State the art: Amyotrofische Laterale Sclerose Leonard H. van den Berg UMC Utrecht ALS Centrum Nederland
Amyotrofische laterale sclerose • Progressieve aandoening perifeer en centraal motorisch neuron • Beloop lineair • Debuut op elke volwassen leeftijd (mediaan 55) • Mannen meer dan vrouwen • Spinaal of bulbair • Overlijden door ademhalingsinsufficientie • Denken intact (wel combinatie FTD) • Incidentie 3/100.000, prevalentie 8/100.000 • Voorbeeld ziekte voor trials bij neurodegeneratieve aandoeningen
Centraal motorisch neuron • Minder vaardigheid • Stijfheid, spasticiteit • Verhoogde reflexen
Perifeer motorisch neuron • • • • •
Zwakte beweginkjes in de spieren (fasciculaties) krampen dunner worden spieren (atrofie) lage of afwezige reflexen
Diagnose • Geen diagnostische test • Anamnese en N.O. • Uitsluiten andere ziekten – lab – neurofysiologisch onderzoek – MRI • Delay 10 maanden (was 16 maanden)
•Riluzole – 1997 - effect bescheiden – 2 dd 50 mg - weinig bijwerkingen
Nieuwe medicijnen/behandeling • Combinatie therapie (kanker/AIDS) • Risico: verwachting te hoog, gering effect wordt niet gevonden • effect riluzole was niet gevonden zonder trial
Amyotrofische laterale sclerose • sporadisch (95%) • familiair (5%) – Een aantal nieuwe genen gevonden – Bij 30% van de familiaire patienten is genetisch onderzoek mogelijk
Familial ALS - genes • SOD1 • ANG • TARDP, encoding TAR DNA binding protein TDP43 • FUS • diermodellen • Whole Genome sequencen • Functie
TDP43 • • • •
TAR DNA binding protein 43 (TARDP) Autosomal dominant 1-4 % of FALS, <1% of SALS Typical ALS (no FTD)
Rowland & Schneider, NEJM 322:1688 (2001)
ubiquilin • Speelt rol bij eiwit degradatie • Mogelijk ‘final common pathway’
Oorzaak ALS • Familiair • Multifactorieel
• combinatie van omgevingsfactoren en genetische aanleg ?
Hypothese: ALS is een multifactoriele ziekte Gen
Omgeving
ALS
SNP chips
⇒ DNA
Chip apparatuur
x
Risicofactoren • Elke patiënt heeft zijn eigen “risicofactor” • Oppassen !! • Methode van het onderzoek erg belangrijk
• Kwalitatief slechte studies – Kleine aantallen – Referral bias (hospital based)
Politici?
Mao Zedong
Gijs van Aardenne
Acteurs?
David Niven
Sylvia de Leur
Professoren?
Stephen Hawking
Sporters?
Lou Gehrig
Stefano Borgonovo
De oplossing • Population based – Alle inwoners in een gebied (provincie/land) – Informatie van patiënten komt in één centrum samen
Population-based study • • • • •
The Netherlands Started in 2006 Identify genetic and environmental risk factors Case-control Complete ascertainment of all patients with (spor + fam) ALS, PLS, PSMA • Multiple sources • Blood samples (ALS biobank), questionnaire
• Risicofactoren ontstaan en beloop MND – Genetische factoren • sALS • fALS
– Omgevingsfactoren – Gen-omgeving interactie
• Familiair voorkomen neurodegeneratieve aandoeningen • Epidemiologie
Incidence 2006-2009 Incidence 14,00
Incidence (/100,000)
12,00 10,00 Men
8,00
Women Total
6,00 4,00 2,00 0,00 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 Age (years)
>85
Environmental/lifestyle risk factors • • • • • • • • • •
Clusters Smoking, alcohol use Vascular risk factors Famial aggregation of other neurodegenerative disease Occupations Nutrition Exercise Electromagnetic fields Medication (statins) …
Smoking Confounding factors: alcohol and level of education
ALS CENTRUM NEDERLAND
ALS polikliniek Neurologie • Diagnose door ervaren artsen (ALS en mimics) • Verkorten wachttijd – binnen 2 weken – aanvullend onderzoek zelfde dag • ALS verpleegkundige • Revalidatie-arts bij spreekuur
• 75% van de ALS patiënten in Nederland
• 90% binnen 2 weken • Diagnostic delay is afgenomen van 435 dagen tot 341 dagen
Spiegelbijeenkomsten Follow-up fase • Autonomie behouden, zelf beslissingen nemen, geen betutteling • Onbekendheid met de ziekte bij hulpverleners • Hulpmiddelen en voorzieningen groot probleem • Overgang naar CTB moeilijk • Bang om te stikken
Betere begeleiding en optimaliseren zorg
• Opstellen behandelprotocollen • website • ALS revalidatiebehandelcentra • Nascholing • Hulpmiddelen/voorzieningen • Afspraken met CTB
Betere begeleiding en optimaliseren zorg • Gespecialiseerde ALS teams (Consensus criteria) – volledig team (rev arts, fysio, ergo, logo, maatsch w, dietist)
– tenminste 6 nieuwe patienten per jaar – Ned ALS protocol
• Ongeveer 35 centra (via website) • Patienten behandeld in gespecialiseerde ALS centra hebben een hogere kwaliteit van leven Promotie-onderzoek Jan-Paul van den Berg
Fenotype – patientenzorg + wetenschappelijk onderzoek + trials
Organisatie van een klinische trial… CCMO
Verklaring van geen bezwaar
EUDRA-CT
Trialregister
4/16/2009
… een grote stapel papier!
4/16/2009
Belasting zo laag mogelijk
Sequentiele analyse bij ALS
4/16/2009
Europese samenwerking
