kůže a podkožní tkáně Pacienti užívající amiodaron se mohou stát nadměrně citliví na sluneční záření a měli by být na tuto skutečnost upozorněni (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Fotosenzitivitu lze minimalizovat omezením expozice UV záření, nošením vhodných ochranných oděvů a pokrývky hlavy a používáním širokého spektra krémů na opalování. U pacientů užívajících v kombinaci amiodaron a flekainid by měly být sledovány plazmatické
5/14
hladiny flekainidu (viz bod 4.5 Interakce). Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Některé z důležitějších léčivých přípravků, které interagují s amiodaronem, jsou warfarin, digoxin, fenytoin a jakýkoli léčivý přípravek, který prodlužuje QT interval. Amiodaron zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které se vysoce váží na bílkoviny, například perorální antikoagulancia a fenytoin. Dávkování warfarinu by mělo být sníženo odpovídajícím způsobem. Je doporučeno častější monitorování protrombinového času během i po léčbě amiodaronem. Dávkování fenytoinu by mělo být sníženo, pokud se objeví příznaky předávkování, a měly by být měřeny plazmatické hladiny. Podávání amiodaronu pacientovi již léčeného digoxinem vyústí ve zvýšení koncentrace digoxinu v plazmě a tím uspíší výskyt příznaků spojených s vysokými hladinami digoxinu. Doporučuje se monitorování a obvykle musí být sníženo dávkování digoxinu. Je také možný synergický efekt na tepovou frekvenci a atrioventrikulární převod vzruchu. Kombinovaná léčba s následujícími léky, které prodlužují QT interval, je kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindikace) vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku "Torsades de Pointes", například: • • • • • • •
antiarytmika třídy Ia např. chinidin, prokainamid, disopyramid antiarytmika třídy III např. sotalol, bretylium intravenózní erytromycin, co-trimoxazol nebo injekce pentamidinu antipsychotika např. chlorpromazin, thioridazin, pimozid, haloperidol lithium a tricyklická antidepresiva, např. doxepin, maprotilin, amitriptylin některá antihistaminika, např. terfenadin, astemizol, mizolastin antimalarika, např. chinin, meflochin, chlorochin, halofantrin
Kombinovaná léčba s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje: •
betablokátory a některé inhibitory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil); může se objevit potenciace negativních chronotropních vlastností a účinky zpomalující vedení vzruchu
Opatrnosti je třeba v průběhu kombinované terapie s následujícími léky, které mohou způsobit hypokalémii: a/nebo hypomagnezémii: diuretika, stimulační laxativa, systémové kortikosteroidy, tetracosactrin, intravenózní amfotericin. V případech hypokalémie, by měla být přijata opatření k její úpravě a sledován QT interval. V případě "Torsades de Pointes" nesmějí být podána antiarytmika ; může být zahájena stimulace a podáno i.v. magnesium. Opatrnosti je třeba u pacientů podstupujících celkovou anestezii, nebo léčených vysokými dávkami kyslíku.
6/14
Potenciálně závažné komplikace byly hlášeny u pacientů užívajících amiodaron, kteří podstoupili celkovou anestézii: bradykardie nereagující na atropin, hypotenze, poruchy vedení vzruchu, snížený srdeční výdej. Bylo pozorováno několik případů akutního syndromu respirační nedostatečnosti dospělých, nejčastěji v období bezprostředně po operaci. To může implikovat možnou interakci s vysokou koncentrací kyslíku. Anesteziolog by měl být informován, že pacient užívá tablety amiodaronu. Léky metabolizované cytochromem P450 3A4 Současné podání léčivých přípravků s amiodaronem, inhibitorem CYP 3A4, může mít za následek vyšší plazmatické koncentrace, což může vést k možnému zvýšení jejich toxicity: •
Cyklosporin: plazmatické koncentrace cyklosporinu se mohou zvýšit až 2-násobně při použití v kombinaci. Může být nezbytné snížení dávky cyklosporinu k udržení plazmatické koncentrace v terapeutickém rozmezí
•
Jiné léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450 3A4: příkladem takových léčivých přípravků jsou statiny (např. simvastatin), lidokain, takrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam a ergotamin.
Interakce se substráty jiných CYP 450 izoenzymů In vitro studie ukazují, že amiodaron má rovněž schopnost inhibovat CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6 přes jeho hlavní metabolit. Při společném podání by mělo být očekáváno, že amiodaron zvýší plazmatické koncentrace léčivých přípravků, jejichž metabolismus je závislý na CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6. Flekainid Podání amiodaronu a flekainidu pravděpodobně povede ke zvýšení hladiny flekainidu v plazmě. Doporučuje se snížit dávku flekainidu o 50% a pečlivě sledovat pacienta kvůli nežádoucím účinkům. V těchto případech se doporučuje sledování plazmatické hladiny flekainidu (viz bod 4.4 Upozornění). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Vzhledem k farmakologickým účinkům léčivého přípravku na plod a nepříznivému účinku na štítnou žlázu plodu je amiodaron v těhotenství kontraindikován. U zvířat nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky a o použití amiodaronu během těhotenství nejsou dostatečné údaje na to, aby mohla být potvrzena případná toxicita. Kojení Vzhledem k tomu, že amiodaron je přítomen v mateřském mléce v dostatečném množství na to, aby měl nepříznivý vliv na dítě, je kontraindikován během kojení.
7/14
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Amiodaron často způsobuje depozita v rohovce. Pacienti by měli být upozorněni, že pokud jsou tímto postiženi, mohou být při jízdě v noci oslněni světly protijedoucího vozu. 4.8 Nežádoucí účinky Amiodaron může způsobit závažné nežádoucí účinky postihující plíce, játra, štítnou žlázu, kůži a periferní nervový systém. Protože tyto reakce mohou být zpožděné, dlouhodobě léčení pacienti by měli být pečlivě sledováni. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány níže podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: • Velmi časté => 10% • Časté => 1% a <10% • Méně časté => 0,1% a <1% • Vzácné => 0,01% a <0,1% • Velmi vzácné = <0,01% Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Tablety přípravku Amiodaron Mylan mohou způsobit plicní toxicitu (hypersenzitivní pneumonie, alveolární/intersticiální pneumonie nebo fibróza, zánět pohrudnice, obliterující bronchiolitida způsobující pneumonii). Někdy může být tato toxicita smrtelná. Doprovodné znaky mohou zahrnovat dušnost (která může být závažná a nevysvětlitelná současným srdečním stavem), neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Nástup je obvykle pomalý, ale další vývoj může být rychlý. Zatímco většina případů byla hlášena při dlouhodobé léčbě, jen k málu z nich došlo brzy po zahájení léčby. Plicní toxicita je obvykle reverzibilní po včasném vysazení amiodaronu, s nebo bez léčby kortikosteroidy. Klinické příznaky se často vytratí během několika týdnů, poté následuje pomalejší zlepšení radiologických nálezů a zlepšení funkce plic. U některých pacientů se zdravotní stav může zhoršit i přes vysazení amiodaronu. Velmi vzácné Bylo pozorováno několik případů akutního syndromu respirační nedostatečnosti dospělých, nejčastěji v období bezprostředně po operaci. Někdy vedoucí k úmrtí (viz bod 4.5 Interakce). Bylo hlášeno několik případů bronchospazmu u pacientů se závažným respiračním selháním a zvláště pak u astmatických pacientů. Srdeční poruchy Časté Byla hlášena bradykardie, která je obecně středně závažná a závislá na dávce. Amiodaron může vyvolat "Torsades de Pointes". Méně časté
8/14
Amiodaron má nízký proarytmický efekt. Nicméně byla hlášena arytmie (nový výskyt nebo zhoršení), následovaná v některých případech srdeční zástavou; s aktuálními poznatky není možné rozlišit účinek léčivého přípravku od skrytých srdeční potíží nebo nedostatečné terapeutické účinnosti. Toto obvykle nastalo v kombinaci s dalšími vyvolávajícími faktory, zejména s dalšími antiarytmiky, hypokalémií a digoxinem. Poruchy vedení vzruchu (sinoatriální blok, AV blok různého stupně) Velmi vzácné V některých případech (onemocnění sinusového uzlu, starší pacienti) došlo k výrazné bradykardii nebo výjimečně k srdeční zástavě. Nastaly vzácné případy poruchy vedení vzruchu (sino-atriální blok, různé stupně AV bloku). Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu, je-li bradykardie těžká a symptomatická, mělo by být zváženo zavedení kardiostimulátoru. Štítná žláza Časté Během nebo brzy po léčbě amiodaronem došlo k hypertyreóze, někdy fatální, a i k hypotyreóze (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Poruchy jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Velmi časté Izolovaný vzestup sérových transamináz, který je obvykle středně závažný (1,5x až 3x nad normu), vyskytující se na začátku léčby. Toto se může vrátit k normálu po snížení dávky nebo dokonce spontánně. Časté Akutní onemocnění jater s vysokými sérovými hladinami transamináz a/nebo žloutenkou, včetně jaterního selhání, které je někdy fatální. Velmi vzácné Chronické onemocnění jater (pseudoalkoholická hepatitida, cirhóza), někdy fatální. Poruchy oka Velmi časté U pacientů s kontinuální léčbou se téměř vždy vytvoří mikrodepozita v rohovce, které mohou vzácně vyvolat příznaky jako je vizuální aura a rozmazané vidění. Mikrodepozita v rohovce se skládají z komplexů tukových depozit a jsou reverzibilní po vysazení léčby. Depozita jsou považována za v podstatě benigní a nevyžadují vysazení amiodaronu. Velmi vzácné Byly hlášeny vzácné případy zhoršení ostrosti vidění v důsledku neuropatie optického nervu / neuritida (což může vést až k oslepnutí), přestože v současné době souvislost s amiodaronem nebyla prokázána. Poruchy kůže a podkožní tkáně
9/14
Velmi časté Může se objevit fotosenzitivita, která může přetrvávat několik měsíců po vysazení amiodaronu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ve většině případů jsou příznaky omezeny na brnění, pálení a zarudnutí pokožky vystavené slunci, ale mohou být viděny i závažné fototoxické reakce s tvorbou puchýřů. Časté Může se vyskytnout břidlicově šedé nebo namodralé zbarvení světlu exponované kůže, zejména na obličeji. Odeznění této pigmentace po vysazení léčivého přípravku může být velmi pomalé. Velmi vzácné Byly také hlášeny jiné typy kožní vyrážky, včetně ojedinělých případů exfoliativní dermatitidy a alopecie. V průběhu radioterapie byly hlášeny případy erytému. Poruchy nervového systému Časté Extrapyramidový třes, jenž obvykle ustoupí po snížení dávky nebo vysazení. Byly také hlášeny jiné reakce, jako noční můry, poruchy spánku, deprese a delirium. Méně časté Periferní neuropatie může být způsobena amiodaronem. Občas byly hlášeny myopatie. Oba tyto stavy mohou být závažné, i když jsou obvykle reverzibilní po vysazení léčivého přípravku. Velmi vzácné Vertigo, bolesti hlavy a mohou se vyskytnout také parestezie. Vzácně byly hlášeny také třes a ataxie zpravidla s kompletní regresí po snížení dávky nebo vysazení léčivého přípravku. Byla hlášena benigní zvýšená intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Gastrointestinální poruchy Velmi časté Benigní gastrointestinální poruchy (nevolnost, zvracení, poruchy chuti) se obvykle vyskytují při nasycovacích dávkách a odezní po snížení dávky. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné Hemolytická anémie, aplastická anémie a trombocytopenie. Leukopenie a pancytopenie byly také hlášeny. V literatuře byly popsány případy granulomu kostní dřeně. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné Zánět varlat a nadvarlat Impotence.
10/14
Cévní poruchy Velmi vzácné Byly hlášeny ojedinělé případy vaskulitidy. Ostatní poruchy Kovová chuť v ústech (která se obvykle objevuje při nasycovacích dávkách a odezní po snížení dávky). Byly zaznamenány alergické reakce jako angioedém, kopřivka a anafylaxe. Byly pozorovány ojedinělé případy naznačující hypersenzitivní reakce zahrnující vaskulitidu, postižení ledvin s mírným zvýšením hladiny kreatininu nebo trombocytopenii. Systémový lupus erythematodes, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu. 4.9 Předávkování Studie na zvířatech ukazují, že amiodaron má vysoký LD50, proto je velmi nepravděpodobné, že pacient užije akutní toxickou dávku. V případě požití takové dávky může být ke snížení vstřebávání kromě obecných podpůrných opatření použit výplach žaludku. Pacient by měl být monitorován a v případě, že následuje bradykardie mohou být podány β-adrenostimulanty nebo glukagon. Může se také vyskytnout spontánní odeznění záchvatů komorové tachykardie. Bylo hlášeno několik případů sinusové bradykardie, srdeční zástavy, záchvatů komorové tachykardie, "Torsades de Pointes", oběhového selhání a poškození jater. Vzhledem k farmakokinetice amiodaronu, je doporučeno přiměřené a dlouhodobé sledování pacienta, zejména srdečních funkcí. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Amiodaron je antiarytmikum, které se používá, když se ostatní léčivé přípravky použít nedají, na kontrolu ventrikulární a supraventrikulární arytmie. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum, třída III ATC kód: C01B D01 Amiodaron je antiarytmikum třídy III, prodlužující trvání akčního potenciálu v myokardu síní i komor. Kromě toho má slabé nekompetitivní sympatické adrenergní inhibiční vlastnosti. Účinky antiarytmik třídy III jsou pravděpodobně heterogenní. Jsou obecně spojována s prodloužením doby trvání akčního potenciálu a odpovídajícím prodloužením refrakterní periody myokardiálních tkání. V případě amiodaronu, je prodloužení akčního potenciálu mnohem jednotnější než u jiných antiarytmik třídy III. Akce místní tkáně, zahrnující hormony štítné žlázy a obsah jódu, mohou být relevantní, neboť analogy obsahující jiné halogenidy nevykazují antiarytmické účinky.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
11/14
Absorpce Amiodaron je jódovým derivátem benzofuranu s jen velmi nepatrnou rozpustností ve vodě. Hlášené míry absorpce naznačují, že vstřebávání nastává buď v rámci celého zažívacího traktu, nebo že léčivý přípravek může podstupovat jaterní re-cirkulaci. Po perorálním podání amiodaron vykazuje nízkou a extrémně proměnlivou systémovou dostupnost. Hlášené hodnoty jsou v rozsahu od cca 20 - 80%. Biologická dostupnost 35 ± 14% (sledováno po dobu 24 hodin po podání dávky) byla odhadnuta a bylo zjištěno, že je v dobré shodě s tou, která je odhadována pro delší časový interval 60 - 80 dnů (38 ± 10%). Potrava zvyšuje rychlost a rozsah vstřebávání amiodaronu. Účinky potravy na biologickou dostupnost referenčního přípravku byly studovány u 30 zdravých jedinců, kteří dostali jednu 600 mg dávku ihned po požití jídla s vysokým obsahem tuku a po celonočním půstu. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-času (AUC) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) amiodaronu se zvýšily 2,3x (rozmezí 1,7 - 3,6) a 3,8x (rozmezí 2,7 - 4,4), resp., v přítomnosti potravy. Jídlo také zvýšilo rychlost vstřebávání amiodaronu a zkrátilo čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) o 37%. Střední AUC a střední Cmax desethyamiodaronu se zvýšily o 55% (rozmezí 58 - 101%) a 32% (v rozmezí 4 - 84%), resp., ale nedošlo k žádné změně Tmax za přítomnosti potravy. Zprávy naznačují, že významný first-pass metabolismus může být zodpovědný za neúplnou biologickou dostupnost, ale to musí být ještě prokázáno. Nicméně hepatální extrakční poměr se odhaduje na 0,13, což naznačuje, že špatná dostupnost může být způsobena neúplnou absorpcí. Během léčby více dávkami může koncentrace v séru nebo plazmě stoupat po dobu 30 dnů po prvním podání. Distribuce Je hlášeno, že amiodaron je silně vázán na plazmatické bílkoviny. Bylo zjištěno, že distribuční objem je velmi vysoký. Vysoké tkáňové koncentrace byly nalezeny v tukové tkáni, játrech a plících. Amiodaron může procházet přes placentární bariéru a v plodu byly nalezeny nízké koncentrace, odpovídající v poměru k těm v těle matky. Amiodaron je vylučován do mateřského mléka. Metabolismus V literatuře prozatím nebyl úplně popsán metabolismus amiodaronu. Bylo analyzováno několik možných metabolitů, ale pouze desethylamiodaron, N dealkylovaný metabolit, byl jednoznačně prokázán v krvi a tkáni pacientů léčených amiodaronem. Malé množství jód obsahujících látek bylo zjištěno v moči, což naznačuje, že amiodaron prochází dejodizací. Byla hlášena přítomnost desethylamiodaronu v plazmě asi 30 minut po jedné perorální dávce amiodaronu. Maximálních hodnot 500 ng/ml bylo dosaženo asi po 5 hodinách po podání. Dlouhodobé podávání vede k hromadění desethylamiodaronu. Asi po 40 dnech jsou hlášeny hladiny v séru zhruba ve výši 50% hladin amiodaronu. Je zde evidence, že desethylamiodaron je farmakologicky aktivní a může přispívat k antiarytmickým účinkům mateřské látky.
12/14
Eliminace Amiodaron je eliminován především jaterním metabolismem s méně než 1% dávky vylučovaným močí v nezměněné formě. Je zde domněnka, že amiodaron může být eliminován žlučí, jelikož byly zaznamenány vysoké žlučové koncentrace léčivého přípravku v nezměněné formě. Po podání jednorázové dávky byly hlášeny eliminační poločasy mezi čtyři hodinami a 25 dny (intravenózní injekce) a mezi sedmi a 80 hodinami (perorální dávka). Variabilita výsledků může souviset s přesností metody měření. Během léčby je eliminační poločas v plazmě mnohem delší (průměrně 50 dnů, hlášené rozmezí 20 - 100 dnů). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické výsledky důležité pro preskripci již byly popsány v jiných částech tohoto dokumentu. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Amiodaron Mylan 200mg, tablety obsahují následující pomocné látky: Laktosa Mikrokrystalická celulosa Povidon K30 Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Magnesium-stearát Čištěná voda se používá jako granulační rozpouštědlo, ale není přítomná v tabletě. 6.2
Inkompatibility
Nejsou známy 6.3
Doba použitelnosti
2 roky (24 měsíců) při uchovávání v původním obalu 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte lahvičku v krabičce.
13/14
6.5
Druh obalu a velikost balení
Amiodaron Mylan 200 mg, tablety jsou k dispozici buď v kartonových blistrech nebo v lahvičkách z polypropylenu s polyethylenovým uzávěrem. Tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech. Blistry jsou baleny v papírových krabičkách spolu s příbalovou informací pro pacienty. V rámci jednotlivých trhů je dostupné jedno nebo více velikostí balení obsahující 10, 20, 28, 30, 50, 60 nebo 90 tablet. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
13/583/11-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
7.9.2011 10.
DATUM REVIZE TEXTU
7.9.2011
14/14
