Statikus és dinamikus elektroenkefalográfiás vizsgálatok Alzheimer kórban Doktori értekezés
Dr. Hidasi Zoltán Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Rajna Péter egyetemi tanár, PhD, DSc Hivatalos bírálók: Dr. Arányi Zsuzsanna, egyetemi adjunktus, Ph.D. Dr. Kondákor István, osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Huszár Ilona, egyetemi tanár, kandidátus Dr. Czenner Zsuzsanna, egyetemi docens, kandidátus Dr. Tariska Péter, osztályvezető főorvos, kandidátus
Budapest 2008.
Tartalomjegyzék 1. Rövidítések jegyzéke
4.
2. Bevezetés
6.
2.1. Elektrofiziológia a neuropszichiátriában
6.
2.2. Az Alzheimer kór klinikai és tudományos jelentősége
7.
2.3. Dinamikus EEG módszerek
11.
2.3.1. Statikus és dinamikus EEG
11.
2.3.2. Dinamikus EEG vizsgálatok egészséges személyeken
14.
2.3.2.1. Biológiai állapotváltozás vizsgálata
14.
2.3.2.2. Mentális (kognitív) állapotváltozás vizsgálata
17.
2.3.3. Dinamikus EEG vizsgálatok neuropszichiátriai kórképekben
21.
2.4. EEG vizsgálatok Alzheimer kórban
25.
2.4.1. Statikus EEG vizsgálatok Alzheimer kórban
25.
2.4.1.1. Spektrális eltérések
25.
2.4.1.2. Koherencia vizsgálatok
27.
2.4.2. Dinamikus EEG vizsgálatok Alzheimer kórban
28.
2.5. A dinamikus EEG vizsgálatokkal foglalkozó irodalom összefoglalása
30.
2.6. Közvetlen előzmények: Spektrális és koherencia vizsgálatok statikus és dinamikus megközelítése AD-ban
31.
3. Célkitűzések
35.
4. Módszerek
35.
4.1. A vizsgálatban résztvevő személyek
35.
4.2. EEG felvétel – adatfeldolgozás
36.
4.3. Kognitív tesztfeladat: visszafelé történő számolás
37.
4.4. Statisztikai módszerek
38.
5. Eredmények
39.
5.1. Frekvencia spektrum analízis eredményei
39.
5.2. Koherencia vizsgálatok eredményei
43.
6. Megbeszélés
46
6.1. Frekvencia spektrum analízis
46.
6.2. Koherencia vizsgálatok
48. 2
6.3. Spektrális paraméterek és koherencia adatok kölcsönhatása
51.
6.4. További kutatási tervek
52.
7. Következtetések
54.
8. Összefoglalás
58.
9. Summary
59.
10. Irodalomjegyzék
60.
11. Saját publikációk jegyzéke
81.
12. Köszönetnyilvánítás
83.
3
1. Rövidítések jegyzéke AD
Alzheimer kór (Alzheimer’s disease)
aMCI
amnesztikus típusú enyhe kognitív zavar (amnestic mild cognitive impairment)
ANOVA
variancia analízis (analysis of variance)
APOE
apolipoprotein E
APP
amiloid prekurzor protein
CT
komputer tomográfia
DSM-IV-TR
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, a negyedik kiadás módosítása (text revision)
EEG
elektroenkefalográfia
ERCoh
eseményfüggő koherencia (event related coherence)
ERD
eseményfüggő deszinkronizáció (event related desychronization)
ERS
eseményfüggő szinkronizáció (event related sychronization)
GDS
globális deteriorizációs skála
HIV
humán immundeficiencia vírus
IGE
idiopátiás generalizált epilepszia
4
LORETA
alacsony
felbontású
agyi
elektromágneses
tomográfia
(low-
resolution brain electromagnetic tomography) MANOVA
multivariancia analízis (multivariate analysis of variance)
MCI
enyhe kognitív zavar (mild cognitive impairment)
MEG
magnetoenkefalográfia
MMS
mini mentál skála
MRI
mágneses rezonancia vizsgálat (magnetic resonance imaging)
NINCDS-ADRDA
National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association
PET
pozitron emissziós tomográfia
PMBS
mozgást
követő
béta
szinkronizáció
(post-movement
sychronization) SL
szinkronizációs valószínűség (synchronization likelihood)
QEEG
kvantitatív elektroenkefalográfia
rCBF
regionális agyi vérátáramlás (regional cerebral blood flow)
SMA
szupplementer motoros área
SW
tüske és hullám (minta) (spike and wave)
VaD
vaszkuláris demencia
5
beta
2. Bevezetés 2.1. Elektrofiziológia a neuropszichiátriában Az elmúlt évtizedekben számos előrelépés történt a neuropszichiátriai betegségek diagnosztikája terén. A genetikai, molekuláris biológiai és sejtszintű kutatások eredményei a rohamosan fejlődő diagnosztikai eszköztár mellett kiterjedt terápiás lehetőségeket hordoznak magukban. Megnőtt tehát az igény ezen központi idegrendszeri betegségek korai és minél differenciáltabb diagnosztikája iránt. A laboratóriumi módszerek fejlődése mellett a képalkotó és a funkcionális képalkotó vizsgálatok ugrásszerű fejlődésének lehettünk tanúi. A pszichometriai diagnosztika szintén sokat gyarapodott eszköztárában, gyakorlati jelentősége egyre nő. Az elektrofiziológiai vizsgálatok tradicionálisan szintén elsődleges szerepet töltenek be a neuropszichiátriai diagnosztikában, noha hétköznapi gyakorlati jelentőségük az egyéb diagnosztikai módszerek fejlődése mellett csökkenni látszik. Az elektrofiziológiai vizsgálatok olcsón, egyszerűen, gyorsan kivitelezhetőek és funkcionális információval szolgálnak a központi idegrendszer működéséről. Hátrányuk viszont, hogy térbeli felbontásuk nem vetekedhet a képalkotókéval, és az általuk szolgáltatott információ nagyrészt aspecifikus. Az elektrofiziológiai módszerek is folyamatosan fejlődnek, ez a fejlődés azonban egyelőre elsősorban a kutatásban észlelhető, az eredmények széles körű ill. rutinszerű gyakorlati alkalmazása még várat magára. Világszerte számos laboratórium foglalkozik állatkísérletes és humán elektrofiziológiai vizsgálati modellekkel, és nagy valószínűséggel hamarosan számos modell találja majd meg a helyét a hétköznapi diagnosztikában. Egyes neuropszichiátriai betegségek epidemiológiai jellemzői stabilnak tekinthetők, másoké külső hatások következtében átalakulnak. A fejlett országokban a lakosság átlagéletkorának növekedésével a demenciák, ezen belül kiemelten az Alzheimer kór előfordulási gyakorisága nő, ez a tendencia a jövőben valószínűleg fokozódik. A neuropszichiátriai diagnosztikában tehát megerősödő diagnosztikai igények mellett és hatékony terápiás lehetőségek birtokában minden bizonnyal kiemelt jelentőséget kap az elektrofiziológia eszköztára is.
6
2.2. Az Alzheimer kór klinikai és tudományos jelentősége Az Alzheimer kór (AD) a központi idegrendszer jellegzetes klinikai és patológiai elváltozásokkal járó neurodegeneratív betegsége. 40 éves kor felett manifesztálódik, fokozatosan progrediáló mentális hanyatlással, a kognitív funkciók összetett károsodásával jár, melyhez szerteágazó pszichés és viselkedésbeli tünetek társulnak, az életminőséget, a mindennapi teljesítményt jelentősen rontja. Kórszövettanilag a legjellemzőbb elváltozások a kortikális amiloid plakkok, a neurofibrilláris kötegek, neuron és szinapszisveszteség, amiloid angiopátia, kortikális atrófia (Braak és Braak 1991, Gaurhier 1996, Tariska 2000, Csibri és mtsai 2002a,b). Alois Alzheimer német pszichiáter 1907-ben írta le a betegséget, és noha a huszadik század végén az "évszázad betegségének" nevezték, kiemelendő, hogy a század első kétharmadában ritka, elszórtan megjelenő, epidemiológiai szempontból elhanyagolható jelentőségű kórképnek tartották. 1970-80 között igazolódott, hogy gyakori betegségről van szó, ami a demenciával járó betegségek között a leggyakrabban fordul elő. Nagyrészt ez a felismerés vezetett ahhoz, hogy a huszadik század utolsó évtizedét az "agy évtizedévé" nyilvánítsák. Ez jelentős lendületet adott a központi idegrendszeri kutatásoknak és nagymértékben előmozdította az AD területén végzett kutatásokat is. Ugrásszerűen megnőtt az AD patológiájával, patofiziológiájával, genetikájával stb. kapcsolatos ismeretanyag (Braak és Braak 1991, Delacourte és mtsai 1999, Tariska 2000, Leuner és mtsai 2007). A megnövekedett ismeretanyag a kutatások, kutatóhelyek és publikációk számának elképesztő növekedését is maga után vonta. Az AD-vel foglalkozó irodalom akár csak fő irányvonalainak bemutatása is messze meghaladja a jelen dolgozat kereteit. A Medline orvosi publikációs adatbázisban Alzheimer kór keresőszóval 1977-1987. között 3408, 1987-1997. között 14 989, 19972007. között 27 538 találat regisztrálható. Fentiek miatt ebben a fejezetben az AD aktuális irodalmának csupán néhány kiragadott aspektusával foglalkozom, felvillantva további kutatási irányvonalakat is. Kiterjedt irodalom foglalkozik az AD és egyéb demenciák epidemiológiájával. Nagy általánosságban, durva becsléssel azt lehet mondani, hogy 65 éves kor felett a demenciák előfordulási aránya összességében 10%, aminek a hátterében az esetek 5070%-ában AD áll. 65 éves korban 1% a demencia aránya, ami öt évente megkétszereződik, 90 éves életkorra 30-40% (Ferri és mtsai 2005, Tariska 2000). A 60 éves kor feletti lakosságra becsült globális demencia prevalencia 3.9%, ami viszont 7
jelentős regionális különbségeket mutat. Ez az érték 1.6% Afrikában, 3.9% KeletEurópában, 4.0% Kínában, 4.6% Dél-Amerikában, 5.4% Nyugat-Európában, 6.4% Észak-Amerikában. Ezek az értékek több egyéb faktor mellett összefüggenek az adott régióban észlelhető várható élettartammal. A két leggyakoribb etiológiájú demencia forma a világon nagyjából hasonló arányt mutat, az összes demencia 50-70%-áért AD, 15-20%-áért vaszkuláris demencia (VaD) tehető felelőssé. Becslés alapján 2001-ben világszerte kb. 24 millió demens ember élt. A populáció növekedésével és az átlagéletkor megnövekedésével párhuzamosan a demens személyek száma 20 évente megduplázódik. A demográfiai adatok változásával 2040-re a világon élő demens személyek 71%-a a fejlődő országokban lesz megtalálható (Qiu és mtsai 2007). Nem nehéz elképzelni, hogy a demens személyek magas aránya és a demens személyek számának növekedése milyen elképesztő társadalmi terhet ró a fejlett és fejlődő világ államaira egyaránt. Ez a jelenleg is meglévő és növekvő társadalmi és népegészségügyi teher előtérbe helyezte a demenciák, így az AD perevenciós megközelítéseit. A primer prevenció tekintetében a rizikótényezők és a protektív faktorok ismerete és kutatása nyújthat segítséget, ennek életvezetési és általános egészségügyi vonatkozásaival. A szekunder prevenció lehetőségei a korai felismerés, a mielőbbi pontos diagnózis, ill. a terápiás eszköztár (állapotjavítás és progressziólassítás) fejlesztésén keresztül bővíthetők. Sürgetővé vált a genetikai, biokémiai, képalkotó és klinikai markerek azonosítása és kutatása a prevenciós célok kiteljesítése érdekében (Monastero és mtsai 2007). Ennek kapcsán számos vizsgálat történik az AD rizikótényezői témakörében. A kockázati tényezőket nem befolyásolható (pl. életkor, nem, genetika) és befolyásolható, valamint biztos, lehetséges és kérdéses kategóriákba soroljuk (Tariska 2000, Csibri és mtsai 2000b, Qiu és mtsai 2007). Érthető módon elsősorban a befolyásolható rizikótényezők kutatása került előtérbe, ezekkel kapcsolatban sem született azonban pillanatnyilag egyértelmű állásfoglalás. Ide tartozik a magas (és alacsony) vérnyomás, testsúly (elhízás és testsúly vesztés), diabétesz mellitusz, krónikus szívbetegség, cerebrovaszkuláris
érintettség,
hiperlipidémia,
kérdésesen
a
dohányzás,
alkoholfogyasztás, táplálkozási tényezők, megelőző depresszió, tartósan fennálló stressz, szisztémás gyulladások. Az AD szempontjából protektív tényezők közé sorolják a magasabb iskolázottságot, magasabb pszichoszociális státust, kognitív szempontból aktivitást igénylő munkát és szabadidős tevékenységet, valamint a fizikai aktivitást.
8
Genetikai faktorok is egyre nagyobb figyelmet kapnak az AD kialakulása, etiopatogenezise ill. rizikótényezői szempontjából. Az elmúlt 20 évben négy gén szerepe bizonyosodott be a betegség hátterében, az amiloid prekurzor protein (APP), preszenilin1 és preszenilin2 gének familiaris, autoszomális domináns előfordulásért felelősek, számos mutációjuk ismert. A familiáris előfordulás az összes AD eset kevesebb, mint 10%-a. Az apolipoprotein E gén (APOE), ill. annak ε4 allélje nem számít oki tényezőnek, de jelentős rizikófaktorként értékelhető (Tariska 2000, Mayeux 2006). Ezen felismerések és az egyre bővülő genetikai adatbázis kapcsán az AD genetikai epidemiológiai megközelítése is jelentős előretörtést mutat (Mayeux 2006). A tudományos kutatások eredményei alapján átalakulóban van az AD diagnosztikus kritériumrendszere
is.
A
kutatásban
használatos
diagnosztikus
kritériumok
korszerűsítésével kapcsolatban a közelmúltban született egy javaslat, ami a jövőben várhatóan átalakítja az eddigi gyakorlatot (Dubois és mtsai 2007). A pillanatnyilag érvényes diagnosztikus rendszerek (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders negyedik kiadás, módosított változata: DSM -IV-TR, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association ajánlása: NINCDS-ADRDA kritériumok) kétlépéses diagnózist javasolnak. Az első lépés a demencia szindróma igazolása, a második pedig a demencia szindrómán belül az AD tünettani (ill. fenotipikus) jellemzőin alapul. Így a DSM rendszer a memória zavarán kívül még legalább egy kognitív terület károsodását követeli meg, és megszabja, hogy a károsodás olyan mértékű, hogy károsítja a szociális érvényesülést ill. a mindennapi aktivitást. A NINCDS-ADRDA kritériumok ez utóbbi kitételt nem tartalmazzák, de megszabják a lassú fokozatos betegségkezdetet és valószínűségi kategóriákként megkülönböztetnek lehetséges, valószínű és biztos AD-t. Utóbbi kategória a szövettanilag igazolt betegséget jelenti. A diagnosztikus kritériumok módosításának egyik motiváló tényezője volt, hogy a korai felismerést is elősegítsék, lehetővé tegyék a mielőbbi diagnózist és a terápiás beavatkozásokat. Így célul tűzték ki az ún. prodromális AD felismerését is, mely kategória nagyjából átfedést mutat az enyhe kognitív zavarok (mild cognitive impairment-MCI) azon részével, melyek később AD konverziót mutatnak. Az MCI kategória a fenti okok miatt egyébként is a kutatások figyelmének homlokterébe került, az entitás tisztázásával, diagnosztikus kritériumaival, terápiás megközelítéseivel szerteágazó vizsgálatokat foglalkoznak (összefoglalás: Salacz és mtsai 2006). Az eddigi AD kritériumok alapján nehézkes volt az MCI AD-ba történő átalakulásának (konverziójának) a megítélése, részben az MCI kategória 9
heterogenitása miatt. Ebből a szempontból nagy előrelépést jelentett az amnesztikus enyhe kognitív zavar (aMCI) kategóriájának felállítása, ami specifikusabb lehet az AD-t megelőző állapotként. Az új AD diagnosztikus kritériumoktól a korai felismerésen kívül azt várják, hogy javítja majd a diagnosztikus specificitást, az AD fenotípusának pontosabb felismerését, a nem AD demenciák kiszűrését. Ezen célok elérésében elsősorban
az
utóbbi
években
az
AD-ra
igazoltan
specifikus
epizódikus
memóriakárosodás meghatározására és új biomarkerek diagnosztikai markerként történő bevonására támaszkodnak. Az új kritériumok alapján tehát a prodromális állapotoktól kezdve az AD minden stádiumának és a betegség teljes spektrumának azonosítását várják. Az új kritériumrendszer magtünetként az epizódikus memória fokozatos és progresszív károsodását tartalmazza, ami klinikai vizsgálattal objektiválható, lehet önálló kognitív tünet, de csatlakozhat hozzá egyéb kognitív károsodás is. Támogató tünetként a következő négy jelenséget említik, melyekből a magtünethez csatlakozóan legalább további egy megléte szükséges: 1. mediális temporális atrófia (megfelelő MRI módszertan alapján), 2. kóros likvor biomarkerek (alacsony amiloid β1-42 szint, magas össz-tau koncentráció, magas foszfo-tau koncentráció, a három érték kombinációja, stb.), 3. Specifikus eltérések funkcionális képalkotó (PET) vizsgálattal (csökkent bilateralis temporo-parietális glukóz metabolizmus, egyéb validált ligandok), 4. igazolt autoszomális domináns AD mutáció közvetlen hozzátartozónál. A támogató kritériumokon kívül kizáró kritériumokat is használ (anamnesztikus adatokat, pl. hirtelen betegségkezdet, korai járászavar; tüneteket, pl. fokális neurológiai jelek, látótérkiesés, korai extrapiramidális tünetek; társuló betegségeket, pl. nem-AD demencia, major depresszió, cerebrovaszkuláris betegség stb.). A javasolt új diagnosztikus kritériumok a jelenleg érvényben lévő két lépéses diagnózistól eltérően az AD fennállásának specifikus klinikai, biokémiai, strukturális és metabolikus jellemzőire centrálnak. Így lehetővé válhat a kórkép felismerése olyan korai fázisban, melyben az új terápiás lehetőségek potenciálisan reverzibilis folyamatokba avatkozhatnak be. A terápiás lehetőségek vizsgálata a modern diagnosztikus eljárások mellett az új patológiai-patofiziológiai eredményekkel is összefügg. Noha az AD gyakorlatilag ismeretlen eredetű, multifaktoriális és heterogén betegség(csoport), a végső szövettani kép
meglehetősen hasonló. A kórosan hiperfoszforilált tau proteinből álló
neurofibrilláris kötegek és a kóros amiloidot tartalmazó plakkok valószínű keletkezési mechanizmusa alapján azonban próbálnak olyan hisztopatológiai ill. klinikai alegységeket képezni, amelyekben ezen kóros mechanizmusok befolyásolása útján 10
terápiás lehetőségek nyílnak. Így pl. a likvorban észlelt kóros fehérjék koncentrációja alapján a jövőben talán megbecsülhetővé válik, hogy a tau hiperfoszforiláció gátlása az adott esetben megfelelő megoldás lehet-e ill. melyik biokémiai mechanizmuson keresztül érdemes beavatkozni (Iqbal és Grundke-Iqbal 2007). Számos további kurrens kutatási irányvonal észlelhető, melyek közül az AD etiopatológiai modelljei alapján kiemelhető a vaszkuláris faktorok, neurotoxikus ártalmak (exogén és endogén ártalmak, szabadgyökhatás), infektív-autoimmun mechanizmusok, idegnövekedési és hormonális tényezők, integratív modellek vizsgálata. Emellett természetesen szerteágazó az AD pszichiátriai, pszichoszociális vonatkozásainak, költséghatékonyságának, terápiás lehetőségeinek stb. irodalma is. Az AD-vel kapcsolatos aktuális tudományos trendek közül kiemelendő, hogy a betegség által okozott növekvő társadalmi teher kapcsán igyekeznek integrálni a patofiziológiai, patobiokémiai kutatásokat a korai felismerés, modern diagnosztikai módszerek és terápiás megközelítések lehetőségeivel. 2.3. Dinamikus EEG módszerek 2.3.1. Statikus és dinamikus EEG Az
elektroenkefalográfia
(EEG),
mint
az
elsőként
felfedezett
neurológiai
elektrofiziológiai eljárás nagy múltra tekint vissza. Felfedezését követően többen gondolták, hogy betekintést enged majd a lelki működések rejtett világába, objektiválhat misztikusnak vélt pszichés funkciókat. Ezt az elvárást a tradicionális EEG nem
teljesítette
ugyan,
a
hétköznapi
neurológiai
diagnosztikának
azonban
nélkülözhetetlen részévé vált. A skalpon regisztrált EEG az agykéreg idegsejteiben kialakuló izgalmi és gátló posztszinaptikus potenciálok összegződéséből származik. Hagyományos elemzése során ezen elektromos tevékenység időbeli és térbeli jellemzőinek vizuális értékelésén alapszik, ugyancsak tradicionálisan meghatározott frekvencia tartományok (delta, téta, alfa, béta, gamma sáv) alapján, grafikusan megjelenített formában. Az egyes frekvencia sávok életkorra, fiziológiás és patológiás állapotokra jellemző megjelenéséről több évtizedes, megalapozott tapasztalati tudás halmozódott fel. Nagy ismeretanyag gyűlt össze az egyes organikus központi idegrendszeri betegségek klasszikus EEG diagnosztikája terén. A képalkotó és az egyéb diagnosztikai eljárások fejlődésével azonban a magas szenzitivitású de alacsony specificitású EEG vizsgálat sokat vesztett 11
jelentőségéből. Az EEG technika fejlődése később lehetővé tette tartós EEG vizsgálatok végzését,
majd
a
vizsgálatok
digitalizálását,
a
regisztrátumok
számítógépes
feldolgozását, ez vezetett a kvantitatív EEG (QEEG) módszerek kidolgozásához. Kvantitatív EEG feldolgozás során a klasszikus EEG regisztrátum digitalizálása, majd ún. Fourier-transzformációja segítségével az egyes frekvencia sávok jelenléte, ún. frekvencia-spektrumok alapján precízen meghatározható. Az így keletkező frekvenciaspektrumokból a frekvencia sávok abszolút és relatív teljesítménye, amplitúdója, átlagfrekvenciája,
csúcsfrekvenciája,
összehangoltsága
(koherenciája)
és
egyéb
matematikai jellemzői az agyi elektromos tevékenység újabb és újabb aspektusának számszerűsítését jelentik. A matematikai elemzésben lineáris, ill. nemlineáris módszerek használata bővítette az EEG feldolgozás lehetőségeit. A nemlineáris komplexitás elemzés módszerei a káosz-elméleten alapszanak, alkalmasak egy sokösszetevős rendszer (mint például a központi idegrendszer) működésének alternatív matematikai megközelítésére (Molnár 2000). Az EEG tehát igen jó időbeli felbontást nyújtó, jól kvantifikálható, funkcionális információval szolgáló módszer, melynek azonban térbeli felbontása és agyi patológiára vonatkozó specificitása relatíve alacsony, ami jelentősen korlátozza „versenyképességét” és gyakorlati alkalmazását pl. a funkcionális képalkotó vizsgálatokkal szemben. Az elektrofiziológiai módszerek neuropszichiátriai diagnosztikában történő felhasználásának a megítélése a fenti okok miatt a szakmán belül is szélsőséges. Egyes vélemények szerint egyszerűségénél, szabad ismételhetőségénél, költséghatékonyságánál fogva a neuropszichiátriai gyakorlat alapvető laboratóriumi vizsgálata lehetne. Más szélsőséges megközelítés alapján az agyi elektromos tevékenység olyan közvetett és nehezen értelmezhető működés, melynek leképezése és követése csak nagyon szűk indikációs körben (pl. epilepsziák esetében) támogatható. Érdemes tehát a hagyományos EEG vizsgálatok mellett olyan újabb módszerek felé irányítani a figyelmünket, melyek nagyobb hatékonysággal képesek hasznosítani az eljárás alapvető előnyeit. Az EEG vizsgálat hagyományosan éber, nyugodtan, csukott szemmel fekvő, mozdulatlan betegen készült. Ez az elrendezés szolgáltatta a tradicionális EEG ismeretanyag legnagyobb részét. A nyugalmi helyzet célja az agyi elektromos tevékenység állandóságának (így megbízható regisztrációjának) megteremtése volt. Az ebben a helyzetben regisztrált tevékenység tehát a statikus EEG. Minden ettől a helyzettől eltérő vizsgálati elrendezésnek pedig az volt a célja, hogy a nyugalomban észlelt tevékenységhez képest változást idézzen elő, és ezt a változást a nyugalmi 12
működéshez viszonyítsa, dinamikáját elemezze. A nyugalmi (statikus) EEG tevékenység különböző beavatkozásokkal történő megváltoztatását és a változás regisztrációját tekinthetjük dinamikus EEG-nek. Munkámban a továbbiakban a dinamikus EEG kifejezést ebben az értelemben használom. Egyszerűen kivitelezhető dinamikus elemek természetesen gyorsan részévé váltak a rutin EEG diagnosztikának. Ilyenek például a szemnyitás okozta változás (fiziológiás esetben deszinkronizáció), a hiperventiláció (ami vazokonstrikciós mechanizmuson keresztül lényegében enyhe agyi hipoxiás terhelés), a szendergő beteg ébresztgetése pl. hangingerekkel vagy komatózus betegnél a reaktibilitás vizsgálata fájdalomingerekre. Tágabb értelemben véve ide tartozik az alvásmegvonásos állapot előidézése és ebben az állapotban ill. az ezt követő alvásban történő regisztráció is, ami az epilepszia betegség kivizsgálásának rutin részét képezi. A dinamikus változások előidézése elméleti szempontból két módon történhet. Az egyik esetben egy inger közvetlen hatását vizsgáljuk, mely inger lehet külső vagy a szervezeten belülről származó is. Ebben az esetben a változások elemzése időben közvetlenül az inger alkalmazásához kapcsolódik, azaz stimulus vezérelt módon történik. Erre példa a hagyományos dinamikus elemek közül a szemnyitás által okozott alfa gátlás vizsgálata. A másik esetben a változás nem egyetlen ingerhez köthető, hanem egy időben elhúzódóbb állapot kialakításáról van szó, az EEG változását pedig ebben a – valamilyen szempontból - megváltozott állapotban elemezzük. Ilyenkor az állapot kialakulásához képest a változások időbeli kapcsolata lazább, az elemzés időzítése nem kell, hogy egy bizonyos ingerhez kapcsolódjék. Ebben az esetben tehát a változások feldolgozása nem stimulus vezérelt módon történik. Erre példa a hiperventiláció által előidézett hipoxiás terhelés során észlelt jelenségek értelmezése. A gyakorlatban természetesen az inger/állapot megkülönböztetés nem mindig egyértelmű, a változások feldolgozásának stimulus vezérelt ill. nem stimulus vezérelt módja azonban az eredmények szempontjából döntő jelentőségű. Az ingerhez kapcsolódó EEG változások elemzéséből egy új elektrofiziológiai irányzat alakult ki, a kiváltott válasz vizsgálatok módszere. Ebben az esetben stimulus vezérelt módon, nagy időbeli precizitással, átlagolási technikával „nyerik ki” az EEG regisztrátumból a stimulus érzékeléséhez és feldolgozásához kapcsolható potenciálokat, mely folyamatban a hagyományos EEG gyakorlatilag a kiszűrendő „zaj” szerepét tölti be. Az agyi kiváltott válasz egy „virtuális” (számos tranzitórikus jelenség összegéből kialakított) potenciál, tehát már nem a hagyományos értelemben vett EEG elemzése 13
történik, ennek kapcsán merőben más működésekről és más aspektusból kapunk információt, mint az EEG esetében. Természetesen a kiváltott válasz vizsgálatok a metodikából is eredően igencsak alkalmasak arra, hogy dinamikus információt szolgáltassanak az ingerfeldolgozás korai és késői fázisairól, így tehát képesek kognitív ill. egyéb mentális funkciók megítélésére is. Munkámban azonban a hagyományos EEG dinamikus aspektusait dolgozom fel, ezért a továbbiakban a kiváltott válasz módszerével nem foglalkozom. Természetesen a legtöbb humán EEG vizsgálatnak létezik állatkísérletes modellje, sőt számos egyéb metodika is alkalmazható emlősök elektrofiziológiai vizsgálata során. Munkám gyakorlati klinikai aspektusa miatt a humán EEG vizsgálatok áttekintésére törekszem.
2.3.2. Dinamikus EEG vizsgálatok egészséges személyeken 2.3.2.1. Biológiai állapotváltozás vizsgálata Ezek a vizsgálatok többnyire egészséges, fiatal önkénteseken történnek, metodikájukban és az alkalmazott technikában rendkívül sokszínűek (Rajna és mtsai 2005). Teljes körű tárgyalásuk meghaladja jelen munkám kereteit ezért inkább csak egyes jellemző vizsgálati elrendezéseket ill. fontosabb eredményeiket tárgyalom. A változást előidéző manipuláció változatos, a legtöbb vizsgálat talán mozgással kapcsolatos feladatokkal foglalkozik, ezen kívül különböző érzékszervi modalitású ingerek ill. egyéb biológiai állapotváltozást előidéző helyzetek fordulnak elő a leggyakrabban. A kvantitatív elektrofiziológiai változók feldolgozása szintén sokféle matematikai módszerrel történik, melyek többségére azonban a feladathelyzet előtti ill. a feladathelyzet során regisztrált QEEG paraméterek összehasonlítása jellemző. Ennek egyik módja az eseményfüggő deszinkronizáció/szinkronizáció (event related desynchronization/synchronization: ERD/ERS) módszere (Pfurtscheller és Aranibar 1977). A módszer lényege, hogy az egyes EEG frekvenciasávokban egy arányszámmal fejezi ki az esemény előtti szakaszhoz képest az eseményt időben közvetlenül követő szakasz spektrális teljesítményét. Az ERD rövid ideig tartó, jól lokalizálható, egy bizonyos eseménnyel szoros összefüggést mutató amplitúdó redukció vagy teljesítmény gátlás az alfa és béta sávokban, míg az ERS fázikus és regionális teljesítmény növekedést jelent (Pfurtscheller 1992). Az alfa sávban észlelt ERD a lokálisan projiciáló talamokortikális rendszer fokozott, míg az ugyanebben a sávban észlelt ERS a 14
talamokortikális rendszer gátolt működésének feleltethető meg (Pfurtscheller és Neuper 1994). Egyszerű mozgásos feladatokban (pl. ujjmozdulatok) a kontralaterális primer motoros kortex mellett a supplementer motoros kéreg (SMA) ERD-ját észlelték (Pfurtscheller és Berghold 1989). A mozgásnak azonban nem csak a kivitelezése, hanem pusztán az elképzelése a vizsgálati személy által, szintén hasonló EEG változásokhoz vezetett (Pfurtscheler és mtsai 1997, Lang és mtsai 1996). Bimanuális motoros feladatok végzése közben (a két kéz mozgásának azonos vagy ellentétes fázisától függően), a homológ sensomotoros területek felett kifejezett béta tevékenység csökkenést észleltek, amit a féltekék közötti információáramlás következményének tartottak (Serrien és Brown 2002). Egyszerű motoros feladatokban nem csak a teljesítmény, hanem a csúcsfrekvencia és átlagfrekvencia vizsgálatát is hasznosnak találták (Florian és Pfurtscheller 1995). Szemnyitással és egyszerű motoros feladatokkal kombinált EEG vizsgálatok során, párhuzamosan PET (pozitron emissziós tomográfia) vizsgálatot végezve a spektrális teljesítmény változásai és a regionális agyi vérátáramlás (rCBF) között kerestek összefüggést. A 10-20 Hz közötti frekvenciasávban észlelt teljesítménycsökkenést a vizuális és szenzomotoros régiókban lokális kortikális neuronális aktiválódással hozták összefüggésbe (Oishi és mtsai 2007). Transzkraniális mágneses stimulációt követően az alfa és béta sávok mozgás indukálta reaktibilitását átmenetileg csökkentnek találták a premotor kortexben, amit a regionális tevékenység befolyásolásának objektív jeleként értékeltek (Chen és mtsai 2003). Az eseményfüggő koherencia (event related coherence – ERCoh) az ERD-hez hasonló időzítéssel, de nem az adott szakaszok teljesítményét, hanem a tevékenység koherenciáját (azaz a különböző kéregterületek funkcionális harmonizációját tükröző mutatót) ill. annak változását vizsgálja (Rappelsberger és mtsai 1994, Andrew és Pfurtscheller 1996). Bimanuális feladatok végzésében kifejezetten megemelkedett interhemiszferiális ERCoh-t észleltek, ami a feladat tanulása során csökkent. A kezdeti emelkedést a bimanuális tanulás első fázisában a két félteke között intenzívebbé váló kommunikációval magyarázták (Andres és mtsai 1999). Komplex, szekvenciális ujjmozdulatokban végzett ERCoh és eseményfüggő teljesítmény elemzés kapcsán az alfa és béta tevékenység bilaterális szenzomotoros kérgi ill. parietális csökkenése mellett bilaterális fronto-centrális koherencia növekedést regisztráltak, ami a feladat komplexitásával
arányosan
alakult
(Manganotti
és
mtsai
1998).
Vizuális
diszkriminációval (go/no-go feladat) kapcsolt motoros gátlás során végzett ERCoh 15
vizsgálatban bilaterális frontális alfa koherencia növekedés mellett bilaterális frontális, centrális és parietális téta koherencia növekedést tapasztaltak. Előbbit a motoros gátlás elhatározásával, utóbbit magával a motoros gátlással hozzák összefüggésbe (Shibata és mtsai 1998). Komplex motoros feladatok során szignifikáns és generalizált téta koherencia csökkenést észleltek, specifikus bal frontális koherencia csökkenéssel (Portella és mtsai 2007). Ugyancsak a motoros rendszer vizsgálatával kapcsolatos a mozgást követő béta szinkronizáció, ami elsősorban a motoros kortex felett jelenik meg, bilaterálisan, valós vagy elképzelt mozgás befejezését követően (post-movement béta synchronization: PMBS) (Pfurtscheller és Stancák 1996). A jelenséget többen alkalmasnak tartják a motoros rendszer vizsgálatára. Tartós hideg ingerléssel kiváltott fájdalom során a delta és téta aktivitás frontális növekedését, az alfa tevékenység döntően hátsó területi csökkenését és a béta aktivitás bitemporális
növekedését
észlelték,
a
fájdalomingerlés
során
mért
relatív
teljesítményértékekben. Az alfa tevékenység változását a nociceptív inputra irányuló figyelmi funkciókkal, a téta, delta és béta változásokat pedig a percepció negatív emocionális és motivációs hatásával magyarázzák (Chang és mtsai 2002). Ezen változók alapján a módszert alkalmasnak tartják a fájdalomérzékelés elkülönítésére egyéb érzékszervi modalitásoktól. Szenzoros input vizsgálata során ERD-ben számos modalitás, pl. vizuális, akusztikus
ingerek
alkalmazása
során
számolnak
be
az
alfa
tevékenység
deszinkronizációjáról (Grillon és Buschbaum 1986, Pfurtscheller és mtsai 1999). Differenciálatlan akusztikus ingerlés (zaj) hatását az alfa tevékenység csökkenésének és téta tevékenység növekedésének lokalizációja és mértéke alapján elkülöníthetőnek találták a zenehallgatás során észlelt változásoktól (Yuan és mtsai 2000). Fenti
vizsgálatoktól
jelentősen
különbözik
időben
elhúzódó
jelenségek
elektrofiziológiai vizsgálata, mint amilyen például az étkezés. Éhező és jóllakott állapot összehasonlítása során, étkezést követően a delta és a magas alfa tevékenység csökkenését, a téta és az alacsony alfa teljesítmény növekedését észlelték, ezen változásokat azonban elsősorban a vegetatív változásokhoz kapcsolódó éberségi szint változásoknak tulajdonították (Hoffmann és Polich 1998). Ettől valószínűleg független, szag- és ízhatásra bekövetkező változásokat írtak le forráselemzéssel, az alfa és béta frekvencia tartományokban (Yagyu és mtsai 1998). A diurnális EEG változások követése tágabb értelemben véve szintén dinamikus eljárásnak minősül. Alacsony 16
felbontású agyi elektromágneses tomográfia (LORETA) például alkalmasnak bizonyult ezen napszaki elektrofiziológiai változások felmérésére, az egyes frekvencia sávokban bekövetkező változások pedig neurofiziológiai folyamatokkal is megleleltethetők (Tóth és mtsai 2007). Különböző gyógyszerek hatásának elektrofiziológiai vizsgálata (farmako-EEG) szintén a dinamikus elektroenkefalográfiai metódus. Ez szorosabban vett témámhoz nem tartozik hozzá, érdemes azonban megemlíteni azon magyar vizsgálatokat, melyek nootróp szer (piracetam) hatását vizsgálták egészséges személyeken, többek között komplexiás elemzéssel (Kondákor és mtsai 1999, Kondákor 2002). Hétköznapi „droghatás”, egyetlen cigaretta elszívása során jellemző pszichostimuláns profilt észleltek, delta és téta teljesítménycsökkenéssel valamint alfa teljesítmény és alfa csúcsfrekvencia növekedéssel (Knott 1988).
2.3.2.2. Mentális (kognitív) állapotváltozás vizsgálata A mentális tevékenységhez kapcsolódó feladathelyzetek ill. állapotváltozások szinte kizárólag kognitív funkciókhoz köthetők, azon belül azonban igen változatos vizsgálati elrendezésekkel találkozunk, melyek különböző kognitív funkciókat céloznak meg. Így vizsgálják a figyelmet, a memóriát, tanulást, számolást, nyelvi funkciókat, vizuospaciális teljesítményt és egyéb exekutív működéseket. Ezen belül egyszerű, minél körülírhatóbb résztevékenységre vonatkozó ill. komplex feladathelyzetek különíthetők el. Az adatgyűjtés és –feldolgozás módszerei többnyire az egyszerűbb biológiai funkciók vizsgálatában használt, tehát az előző fejezetben ismertetett módszerek ill. azok továbbfejlesztett vagy módosított változatai. ERD/ERS módszerével vizuális munkamemória vizsgálatában a 4-6 Hz-es tartományban ERS-t tapasztaltak (Krause és mtsai 2000), amit a tudatos ingerfelismeréssel hoztak kapcsolatba, a 8-10 Hz-es sáv ERS-jával, ami a magas kognitív terhelés paradox tétlenségének (Klimesch és mtsai 1999) felelhet meg. A magas teljesítményt igénylő feladatokban a 10-12 Hz-es aktivitás ERD-je jelentkezett. Egyébként a 8-10 Hz-es tartományt a figyelmi funkciók megfelelőjének (Klimesch és mtsai 1992), míg a 10-12 Hz-es aktivitás változását a feladattal kapcsolt vagy szemantikus memória funkciókat tükröző jelnek tartják (Klimesch 1996). Ismert továbbá az a jelenség, hogy a kognitív feladat nehézségével arányosan nő a téta 17
tevékenység teljesítménye, az alfa teljesítmény pedig ellentétesen változik (Klimesch 1999). A fentiek alapján a keskeny frekvenciasávok elemzését szimultán ERD/ERS vizsgálattal hasznosnak tartják a megismerő és memóriafolyamatok vizsgálatában. Más munkacsoport szintén hasznosnak tartotta a módszert a vizuális munkamemória által okozott kognitív terhelés nyomonkövetésére (Shen és mtsai 2002). Akusztikusan vezérelt memória feladatokban szintén a téta és alfa sáv ERD/ERS jelenségét találták hasznosnak (Krause és mtsai 1996). Az alfa aktivitás változását szoros korrelációban találták a munkamemória dinamikus változásaival (Fingelkurts és mtsai 2003). Egyes kutatók akusztikus kognitív vizsgálat során frontális alfa szinkronizációra hívják fel a figyelmet (Kolev és mtsai 1999), ami szintén az alfa tevékenység lényeges voltát emeli ki, a patofiziológiai háttér azonban pontosan nem tisztázható. Egyetlen bit információra vonatkozó rövidtávú memóriafeladat során bal frontális és biparietális téta ERD-t észleltek, ami a korábbi memóriavizsgálatok során észlelt téta változásokkal ellentétes irányú. Ezt a különbséget a szerzők az eltérő vizsgálati elrendezéssel magyarázzák, mindenesetre a memóriafolyamatokban kiemelik a téta sáv változásának
jelentőségét,
amit
a
kortiko-hippokampális
összeköttetések
aktivitásváltozásával hoznak összefüggésbe. Emellett az előző vizsgálatoknak megfelelően szintén az alsó alfa sáv bifrontális és bal parietális, valamint a magasabb alfa aktivitás bal fronto-parietális ERD-ját észlelték. Ezen változások hátterében a talamokortikális tevékenység változására hívják fel a figyelmet, az alsó alfa sáv változását
a
figyelmi
funkciókkal,
a
magasabb
alfa
sáv
tevékenységét
a
feladatspecifikus tevékenységgel hozzák összefüggésbe (Babiloni és mtsai 2004). Szótanulási feladatban téta tevékenység növekedést és alfa teljesítmény csökkenést tapasztaltak. A sikeres bevésés összefüggést mutatott a téta aktivitás növekedésével, de független volt az alfa sáv változásától (Klimesch és mtsai 1996). Implicit és explicit tanulási folyamatot elkülöníthetőnek tartottak ERD módszerével (Zhuang és mtsai 1998), elsősorban a sensomotoros kortex lokalizációjában. Összetett motoros tanulási folyamat (bonyolult ujjmozdulatok elsajátítása) során a béta sávban (13-21 Hz) észlelt eseményfüggő koherencia (ERCoh) jelenségét találták jellemzőnek, szintén a szenzomotoros kéreg felett (Andres és Gerloff 1999). Összetett tanulási feladatban (Morze-jelek elsajátítása) frontális téta tevékenység növekedés mellett kiterjedt alfa csökkenést észleltek, ismét a téta tevékenységet találták összefüggésben a sikeres tanulással. Emellett a kezdeti parietális alfa csökkenést a figyelmi funkciókkal, a kissé 18
később
jelentkező
frontális
alfa
teljesítménycsökkenést
pedig
az
információfeldolgozással magyarázták (Lang és mtsai 1988). Kiterjedt irodalom foglalkozik a számolással kapcsolatos kognitív változások EEG vizsgálatával, noha az egyes számolási részfunkciók értelmezése nehézségekbe ütközik. Négy különböző számolási részfeladat (számfelismerés, matematikai műveletek felismerése, sorozatos kivonás és tizedesjegyekkel történő összeadás) közben mért abszolút és relatív teljesítményváltozás elemzése során kiterjedt delta tevékenység növekedést és alfa csökkenést, és frontális béta növekedést észleltek, ez utóbbit specifikusan a kognitív tevékenység hatásának tartották. Az egyes számolási részfunkciók között szignifikáns eltérés nem volt ugyan, de a kisebb topográfiai különbségeket
az
érintett
neuronális
struktúrákkal
ill.
hálózatokkal
hozták
összefüggésbe (Fernandez és mtsai 1995). Összetett számolási feladatot kontroll feladattal összehasonlítva a delta teljesítmény emelkedése jelentkezett, ami a feladat nehézségével nőtt (Harmony és mtsai 1996). Elnyújtott (6 órás) számolásos feladatot másik kognitív feladattal összehasonlítva nem találtak lényeges különbséget, mindkét esetben szignifikáns delta, téta és béta teljesítmény növekedést észleltek, amit az elnyújtott, általános mentális terheléssel magyaráztak (Kiroy és mtsai 1996). Nemlineáris matematikai módszerekkel a számolásos feladatot elkülöníthetőnek találták térbeli feladattól, az aspecifikus változások mellett előbbi frontális, utóbbi okcipitális és jobb parietális aktivációval járt (Meyer-Lindenberg és mtsai 1998). Egy másik nemlineáris vizsgálatban a számolást időbecsléssel összehasonlítva a korrelációs dimenziót emelik ki, mint érzékeny mutatót az intenzívebb mentális terhelésre vonatkozóan (Lamberts és mtsai 2000). Számos vizsgálat foglalkozik kombinált ill. összetett kognitív terhelést okozó helyzettel. Akusztikus ingerrel kapcsolatos bonyolult kognitív feladat során delta, téta és béta aktivitás növekedést tapasztaltak a feladattól kis mértékben függő lokalizációban, alfa teljesítmény csökkenés mellett. Ez utóbbit a figyelmi funkciókkal, a másik három változót a kognitív részfunkciókkal hozzák összefüggésbe (Wei és mtsai 1998). Az alfa tevékenységben bekövetkező változások alapján különbséget találtak rajzolásos és írásos feladat között. Mindkét feladat az alfa tevékenység attenuációjával járt, a jobb félteke felett azonos, a bal oldalon azonban a feladatra jellemző mértékben (Clare és Suter 1983). Komplex memóriafeladatban a hosszú távú téta koherencia változását a különböző memória-hálózatok közötti információcserével hozták összefüggésbe, nem pedig a munkamemória aktiválódásával (Sauseng és mtsai 2006). 19
Nyelvi feladatok során szemantikus és fonetikus működések féltekei elkülönítésében megbízhatóbbnak találták a bal féltekei béta teljesítmény növekedését az alfa gátlásnál (Papanicolau és mtsai 1986). Útvesztő-teszt feladatban jobb frontopoláris és bal prefrontális túlsúlyú koherencia változásokat észleltek (Tremblay és mtsai 1994). Számos nemlineáris változót is hasznosnak találtak összetett kognitív feladatok nyomon követésére ill. a mögöttes neurofiziológiai mechanizmusok feltárására (Popivanov 1999). Kombinált verbális és vizuospaciális feladatok során nyújtott teljesítmény pozitív korrelációt mutatott a feladatok közben mért téta koherenciával és negatív korrelációt egy nemlineáris mutatóval, a dimenzionális komplexitással. A feladatok típusa alapján nem találtak különbséget. A kognitív teljesítménnyel legjobban a frontális és parieto-okcipitális régiók között mért téta koherencia mutatott összefüggést (Anokhin és mtsai 1999). Idősebb és fiatalabb egészséges csoport stroop-teszt (figyelmi teszt) közben regisztrált EEG vizsgálata során az okcipitális régión kívül minden lokalizációban szignifikáns különbséget találtak a két csoportban, amiből az elülső figyelmi rendszer érzékenyebb voltára következtettek a fiatal egészségeseknél (West és Bell 1997). Ugyancsak stroop teszt segítségével figyelemreméltó vizsgálatok folynak magasfelbontású EEG felvételek spektrális változásainak funkcionális MRI-n észlelhető változásokkal történő párhuzamba állításával. A kognitív feladattal aktiválódó funkcionális összeköttetések ezzel a kombinált technikával jól megközelíthetőnek tűnnek (Astolfi és mtsai 2007). Több vizsgálat is foglalkozik pilóták tesztelése során nyert tapasztalatokkal, repülési gyakorlatokhoz szükséges összetett kognitív feladatok kapcsán. A dinamikus EEG vizsgálatokat alkalmasnak tartják a mentális teljesítmény, a gyakorlottság ill. a túlterhelés megítélésére (Sterman és Mann 1995). Imaginációs repülési tréning (bevett módszer pilóták képzésében) során végzett ERD vizsgálat különbséget tett tapasztalt és kezdő
vadászpilóták
teljesítménye
között,
amit
a
vizuomotoros
feladatok
begyakorlottságával magyaráztak. A gyakorlott pilóták esetében összességében kifejezettebb, de rövidebb ideig tartó ERD jelentkezett a magasabb alfa tartományban (Tokumaru és mtsai 2003). Egyetlen dózis fenitoin bevitelét követően placébóhoz képest munkamemóriával kapcsolatos feladatban a frontális középvonalbeli téta teljesítmény növekedésének az elmaradását észlelték (Chung és mtsai 2002). Figyelmi feladatban észlelt féltekei aszimmetria mértékét összefüggésbe hozták a hipnábilitással (de Pascalis 1999). Munkamemóriával és pszichomotoros exekúcióval kapcsolatos vizsgálat segítségével 20
elemezték a feladatfüggő kognitív EEG vizsgálat megbízhatóságát, és mind vizsgálaton belül, mind pedig megismételt vizsgálatok között magas reliábilitási értékeket találtak, melyek meghaladták a nyugalmi EEG reliábilitását. Mindezt elsősorban az éberségi állapot kiegyensúlyozottabb voltával magyarázzák a feladathelyzet során. Fentiek alapján a kognitív helyzeteket alkalmazó EEG vizsgálatokat megbízható eljárásnak tartják (McEwoy és mtsai 2000). Ugyancsak a kognitív feladathelyzethez köthető spektrális EEG változások, valamint ERD/ERS jelenségek reprodukálhatóságát vizsgálták két éves követéssel, és az összes vizsgált paramétert megbízhatónak találták a vizsgálatok közötti összehasonlításban, különös tekintettel az alsó alfa sáv (8-10 Hz) ERD-jára vonatkozóan (Neuper és mtsai 2005).
2.3.3. Dinamikus EEG vizsgálatok neuropszichiátriai kórképekben Az AD-vel és MCI-vel kapcsolatos dinamikus EEG vizsgálatokat a 2.4.2. fejezetben tárgyalom.
Szisztematikusan
betegségcsoportban
nem
végzett
állnak
vizsgálatok
rendelkezésünkre,
egyéb többnyire
neuropszichiátriai izolált,
egy-egy
részfunkcióra centráló tanulmányokkal találkozunk, különböző kórképekben (magyar nyelvű összefoglalás: Rajna és mtsai 2005). A legtöbb vizsgálat – valószínűleg a kognitív tünetek előtérbe kerülése miatt – szkizofrén beteganyagon történt. Többféle kognitív feladat segítségével kezelt és kezeletlen
szkizofrén
betegcsoportot
egészségesekkel
összehasonlítva
hasonló
kvantitatív eltéréseket találtak mindhárom csoportban, a változások topográfiájában azonban szignifikáns eltérések mutatkoztak az egészségesek és a betegek között. Ezen eltérések nem függtek kortól és nemtől, összefüggést mutattak azonban pl. a neuroleptikus kezeléssel ill. annak dózisával (Stevens és mtsai 1997). Akusztikus oddball paradigma segítségével, eseményfüggő koherencia módszerét alkalmazva, szkizofrén betegcsoportot, egészséges testvéreiket és egészséges kontroll csoportot vizsgáltak. Mind a betegek, mind pedig testvéreik esetében csökkent frontotemporális koherenciát észleltek az egészségesekhez képest. A fenti eltérések genetikai determinációját valószínűsítik (Winterer és mtsai 2003). Krónikus szkizofréniában szenvedő és első pszichotikus epizódban lévő kezeletlen szkizofrén csoportot hasonlítottak össze egyszerű és összetett motoros feladatban, és akusztikus kognitív feladathelyzet alkalmazásával, és a két csoportot elektrofiziológiai paraméterekkel nem 21
tudták elkülöníteni egymástól (Stevens és mtsai 1999). Szkizofrén betegcsoportban akusztikus oddball paradigmával párhuzamosan regisztrált alfa ERD és kognitív kiváltott válasz (P300) vizsgálatban az alfa attenuációt a P300-tól független változónak találták. Így szkizofréniában a kontroll csoporthoz képest csökkent hátsó temporális alfa ERD tünetektől és állapottól függetlenül jelezheti az érintett neuronhálózatok kóros működését (Higashima és mtsai 2007). Verbális és vizuospaciális kognitív feladattal történt vizsgálat során egészségesek és szkizofréniában szenvedők között különbséget találtak az alfa teljesítmény változásában. Ugyanebben a vizsgálatban a szkizofrén betegcsoport neuroleptikus kezelését követően kifejezett változást tapasztaltak az alfa sáv reaktibilitásában, a betegek az egészséges csoporthoz váltak hasonlóvá. Ezen tapasztalatok alapján az alfa teljesítmény kognitív megterhelést követő változását hasznos, de állapotfüggő, a klinikai változásokat követő mutatónak tartják szkizofréniában (Merrin és mtsai 1988). Nemlineáris feldolgozással, dimenzionális komplexitás vizsgálatával egészséges személyek elkülöníthetőek voltak a szkizofrén csoporttól, összetett kognitív feladatot követően, ez a különbség a nyugalmi állapotban nem volt észlelhető (Kirsch és mtsai 2000). Parkinson kórban vizuomotoros memória feladatban kifejezett koherencia növekedést találtak a feladat végrehajtását követően levodopa hatása alatt, míg levodopa nélkül ez a változás elmaradt (Cassidy és Brown 2001). Magyar munkacsoport mozgást követő béta szinkronizáció vizsgálatával (PMBS) több vizsgálatot is végzett Parkinson kórban. Tremor domináns formában két tanulmányban csökkenést találtak az érintett oldali kéz mozgásos feladatát követő kontralaterális PMBS jelenségében, amit a tremor geneziséért felelős struktúrák érintettségével hoztak összefüggésbe, nem pedig a bradikinézia
jelenségével.
A
módszert
alkalmasnak
tartják
Parkinson
kór
patofiziológiájának részletes vizsgálatára (Tamás és mtsai 2003, Szirmai és mtsai 2002). Diszlexiás gyermekek vizsgálatában fonológiai feladat során az érintett csoportban a frontális téta változások eltérését, az alfa és béta tevékenység parieto-okcipitális túlsúlyú deszinkronizációjának elmaradását tapasztalták (Rippon és Brunswick 1998). Egy
másik
vizsgálatban
diszlexiás
gyermekek
esetében
fonológiai
feladatot
hasonlítottak össze vizuomotoros feladattal. Előbbiben az érintettek rosszul, utóbbiban jól teljesítettek. A két feladat során nyújtott teljesítménykülönbség összefüggést mutatott a frontális téta tevékenység eseményfüggő változásaival (Rippon és Brunswick 2000). 22
Depressziós és nem depressziós személyek összehasonlításában verbális és vizuospaciális kognitív feladatot használtak fel. A depressziós csoport rosszabb teljesítményt nyújtott a vizuospaciális feladatban, ami összefüggést mutatott a jobb hátsó területi eseményfüggő változások elmaradásával (Henriques és Davidson 1997). Krónikus fejfájásban szenvedő betegeken kognitív feladathelyzetben a jobb féltekei alfa tevékenység változását tapasztalták, a feladat minőségétől függetlenül, ami pedig egészségesekben változó féltekei túlsúlyhoz vezetett (De Benedittis 1987). Krónikus fájdalom szindrómában verbális-matematikai és vizuospaciális feladatok végzése közben azt tapasztalták, hogy a „szomatogén” fájdalomban szenvedő betegek az egészségesekhez hasonló változásokat mutatnak, a „pszichogén” fájdalom diagnózissal kezelt betegek esetében pedig ebben az elrendezésben is gyakrabban tapasztaltak bal féltekei aktivációs túlsúlyt (De Benedittis és De Gonda 1985). Motoros feladattal kombinált EEG vizsgálatot alkalmasnak tartottak HIV fertőzés okozta agyi érintettség detektálására abban a stádiumban, amikor maga a motoros teljesítmény még nem maradt el a kontroll csoportéhoz képest. Elsősorban a téta, alfa és béta teljesítménynövekedés jelentőségét emelik ki a szerzők (Baldeweg és mtsai 1993). Édes és keserű ízingerekkel, azok percepciójával kapcsolatos vizsgálatokban spektrális és komplexitás eltéréseket észleltek anorexia nervózában egészséges kontroll csoporthoz képest, előbbieket a téta és alsó alfa tartományokban (Tóth és munkatársai 2004a,b). Motoros és zenehallgatással kapcsolatos vizsgálatok során elmaradó béta reaktivitást tapasztaltak alkoholmegvonáson átesett alkoholfüggő betegek esetében (Gunther és mtsai 1997). Verbális, vizuospaciális és emocionális feladathelyzet alkalmazásával kombinált EEG vizsgálat során nem találtak szignifikáns eltéréseket oldószer abúzerek és egészségesek összehasonlításában (Smith és mtsai 1979). Az általam használt dinamikus EEG terminológia tekintetében epilepszia betegségben elenyésző mennyiségű irodalmi adat áll rendelkezésünkre. Ennek hátterében több ok lehetséges. Az epilepszia betegség természeténél fogva „dinamikus” zajlású, azaz rövid iktuszok
ékelődnek
hosszabb
interiktális
periódusok
közé.
Az
epilepszia
diagnosztikájában előtérben álló EEG vizsgálat során az esetek legnagyobb részében interiktális elektrofiziológiai jelenségeket detektálunk. Vannak esetek, amikor diagnosztikus céllal roham alatti EEG jelenségek vizsgálatára törekszünk. Az iktális és interiktális epilepsziás EEG jelenségek átmeneti és rövid ideig tartó megjelenése régóta ezek
előidézésére
vagy
előfordulásuk
gyakoribbá
tételére
sarkallta
az
elektrofiziológusokat. Ennek kapcsán igazi „dinamikus” módszerek terjedtek el a rutin 23
epilepszia diagnosztikában, amelyek kapcsán szerzett adatok ma már a tradicionális EEG tankönyvi szintű ismeretanyagába tartoznak. Ilyen „provokációs” módszerek a hiperventiláció, fotostimuláció módszere, de ide tartozik az alvásmegvonásos állapot előidézése,
vagy
a
videó
monitorozás
kapcsán
alkalmazott
antiepileptikus
gyógyszerleépítés rohamprovokáló hatása is. Az alvás alatti EEG regisztráció és az egyes alvásfázisok hatásának vizsgálata az epileptiform EEG tevékenységre szintén a mindennapi diagnosztika részévé vált. Valójában dinamikus eljárásnak számit az ún. pszeudoprovokációs eljárások által okozott emocionális, ill. szuggesztív hatások EEG regisztrációval összekapcsolt vizsgálata is, pszichogén nem epilepsziás rosszullétek megítélésében. A hétköznapi élet során változó körülményekhez viszonyítva, tehát szintén dinamikusan értelmezzük a tartós (pl. 24 órás) EEG monitorozás során bekövetkező elektrofiziológiai történéseket. Bonyolult, invazív eljárások során, pl. thalamus ingerlés közben is vizsgáltak epileptiform eltéréseket, sztereotaxiás beavatkozások alatt (Takahashi és mtsai 1985). Van azonban az iktális/interiktális jelenségek befolyásolásának EEG laboratóriumban is megvalósítható módja. Szenzoros ingerek epilepsziás aktivitást befolyásoló hatására számos adat áll rendelkezésünkre (Faingold és mtsai 1991, Ricci és mtsai 1972, Paulson 1963). Idiopátiás generalizált betegpopuláción végzett vizsgálat során a tüske és hullám minta (SW) első három másodpercében alkalmazott hangingerek nagy hatékonysággal gátló hatásúnak bizonyultak az epileptiform aktivitásra nézve (Rajna 1986, Rajna és Lona 1989). Azonos technikával végzett rohamgátlás kapcsán a módszer esetleges rebound hatása nem igazolódott (Rajna 1993). Idiopátiás generalizált epilepsziában a hangingerrel történő rohamgátlás jelensége alkalmas arra, hogy egy adott epilepszia szindrómába tartozó betegek körében különböző klinikai jellemzőkkel rendelkező alcsoportokat különítsen el egymástól (Hidasi és mtsai 1997, 1998, 2001; Rajna és mtsai 1998, 2001). Az epilepsziához kapcsolódó interiktális kognitív tünetek vizsgálatában – valószínűleg a nehezen megközelíthető tünetek, emiatt nehezen megkonstruálható vizsgálati elrendezés miatt – dinamikus EEG vizsgálatokat nem végeztek.
24
2.4. EEG vizsgálatok Alzheimer kórban 2.4.1. Statikus EEG vizsgálatok Alzheimer kórban 2.4.1.1. Spektrális eltérések Az AD diagnosztikájában az EEG tradicionális eljárásnak számít, már Hans Berger az EEG atyja is leírt kóros jeleket AD beteg regisztrátumán (Berger 1932). A diagnosztikában és a betegségzajlás követésében, ill. megítélésében egyes vélemények szerint az EEG megmaradt az egyik leghasznosabb módszernek (Jonkman 1997). Viszonylag friss vizsgálatok szólnak a hagyományos vizuális EEG értékelés hasznossága mellett a diagnózisban (Claus és mtsai 1999) és az aktuális stádium megítélésében (Kowalski és mtsai 2001), kiemelve az egyes EEG jelenségek és a kognitív zavar összefüggéseit. Mivel azonban az EEG eltérések specificitása alacsony, a tradicionális EEG diagnosztika értéke demenciákban sokak szerint megkérdőjelezhető (Waldemar és mtsai 2000). Az elmúlt évek irodalmának döntő többsége kvantitatív EEG-vel foglalkozik, a legtöbb nyugalmi, statikus EEG regisztráció mellett. Általánosan elfogadott álláspont szerint az AD kifejlődése során az EEG progresszív lassulása észlelhető, melyet számos tanulmány igazolt. A téta és delta teljesítmény növekedése mellett a gyorsabb (alfa és béta) tevékenység csökkenése jellemző, az átlagfrekvencia azonos irányú, szignifikáns változásával, mely paramétereket a pszichometriai skálák alakulásával is párhuzamba állították (Primavera és mtsai 1990, Gueguen és mtsai 1991, Schreitner-Gasser és mtsai 1994, Claus és mtsai 1998, Briel és mtsai 1999 stb.). Kvantitativ EEG módszereket több tanulmányban
is
alkalmaztak
Alzheimer
betegség
és
vaszkuláris
demencia
elkülönítésére (Szelies és mtsai 1994, Signorino és mtsai 1995, d’Onofrio és mtsai 1996, Claus és mtsai 1998, Jeong és mtsai 2001). VaD-ban a fokális eltérések magasabb előfordulási gyakoriságáról számoltak be (Erkinjuntti és mtsai 1988). AD és VaD elkülönítésében hasznosnak találták az alfa teljesítmény hátsó területi féltekei szimmetria vizsgálatát (Rajna és mtsai 1992). QEEG (elsősorban az átlagfrekvencia vizsgálata) hasznosnak bizonyult a kognitív fluktuáció megítélésére különböző etiológiájú demenciákban (Walker és mtsai 2000). A
stádiumbesorolás
(staging)
lehetősége,
a
progresszió
lehetséges
nyomonkövetése az egyik központi témája a QEEG vizsgálatoknak AD-ben. A Globális Deteriorizációs Skála (GDS) beosztása alapján különböző spektrális profilt igazoltak AD-ben (Rodrigez és mtsai 1999), QEEG markereket irtak le (az alfa és a delta sávban) 25
az AD prognózisára vonatkozóan (Nobili és mtsai 1999). Az egyes EEG tartományok abszolút teljesítményéből számított magas/alacsony frekvenciasáv arányok jól elkülönítették az AD betegeket egészséges személyektől és az arány összefüggésben állt a kognitív hanyatlás mértékével (Bennys és mtsai 2001). Ugyanezen vizsgálat alapján kiemelik a béta sáv teljesítményének a jelentőségét a pontos betegbesorolásban. Regionális
spektrális
teljesítmény
értékek,
különösképpen
az
okcipitális
csúcsfrekvencia alapján MCI, AD és normál kontroll csoport jelentősen elkülönült egymástól, és a QEEG értékek összefüggést mutattak az MMS pontszámmal is (Kwak 2006). LORETA módszerrel végzett vizsgálat során az egyes frekvencia sávok forrásai eltérőek voltak egészséges idősek, MCI csoport és AD csoport között. Elsősorban az okcipitális delta, a temporális, parietális és okcipitális alfa1 sávban találtak eltérést a csoportok között lineáris és nemlineáris elemzéssel egyaránt. Ezen jellemzők korreláltak az MMS pontszámmal, összességében a globális kognitív teljesítménnyel állították őket párhuzamba és felmerült prediktív mivoltuk lehetősége is (Babiloni és mtsai 2006a). Ugyanezek a jellemzők összefüggést mutattak az MRI-vel mért lebenytérfogatértékekkel (Babiloni és mtsai 2006b). Enyhe AD csoport, MCI csoport és egészséges kontroll csoport között egyéb nemlineáris komplexitás változókkal is a kognitív teljesítménnyel korreláló változásokat mutattak ki (Yagyu és mtsai 1997). A béta sáv alacsonyabb szinkronizációs valószínűsége (SL: synchronization likelihood – lineáris és nemlineáris szinkronizációra érzékeny módszer) összefüggést mutatott az MMS pontszámmal AD-ban (Stam és mtsai 2003) és az alfa és béta sáv átlagos szinkronizációs értéke, valamint a szinkronizáció spontán fluktuációja alacsonyabb volt AD-ben, normál kontrollokhoz viszonyítva (Stam és mtsai 2005.) AD-ben az alfa teljesítmény szoros összefüggést mutatott a kognitív teljesítménnyel és a regionális agyi vérátáramlással (rCBF), míg béta és téta sáv jobban tükrözte a mélyebb kortikális és szubkortikális változásokat, azaz az egyes frekvenciatartományok különböző patofiziológiai változásokhoz köthetők (Claus és mtsai 2000). Kombinált QEEG és perfúziós MRI vizsgálat során AD-ban összefüggés mutatkozott az MRI hipoperfúzió és a téta teljesítménynövekedés, valamint az alfa teljesítménycsökkenés között, kontroll populációval történő összehasonlítás során (Mattia és mtsai 2003). LORETA vizsgálattal több agyi régióban alacsonyabb alfa1 és alfa 2 forrás amplitúdót észleltek APOE ε4 allélt hordozó MCI és AD betegeknél, mely allélhordozás az MCI korai AD konverziójának egyik prediktora lehet (Babiloni és mtsai 2006c). 26
2.4.1.2. Koherencia vizsgálatok A koherencia két (sávszűrt) egyidőben regisztrált EEG-adatsor Pearson-féle korrelációs együtthatójának négyzete, amely két jelsor szinkronizációjának mértékét méri és két kérgi terület funkcionális interakciójának (kapcsolatának) erősségeként interpretálható. Általában minden frekvenciasávban kiszámítják bizonyos elektród-párokra, s ezek átlaga egy globális koherencia-mutatót eredményez. Attól függően, hogy mely elvezetések között számítunk koherenciát, interhemiszferiális (két különböző félteke felett lévő, általában homológ elektróda közötti), intrahemiszferiális (két azonos félteke felett lévő elektróda közötti), rövid távú (szomszédos elektród-párok közötti), illetve hosszú távú (távolabbi elektród-párok közötti) interakciókat mérhetünk. Minthogy a multimodális
információtovábbítás
a
kortiko-kortikális
összeköttetések
mentén
károsodik AD-ben és ennek patológiai relevanciái is ismertek, az AD mechanizmusa hátterében felmerült a "diszkonnekciós szindróma" koncepciója is (Morrison és mtsai 1996, Delbeuck és mtsai 2003). Így nem meglepő, hogy a koherencia vizsgálatát szintén hasznosnak találták Alzheimer kórban. Különböző frekvencia tartományokban és különböző állapotokban észleltek eltérő koherencia értékeket AD-ben (Stevens és mtsai 2001, Adler és mtsai 2003, Pogarell és mtsai 2005). AD betegeknél alacsonyabb interés intrahemiszferiális koherenciáról számoltak be (Knott és mtsai 2000) és a béta sávban észlelt koherenciát összefüggésben találták az MMS vizsgálat pontszámával (Stam és mtsai 2003). Kontroll populációhoz képest csökkent temporo-parietális alfa koherencia igazolódott AD-ban (Jelic és mtsai 1996). Az alfa koherencia csökkenése és a delta koherencia növekedése szignifikáns összefüggést mutatott a demencia mértékével (Brunovsky és mtsai 2003). A bal temporális alfa koherencia és az interhemiszferiális téta koherencia csökkenését az AD hasznos QEEG markerének találták (Adler és mtsai 2003). AD-ban szenvedő betegek esetében alacsonyabb interhemiszferiális koherencia értékeket találtak, mint idős, nem demens populációban és a frontális alfa interhemiszferiális koherencia csökkenés mértéke korrelált a kognitív károsodás mértékével (Knott és mtsai 2000). Az interhemiszferiális koherencia mértéke szignifikáns összefüggést mutatott a korpusz kallózum méretével, ami szintén a funkcionális konnektivitás romlását jelezheti AD-ban (Pogarell és mtsai 2005.) Magnetoenkefalográfiás (MEG) vizsgálatban csökkent szinkronizációs valószínűség (SL) és koherencia értékeket észleltek, melyeket AD-ban potenciálisan megjelenő kompenzációs mechanizmusokkal hoztak összefüggésbe (Stam és mtsai 2006). MEG 27
vizsgálattal csökkent alfa (9-14 Hz), pre-alfa (7-9 Hz), megnövekedett lassú (3-7 Hz) tevékenységet észleltek AD-ben, csökkent alfa koherenciával, elsősorban a hosszú távú elvezetésekben (Franciotti és mtsai 2006).
2.4.2. Dinamikus EEG vizsgálatok Alzheimer kórban A kognitív érintettség miatt talán a legkiterjedtebb irodalom a demenciák területén áll rendelkezésünkre a neuropszichiátria témakörében. Számos vizsgálat közül azonban egységes metodika nem emelhető ki, szerteágazó kutatási irányok észlelhetők, melyeknek hétköznapi gyakorlati jelentősége – többnyire az időigényesség, a bonyolult vizsgálati elrendezés, a nehézkes gyakorlati megvalósítás miatt - egyelőre csekély. A legtöbb tanulmány Alzheimer kórral foglalkozik. Nyugalmi és kognitív feladatok során készült EEG vizsgálatok összehasonlítása során egyes szerzők arra a megállapításra jutottak, hogy kognitív feladatok nélkül készült EEG vizsgálatok nem tekinthetők elég érzékeny eljárásnak AD-os betegek vizsgálatában, csoportok közötti szignifikáns spektrális különbségek kimutatása szempontjából. Ezért az AD kutatásában mindenképpen a kognitív feladattal kombinált EEG módszerek előtérbe helyezését javasolják (Günther és mtsai 1993). Egyes szerzők (Babiloni és mtsai 2006a,c, Kwak 2006) a nyugalmi (statikus) EEG hasznosságát emelik ki AD-ben és MCI-ben, stádiumbesorolás és prognosztikus tényezők tekintetében is. Mások kiemelik, hogy kognitív feladatok használata, pontosítja a személyek besorolását a fiziológiás idősödés, MCI és AD kategóriáiba, mégpedig a feladat típusától erősen függő módon (Sneddon és mtsai 2005). Memória aktivációs feladatban az alsó alfa sáv teljesítményében eltért egymástól az egészséges kontroll és MCI csoport, míg ezek a különbségek nem jelentkeztek nyugalmi helyzetben (van der Hiele és mtsai 2007). Taktilis percepcióval kombinált kognitív feladathelyzetben egészséges idős, MCI-ben és enyhe AD-ban szenvedő betegcsoportokat hasonlítottak össze. Mindhárom csoportban kifejezett téta teljesítmény csökkenést regisztráltak a feladathelyzetben, parietookcipitális dominanciával. A kontroll csoport egyértelműen elkülönült az Alzheimer kóros csoporttól az okcipitális és parieto-temporalis téta teljesítményben. Ugyancsak elkülönült a kontroll csoport a MCI csoporttól, elsősorban a jobb okcipitális téta teljesítményben. Fentiek alapján a téta sáv spektrális teljesítményváltozását hasznos mutatónak tartják ezen betegcsoportokban (Grunvald és mtsai 2002). Ugyancsak enyhe 28
Alzheimer kóros betegcsoportot hasonlítva azonos korú egészséges csoporthoz, vizuális munkamemóriát terhelő feladatban azt tapasztalták, hogy az egészséges csoport a kognitív
feladatra
temporális
dominanciájú,
magasabb
alfa
sávban
mutatott
teljesítménynövekedéssel reagált, ez a jelenség a demens csoportban elmaradt. Emellett a demens betegcsoportban a jobb temporális koherencia csökkenését tapasztalták a centrális régióhoz képest. Fenti eltéréseket a magasabb alfa sáv specifikus feladatot jelző funkciójával ill. az Alzheimer kórban észlelt temporális agyi patológiával hozzák összefüggésbe. A módszert alkalmasnak tartják az Alzheimer kórban bekövetkező kognitív változások hátterében álló neurofiziológiai változások vizsgálatára (Hogan és mtsai 2003). Enyhe Alzheimer kórban mozgásos feladatot követő ERD/ERS vizsgálatban kontroll populációhoz képest eltérést találtak frontolaterális, centromediális és azonos oldali sensomotoros régióban, kognitív megterhelés nélkül az alfa és a béta sávban (Babiloni és mtsai 2000). Ugyancsak ERD/ERS módszerével, akusztikus verbális memória feladattal MCI csoportban potenciálisan kompenzációs mechanizmus, AD-ban a lexikális szemantikus memóriafolyamatok működésének károsodása volt detektálható (Karrasch és mtsai 2006). A téta ERS változása munkamemória feladatban elkülönítette egymástól a klinikailag stabil MCI és progresszív MCI betegcsoportot (Missonnier és mtsai 2006). Fényingerlés hatására az egészségesek esetében kialakuló alfa sáv koherencianövekedés elmaradását tapasztalták AD-ban. A koherencia értékek nem függtek össze a betegség súlyosságával vagy tartamával (Kikuchi és mtsai 2002a). Hasonló vizsgálati elrendezésben AD betegcsoportban az alfa sáv csökkent teljesítményére hívják fel a figyelmet (Kikuchi és mtsai 2002b). Szemnyitás és zárás hatásának kvantitatív vizsgálatát javasolják korai stádiumú AD-ban, különös tekintettel a dinamikus teljesítmény és koherencia változásokra. Ebben a vizsgálatban az összes frekvencia sávra jellemző, feladatfüggő koherenciaváltozás elmaradásáról számoltak be AD-ban, nyitott szemmel, zárt szemmel és ingamozgás követése alatt végzett EEG vizsgálat során (Stevens és mtsai 2001). Szemnyitás és –zárás okozta állapotváltozás dinamikus EEG elemzését hasznosnak találták vaszkuláris demenciában. Az egyes állapotokban mért alfa tevékenység aránya különbözött az egészséges és a demens csoportban. Ennek az arányszámnak a változását összefüggésben találták bizonyos neuropszichológiai jellemzőkkel is (Partanen és mtsai 1997).
29
2.5. A dinamikus EEG vizsgálatokkal foglalkozó irodalom összefoglalása A dinamikus elektroenkefalográfiával foglalkozó irodalom áttekintése alapján rendkívül szerteágazó, gazdag és sokszínű ismeretanyag tárul elénk. A fiziológiai típusú vizsgálatok lehetőségei határtalanok, az elektrofiziológiai módszerek funkcionális képalkotó vizsgálatokkal történő kombinációja számos újabb lehetőséget teremt. A fiziológiai kutatásban jónéhány módszer elfogadott, megbízhatónak tartott, kontrollált metódusnak számit. Több elektrofiziológiai paraméter jelentősége igazolódott, egyes paraméterek neurofiziológiai korrelátumaira nézve is vannak feltételezések. A különböző frekvencia sávokban és különböző elektrofiziológiai paraméterekben észlelt eltérések megítélése azonban nem egységes. Az egyes vizsgálati elrendezések sokfélesége, a standardizálás hiánya a különböző vizsgálati eredményeket gyakran nem teszi összehasonlíthatóvá. A fiziológiai kutatásban kikristályosodó módszerek, és azok eredményeinek felhasználása az egyes neuropszichiátriai kórképek vizsgálatában egyelőre számos probléma forrását jelenti. Az egyes betegségek kutatásában nincsenek széles körben elfogadott, egységes vizsgálati módszerek ill. elrendezések. Szinte minden tanulmány eltérő metodikát használ, szisztematikus vizsgálatok pedig nem történtek. A gyakorlati neuropszichiátriai diagnosztikában ezen módszerek egyike sem terjedt el. Összefoglalásképpen tehát megállapíthatjuk, hogy a dinamikus metodikát használó EEG módszerek alkalmasak arra, hogy neurofiziológiai/neurokognitiv információt
szolgáltassanak
az
egészséges
agy
működéséről.
Emellett
más
módszerekkel nem megközelíthető funkciókról szolgáltatnak adatokat neuropszichiátriai betegségekben. A megnövekedett diagnosztikus és terápiás lehetőségek birtokában tehát rendkívül nagy az igény arra, hogy a hétköznapi diagnosztikában felhasználható dinamikus EEG módszerek hozzáférhetővé váljanak. A fenti, kognitív feladathelyzetet beiktató vizsgálatok során a kognitív terhelés alatti QEEG mutatókat vetették össze a nyugalmi aktivitással. Ez csak akkor lehetséges, ha a személyek igen jól együttműködnek a vizsgálattal, egyébként a regisztráció során számos műtermék jelentkezik. A feladat nehézsége ugyancsak korlátozza azoknak a betegeknek a számát, akik megfelelően végre tudnák azt hajtani. Ezek miatt a tényezők miatt nehéz olyan feladathelyzetet találni, ami neuropszichiátriai betegkör rutinszerű EEG vizsgálatára alkalmas lenne. Egy ilyen – relatíve könnyen végrehajtható, mégis megfelelő komplexitású – kognitív feladat lehet a számolás (pl. visszafelé számolás, 30
sorozatos kivonás) módszere. A számolás maga is összetett kognitív feladatot jelent, több neuronhálózat ill. struktúra involvációjával (Warrington, 1982; McCloskey és mtsai 1985; Caramazza és McCloskey, 1987; Roselli és Ardila, 1989; Harmony és mtsai 1999), ami azonban elég egyszerű ahhoz, hogy kognitív hanyatlásban szenvedő páciensek is vizsgálhatóak legyenek általa. Kognitív feladat végrehajtását követően regisztrált elektrofiziológiai paraméterek vizsgálata ugyancsak alkalmas lehet a feladatban résztvevő neuronhálózatok tevékenységének vizsgálatára (Rajna és mtsai 2003). Tudomásunk szerint korábban nem történt olyan vizsgálat, ami közvetlenül kognitív megterhelést követő EEG szakaszt elemzett volna. Hosszú (70 perces) kognitív megterhelést követően megnövekedett téta és béta2 teljesítményt észleltek egészséges személyeken (Smit és mtsai 2004).
2.6. Közvetlen előzmények: Spektrális és koherencia vizsgálatok statikus és dinamikus megközelítése AD-ban Ebben a fejezetben egy olyan vizsgálatot mutatok be (Czigler és mtsai 2006; Czigler és mtsai 2008.), amely AD-os populáció megítélésében ötvözi a spektrális és koherencia vizsgálatok nyújtotta lehetőségeket, valamint a statikus és dinamikus EEG megközelítéseket. A vizsgálat tervezésében és véghezvitelében magam is részt vettem, tapasztalatainkat a következő fejezetben bemutatott vizsgálat tervezésénél is felhasználtam. Ilyenformán tehát ez a munka a későbbiekben (3-6. fejezet) bemutatott vizsgálat közvetlen előzményének tekinthető. A két tanulmányban az elektrofiziológiai paramétereket harmonizáltunk, így frekvenciasávok, koherencia elvezetések stb. tekintetében a két vizsgálat eredményei összehasonlíthatóak. Fenti okok miatt munkámban ennek a vizsgálatnak kiemelt jelentősége van, ezért részletesebben mutatom be. A vizsgálat célja az volt, hogy az AD korai stádiumában lévő betegek esetében olyan EEG-változásokat találjunk, melyek meggyőző módon tudnak különbséget tenni a betegek és az egészséges kontrollcsoport között. Ennek érdekében a konvencionális módszereket korszerű műtermékszűrési eljárásokkal, illetve nemlineáris komplexitáselemzéssel egészítettük ki. Statikus vizsgálat mellett dinamikus helyzetként fiziológiai állapotváltozás, szemnyitás hatását vizsgáltuk. A vizsgálat további célja volt, hogy AD 31
csoport elkülöníthetősége szempontjából különbséget tegyen a statikus és dinamikus spektrális és koherencia jellemzők valamint a nemlineáris módszerek között. Enyhe-középsúlyos stádiumú AD populációt (MMS: 20-24) hasonlítottunk össze életkor alapján illesztett egészséges normál kontroll személyek csoportjával. Mindkét csoportban 2-2 perces EEG felvételeket készítettünk csukott illetve nyitott szemmel, a nemzetközi 10-20-as rendszernek megfelelő pozíciókban 21 elektróddal. Mind a spektrum-elemzés, mind a koherencia- és komplexitás-analízisek során a következő frekvenciasávokat vizsgáltuk: delta: 0,5-4 Hz, téta: 4-8 Hz, alfa1: 8-11 Hz, alfa2 :11-14 Hz, béta1: 14-25 Hz, béta2: 25-35 Hz. A koherencia mutatókat a következő eletródpárokra számítottuk: rövid távú: (F7-T3, F8-T4, F3-C3, F4-C4, T3-T5, T4-T6, C3-P3, C4-P4, P3-O1, P4-O2, FZ-CZ, CZ-PZ), hosszú távú: (F3-T3, F4-T4, F3-T5, F4T6, F3-P3, F4-P4, F3-O1, F4-O2, T3-P3, T4-P4, T3-O1, T4-O2). A komplexitáselemzések
során
két
mutatót,
Omega-komplexitást,
illetve
szinkronizációs
valószínűséget számítottunk. A következőkben bemutatott eredmények 5%-os, illetve 1%-os szinten szignifikánsak. Az AD csoportban nagyobb relatív téta arányt találtunk mind csukott, mind nyitott szemmel. Ugyancsak szignifikáns, illetve marginálisan szignifikáns különbségek adódtak az alfa2 sávban, ahol is csökkent relatív teljesítmény volt mérhető az AD csoportban a kontrollhoz képest. Nem találtunk szignifikáns Csoport x Helyzet (csukott vs. nyitott szem) interakciókat, vagyis a szemnyitásra bekövetkező reaktivitást tekintve nem különbözött az AD csoport a kontrolltól. Mindkét csoportban megfigyelhető volt a szemnyitás okozta deszinkronizáció, vagyis jelentős csökkenés az alfa1, növekedés a béta1-2 sávban. A normál kontrollokhoz képest AD-ben a legtöbb sávban a koherencia csökkenését mutattunk ki. [A delta sávban az F4-T4 és T3-P3 (hosszú távú koherencia) párok között, mind nyitott, mind csukott szemmel, a téta sávban a P3-O1, F4-T4, F3-P3 és T3-P3 (rövid és hosszú távú koherencia) elektródpárok között csukott szemmel, T3T5, F4-T4, F3-P3 illetve T3-P3 (rövid és hosszú távú koherencia) párok között nyitott szemmel, alfa1 sávban csukott szemmel a C3-P3 (rövid távú koherencia) pár, nyitott szemmel az Fz-Cz, F3-T3, T3-T5, F4-T4, F3-P3 és T3-P3 (rövid és hosszú távú koherencia) elektródok között, alfa2 frekvencia-sávban P3-O1, Fz-Cz, F3-T3 (rövid és hosszú távú koherencia) csukott szemmel, béta1 sávban az Fz-Cz (rövid távú koherencia) párok között csukott szemmel és Cz-Pz (rövid távú koherencia) pár között nyitott szemmel, a béta2 sávban szintén mindkét helyzetben az Fz-Cz (rövid távú koherencia) elektródpárok közötti koherencia csökkent az AD betegek csoportjában.] A 32
gyors frekvencia-tartományokban azonban egyes elektródpárok esetében a kontroll csoporténál nagyobb koherencia volt megfigyelhető az AD csoportban. [Mind a béta1, mind a béta2 sávban a T4-T6, C3-P3 (rövid távú koherencia) elektródpárok esetében csukott, a T3-O1 (hosszú távú koherencia) pár esetében pedig nyitott szemmel volt nagyobb a koherencia az AD csoportban.] A kétszempontos varianciaanalízisek során az alfa és béta sávokban adódott Csoport x Helyzet interakció, ami a szemnyitás eltérő hatását („reaktivitását”) mutatja a két csoportban. [Az alfa1 sávban a F4-C4, C3-P3, Fz-Cz, Cz-Pz, F4-O2, T3-P3, T4-O2 (rövid és hosszú távú koherencia), az alfa2-ben a T4-T6, C3-P3, F3-O1, P4-O2 (rövid és hosszú távú koherencia), a béta1 sávban a T4-T6, C3-P3, C4-P4, P3-O1, P4-O2, Fz-Cz, Cz-Pz, F3-T5, T3-O1, T4-O2 (rövid és hosszú távú koherencia), a béta2 sávban pedig a T4-T6, C3-P3, C4-P4, P4-O2, T3-O1, T4-O2 (rövid és hosszú távú koherencia) elvezetések esetében kaptunk szignifikáns Csoport x Helyzet interakciót.] Az egészséges személyek esetében minden frekvencia-tartományban csökkent a koherencia szemnyitás hatására. Ezzel szemben az AD csoport esetében az alfa2, béta1 és béta2 sávokban a koherencia növekedése volt megfigyelhető, az alfa1 tartományban pedig a kontrollnál nagyobb mértékű csökkenést tapasztaltunk. A szinkronizációs valószínűség szignifikánsan kisebb volt az AD csoportban a kontrollhoz képest a teljes frekvenciaspektrumban nyitott szemmel, a téta sávban csukott és nyitott szemmel, az alfa1 sávban nyitott szemmel, alfa2-ben csukott szemmel, béta1 sávban csukott szemmel. Az Omega komplexitás szignifikánsan magasabb volt az AD csoportban a delta sávban nyitott szem mellett, a téta sávban mindkét helyzetben, az alfa1 sávban nyitott szemmel, az alfa2-ben csukott és nyitott szemmel, béta1-ben csukott szemmel. Szemnyitás hatására mindkét csoportban jelentősen nőtt az Omega értéke, a szinkronizációs valószínűség kismértékű csökkenése mellett. A spektrumelemzés eredményei alapján megállapítható az EEG generalizált lassulása, az AD csoportban: a téta sáv mennyisége nőtt a gyors alfa csökkenése mellett. Feltehetően a precíz regisztrálási feltételeknek és a korszerű műtermék-szűrési eljárásoknak köszönhetően a téta tartomány spektrális különbségei a két csoport között 91%-os szenzitivitást és 90%-os specificitást jelentenek. A frekvencia spektrum szemnyitásra bekövetkező változásai egyik lokalizációban sem különböztek a két csoportban, vagyis a reaktivitásban nem találtunk eltérést. A normál kontrollokhoz képest a koherencia jelentős csökkenése volt kimutatható az AD csoport esetében. Csukott szemmel mind a lassú, mind a gyors frekvenciasávok 33
esetében kimutatható volt ez a változás, míg nyitott szemmel elsősorban a lassú (delta, téta) sávokban mutatkozott eltérés. A gyors (alfa és béta) sávok esetében a szemnyitás koherenciára gyakorolt hatásában is jelentősen eltért az AD csoport a kontrolltól. Ezen különbségek több frekvencia tartományban, változóan rövid ill. hosszú távú koherenciában, változó lokalizációban és az egyes frekvencia sávokban különböző irányban észlelhetőek. A komplexitáselemzések eredményei konzekvensek voltak: az AD betegek csoportjában mind csukott, mind nyitott szemmel kisebb volt a szinkronizációs valószínűség minden frekvencia-sávban, a leggyorsabb béta2 kivételével. Az Omega-komplexitás értéke ezzel párhuzamosan magasabb volt az AD csoportban ezekben a tartományokban. A szemnyitás hatása ezen mutatókra nem különbözött jelentősen a két csoportban. Az adott vizsgálati elrendezésben a két csoport közötti
különbségtételre
a
legkonzekvensebb
és
legmarkánsabb
összességében az Omega komplexitás bizonyult alkalmasnak.
34
formában
3. Célkitűzések Célkitűzésünk az volt, hogy Alzheimer kórban szenvedő személyek esetében kognitív megterhelés
elektrofiziológiai
hatását
vizsgáljuk,
egészségesekkel
történő
összehasonlítás során. Elképzelésünk szerint az AD-ban szenvedő személyek esetében a kognitív megterhelést követő EEG kvantifikálható módon különbözik az egészséges személyek hasonló paramétereitől. Feltételeztük, hogy az azonnal a kognitív feladatot követően rögzített EEG tevékenység tükrözi a feladat elvégzésének neurofiziológiai következményeit, ill. a megszabott ideig és nehézséggel zajló megterhelés azonos kognitív
terhelést
jelent
a
vizsgálatban
résztvevő
személyek
számára,
így
interindividuálisan a következményei összehasonlíthatóak. Alaphipotézisünk az volt, hogy a feladat előtti és a feladat utáni QEEG paraméterek (teljesítmény és koherencia értékek) változása eltérő a két csoportban. A csökkent kognitív kapacitás miatt kisebb változásokat vártunk az AD csoportban. Ezt a feltételezést támasztotta alá az a tény is, hogy a kognitív feladatban résztvevő neuronhálózatok összeköttetései, funkcionális reorganizációja csökkent AD-ban. Az irodalmi adatok alapján különbséget vártunk mind a spektrális jellemzők, mind pedig a koherencia jellemzők tekintetében. Az előzmények tükrében elsősorban az alfa és téta sávban vártunk különbséget a két csoport között, illetve ellentétes változásokat vártunk a gyors (alfa és béta) illetve lassú (delta és téta) tartományokban. Feltételeztük, hogy a spektrális és a koherencia jellemzők nem azonos érzékenységgel tesznek különbséget a két csoport között, a feltételezett funkcionális diszkonnekció miatt a koherencia mutatók markánsabb eltérését vártuk.
4. Módszerek 4.1. A vizsgálatban résztvevő személyek Az AD csoport 14 főből állt (8 nő, 6 férfi), átlagéletkoruk 67.4 év (58-79 év), átlagos MMS pontszámuk 20.21 (16-24) volt. A kontroll csoport 10 főből állt (6 nő, 4 férfi), átlagéletkoruk 67.2 év (55-78), átlagos MMS pontszámuk 29.8 (29-30) volt. Bevonási követelmények az AD csoport esetében: AD diagnózisa a NINCDS-ADRDA kritériumai alapján, 15-24-ig terjedő MMS pontszám, 50 év feletti életkor, legalább egy hónapja változatlan gyógyszerelés. 35
A kizáró okok az AD csoport esetében: AD-on kívül a demencia hátterében felmerülő egyéb eredet (pl. vaszkuláris demencia), atrófián kívül egyéb strukturális eltérés koponya CT vagy MRI vizsgálaton, depresszió (Hamilton Depresszió Skála > 15 pont). Pszichotróp gyógyszert egyik személy sem kapott a vizsgálatot megelőző három hétben. Bevonási követelmények a kontroll csoport esetében: 50 év feletti életkor, 28 pont feletti MMS pontszám. Kizáró okok a kontroll csoport esetében: bármilyen neurológiai és pszichiátriai betegség, pszichotróp gyógyszerelés.
4.2. EEG felvétel – adatfeldolgozás AZ EEG felvétel 19 csatornás elvezetéssel, Ag-AgCl elektródákkal, a nemzetközi 10-20 rendszer szerint történt, Brainlift 21-5 (Medicor, Micromed, Hungary) készülék segítségével. A mintavételi frekvencia 200 Hz, a szűrők beállítása 0.1-45 Hz, az ellenállás 5 kΩ alatti, a referens elektród kapcsolt fül volt. A föld elektródát a homlokon helyeztük el. A folyamatos EEG regisztrátumból 2560 ms (512 mintavétel) hosszú epochokat dolgoztunk fel, melyeket automatikus műtermékszűrésnek vetettünk alá, +/70 uV szűrőállással. A fennmaradó epochokon hagyományos vizuális műtermékszűrést is végeztünk. Az EEG felvétel 2 perces csukott szem melleti, spontán, nyugalmi EEG regisztrációval kezdődött (feladat előtti állapot). Ezt 20 másodperces szemnyitás követte, melyet a vigilancia szint stabilizálása céljából iktattunk be. Ismét csukott szemmel, 45 másodpercen keresztül történt a kognitív feladatvégzés, amit újabb két perces nyugalmi, csukott szem mellett történő regisztráció követett (feladat utáni állapot). A regisztráció 20 másodperces szemnyitással és 3 perces hiperventilációval fejeződött be. Az értékelést a következő frekvencia sávokban végeztük: delta: 0.5-4 Hz, téta: 48 Hz, alfa1: 8-11 Hz, alfa2: 11-14 Hz, béta1 14-25 Hz, béta2: 25-35 Hz). Ezen frekvencia tartományokból Fast Fourier Transzformáció segítségével relatív frekvencia spektrumokat készítettünk Neuroscan 4.3 szoftver segítségével. A koherenciát szintén a fenti szoftver segítségével számítottuk, az egyes koherencia típusokhoz tartozó elektróda párokat az 1. táblázat tartalmazza.
36
1. Táblázat: A koherencia vizsgálatokban használt elvezetések Koherencia
Inter-
Intra-
Intra-
típusa
hemiszferiális
hemiszferiális
hemiszferiális
koherencia
rövid távú
hosszú távú
koherencia
koherencia
Elektród
F7-F8
F7-T3
F3-T3
párok
F3-F4
F8-T4
F4-T4
T3-T4
F3-C3
F3-T5
T5-T6
F4-C4
F4-T6
C3-C4
T3-T5
F3-P3
P3-P4
T4-T6
F4-P4
O1-O2
C3-P3
F3-O1
C4-P4
F4-O2
P3-O1
T3-P3
P4-O2
T4-P4
FZ-CZ
T3-O1
CZ-PZ
T4-O2
4.3. Kognitív tesztfeladat: visszafelé történő számolás A vizsgálati személyek 100-ból kiindulva, hetesével számoltak viszafelé, szigorúan 45 másodpercen keresztül. A módszert részletesen Rajna és munkatársai (Rajna és mtsai 2003) ismertették. Az EEG felvétel kezdetét megelőzően a vizsgálat vezetője részletesen elmagyarázta a feladatot a személyeknek. Az EEG felvétel alatt a vizsgálati személyek szóbeli felszólítást követően kezdték meg a számolást. Csukott szemmel, hangosan számoltak, minden részeredményt hangosan kimondtak, így a teljesítmény, illetve a folyamatos kognitív erőfeszítés folyamatosan nyomon követhető volt. Öt egymást követő hibázás, illetve a számolásban tartott öt másodpercnél hosszabb szünet a feladat eredménytelenné nyilvánítását jelentette volna. Nem a jó számolási teljesítmény, hanem a fenntartott kognitív teljesítmény volt a cél, ami a fenti szabályok 37
betartásával fenntartható volt. Mind az Alzheimer kóros, mind pedig a kontroll csoport tagjai képesek voltak a fenti szabályok szerint a feladat végrahajtására. A tévedések számát a vizsgálat vezetője regisztrálta, de későbbiekben nem dolgoztuk fel.
4.4. Statisztikai módszerek A relatív spektrumok átlaga tekintetében egy adott frekvencia sávon belül átlagoltuk az egyes EEG elvezetések értékeit. Az O1 és O2 elektródák esetében külön alfa teljesítményt és alfa csúcsfrekvenciát számoltunk. A csoport statisztikákat a fenti átlagokból számoltuk. Kétszempontos variancia analízis (MANOVA) történt a csoportok (AD vs. kontroll) x állapot (feladat előtt vs. feladat után) relációjában a relatív teljesítmény és a koherencia értékek tekintetében, minden frekvencia sávban, mindkét állapotban. A MANOVA próbákat követően ANOVA-t számítottunk, két- és egyszempontos módon a két csoport között, az egyes változókra vonatkozó csoport-különbségek feltárása céljából.
38
5. Eredmények 5.1. Frekvencia spektrum analízis eredményei A két csoport között szignifikáns (egyszempontos ANOVA) különbséget találtunk a téta sávban. A relatív téta teljesítmény magasabb volt az AD csoportban, mind a feladat előtti, mind pedig a feladat utáni állapotban. (Feladat előtt: F(1,22)=10.49; p<0.004; feladat után: F(1,22)=6.99; p<0.02) (1. ábra.).
30
Relatív teljesítmény (%)
25
20
15
10
5
AD
C Theta - Feladat előtt Theta - Feladat után
1. Ábra. A relatív téta teljesítmény változása a feladat előtt és után a két csoportban. A csoportkülönbségek mindkét állapotban szignifikánsak voltak. (AD: Alzheimer kóros csoport; C: kontroll csoport)
39
24 22
Relatív teljesítmény (%)
20 18 16 14 12 10 8 6 AD
C Beta1 - Feladat előtt Beta1 - Feladat után
2. Ábra A relatív teljesítmény változása a béta1 sávban a feladat előtt és után a két csoportban. (AD: Alzheimer kóros csoport; C: kontroll csoport)
Marginálisan szignifikáns csökkenés volt megfigyelhető a béta1 sávban az AD csoportban a feladat előtt a kontroll csoporthoz képest (F(1,22)=3.59; p<0.07). Azonos tendencia jelentkezett a feladat utáni állapotban, a különbség azonban ekkor nem volt szignifikáns. (2. Ábra) Szignifikáns Csoport x Állapot interakció mutatkozott az alfa2 sávban (F(1,22)=4.2594, p<0.05). A feladathelyzet utáni állapotban az alfa2 sáv teljesítménye nőtt az AD csoportban, míg enyhe, nem-szignifikáns csökkenést mutatott a kontroll csoportban. Hasonló tendenciát tapasztaltunk a béta1 sávban (F(1, 22)=3.3559, p<0.08). A delta sávban marginálisan szignifikáns interakció jelentkezett (F(1, 22)=2.8615, p<0.10). A feladathelyzet után a delta sáv teljesítménye nőtt a kontroll csoportban, míg csökkent az AD csoportban. Nem mutatkozott interakciós különbség a téta, béta2 és alfa1 sávokban. (3. Ábra.).
40
44.12
45.0 41.21 40.0 35.94 34.00
35.0
Relatív teljesítmény (%)
30.0
25.0
20.0
17.37 15.71
15.0 10.34
11.15
10.0 4.60
6.09
5.26
4.69
5.0
0.0 AD
C
AD
C
Delta
Alpha2 Feladat előtt
AD
C Beta1
Feladat után
3. Ábra. A relatív teljesítmény változása a delta, alfa2, béta1 sávokban feladathelyzet előtt és után az AD és a kontroll csoportban (C). Az O1 és O2 elektródák felett mért alfa teljesítmény nem különbözött a két csoportban, szignifikánsan alacsonyabb alfa csúcsfrekvenciát észleltünk az AD csoportban
41
(F(1,22)=5.3127, p<0.05). (4. ábra.) Szignifikáns Csoport x Állapot interakciót nem észleltünk az alfa csúcsfrekvencia tekintetében.
11.5
Alpha frekvencia-csúcs (Hz)
11.0
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
Számolás után
Számolás előtt
AD Kontroll
4. Ábra. Az alfa sávban az O1 és O2 elektródák felett mért csúcsfrekvencia a feladat előtt és után a két csoportban.
42
5.2. Koherencia vizsgálatok eredményei Szignifikáns csoportkülönbségeket találtunk a koherencia értékekben az alfa1, alfa2 és a béta2 tartományokban. (2. Táblázat)
2. Táblázat. Koherenciában észlelt csoport-különbségek az egyes frekvencia sávokban, az egyes állapotokban. A számok az F-értéknek felelnek meg. A kritikus F-értékek df(1,22) 4.3 és 7.95 a p<0.05 és p<0.01 értékekhez. Azon F-értékeket, amelyekben a koherencia alacsonyabb volt az AD csoportban, mint a kontroll személyeknél, vastag dőlt betűvel ábrázoltuk. A többi esetben az AD csoportban volt magasabb a koherencia. Koherencia alfa1
típusa
alfa2
béta2
Feladat
Feladat Feladat
Feladat Feladat Feladat
előtt
után
után
előtt
Interhemiszferiális T3-T4
előtt 4,47
Intrahemiszferiális T4-T6 rövid távú
C4-P4
5,60
P4-O2
4,47
Intrahemiszferiális F3-T3
4,73
F4-T4 F3-T5
6,19 5,26
P3-O1
hosszú távú
után
4,34
6,20
9,01
5,24
4,85
5,42
8,88 5,10
F3-P3 F4-P4
5,03
8,69
12,82
F4-O2
9,25
8,80
8,16
4,81
5,65
T4-P4
5,47
T3-O1
7,58
A kontroll személyekkel történő összehasonlítás alapján az alfa1 sávban a koherencia alacsonyabb volt az AD csoportban, szinte kizárólag a feladat utáni helyzetben. Az alfa2 és béta2 sávban az AD csoportban találtunk magasabb a koherencia értékeket, mind a feladat előtti, mind pedig a feladat utáni állapotban.
43
Szignifikáns Csoport x Állapot interakciót találtunk az alfa1 tartományban a legtöbb intrahemiszferiális, hosszú távú elvezetésben: a kontroll csoport esetében nőtt a koherencia az adott elvezetésekben a feladat után, mely növekedés szignifikáns volt az F4-T4, F3-T5, F3-P3, F4-P4, F3-O1, F4-O2, T4-O2 elektród pároknál. Ezzel szemben nem jelentkezett szignifikáns változás az AD csoportban, az értékek enyhe (nemszignifikáns) csökkenést mutattak. (3. táblázat, 5. ábra). A Csoport X Állapot interakció a 12 hosszú távú koherencia elektród pár MANOVA vizsgálata során szignifikáns különbséget mutatott. (F(1,22)=8.11, p<0.01).
3. Táblázat. Hosszú távú koherencia értékek az alfa1 sávban a feladathelyzet előtt és után. A csillagok a szignifikáns Állapot X Csoport interakciót jelölik. A Különbség oszlopban látható értékek képzése során a feladat előtti koherencia értékből vontuk ki a feladat utáni értéket.
alfa1
AD
Kontroll
Feladat előtt
Feladat után Különbség Különbség
Feladat
Feladat
előtt
után
F3-T3*
0.093
0.08
0.013
-0.034
0.112
0.146
F4-T4*
0.161
0.155
0.006
-0.042
0.257
0.299
F3-T5*
0.201
0.194
0.007
-0.079
0.225
0.304
F4-T6*
0.732
0.705
0.027
-0.017
0.706
0.723
F3-P3*
0.326
0.302
0.024
-0.066
0.337
0.403
F4-P4*
0.109
0.113
-0.004
-0.048
0.149
0.197
F3-O1*
0.443
0.424
0.019
-0.06
0.44
0.5
F4-O2*
0.137
0.138
-0.001
-0.055
0.197
0.252
T3-P3*
0.652
0.645
0.007
-0.03
0.659
0.689
T4-P4
0.664
0.679
-0.015
-0.055
0.62
0.675
T3-O1
0.637
0.662
-0.025
-0.025
0.577
0.602
T4-O2*
0.473
0.496
-0.023
-0.085
0.421
0.506
44
0.47
0.46
Koherencia
0.45
0.44
0.43
0.42
0.41
Feladat után
Feladat előtt AD C
5. Ábra. Az alfa1 sáv 3. Táblázatban bemutatott, átlagolt hosszú távú koherencia értékei a két betegcsoportban a feladat előtti és feladat utáni helyzetben. A kontroll (C) csoportban a hosszú távú intrahemiszferiális koherencia értékek szignifikánsan magasabbak voltak a feladat utáni helyzetben, míg enyhén csökkentek az AD csoportban (AD).
45
6. Megbeszélés Jelen vizsgálatban Alzheimer kóros és normál kontroll csoport spektrális EEG és EEG koherencia adatait hasonlítottuk össze, kognitív feladat előtti és utáni helyzetben. Alaphipotézisünk szerint azt vártuk, hogy a két csoport a rendelkezésre álló kognitív kapacitás és a háttérben meghúzódó konnektivitási zavar miatt eltér egymástól a vizsgált paramétereket illetően. Vizsgálatunk a kognitív megterhelést követő (és nem a kognitív feladat alatt regisztrált) EEG felvétel elemzésével foglalkozik, az eltérő mögöttes neurofiziológiai folyamatok miatt eredményeink nem vethetőek közvetlenül össze az irodalmi adatokkal. A vizsgált személyek relatíve alacsony száma is behatárolja
a
levonható
következtetéseket,
mindenesetre
néhány
előzetesként
értékelhető eredmény megállapítható.
6.1. Frekvencia spektrum analízis A feladat előtti, illetve utáni regisztrációs helyzettől függetlenül szignifikánsan magasabb relatív téta és marginálisan szignifikánsan alacsonyabb béta1 teljesítményt találtunk az AD csoportban. Míg az alfa2 sáv teljesítménye az AK csoportban nőtt a feladathelyzetet követően, enyhén csökkent a kontroll csoportban. Hasonló tendenciát észleltünk a béta1 és ellentéteset a delta tartományban. Öszességében tehát növekedett a gyorsabb tevékenység (alfa2 és béta1) és csökkent a lassú tevékenység (delta) teljesítménye az AD csoportban a feladathelyzetet követően. A két csoportban a kognitív feladattól független, a téta, alfa és béta sávban talált teljesítménykülönbség összhangban van azzal a számos irodalmi adattal, melyek az EEG tevékenység általános lassulását hangsúlyozzák AD-ban. Az okcipitális régió felett mért alfa teljesítmény nem különbözött a két csoportban, a feladathelyzettől függetlenül szignifikánsan alacsonyabb alfa csúcsfrekvenciát észleltünk az AD csoportban, ami szintén megfelel a korábbi adatoknak (Kwak 2006). Mivel közvetlenül kognitív feladathelyzetet követő EEG szakaszok vizsgálatára korábban
nem
került
sor,
jelen
eredményeink
értelmezésében
elsősorban
feltételezésekre hagyatkozhatunk. Feladathelyzet során a lassú tevékenység felerősödése és a gyors tevékenység csökkenése jól ismert jelenség egészséges személyeken végzett 46
feladatfüggő EEG vizsgálatokban. Komplex memóriafeladatok során téta szinkronizáció következtében téta teljesítmény növekedés, alfa deszinkronizáció következtében pedig alfa teljesítmény csökkenés volt megfigyelhető (Klimesch 1999; Smith és mtsai 1979). Számolásos feladat különböző részfeladatainak elemzése során a delta sáv teljesítményének növekedését, az alfa és béta sáv teljesítményének kiterjedt csökkenését tapasztalták egészséges önkénteseken (Fernandez és mtsai 1995). A kontroll csoportban észlelt
eredményeink
tendenciájukban
teljes
mértékben
megfelelnek
ezen
tapasztalatoknak, noha nem érik el a szignifikancia szintjét. Ennek az is lehet az oka, hogy esetünkben nem a számolás alatti, hanem már azt követő időszak feldolgozását végeztük. Vizsgálatunkban feladatként számolás és munkamemóriát igénybe vevő feladathelyzet kombinációját használtuk. A számolás azonban önmagában komplex feladatnak tekinthető, mely különböző kognitív mechanizmusok interakciójaként is felfogható (Caramazza és McCloskey 1987). Sőt, a mentális számolás önmagában is a munkamemória folyamatok aktiválásával jár (Hitch 1978). Eredményeink alapján a feladat következményei ellentétes irányúak voltak a két csoportban a delta, alfa2 és béta1 frekvencia tartományokban, ami feltehetően a feladat végrehajtásában résztvevő neuronhálózatok eltérő aktiválódásának köszönhető. Egészséges személyek esetében kapcsolatot találtak különböző számolási folyamatok és spektrális EEG változások topográfiai eloszlása között. (Harmony és mtsai 1999). Ezen vizsgálatban a 3.9 Hz-es aktivitás a Broca mezőben és a bal parieto-temporális régióban történő felerősödése a belső beszéd valamint a munkamemória tárolási és felidézési folyamataival mutatott összefüggést. Az 5.64 Hz-es tevékenység jobb dorzolaterális préfrontális kortexben történő felerősödése a fenntartott figyelem állapotának, a 12.45 Hz-es tevékenység bal parietális régióban történő csökkenése pedig a matematikai ismeretek hosszú távú memóriából történő előhívásának volt megfeleltethető. Számolásos feladat alatt egészséges személyeken funkcionális MRI vizsgálattal olyan neuronhálózatban találtak felerősödő aktivitást, ami magában foglalta a szuplementer motoros áreát, bilaterálisan a poszterior parietális régiót, a Broca régiót, mindkét oldali dorzolaterális préfrontális kortexet, a cerebellum mindkét féltekéjét és mindkét oldali prémotoros régiót. AD csoportban az alsó parietális és a laterális préfrontális aktivitás szignifikáns csökkenését észlelték az egészségesekhez képest (Rémy és mtsai 2004). Perfúziós MRI vizsgálatban azt vizsgálták, hogy mentális számolási feladat (sorozatos kivonás) által okozott emocionális megterhelés (stressz) milyen kimutatható változásokat okoz egészséges 47
személyekben (Wang és mtsai 2005). A megnövekedett emocionális igénybevétellel a jobb ventrális préfrontális kortex aktiválódását hozták összefüggésbe, ami tehát különbözik a kognitív feladat által aktiválódó hálózatok topográfiájától. Alzheimer kóros betegek esetében manuális-motoros és zene-percepciós feladatok során a delta sáv teljesítményének csökkenését észlelték (Günther és mtsai 1993), ugyanezt tapasztaltuk a mi AD csoportunk esetében számolásos feladatot követően. A két általunk vizsgált csoport esetében a feladat előtti és utáni állapot között szignifikáns eltérést az alfa2 frekvencia tartományban találtunk, melyben az AD csoport esetében a relatív teljesítmény növekedése rebound hatás következménye is lehet, ami kifejezettebben jelentkezett, mint a kontroll személyeknél. A feladatot követő helyzetben észlelt nagyobb relatív alfa2 teljesítmény az AD csoportban tükrözheti a feladat végrehajtásához igénybe vett megnövekedett kognitív „erőfeszítés” elnyújtottan megjelenő hatását is. Ilyen szempontból ez a jelenség tükrözheti tehát az AD csoport kognitív kapacitását is. Ezen rezerv kapacitás mozgósítási képessége tükrözheti az álatalunk vizsgált enyhe-közepes Alzheimer kóros betegek megmaradt kognitív képességeit. Az alfa sáv teljesítményének növekedését AD-ban már korábban is megfeleltették a nagyobb kognitív erőfeszítés neurofiziológiai következményeinek munkamemóriát igénybe vevő feladat során (Hogan és mtsai 2003). A fölső alfa sáv, elsősorban ezen frekvencia tartomány thalamo-kortikális körök által indukált deszinkronizációját általánosságban a szemantikus hosszú távú memória kereső és felidéző mechanizmusaival hozzák összefüggésbe (Klimesch 1999). 6.2. Koherencia vizsgálatok Koherencia tekintetében az alfa1, alfa2 és béta2 sávokban találtunk szignifikáns eltérést a két csoport között. Mivel az alfa2 tartományban mindössze egyetlen elektród párnál (P4-O2) volt eltérés a feladat előtt és egy másiknál (T4-P4) feladat után, ezen eredmények klinikai relevanciája erősen megkérdőjelezhető, ezért a továbbiakban nem is tárgyaljuk. A béta2 sáv koherenciája magasabb volt az AD csoportban, a feladattól függetlenül. Az EEG koherencia, mint a spektrális aktivitás két elektródpont közötti kovarianciája, a neuronális aktivitás szinkronitásának felel meg, így tehát alkalmas a 48
kortikális konnektivitás megítélésére. AD-ban csökkent koherencia értékeket észleltek a magasabb frekvencia-tartományokban, elsősorban az alfa sávban, bizonyos esetekben a béta sávban is (Locatelli és mtsai 1998; Leocani és mtsai 1999; Knott és mtsai 2000; Stam és mtsai 2003). A legkifejezettebb koherencia különbségeket a két általunk vizsgált csoportban az alfa1 sávban találtuk. A feladathelyzet utáni változást egyértelműen az alfa1 sáv változása jelzi, a hosszú távú intrahemiszferiális koherencia értékekben. Ezen elvezetések legtöbbjénél a koherencia nőtt a kontroll csoportban a feladathelyzet után, míg nem változott az AD csoportban. Az EEG koherencia két-tartományos modellje alapján (Thatcher és mtsai 1986) a hosszú távú koherencia a hosszú axonális kortikális összeköttetéseken alapszik, így távolabbi kortikális területek interakciójáról ad információt. Úgy tűnik, hogy AD-ban a hosszú távú koherencia jobban károsodik a rövid-távú koherenciánál, és az ellenkező irányú változások észlelhetők vaszkuláris demenciában (Leuchter és mtsai 1992, Dunkin és mtsai 1994). Ugyancsak ezen vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy AD-ban a hosszú távú koherencia értékek csökkenésében mind az állapot-, mind pedig a vonásjellemzők (state és trait markerek) szerepet játszanak. A hosszú távú alfa és béta koherencia csökkenését észlelték AD-ban a fronto-centrális és okcipito-parietális elvezetésekben (Calderon-Gonzalez és mtsai 2004). AD-ban a hosszú távú intrahemiszferiális alfa koherencia szignifikáns csökkenését a fronto-parietális szubkortikális összeköttetések (pl. a fasciculus longitudinalis superior) károsodásával hozzák összefüggésbe (Locatelli és mtsai 1998). Fenti szerzők véleménye alapján AD korai fázisában a gyorsabb tevékenység (alfa és béta sáv) koherenciájának a csökkenése jellemző, ami a kortiko-kortikális hálózatok működészavarát tükrözi. A betegség későbbi időszakában jelentkezik a lassú tevékenység (téta és delta sáv) koherenciájának csökkenése, ami a kortex szubkortikális deafferentációjának a következménye. Hogan és mtsai szerint (Hogan és mtsai 2003) a felső alfa sáv (9-11Hz) teljesítményének
növekedése
volt
megfigyelhető
egészséges
személyeken,
megnövekedő memóriaterhelés hatására, ez a jelenség azonban hiányzott Alzheimer kóros személyek esetében.
Ugyanebben a vizsgálatban csökkent alfa koherenciát
észleltek AD-ben az egészséges személyekhez képest. Az elülső régiók rövid távú alfa koherenciájának csökkenése, és szimultán hosszú távú fonto-parietális téta koherencia csökkenés volt jellemző egészséges személyekre vizuospaciális munkamemória feladat során (Sauseng és mtsai 2005). Ezen változásokat az exekutív funkciók során bevonódó 49
préfrontális régiók ill. fronto-parietális hálózatok aktivitásának tulajdonították. A fenti vizsgálatok eredményének tükrében nem meglepő, hogy vizsgálatunkban a hosszú távú alfa1 koherencia változásának különbségét találtuk a két általunk vizsgált csoportban, mivel komplex kognitív feladat neurofiziológiai következményeit vizsgáltuk. Úgy tűnik, hogy az alfa sáv koherenciája az AD korai stádiumában válik érintetté. A korábbi tapasztalatoknak megfelelően (Thatcher és mtsai 1986; CalderonGonzalez és mtsai 2004; Locatelli és mtsai 1998; Hogan és mtsai 2003; Stam és mtsai 2006; Franciotti és mtsai 2006), a mi vizsgálatunkban is szignifikáns alfa koherencia változást észleltünk a hosszú távú intrahemiszferiális elvezetésekben, ami nem kötődött körülírható agyi területekhez, így elsősorban a hosszú távú kortikális összeköttetések diffúz működészavarát jelezheti. Ezen koherencia változások hátterében az általunk használt összetett kognitív feladat több neuronhálózatot mozgósító hatása állhat. A multimodális információkezelés kortiko-kortikális összeköttetések szintjén történő károsodásának feltételezése vezetett az AD tünettanával kapcsolatban a betegség “diszkonnekciós szindróma”- elméletének felállításához (Morrison és mtsai 1996; Delbeuck és mtsai 2003). Eredményeink összhangban vannak az AD ezen neokortikális diszkonnekciós elméletével, ami a hosszú kortiko-kortikális pályák strukturális és funkcionális integritásának károsodását hangsúlyozza. Az alfa1 koherenciában szignifikáns növekedést észleltünk a kontroll csoportban a kognitív feladat végrehajtását követően, ami nem jelent meg az AD csoportban. Az alfa frekvencia tartomány jelentőségét korábbi feladat-függő dinamikus EEG vizsgálatok is alátámasztják, mind egészséges, mind pedig AD betegeken, noha az eredmények interpretációja nem egységes (Stevens és mtsai 2001; Hogan és mtsai 2003; Sauseng és mtsai 2006). Az egészséges személyek esetében észlelt alfa1 koherencia emelkedés tükrözheti a kognitív feladat által mozgósított kérgi területek megőrzött funkcionális konnektivitását. Az AD csoportban az alfa1 koherencia a feladatvégzést követően nem változik, ami a funkcionális konnektivitás csökkenését ill. károsodását tükrözheti. Vizsgálatunkban az interhemiszferiális koherencia mutatókban a két csoport között lényeges különbséget nem találtunk. Alzheimer kórban az interhemiszferiális koherencia vizsgálatával kapcsolatos eredmények nem egységesek (Stevens és mtsai 2001, Adler és mtsai 2003, Pogarell és mtsai 2005). Egyes tanulmányok kifejezett eltérésekről
számolnak
be
interhemiszferiálisan,
máshol
elsősorban
az
intrahemiszferiális, hosszú távú koherencia jelentőségét emelik ki. Úgy tűnik, hogy az interhemiszferiális (ezen belül elsősorban az alfa sávban mért) koherencia csökkenése 50
összefügg az AD súlyosságával (Knott és mtsai 2000, Pogarell és mtsai 2005). Enyhébb stádiumú Alzheimer kórban feltehetően nehezebben mutatható ki az interhemiszferiális diszkonnekció, mint dinamikus kognitív feladat segítségével az intrahemiszferiális hosszabb összeköttetések funkcionális zavara. Ez lehet a magyarázata annak, hogy mi is ebben a koherencia típusban észleltünk eltéréseket. Különbséget találtunk a két csoport között a béta2 koherencia tekintetében, mind a feladat előtti, mind pedig a feladat utáni állapotban. Mindkét helyzetben magasabb béta2 koherencia értékeket észleltünk az AD csoportban a kontroll személyekhez képest, a hosszú távú elvezetésekben. A 2.5 fejezetben bemutatott vizsgálatunkon kívül (Czigler és mtsai 2006) magasabb béta koherenciára vonatkozó adatot nem találtunk az irodalomban, és a mi anyagunkban is csupán a felső béta tartományban jelentkezett ez a különbség. Mivel a béta2 koherencia különbségek feladat előtt és után egyaránt megjelentek, úgy tűnik, nem mutatnak összefüggést a kognitív erőfeszítéssel.
6.3. Spektrális paraméterek és koherencia adatok összefüggése Eredményeink összességében támogatják azon alaphipotézisünket, miszerint kognitív feladatvégzést követő szakaszok kvantitativ elektrofiziológiai mutatói alapján AD betegcsoport elkülöníthető normál kontroll személyektől. A spektrális mutatók tekintetében a két csoport között az alfa2 tartomány relatív teljesítményében találtunk különbséget, ami növekedett az AD csoportban a feladathelyzetet követően, míg enyhén csökkent a kontroll csoportban. A koherencia értékekben az alfa1 frekvencia sávban találtunk szignifikáns csoportkülönbségeket, kizárólag a hosszú távú koherencia elvezetésekben, ezen elvezetések legtöbbjében. Ezen elvezetések nagy részében az alfa1 koherencia szignifikáns növekedést mutatott a kontroll csoportban a feladathelyzetet követően, és érdemben nem változott az AD csoportban. Ilyenformán a kognitív megterhelés mind a spektrális, mind pedig a koherencia mutatókban változást eredményez, ami még a kognitív feladatot követően is észlelhető.
Az
alfa2
sáv
relatív teljesítményének növekedése tükrözheti a kognitív feladat végrehajtásában résztvevő neuronhálózatok kompenzációs mechanizmusait, egyfajta kognitív rezerv kapacitást. A kognitív rezerv kapacitásnak AD-ben többféle értelmezése is ismert. Elvileg egészségesekben is kiépült összeköttetésekkel rendelkező, de csak nagyobb kognitív erőfeszítést igénylő feladatoknál aktiválódó neuronhálózatok mellett, csak 51
kóros állapotokban, kompenzációs mechanizmusként kiépülő új neuronhálózatok tevékenységét sorolhatjuk ide (Stern 2006). A fenti spektrális és koherencia eltérések tehát amellett, hogy tükrözhetik különböző kognitív neuronhálózatok funkcionális működészavarát, alkalmasak lehetnek AD-ban szenvedő betegek esetében a fennmaradó kognitív rezervkapacitás neurofiziológiai megítélésére is. Utóbbinak kiterjedt diagnosztikai és terápiás jelentősége lehet. A neuronhálózatok összeköttetéseiben kialakuló funkcionális károsodás, a következményes kognitív zavar, ill. a neuronális kompenzációs mechanizmusok kimutatása döntő jelentőségű lehet a korai felismerés ill. korai diagnózis szempontjából. Úgy tűnik, hogy a két csoportban mutatkozó spektrális és koherencia eltérések nem állnak egymással szoros összefüggésben. A koherencia adatok markánsabb eltérést mutatnak az AD és a kontroll csoport között. Ez önmagában természetesen nem meglepő, hiszen a spektrális paraméterek és a koherencia mutatók az EEG tevékenység különböző elektrofiziológiai aspektusait jelenítik meg, matematikai szempontból pedig egymástól független változók. Mivel a két általunk vizsgált csoport között észlelt elektrofiziológiai különbségek mögött álló neurofiziológiai folyamatok nem teljesen tisztázottak, a spektrális és koherencia változások akár különböző, pl. komplementer patofiziológiai folyamatokat is tükrözhetnek. Mivel a koherencia értékek frekvenciaspecifikus módon, kvantitatív információt szolgáltatnak egyes agyi régiók funkcionális konnektivitásáról, jelen vizsgálatunk elektrofiziológiai adalékokat szolgáltathat az AD diszkonnekción alapuló patológiai megközelítéséhez. 6.4. További kutatási tervek A vizsgálati elrendezésből a következő limitációk származnak. A vizsgálatban résztvevő személyek száma viszonylag alacsony, ami a levonható következtetéseket behatárolja. A betegszám és a vizsgálati elrendezés nem volt alkalmas az egyébként potenciális többletinformációt hordozó topográfiai különbségek megítélésére, ez jelenlegi vizsgálatunknak nem is volt célja. Metodikai szempontból különböző nehézségű feladatok beiktatása is segíthet a különböző mértékű kognitív zavarban szenvedő személyek elkülönítésében. A vizsgálati személyek iskolázottság szerint történő besorolása szintén egy lehetséges további osztályozási pont lehet. Felmerül a kognitív feladathelyzet alatt regisztrált QEEG mutatók összehasonlítása a feladatot követő szakasz értékeivel. A kognitív feladatvégzés alatt regisztrált felvétel 52
kvantitatív elemzése valószínűleg a jelenlegitől lényegesen különböző eredményeket hozott volna, melyek felhasználhatóak lehetnének az általunk kapott eredmények interpretációjában. Vizsgálatunk célja azonban éppen az volt, hogy megállapítsa, közvetlenül a kognitív feladathelyzet utáni szakasz elemzése alkalmas-e arra, hogy különbséget tegyen az Alzheimer kóros és a normál kontroll populáció között. Ezért a jelen vizsgálati elrendezés nem alkalmas arra, hogy a feladatvégzés alatti EEG elemzést megbízhatóan lehetővé tegye. Komoly nehézségként merül fel a feladatvégzés alatti EEG során a kiterjedt műtermékek jelenléte (hangos számolás okozta műtermékek, kooperációs nehézség középsúlyos demenciában) illetve az időablak is, az általunk alkalmazott 45 másodperces feladat a megbízható elemzéshez valószínűleg rövid. A fenti okok miatt tehát a felvetett probléma megítélése céljából új vizsgálati elrendezésben, más vizsgálati populáción, esetleg módosított feladathelyzetben van létjogosultsága a kérdés vizsgálatának. Ezen feltételek teljesülése esetén azonban, további vizsgálatokon keresztül kétségkívül hasznos kiegészítő információkhoz juthatunk jelen vizsgálatunk eredményeihez. Eredményeink neurofiziológiai hátterének pontosabb megítéléséhez természetesen nagyobb vizsgálati populáción végzett további, összetett metodikát használó kiegészítő vizsgálatokra van szükség. Nagyobb számú vizsgálati személy bevonása megteremti a topográfiai (regionális) különbségek elemzésének lehetőségét. Újabb csoportok bevonásával módszerünkkel vizsgálhatóvá válik az MCI, enyhe AD, közepes súlyosságú AD, illetve fiziológiás agyi öregedés közötti különbség. Érdemes lenne jelen metodikával nyert eredményeinket nemlineáris komplexiás elemzéssel végzett vizsgálattal is kiegészíteni. Spektrális változások követése a bemutatott kognitív feladat felhasználásával kis elemszámú csoportokon (egészséges fiatal, egészséges idős, AD, post-stroke és kevert demencia csoport) történő vizsgálatban folyamatban van, ígéretes előzetes eredményekkel (Rajna és mtsai – előkészületben). A metodika funkcionális képalkotó vizsgálattal történő kiegészítése jelentősen előmozdítaná a mögöttes neurofiziológiai mechanizmusok feltárását.
53
7. Következtetések • Alzheimer kóros és egészséges kontroll csoport elkülöníthető egymástól kognitív feladathelyzet beiktatásával végzett dinamikus EEG vizsgálattal, a feladathelyzet utáni spektrális és koherencia paraméterek elemzésével. A korábbi irodalmi adatokhoz képest újdonságként megállapítható, hogy AD tekintetében nem csak a kognitív tevékenység alatt regisztrált EEG feldolgozása, hanem a kognitív terhelést közvetlenül követő állapotnak a megelőző EEG-vel való összehasonlítása is információt szolgáltat kognitív funkciókról ill. azok zavarának neurofiziológiai megfelelőiről. Az általunk használt feladat (számolás, sorozatos kivonás) alkalmas arra, hogy komplex kognitív feladatként feltehetően kiterjedt neuronhálózatok bevonásával szignifikáns különbségek jelenjenek meg a két betegcsoportban. • Spektrális paraméterek tekintetében, a feladathelyzetet követően, összességében növekedett a gyorsabb tevékenység (alfa2 és béta1) és csökkent a lassú tevékenység (delta) teljesítménye az AD csoportban, ezek a paraméterek ellentétesen változtak a kontroll személyeknél. Egészséges személyeknél a lassú tevékenység felerősödése és a gyors tevékenység csökkenése jól ismert jelenség kognitív feladathelyzet során, a kontroll csoportban mi is hasonló tendenciájú változást tapasztaltunk. Mivel ezek az eredmények nem a feladat alatti, hanem az azt követő szakasz vizsgálatánál jelentkeztek, figyelemre méltó, hogy egészségeseknél feladat után is a feladat alattihoz hasonló változások tapasztalhatóak. • Eredményeink alapján a feladat következményei a spektrális teljesítmények tekintetében ellentétes irányúak voltak a két csoportban a delta, alfa2 és béta1 frekvencia tartományokban, ami feltehetően a feladat végrehajtásában résztvevő kiterjedt neuronhálózatok eltérő aktiválódásának köszönhető. Ez a megfigyelés hasznosítható lehet hasonló feladattal végzett későbbi vizsgálatok esetében. • A két vizsgált csoport esetében a feladat előtti és utáni állapot között szignifikáns eltérést az alfa2 frekvencia tartományban találtunk, amely tartomány az irodalmi adatok szerint is szerepet játszik számolásos illetve munkamemória feladatokban. Ebben a frekvencia sávban az AD csoport esetében a relatív teljesítmény növekedése rebound hatás következménye is lehet, illetve tükrözheti a feladat végrehajtásához igénybe vett 54
megnövekedett kognitív aktivitás hatását is. Ez a mutató összefüggésben lehet az AD csoport kognitív kapacitásával. • Koherencia paraméterek tekintetében az AD és kontroll csoport között a feladathelyzet utáni különbséget egyértelműen az alfa1 sáv változása jelzi, a hosszú távú intrahemiszferiális koherencia értékekben. Ezen elvezetésekben a koherencia nőtt a kontroll csoportban a feladathelyzet után, míg nem változott az AD csoportban. Az irodalmi adatokhoz hasonló eltéréseket a korábbiaktól eltérően feladathelyzetet követően igazoltuk. A hosszú távú intrahemiszferiális elvezetésekben észlelt szignifikáns alfa1 koherencia változás nem kötődött körülírható agyi területekhez, így elsősorban a hosszú távú kortikális összeköttetések diffúz működészavarát jelzi. Ezen koherencia változások hátterében az általunk használt összetett kognitív feladat több neuronhálózatot mozgósító hatása állhat. Eredményeink összhangban vannak az AD neokortikális diszkonnekciós elméletével, ami a hosszú kortiko-kortikális pályák strukturális és funkcionális integritásának károsodását hangsúlyozza. A kontroll csoportban észlelt alfa1 koherencia emelkedés tükrözheti a kognitív feladat által mozgósított kérgi területek megőrzött funkcionális konnektivitását. Az AD csoportban az alfa1 koherencia a feladatvégzést követően nem változik, ami a funkcionális konnektivitás csökkenését ill. károsodását tükrözi. • Különbséget találtunk AD és kontroll csoport között a béta2 koherencia tekintetében, mind a feladat előtti, mind pedig a feladat utáni állapotban. Mindkét helyzetben magasabb béta2 koherencia értékeket észleltünk az AD csoportban a kontroll személyekhez képest, a hosszú távú elvezetésekben. Ennek az eredménynek neurofiziológiai háttere nem ismert, a 2.5 fejezetben bemutatott vizsgálatunkon kívül (Czigler és mtsai 2006) magasabb béta koherenciára vonatkozó adatot nem találtunk az irodalomban. • Az AD és kontroll csoportban mutatkozó spektrális és koherencia eltérések nem állnak
egymással szoros összefüggésben. A koherencia adatok markánsabb eltérést mutatnak az AD és a kontroll csoport között. A spektrális változók közül az alfa2, a koherencia értékek közül az alfa1 frekvenciasáv jelentősége emelhető ki. A spektrális és koherencia változások
akár
különböző,
párhuzamos
folyamatokat is tükrözhetnek. 55
vagy
komplementer
patofiziológiai
• Dinamikus EEG módszerek (2.5. fejezetben és a 3-6 fejezetben bemutatott vizsgálatok eredményei) összehasonlításában, AD és kontroll csoport között spektrális különbségek kognitív megterhelésre megjelentek, szenzoros inger (szemnyitás) hatására pedig nem. Koherencia értékek tekintetében már szemnyitás hatásában is elkülönül az AD csoport a kontrolloktól, kognitív feladat beiktatásával azonban ez a különbség sokkal következetesebb,
egyöntetűbb,
egyértelműbb
(hosszú
távú,
intrahemiszferiális
koherencia különbségek az alfa1 sávban). Dinamikus EEG metodika szempontjából tehát AD csoport elkülönítésében a kognitív feladatot beiktató módszer összességében érzékenyebb a szenzoros modalitást (szemnyitás) alkalmazó dinamikus eljárásnál, ezen belül pedig kiemelendő a koherencia mutatók jelentősége. AZ EEG vizsgálatok érzékenységének egy másik lehetséges kiterjesztési módja a nemlineáris módszerek alkalmazása
(esetünkben
Omega-komplexitás
ill.
szinkronizációs
valószínűség
számítás). • Dinamikus EEG megközelítés egyértelműen többletinformációt szolgáltat számunkra AD betegcsoportról, a hagyományos, statikus EEG-hez képest. A statikus vizsgálattal szemben
az
agyi
tevékenység
alkalmazkodásáról,
terhelésre
mutatott
funkcióváltozásáról ad információt. Ez az információtöbblet a feladathelyzetet követő EEG szakasz vizsgálata során is észlelhető. Ezen új adatoknak kiterjedt jelentősége lehet a korai diagnosztika ill. a terápia megtervezése során, állapotjellemző mivoltuk mellett a prognózisról, betegségzajlásról is adatokat szolgáltathatnak. • Az eredmények között bemutatott QEEG paraméterekről, ill. azok változásáról pillanatnyilag nehéz megállapítani, hogy milyen generátorokhoz, neurofiziológiai, ill. patofiziológiai működésekhez köthetők. Eredményeink neurofiziológiai hátterének pontosabb megítéléséhez nagyobb vizsgálati populáción végzett további, összetett metodikát használó kiegészítő vizsgálatokra van szükség. A részletes elektrofiziológiai feltérképezés mellett ennek tisztázására funkcionális képalkotó eljárások igénybe vétele is szükséges. A dinamikus EEG módszerek funkcionális képalkotó eljárásokkal való kombinációja lényegesen megnövelheti az egyes vizsgálati módszerek külön-külön történő alkalmazásának szenzitivitását és specificitását, ezzel párhuzamosan gyakorlati hasznosíthatóságát is. Az irodalmi adatok tükrében további hasznos lehetőség több elektrofiziológiai változó együttes vizsgálata. 56
• Összességében tehát a dinamikus EEG vizsgálatok hétköznapi diagnosztikai eszközzé válására
jelentős
igény
mutatkozik
a
neuropszichiátriai
diagnosztikában.
A
hagyományos EEG eljárásokhoz képest jóval több funkcionális információval szolgálnak speciális központi idegrendszeri tevékenységekről, fiziológiás ill. patológiás körülmények között. Az általam bemutatott eljárás (több metódussal egyetemben) magában hordozza annak lehetőségét, hogy elterjedjen a klinikai gyakorlatban. Sokszínűségük és nagy gyakorlati jelentőségük miatt a közeljövőben valószínűleg a dinamikus EEG eljárások térhódításának lehetünk tanúi.
57
8. Összefoglalás Dolgozatomban Alzheimer kór (AD) statikus és dinamikus EEG vizsgálatainak előzményeivel, szenzoros és kognitív feladathelyzet beiktatásával végzett vizsgálatok bemutatásával foglalkozom. A betegséggel kapcsolatos új eredmények, a korszerű preventív,
diagnosztikai,
prognosztikai
és
terápiás
lehetőségek
tükrében
az
elektrofiziológiai markereknek egyre nagyobb jelentősége van. AD statikus és dinamikus kvantitatív EEG jellemzőiről számos irodalmi adat áll rendelkezésünkre. Munkámban arra kerestem a választ, hogy milyen egyszerű, de informatív vizsgálati elrendezések, feladathelyzetek valósíthatóak meg AD-ban, mely kvantitatív EEG mutatók szolgáltatnak a legtöbb információval ill. hogyan viszonyul egymáshoz a statikus és dinamikus megközelítés információtartalma. Egyik vizsgálatunkban enyhe AD és kontroll csoport összehasonlításában spektrális és koherencia jellemzőket és nemlineáris komplexitás változókat vizsgáltunk statikus és szenzoros ingert (szemnyitás) alkalmazó dinamikus EEG helyzetben. A frekvencia spektrum szemnyitásra bekövetkező változásai nem különböztek a két csoportban, viszont a normál kontrollokhoz képest a koherencia jelentős csökkenése volt kimutatható az AD csoport esetében. Munkám gerincét alkotó vizsgálatunkban enyhe-közepes súlyosságú AD és kontroll csoport összehasonlításában kognitív feladathelyzet beiktatásával dinamikus EEG vizsgálat során spektrális és koherencia jellemzőket vizsgáltunk. Vizsgálatunkban a feladat utáni és nem a feladat alatt regisztrált EEG szakaszok elemzését végeztük. A feladathelyzet után az alfa2 sáv relatív teljesítménye szignifikánsan megemelkedett, ugyanez a paraméter a kontroll csoportban enyhén csökkent. Az AD és a kontroll csoport között legmarkánsabb koherencia különbséget az alfa1 frekvencia sávban észleltük, különös tekintettel a hosszú távú koherenciára. Megemelkedett koherencia értékeket találtunk a kontroll csoportban, amely emelkedés elmaradt az AD csoportban. Kognitív feladathelyzetet követően regisztrált EEG dinamikus vizsgálata tehát jól elkülönítette az AD csoportot a kontroll személyektől. Ezen elektrofiziológiai paraméterek AD-ben összefügghetnek a feladathelyzet által aktivált neuronhálózatok összeköttetéseinek funkcionális károsodásával. Összességében tehát a dinamikus EEG megközelítés többletinformációt hordoz AD-ban, elsősorban kognitív
feladathelyzet
beiktatásával.
Az
eredmények
hasznosak
lehetnek
patofiziológia pontosabb megközelítése illetve a korai diagnózis szempontjából is.
58
a
9. Summary In my thesis static and dynamic EEG characteristics were studied in Alzheimer's disease (AD), using simple sensory stimuli and cognitive task situations. Electrophysiological markers have increasing importance with respect to new data on prevention, diagnosis, prognosis and therapy of AD. Static and dynamic quantitative EEG measures combined with cognitive tasks are widely used for the assessment of cognitive and pathophysiological changes in Alzheimer’s disease. Main aims of my work were the evaluation of simple but informative EEG situations, appropriate quantitative EEG measures and task situations suitable for the investigation of AD, and the comparison of static and dynamic EEG methods in AD. In our first study AD group of mild severity and normal controls were compared with the use of spectral EEG measures and nonlinear complexity characteristics, using both static and dynamic methods. The dynamic approach used eye-opening as a different state. Frequency spectra did not differ in the two groups, whereas significant decrease of coherence values were present in the AD group relative to controls. In the main part of my work, a study comparing patient group with mild to moderate AD and normal controls is presented, using static and dynamic methods. Spectral and coherence values were evaluated, combined with a cognitive task situation. Instead of the analysis of EEG data obtained during the performance of the task, in this study data recorded in the immediate after-task period were analyzed. The performance of the task resulted in an increase of the relative alpha2 band in the AD group, whereas it slightly decreased in the control group. The most prominent coherence differences between AD and controls were found in the alpha1 band, especially for long-range coherence values. Coherence in this frequency band increased in the control group following the task, not seen in the AD group. We conclude that EEG parameters calculated from epochs following the completion of a cognitive task clearly differentiates patients with AD from normal controls. The electrophysiological changes found in AD may correspond to the decrease of functional connectivity of cortical areas and to the malfunctioning of the networks engaged in the cognitive task investigated. In conclusion, dynamic EEG approach, especially with a cognitive task provides extra information in AD. Results are remarkable regarding pathophysiological aspects and early diagnostic possibilities.
59
10. Irodalomjegyzék Adler, G., Brassen, S., Jajcevic, A., EEG Coherence in Alzheimer’s dementia. J. Neural. Transm. 2003;110,1051-1058. Andres FG, Gerloff C. Coherence of sequential movements and motor learning. Journal of Clinical Neurophysiology. 1999;16(6):520-527. Andres FG, Mima T, Schulman AE, Dichgans J, Hallett M, Gerloff C. Functional coupling of human cortical sensorimotor areas during bimanual skill acquisition. Brain. 1999;122(5):855-870. Andrew C, Pfurtscheller G. Event-related coherence as tool for studying dynamic interaction of brain regions. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1996;98:144-148. Anokhin AP, Lutzenberger W, Birbaumer N. Spatiotemporal organization of brain dynamics and intelligence: An EEG study in adolescents. International Journal of Psychophysiology. 1999;33(3):259-273. Astolfi L. de Vico Fallani F. Cincotti F. Mattia D. Marciani MG. Bufalari S. Salinari S. Colosimo A. Ding L. Edgar JC. Heller W. Miller GA. He B. Babiloni F. Imaging functional brain connectivity patterns from high-resolution EEG and fMRI via graph theory. Psychophysiology. 2007;44(6):880-893. Babiloni C, Babiloni F, Carducci F, Cincotti F, Del Percio C, De Pino G, Maestrini S, Priori A, Tisei P, Zanetti O, Rossini PM. Movement-related electroencephalographic reactivity in Alzheimer disease. Neuroimage. 2000;12(2):139-146. Babiloni C, Babiloni F, Carducci F, Cappa SF, Cincotti F, Del Percio C, Miniussi C, Moretti DV, Rossi S, Sosta K, Rossini PM. Human cortical responses during one-bit short-term memory. A high-resolution EEG study on delayed choice reaction time tasks. Clinical Neurophysiology. 2004;115:161-170.
60
Babiloni, C., Binetti, G., Cassetta, E., Dal Forno., G., Del Percio, C., Ferreri, F., Ferri, R., Frisoni, G., Hirata, K., Lanuzza, B., Miniussi, C., Moretti, D.V., Nobili, F., Rodriguez, G., Romani, G.L., Salinari, S., Rossini, P.M. Sources of cortical rhythms change as a function of cognitive impairment in pathological aging: a multicenter study. Clin. Neurophys. 2006;117, 252-268. Babiloni, C., Frisoni, G., Steriade, M., Bresciani, L., Binetti, G., Del Percio, C., Geroldi, C., Miniussi, C., Nobili, F., Rodriguez, G., Zappasodi, F., Carfagna, T., Rossini, P.M. Frontal white matter volume and delta EEG sources negatively correlate in awake subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Clin. Neurophys. 2006;117, 1113–1129. Babiloni, C., Benussi, L., Binetti, G., Cassetta, E., Dal Forno, G., Del Percio, C., Ferreri F., Ferri, R., Frisoni, G, Ghidoni, R, Miniussi , C., Rodriguez, G., Romani, G.L., Squitti, R., Ventriglia, M.C., Rossini, P.M. Apolipoprotein E and alpha brain rhythms in mild cognitive impairment: a multicentric electroencephalogram study. Ann. Neorology. 2006;59, 324-324. Baldeweg T, Gruzelier JH, Stygall J, Lovett E, Pugh K, Liddiard D, Muller J, Riccio M, Hawkins D, Catalan J. Detection of subclinical motor dysfunctions in early symptomatic HIV infarction with topographycal EEG. International Journal of. Psychophysiology 1993;15(3):227-238. Bennys K, Rondouin G, Vergnes C, Touchon J. Diagnostic value of quantitative EEG in Alzheimer’s disease. Clinical Neurophysiology. 2001;31(3):153-160. Berger H. Über das Elektroenkephalogramm des Menschens. Arch Psychiatr Nervenkr. 1932;98:231-254. Braak H, Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991;82:239-259. Briel RC, McKeith IG, Barker WA et al. EEG findings in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 401-403. 61
Brunovsky M, Matousek M, Edman A, Cervena K, Krajca V. Objective assessment of the degree of dementia by means of EEG. Neuropsychobiology. 2003;48(1):19-26. Calderon-Gonzalez PL, Parra-Rodrigez MA, Llibre-Rodrigez JJ, Gutierrez JV. Spectral analysis of EEG coherence in Alzheimer’s disease. Rev. Neurologia. 2004;38(5), 422427 Caramazza A, McCloskey M. Dissociation of calcuation process. In: G. Deloche and X. Seron (Eds.): Mathematical Disabilities. A cognitive neuropsychological perspective. Lawrence Erlbaum, Hillsdale NJ, 1987, 221-234. Cassidy M, Brown P. Task-related EEG - EEG coherence depends on dopaminergic activity in Parkinson’s disease. Neuroreport. 2001;12(4):703-707. Chang PF, Arendt-Nielsen L, Chen ACN. Dynamic changes and spatial correlation of EEG activities during cold pressor test in man. Bain Research Bulletin. 2002;57(5):667675. Chen WH, Mima T, Siebner HR, Oga T, Hara H, Satow T, Begum T, Nagamine T, Shibasaki H. Low-frequency rTMS over lateral premotor cortex induces lasting changes in regional activation an functional coupling of cortical motor areas. Clinical Neurophysiology. 2003;114(9):1628-37 Chung SS, McEvoy RK, Smith ME, Gevins A, Meador K, Laxer KD. Task-related EEG and ERP changes without performance impairment following a single dose of phenytoin. Clinical Neurophysiology. 2002;113(6):806-814. Clare S, Suter S. Drowing and the cerebral hemispheres: bilateral EEG alpha. Biological Psychology 1983;16(1-2):15-27.
62
Claus JJ, Kwa VI, Teunisse S, Walstra GJM, van Gool WA, Koelman JH et al. Slowing on quantitative spectral EEG is a marker for rate of subsequent cognitive and functional decline in early Alzheimer disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders. 1998;12:167-174. Claus JJ, Striers RL, Jonkman EJ, Ongerboer De Visser BW, Jonker C, Walstra GJ, Scheltens P, van Gool WA. The diagnostic value of electroencephalography in mild senile Alzheimer’disease. Clinical Neurophysiology. 1999;110(5):825-832. Claus JJ, Ongerboer De Visser BW, Bour LJ, Walstra GJ, Hijdra A, Verbeeten B Jr, Van Royen EA, Kwa VI, van Gool WA. Determinants of quantitative spectral electroencephalography in early Alzheimer’s disease: cognitive function, regional cerebral blood flow, and computed tomography. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2000;11(2):81-89. Csibri É, Hidasi Z, Rajna P. Dementia – diagnózis és terápia. Családorvosi Fórum 2002;4.12-17. Csibri É, Hidasi Z, Salacz P, Rajna P. Alzheimer kór; jelen és jövő. Családorvosi Fórum. 2002;9.31-34. Czigler B, Csikós D, Gaál Zs, Csibri É, Kiss É, Hidasi Z, Salacz P, Molnár M. Kvantitatív EEG Alzheimer-kórban: spektrális-, koherencia- és komplexitás-jellemzők Psychiat Hung. 2006;21(4):300-312. Czigler B, Csikós D, Hidasi Z, Gaál Zs, Csibri É, Kiss É, Salacz P, Molnár M. Quantitative EEG in early Alzheimer’s patients – power spectrum and complexity features, International Journal of Psychophysiology. 2008;68.75-80. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2007.11.002 D’Onofrio F, Salvia S, Petretta V, Bonavita V, Rodrigez G, Tedeschi G. QuantifiedEEG in normal aging and dementias. Acta Neurologica Scandinavica 1996; 93(5):33645.
63
De Benedittis G, De Gonda F. Hemispheric specialization and the perception of pain: a task-related EEG power spectrum analysis in chronic pain patients. Pain. 1985;22(4):375-384. De Benedittis G. Headache lateralization and functional cerebral asymmetry: a taskrelated EEG power spectrum analysis. Journal of Neurosurgical Sciences. 1987;31(3):109-119. Delacourte A, David JP, Sergeant N, Buee L, Wattez A, Vermersch P, Ghozali F, Fallet-Bianco C, Pasquier F, Lebert F, Petit H, Di Menza C. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease. Neurology 1999;52:1158-65. Delbeuck, X., Van der Linder, M., Colette, F. Alzheimer’s disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol. Rev.2003;13:79-92. De Pascalis V. Psychophysiological correlates of hypnosis and hypnotic susceptibility. Internatioonal Journal of Clinical and Experimental Hypnosis. 1999;47(2):117-143. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, O’Brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6:734–46. Dunkin, J.J., Leuchter, A.F., Newton, T.F., Cook, I.A. Reduced EEG coherence in dementia: State or trait marker? Biol. Psychiat. 1994;35:970-879. Erkinjuntti T, Larsen T, Sulkava R et al. EEG in differential diagnosis between Alzheimer’s disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand. 1988;77,36-43. Faingold, C.L., Boersma Anderson, C.A. Loss of intensity-induced inhibition in inferior colliculus neurones leads to audiogenic seizure susceptibility in behaving genetically epilepsy-prone rats. Experimental Neurology. 1991; 113: 354-363. 64
Fernandez T, Harmony T, Rodriguez M, Bernal J, Silva J, Reyes A, Marosi E. EEG activation patterns during the performance tasks involving different components of mental
calculation.
Electroencephalography
and
Clinical
Neurophysiology.
1995;94:175-182. Ferri CP, Prince M, Brayne C. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study, Lancet. 2005;366:2112-2117. Fingelkurts A, Fingelkurts A, Krause C, Kaplan A, Borisov S, Sams M. Structural (operational) synchrony of EEG alpha activity during an auditory memory task. Neuroimage. 2003;20(1):529-542. Florian G, Pfurtscheller G. Dynamic spectral analysis of event-related EEG data. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1995;95(5):393-396. Franciotti, R., Iacono, D., Della Penna, S., Pizzella, V., Torquati, K., Onofrj, M., Romani, G.L., 2006. Cortical rhythms reactivity in AD, LBD and normal subjects: A quantitative MEG study. Neurobiol. Aging. 2006;27,1100-1109. Gaurhier S. Alzheimer’s Disease. Martin Dunitz Ltd, London. 1996 Grillon C, Buchsbaum M. Computed EEG topography of response to visual and auditory stimuli. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1986;63:4253. Grunwald M, Busse F, Hensel A, Riedel-Heller S, Kruggel F, Arendt T, Wolf H, Gertz HJ. Theta-power differences in patients with mild cognitive impairment under rest condition and during haptic tasks. Alzheimer Disease and Associated Disorders. 2002;16(1):40-48. Gueguen B, Derouesne C, Bourdel MC, Guillou S, Landre E, Gaches J et al. Quantified EEG in the diagnosis of Alzheimer’s type dementia. Clinical Neurophysiology. 1991;21:357-371. 65
Gunther W, Muller N, Knesewitsch P, Haag C, Trapp W, Banquet JP, Stieg C, Alper KR. Functional EEG mapping and SPECT in detoxified male alcoholics. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 1997;247(3):128-136. Günther W, Giunta R, Klages U et al. Findings of electroencephalographic brain mapping in mild to moderate dementia of the Alzheimer type during resting, motor, and music-perception conditions. Psychiatry Research 1993;50:163-176. Harmony T, Fernandez T, Silva J, Bernal J, Diaz-Comas L, Reyes A, Marosi E, Rodriguez M. EEG delta activity: An indicator of attention to internal processing during performance of mental tasks. International Journal of Psychophysiology. 1996;24:161171. Harmony T, Fernandez T, Silva J, Bosch J, Valdés P, Fernández-Bouzas A, Galán L, Aubert E, Rodriguez D. Do specific EEG frequencies indicate different processes during mental calculation? Neuroscience Letters. 1999;266:25-28. Henriques JB, Davidson RJ. Brain electrical asymmetries during cognitive task performance in depressed and nondepressed subjects. Biological Psychiatry. 1997;42(11):1039-1050. Hidasi Z, Csibri É, Makkos Z, Rajna P: Characteristics of responders to inhibition of absences by sensory stimuli (First results of the second patient series). Epilepsia, 1997;(38) Supplement 3:87 (absztrakt) Hidasi, Csibri É, Rajna P: Quantitative analysis of EEG changes due to acoustic stimulation in idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia, 1998:Volume 39, Supplement 2:49. (absztrakt) Hidasi Z, Csibri É, Rajna P: Inhibitory effect of acoustic stimuli on EEG and clinical manifestations of childhood and juvenile idiopathic generalized epilepsy. II. Electrophysiological data and development of the inhibitory respond during a one year follow up. Epilepsia, 2001;Volume 42, Supplement 2: 106. (absztrakt) 66
van der Hiele, K., Vein, A.A., Kramer, C.G.S., Reijntjes, R.H.A.M., van Buchem, M.A., Westendorp, R.G.J., Bollen, E.L.E.M, van Dijk, J.G., Middelkoop, H.A.M., Memory activation enhances EEG abnormality in mild cognitive impairment. Neurobiol. Aging 2007;28:85-90. Higashima M. Tsukada T. Nagasawa T. Oka T. Okamoto T. Okamoto Y. Koshino Y. Reduction in event-related alpha attenuation during performance of an auditory oddball task in schizophrenia. International Journal of Psychophysiology. 2007;65(2):95-102. Hitch, G.J. The role of short-term working memory in mental arithmetic. Cogn. Psychol. 1978;10, 302-323. Hoffman LD, Polich J. EEG, ERPs and food consumption. Biological Psychology. 1998;48(2):139-151. Hogan MJ, Swanwick GRJ, Kaiser J, Rowan M, Lawlor B. Memory-related EEG power and coherence reductions in mild Alzheimer’s disease. International Journal of Psychophysiology. 2003;49(2):147-163. Iqbal K, Grundke-Iqbal I. Developing pharmacological therapies for Alzheimer disease. Cell Mol Life Sci. 2007;64:2234-2244. Jelic V, Shigeta M, Julin P, Almkvist O, Winblad B, Wahlund LO. Quantitative electroencephalography power and coherence in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Dementia. 1996;7(6):314-323. Jeong J, Chae J-H, Kim SY, Han S-H Nonlinear dynamic analysis of the EEG in patients with Alzheimer’s disease and vascular dementia. J Clin Neurophysiol. 2001;18(1),58-67. Jonkman EJ. The role of the electroencephalogram in the diagnosis of dementia of the Alzheimer type: an attempt at technology assessment. Clinical Neurophysiology. 1997;27:211-219. 67
Karrasch, M., Laine, M., Rinne, J.O., Rapinoja, P., Sinerva, E., Krause, C.M. Brain oscillatory responses to an auditory-verbal working memory task in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Int. J. Psychophys. 2006;59:168 – 178. Kikuchi M, Wada Y, Takeda T, Oe H, Hashimoto T, Koshino Y. EEG harmonic responses to photic stimulation in normal aging and Alzheimer’s disease: differences in interhemispheric coherence. Clinical Neurophysiology. 2002;113(7):1045-1051. Kikuchi M, WadaY, Koshino Y. Differences in EEG harmonic driving responses to photic stimulation between normal aging and Alzheimer’s disease. Clinical Electroencephalography. 2002;33(2):86-92. Kiroy VN, Warsawskaya LV, Voynov VB. EEG after prolonged mental activity. International Journal of Neuroscience. 1996;85(1-2):31-43. Kirsch P, Besthorn C, Klein S, Rindfleisch J, Olbrich R. The dimensional complexity of the EEG during cognitive tasks reflects the impaired information processing in schizophrenic patients. International journal of Psychophysiology. 2000;36(3):237-246. Klimesch W, Pfurtscheller G, Schimke H. Pre- and poststimulus processes in category judgement task as measured by event-related desynchronization. Journal of Psychophysiology. 1992;6:185-203. Klimesch W. Memory processes, brain oscillations and EEG synchronization. International Journal of Psychophysiology.1996;24(1-2):61-100. Klimesch W, Doppelmayr M, Russegger H, Pachinger T. Theta band power in the human scalp EEG and the encoding of new information. NeuroReport. 1996;7(7):12351240. Klimesch W, Doppelmayr M, Schwaiger J, Auinger P, Winkler Th. „Paradoxical” alpha synchronization in a memory task. Cognitive Brain Research. 1999;7:493-501.
68
Klimesch W. Event-related band power changes and memory performance. In: Pfurtscheller G, Lopez da Silva FH. Editors, 1999. Event-related desynchronizationhandbook
of
electroencephalography
and
clinical
neurophysiology,
Elsevier,
Amsterdam.161-178. Knott V, Mohr E, Mahoney C, Ilivitsky V. Electroencephalographic coherence in Alzheimer’s disease: comparisons with a control group and population norms. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2000;13:1-8. Knott VJ. Dynamic EEG changes during cigarette smoking. Neuropsychobiology. 1988;19(1):54-60. Kolev V, Yordanova J, Schurmann M, Batar E. Event-related alpha oscillations in task processing. Clinical Neurophysiology. 1999;110(10):1784-1792. Kondákor I. Michel CM. Wackermann J. Koenig T. Tanaka H. Peuvot J. Lehmann D. Single-dose piracetam effects on global complexity measures of human spontaneous multichannel EEG. International Journal of Psychophysiology. 1999;34(1):81-7. Kondákor I. A piracetam kognitív funkciókra gyakorolt hatásainak vizsgálata elektrofiziológiai módszerekkel. Orvosi Hetilap. 2002;143(20):1129-33. Kowalski JW, Gawel M, Pfeffer A, Barcikowska M. The diagnostic value of EEG in Alzheimer Disease: Correlation with severity of mental impariment. J Clin Neurophysiol. 2001;18(6):570-575. Krause CM, Lang AH, Laine M, Kuusisto M, Porn B. Event-related EEG desynchronization
and
synchronization
during
an
auditory
memory
task.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1996;98(4):319-326. Krause CM, Sillanmaki L, Koivisto M, Saarela C, Haggqvist A, Laine M, Hamalaine H. The effects of memory load on event-related EEG desynchronization and synchronization. Clinical Neurophysiology. 2000;111(11):2071-2078.
69
Kwak, Y.T. Quantitative EEG findings in different stages of Alzheimer's disease. J. Clin. Neurophysiol. 2006;23:456-461. Lamberts J, Van den Broek PLC, Bener L, Van Egmond J, Dirksen R, Coenen AML. Correlation dimension of the human electroencephalogram corresponds with cignitive load. Neuropsychobiology. 2000;41(3):149-153. Lang W, Lang M, Kornhuber A, Diekmann V, Kornhuber HH. Event-related EEG spectra in a concept formation task. Human Neurobiology. 1988;6(4):295-301. Lang W, Cheyne D, Höllinger P, Gerschlager W, Lindinger G. Electric and magnetic fields of the brain accompanying internal stimulation of movements. Cognit Brain Res. 1996;3:125-129. Leocani, L., Comi, G. EEG coherence in pathological conditions. J. Clin. Neurophysiol. 1999;16(6):548-555. Leuchter A.F., Newton T.F., Cook I.A., Walter D.O., Rosenberg-Thompson, S., Lachenbruch P.A. Changes in brain functional connectivity in Alzheimer-type and multi-infarct dementia. Brain. 1992;115:1543-1561. Leuner K, Pantel J, Frey C, Schindowski K, Schulz K, Wegat T, Maurer K, Eckert A, Muller WE. Enhanced apoptosis, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential biomarkers for Alzheimer's disease. [Review] Journal of Neural Transmission. Supplementum. 2007;(72):207-15. Locatelli T, Cursi M, Liberati D, Franceschi M, Comi G. EEG coherence in Alzheimer’s
disease.
Electroencephalography
and
Clinical
Neurophysiology.
1998;106(3):229-237. Manganotti P, Gerloff C, Toro C, Katsuta H, Sadato N, Zhuang P, Leocani L, Hallett M. Task-related coherence and task-related spectral power changes during sequential finger movements. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology Electromyography and Motor Control. 1998;109(1):50-62. 70
Mayeux, R. Genetic Epidemiology of Alzheimer Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20:58–62
Mattia D, Babiloni F, Romigi A, Cincotti F, Bianchi L, Sperli F, Placidi F, Bozzao A, Giacomini P, Floris R, Grazia Marciani M. Quantitative EEG and dynamic susceptibility contrast MRI in Alzheimer’s disease: a correlative study. Clinical Neurophysiology 2003;114(7):1210-1216. McCloskey M, Caramazza A, Basili A. Cognitive mechanisms in number processing and calculation: evidence from dyscalculia. Brain Cogn. 1985;4:171-196. McEvoy LK, Smith ME, Gevins A. Test-retest reliability of cognitive EEG. Clin Neurophysiol. 2000;111:457-463. Merrin EL, Floyd TC, Fein G. Task-related EEG alpha asymmetry in schizophrenic patients
prior
to
and
after
neuroleptic
treatment.
Schizophrenia
Research.
1988;1(4):283-293. Meyer-Lindenberg A, Bauer U, Krieger S, Lis S, Vehmeyer K, Schuler G, Gallhofer B. The topography of non-linear cortical dynamics at rest, in mental calculation and moving shape perception. Brain Topography. 1998;10(4):291-299. Missonnier, P., Gold, G., Herrmann, F.R., Fazio-Costa, L., Michel, J.P., Deiber, M.P., Michon, A., Giannakopoulos, P. Decreased Theta Event-Related Synchronization during Working Memory Activation Is Associated with Progressive Mild Cognitive Impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006;22:250–259. Molnár M. Nemlineáris módszerek az EEG elemzésben. Ideggyógyászati Szemle. 2000;53:326-335. Monastero R, PalmerK, Qiu C. Heterogeneity in risk factors forcognitive impairment, no dementia: population-based longitudinal study from the Kung-sholmen project. Am J Geriatr Psychiatry. 2007;15:60-69. 71
Morrison, J.H., Rogers, J., Scherr, S., Levis, D.A., Campbell, M.J., Bloom, F.E., 1996. The laminar and regional distribution of neocortical somatostatin and neuritic plaques: implications for Alzheimers Disease as a global neocortical disconnection syndrome. In: Scheibel, A.B., Wechsler, A.F., (Eds.) The biological substrates of Alzheimer’s disease. Orlando: Academic Press Neuper C, Grabner R, Fink A, Neubauer A. Long-term stability and consistency of EEG event-related
(de-)synchronization
across
different
cognitive
tasks. Clinical
Neurophysiology. 2005;116:1681-1694 Nobili F, Copello F, Vitali P, Prastaro T, Carozzo S, Perego G, Rodriguez G. Timing of disease progression by quantitative EEG in Alzheimer’s patients. Clinical Neurophysiology. 1999;16(6): 566. Oishi N. Mima T. Ishii K. Bushara KO. Hiraoka T. Ueki Y. Fukuyama H. Hallett M. Neural correlates of regional EEG power change. Neuroimage. 2007;36(4):1301-1312 Papanicolaou AC, Loring DW, Deutsch G, Eisenberg HM. Task-related EEG asymmetries: a comparison of alpha blocking and beta enhancement. International Journal of Neuroscience. 1986;30(1-2):81-85. Partanen J, Soininen H, Helkala EL, Kononen M, Kilpelainen R, Riekkinen P. Relationship between EEG reactivity and neuropsychological tests in vascular dementia. Journal of Neural Transmission. 1997;104(8-9):905-912. Paulson, P.W. Inhibition of seizures. Disorders of Nervous System 1963; 11: 657-664. Pfurtscheller G, Aranibar A. Event-related cortical desynchronization detected by power measurements of scalp EEG. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1977;42:817-826. Pfurtscheller G, Berghold A. Patterns of cortical activation during planning of voluntary movement. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1989;72:250-258. 72
Pfurtscheller G. Event-related synchronization (ERS): an electrophysiological correlate of cortical areas at rest. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1992;83:62-69. Pfurtscheller G, Neuper C. event-related synchronization of mu rythm in the EEG over the cortical hand area in man. Neuroscience Letters. 1994;174:93-96. Pfurtscheller G, Stancák Jr. A, Neuper C. Post-movement beta synchronisation. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1996;98:281-293. Pfurtscheller G, Neuper C, Flotzinger D, Pregenzer M. EEG-based discrimination between imagination of right and left hand movement. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1997;103:642-651. Pfurtscheller G, Lopes DA, Silva FH. Event-related EEG/MEG synchronization and desynchronization: Basic principles. Clinical Neurophysiology. 1999;110:1842-1857. Pogarell, O., Teipel, S.J., Juckel, G., Gootjes, L., Moller, T., Burger, K., Leisinger, G., Moller, H-J., Hegerl, U., Hampel, H. EEG coherence reflects regional corpus callosum area in Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosur. Ps. 2005;76:109-111. Portella CE. Silva JG. Machado S. Velasques B. Bastos VH. Ferreira-Vorkapic C. Terra P. Lopes V. Cagy M. Carvalho E. Orsini M. Basile L. Piedade R. Ribeiro P. EEG spectral coherence inter- and intrahemispheric during catching object fall task. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2007;65(1):63-67 Popivanov D. Nonlinear successive dynamic transients in human EEG during cognitive tasks. Theory in Biosciences. 1999;118(3-4):231-245. Primavera A, Novello P, Finocchi C, Canaveri E, Corsello L. Correlation between MiniMental State Examination and quantitative electroencephalography in senile dementia of the Alzheimer type. Neuropsychobiology. 1990;23:74-78.
73
Qui C, De Ronchi D, Fratiglioni L. The epidemiology of the dementias: an update. Curr Opin Psychiatry. 2007;20:380-385. Rajna, P. EEG related automatic self stimulation for seizure inhibition (Hung). Kísérletes Orvostudomány. 1986; 38:437-444. Rajna, P., Lona, C., Sensory stimulation for inhibition of epileptic seizures. Epilepsia. 1989; 30(2): 168-174. Rajna P, Vitrai J, Szegedi N. Alkalmas-e a spektrális EEG elemzés a demenciák elkülönítésére? Clin Neurosci/Ideggy Szle. 1992;45(1-2):23-30. Rajna P., Physiological antiepileptic systems in epilepsy (Hung) Doktori értekezés Budapest, 1993. Rajna P, Csibri E, Hidasi Z. Epileptogenic antiepileptic effect of manipulations on alertness in generalized SW epilepsies: long-term follow-up study. Epilepsia, 1998;39: Supplement 2:49. (absztrakt) Rajna P, Csibri E, Hidasi Z. Inhibitory effect of acoustic stimuli on EEG and clinical manifestations of childhood and juvenile idiopathic generalized epilepsy. I. Study design, demographic and epileptological data of responders. Epilepsia, 2001;42, Supplement 2, 47. (absztrakt) Rajna P, Csibri É, Pal I, Szelenberger W. Task related difference EEG spectrum – a new diagnostic method for neuropsychiatric disorders. Medical Hypotheses. 2003;61(3):390397. Rajna P, Hidasi Z, Szelenberger W. Eseményfüggő EEG- és kiváltottválasz-vizsgálatok a klinikai gyakorlatban. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle. 2005;58(11-12):380392.
74
Rajna P, Hidasi Z, Pal I, Veres J, Csibri É, Szuromi B, Vakarov A, Szelenberger W. Measurement of mental fatigability by task related spectral EEG. (A pilot study.) (előkészületben) Rappelsberger P, Pfurtscheller G, Filz O. Calculation of event-related coherence – a new method to study short-lasting coupling between brain areas. Brain Topography. 1994;7:121-127. Rémy, F., Mirrashed, F., Campbell, B., Richter, W. Mental calculation impairment in Alzheimer’s disease: a functional magnetic resonance imaging study. Neurosci. Lett. 2004;358,25-28. Ricci, G. Changes in interictal focal activity and spike and wave paroxysms during motor and mental activity. Epilepsia. 1972;13:785-794. Rippon G, Brunswick N. EEG correlates of phonological processing in dyslexic children. Journal of Psychophysiology. 1998;12(3):261-274. RipponG, Brunswick N. Trait and state EEG indices of information processing in developmental dyslexia. International Journal of Psychophysiology. 2000;36(3):251265. Rodriguez G, Copello F, Vitali P, Perego G, Nobili F. EEG spectral profile to stage Alzheimer’s disease. Clinical Neurophysiology. 1999;110(10):1831-1837. Roselli M, Ardila A. Calculation deficit in patients with right and left hemisphere damage. Neuropsychologia. 1989;27:607-617. Salacz P, Hidasi Z, Jekkel É, Rásonyi T, Csukly G, Csibri É. Enyhe kognitív zavarok. Orvostovábbképző szemle 2006;Különszám:39-44. Sauseng, P., Klimesch, W., Schabus, M., Doppelmayr, M. Fronto-parietal EEG coherence in theta and upper alpha reflect executive functions of working memory. Int. J. Psychophysiol. 2005;57:97-103. 75
Sauseng P, Klimesch W, Freunberger R, Pecherstorfer T, Hanslmayr S, Doppelmayr M. Relevance of EEG alpha and theta oscillations during task switching. Exp Brain Res 2006;170: 295–301. Schreitner-Gasser U, Gasser T, Ziegler P. Quantitative EEG analysis in early onset Alzhimer’s disease: correlations with severity, clinical characteristics, visual EEG and CT. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1994;90:267-272. Serrien DJ, Brown P. The functional role of interhemispheric sychronization in the control of bimanual timing tasks. Experimental Brain Research. 2002;147(2):268-272. Shen MW, Yi YJ, Xu Q. Study on sensitivity of event-related EEG synchronization and desynchronization visual memory load. Hangtian Yixue Yu Yixue Gongcheng/Space Medicine and Medical Engineering. 2002;15(6):445-447. Shibata T, Shimoyama I, Ito T, Abla D, Iwasa H, Koseki K, Yamanouchi N, Sato T, Nakajima Y. The synchronization between brain areas under motor inhibition process in humans
estimated
by
event-related
EEG
coherece.
Neuroscience
Research.
1998;31(4):265-271. Signorino M, Pucci E, Belardinelli N et al. EEG spectral analysis in vascular and Alzheimer dementia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995;94,313-325. Smith DB, Gatchel RJ, Korman M, Saffer S. EEG and autonomic responding to verbal, spatial and emotionally arousing tasks: differences among adults adolescents and inhalant abusers. Biological Psychology. 1979;9(3):189-200. Smit, A.S., Eling, P.A.T.M., Coenen, A.M.L. Mental effort affects vigilance enduringly: after-effects inn EEG and behaviour. Int. J. Psychophysiol. 2004;53:239-243. Sneddon, R., Shankle, W.R., Hara, J., Rodriquez, A., Hoffmann, D., Saha, U., 2005. EEG detection of early Akzheimer's disease using psychophysical tests. Clin. EEG. Neurosci. 2005;36:141-150. 76
Stam CJ, van der Made Y, Pijnenburg YA, Scheltens P. EEG sychronization in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Acta Neurologica Scandinavica. 2003;108(2):90-96. Stam, C.J., Montez, T., Jones, B.F., Rombout, S.A.R.B., van der Made, Y., Pijnenburg, Y.A.L., Scheltens, P. Disturbed fluctuations of resting state EEG synchronization in Alzheimer’s disease. Clin. Neurophysiol. 2005;116:708–715. Stam, C.J., Jones, B.F., Manshanden, I., van Cappellen van Walsum, A.M., Montez, T., Verbunt, J.P.A., de Munck, J.C., van Dijk, B.W., Berendse, H.W., Scheltens, P. Magnetoencephalographic evaluation of resting-state functional connectivity in Alzheimer’s disease. Neuroimage. 2006;32:1335-1344. Sterman MB, Mann CA. Concepts and applications of EEG analysis in aviation performance evaluation. Biological Psychology. 1995;40(1-2):115-130. SternY. Cognitive reserve and Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20:112-117. Stevens A, Lutzenberger W, Bartels DM, Strik W, Lindner K. Increased duration and altered topography of EEG microstates during cognitive tasks in chronic schizophrenia. Psychiatry Research. 1997;66(1):45-57. Stevens A, Mattes R, Gunther W, Muller N, Trapp W. First-episode schizophrenics show normal duratiopn and topography of quasistationary EEG segments as compared to controls, during rest as well as during active tasks. Psychiatry Research. 1999;91(2):111-120. Stevens A, Kircher T, Nickola M, Bartels M, Rosellen N, Wormstall H. Dynamic regulation of EEG power and coherence is lost early ang globally in probable DAT. European Archives of Psychiatriy and Clinical Neuroscience. 2001;251:199-204.
77
Szelies B, Mielke R, Herholz K, Heiss WD. Quantitative topographical EEG compared to
FDG
PET
for
classification
of
vascular
and
degenerative
dementia.
Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994;91,131-139. Szirmai I, Tamás G, Takáts A, Pálvölgyi L, Kamondi A. Electrophysiologic investigation of cerebral cortex in the subtypes of Parkinson disease. Ideggyógyászati Szemle. 2002;55(5-6):182-189. Takahashi H, Yasue M, Ishijima B. Dynamic EEG topography and analysis of epileptic spikes and evoked potentials following thalamic stimulation. Applied Neurophysiology. 1985;48(1-6):418-422. Tamás G, Szirmai I, Pálvölgyi L, Takáts A, Kamondi A. Impairment of post-movement beta synchronisation in Parkinson’s disease is related to laterality of tremor. Clinical Neurophisiology. 2003;114(4):614-623. Tariska P. Alzheimer-kór. Budapest: Golden Book, 2000. Thatcher, R.W., Krause, P.J., Hrybyk, M. Cortico-cortical associations and EEG coherence: A two compartmental model. Electroenceph. Clin. Neuroph. 1986;64:123143. Tóth E. Túry F. Gáti A. Weisz J. Kondákor I. Molnár M. Effects of sweet and bitter gustatory stimuli in anorexia nervosa on EEG frequency spectra. International Journal of Psychophysiology. 2004;52(3):285-90. Tóth E. Kondákor I. Túry F. Gáti A. Weisz J. Molnár M. Nonlinear and linear EEG complexity changes caused by gustatory stimuli in anorexia nervosa. International Journal of Psychophysiology. 2004;51(3):253-60. Tóth M, Kiss A, Kosztolányi P, Kondákor I. Diurnal Alterations of Brain Electrical Activity in Healthy Adults: A LORETA Study. Brain Topography. 2007;20(2):63-76..
78
Tokumaru O, Mizumoto C, Takada Y, Ashida H. EEG activity of aviators during imagery flight training. Clinical Neurophysiology. 2003;114(10):1926-1935. Tremblay M, Lacroix D, Chaput Y, Fraile V, Lamer R, Albert JM. Brain activation with a maze test: An EEG coherence analysis study in healthy subjects. NeuroReport. 1994;5(18):2449-2453. Waldemar, G., Dubois, B., Emre, M., Scheltens, P., Tariska, P., Rossor, M. Diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia. The role of neurologists in Europe. European Federation of Neurological Societies. Eur. J. Neurol. 2000;7(2):133-44. Walker MP, Ayre GA, Cummings JL et al. Quantifying fluctuation in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurology. 2000;54(8),16161625. Wang, J., Rao, H., Wetmore, GS., Furlan, P.M., Korczykowski, M., Dinges, D.F., Detre, J.A. Perfusion functional MRI reveals cerebral blood flow pattern under psychological stress. Proc. Natl. Acad. Sci. USA/PNAS. 2005;102(49):17804-9 Warrington EK. The fractionation of arithmetical skills: a single case study. Quart J Exp Psychol. 1982;34A:31-51. Wei J, Zhao L, Yan G, Duan R, Li D. The temporal and spatial features of event-related EEG spectral changes in 4 mental conditions. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1998;106(53):416-423. West R, Bell MA. Stroop color-word interference and electroencephalogram activation: Evidence for age-relateddecline of the anterior attention system. Neurophysiology. 1997;11(3):421-427. Winterer G, Coppola R, Egan MF, Goldberg TE, Weinberger DR. Functional and effective frontotemporal connectivity and genetic risk for schizophrenia. Biological Psychiatry. 2003;54(1):1181-1192. 79
Yagyu T. Wackermann J. Shigeta M. Jelic V. Kinoshita T. Kochi K. Julin P. Almkvist O. Wahlund LO. Kondákor I. Lehmann D. Global dimensional complexity of multichannel EEG in mild Alzheimer's disease and age-matched cohorts. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders. 1997;8(6):343-7. Yagyu T, Kondákor I, Kochi K, Koenig T, Lehmann D, Kinoshita T, Hirota T, Yagyu T. Smell and taste of chewing gum affect frequency domain EEG source localizations. International Journal of Neuroscience. 1998; 93(3-4):205-16. Yuan Q, Liu XH, Li DC, Wang HL, Liu YS. Effects of noise and music on EEG power spectrum . Hangtian Yixue Yu Yixue Gongcheng/Space Medicine and Medical Engineering. 2000;13(6):401-404. Zhuang P, Dang N, Waziri A, Gerloff C, Cohen LG, Hallett M, Warzeri A. Implicit and explicit learning in an auditory serial reaction time task (published erratum appears in Acta Neurol Scand 1998;98(4):295). Acta Neurol Scand. 1998;97(2):131-137.
80
11. Saját publikációk jegyzéke A dolgozat témájához kapcsolódó publikációk: Rajna Péter, Hidasi Zoltán, Waldemar Szelenberger. Eseményfüggő EEG- és kiváltottválasz-vizsgálatok a klinikai gyakorlatban. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle. 2005;58(11-12):380-392. Czigler Balázs, Csikós Dóra, Gaál Zsófia Anna, Csibri Éva, Kiss Éva, Hidasi Zoltán, Salacz Pál, Molnár Márk. Kvantitatív EEG Alzheimer-kórban: spektrális-, koherenciaés komplexitás-jellemzők. Psychiat Hung. 2006;21(4):300-312. Zoltán Hidasi, Balázs Czigler, Pál Salacz, Éva Csibri, Márk Molnár. Changes of EEG spectra and coherence following performance in a cognitive task in Alzheimer's disease. International Journal of Psychophysiology. 2007;65: 252–260. Balázs Czigler, Dóra Csikós, Zoltán Hidasi, Zsófia Anna Gaál, Éva Csibri, Éva Kiss, Pál Salacz, Márk Molnár. Quantitative EEG in early Alzheimer’s patients – power spectrum and complexity features, International Journal of Psychophysiology. 2008;68:75-80. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2007.11.002
Egyéb publikációk: Csibri É, Hidasi Z, Rajna P. Dementia – diagnózis és terápia. Családorvosi Fórum 2002;4:12-17. Csibri É, Hidasi Z, Salacz P, Rajna P. Alzheimer kór; jelen és jövő. Családorvosi Fórum. 2002;9:31-34. Salacz Pál, Hidasi Zoltán, Jekkel Éva, Rásonyi Tamás, Csukly Gábor, Csibri Éva. Enyhe kognitív zavarok. Orvostovábbképző szemle 2006;Különszám:39-44.
81
Hidasi Zoltán. Droghasználat mellett kialakuló pszichózis. Addictologia Hungarica. 2005;4:357-62. Hidasi Z: Pszichiátria gyakorlatok fogorvostan-hallgatóknak. Egyetemi jegyzet. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007.
A dolgozat témájához kapcsolódó idézhető előadáskivonatok: Rajna P, Csibri É, Szelenberger W, Hidasi Z: Cognitive EEG test applicable also in dementia. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle. 2003;56(9-10):331-2. Hidasi Z, Csibri É, Salacz P, Szuromi B, Jekkel É, Rajna P Dynamic EEG protocol in Alzheimer’s disease. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle. 2004;57(9-10):329-330. Hidasi Z, Czigler B, Csibri É, Molnár M. Changes in EEG coherence after cognitive task in Alzheimer’s disease. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle. 2005;58(9-10):344-57.
82
12. Köszönetnyilvánítás Köszönöm
témavezetőmnek,
Dr.
Rajna
Péter
egyetemi
tanárnak,
hogy
témaválasztásomban, munkám inspirálásában, a vizsgálatok megtervezésében és lebonyolításában, tudományos érdeklődésem és munkám támogatásában hosszú éveken keresztül segítségemre volt. Köszönöm Dr. Bitter István egyetemi tanárnak, hogy a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikájának igazgatójaként mindent megtett munkám segítése érdekében. Köszönöm Dr. Molnár Márk egyetemi tanárnak, hogy az MTA Pszichológiai Kutatóntézet Pszichofiziológiai Laboratóriumában az általa vezetett kutatócsoport munkájába bekapcsolódhattam. Köszönöm, hogy munkám során mindig számíthattam szakértelmére, segítségére, türelmére, emberségére. Köszönöm Dr. Csibri Évának, hogy immár több mint egy évtizeden át rengeteg segítséget kaptam tőle szakmai, tudományos és emberi téren egyaránt. Köszönöm Dr. Czigler Balázsnak a közös vizsgálatok tervezésében, kivitelezésében, a statisztikai próbák elvégézésében, az ábrák elkészítésében nyújtott pótolhatatlan segítségét. Köszönöm Dr. Salacz Pálnak, közvetlen munkatársamnak a betegbeválasztásban, a közös vizsgálatokban nyújtott segítségét. Köszönöm az EEG laboratórium dolgozóinak, Dr. Soós Péternének, Zódorné Palotás Líviának és Veres Juditnak az adatgyűjtésben és feldolgozásban nyújtott nélkülözhetetlen segítségét. Köszönöm családom türelmét és szeretetét.
83
