Softenon, slechts een doekje voor het bloeden?

Softenon, slechts een doekje voor het bloeden? In hoeverre is het medicijn Softenon een effectieve behandeling voor de erfelijke aandoening Rendu Osler Weber (ROW)?

Profielwerkstuk biologie – vwo 6 CSG Prins Maurits – Sectie Biologie Daniëlle Barendregt, [18441] Lucia Mijs [18254] Margré Kooman [18314] 05-03-2013

1

Softenon, slechts een doekje voor het bloeden?

In hoeverre is het medicijn Softenon een effectieve behandeling voor de erfelijke aandoening Rendu Osler Weber (ROW)

Profielwerkstuk Biologie – vwo 6 CSG Prins Maurits – Sectie Biologie Daniëlle Barendregt, [18441] Lucia Mijs [18254] Margré Kooman [18314] 05-03-2013

2

Inhoudsopgave Inleiding ................................................................................................................................................... 6 Hoofdvraag en deelvragen .................................................................................................................. 8 Van chromosoom tot bloedneus .......................................................................................................... 10 1.1 DNA.......................................................................................................................................... 10 1.2 Genmutatie en gevolgen bij ROW ........................................................................................... 11 1.2.1 ROW-1 .............................................................................................................................. 12 1.2.2 ROW-2 ...................................................................................................................... 12 1.2.3 ROW-3/4 ................................................................................................................... 12 1.2.4 ROW-JP ( JPHT, HHT-JP) ............................................................................................ 12 1.2.5 Families zonder (bekende) mutatie.......................................................................... 13 1.3 Recente ontdekkingen............................................................................................................. 13 1.4 Endogene factoren .................................................................................................................. 13 1.5 Exogene factoren..................................................................................................................... 13 1.6 endoglin en ALK-1 .................................................................................................................... 13 1.7 Transforming Grow Factor- ß .................................................................................................. 14 1.7.1TGF-bèta signaling pathway ...................................................................................... 14 1.7.2 BMP signaling pathway ............................................................................................ 15 1.8 Signalerende wegen bij vasculaire endotheelcellen ............................................................... 15 1.9 situatie bij ROW ....................................................................................................................... 16 Thalidomide, wat is dat nu eigenlijk? .................................................................................................. 17 2.1 Afwijkingen bij ROW ................................................................................................................ 17 2.2 Structuur en werking van Thalidomide ................................................................................... 18 2.3 Geboorteafwijkingen ............................................................................................................... 18 2.4 Slaapmiddel ............................................................................................................................. 19 2.5 De remming van angiogenese ................................................................................................. 19 2.6 Remming van ontstekingen ..................................................................................................... 20 2.7 Thalidomide als behandeling voor ROW ................................................................................. 20 2.8 Negatieve effecten en bijwerkingen ....................................................................................... 21 Een nieuw medicijn geboren ................................................................................................................ 22 3

3.1 Geneesmiddelenonderzoek in de vorige eeuw ....................................................................... 22 3.2 Geneesmiddeleninnovatie ...................................................................................................... 22 3.2.1 Ontdekkingsfase ....................................................................................................... 22 3.2.2 Ontwikkelingsfase..................................................................................................... 23 3.3 De ontwikkeling van Thalidomide in het laboratorium ........................................................... 23 3.4 Thalidomide en ROW............................................................................................................... 23 Van chemisch goedje tot officieel medicijn ......................................................................................... 24 4.1 Fase 1: dierproeven ................................................................................................................. 24 4.1.1 Giftigheid .................................................................................................................. 24 4.1.2 Het effect op DNA..................................................................................................... 24 4.1.3 Het effect op lichaamsfuncties ................................................................................. 24 4.1.4 Het effect op de ontwikkeling van kanker................................................................ 25 4.1.5 Het effect op de vruchtbaarheid en voortplanting .................................................. 25 4.2 Fase 2: onderzoek op gezonde mensen .................................................................................. 25 4.3 Fase 3: onderzoek op patiënten .............................................................................................. 26 4.4 Fase 4: klinisch onderzoek ....................................................................................................... 26 4.5 Thalidomide als geneesmiddel tegen ROW............................................................................. 26 Werkt het maar voor even of voor het hele leven? ............................................................................ 29 5.1 Welke manieren zijn er voor onderzoek naar de effecten van een medicijn op lange termijn? ....................................................................................................................................................... 29 5.2 Lange termijn onderzoek met betrekking tot Thalidomide als medicijn tegen ROW ............. 29 5.3 Uitkomst enquête .................................................................................................................... 31 5.3.1 Informatie proefpersonen ........................................................................................ 31 5.3.2 Effect van Thalidomide op bloedingen ..................................................................... 32 5.3.3 Bijwerkingen ............................................................................................................. 33 5.3.4 Voor- en nadelen tegen elkaar afgewogen .............................................................. 34 6.1 Wat is kwaliteit van leven? ...................................................................................................... 36 6.2 De enquête .............................................................................................................................. 36 6.3 Gezondheid en haar definitie .................................................................................................. 36 6. 4 Uitkomst enquête ................................................................................................................... 37

4

Psychische gezondheid ...................................................................................................... 39 Conclusie ............................................................................................................................................... 42 Antwoord op de deelvragen.............................................................................................................. 42 Antwoord op de hoofdvraag ............................................................................................................. 45 Discussie ................................................................................................................................................ 46 Terugblik op ons onderzoek .......................................................................................................... 46 Terugblik op onze enquêtes .......................................................................................................... 46 Terugblik op onze samenwerking.................................................................................................. 47 Terugblik op de samenwerking met professionals........................................................................ 47 Woordenlijst ......................................................................................................................................... 48 Bibliografie ............................................................................................................................................ 52 Bijlages .................................................................................................................................................. 57 Bijlage 1 - Enquête “Follow-up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis” ............................................................................................................................................... 58 Bijlage 2 – Bijlages Ethische Commissie Document 1: onderzoeksverklaring ...................................... 64 Document 2: aanbiedingsbrief ...................................................................................................... 65 Document 3: studieprotocol ......................................................................................................... 66 Document 4: patiëntenbrief .......................................................................................................... 77 Bijlage 3 ................................................................................................................................................. 81 Bijlage 4 ................................................................................................................................................. 91 Bijlage 5 ................................................................................................................................................. 94

5

Inleiding Het is nog niet zo heel lang geleden: de grootste tragedie in de geschiedenis van de Duitse farmaceutische industrie. In de late 50er en de vroege 60er jaren van de vorige eeuw zijn er ongeveer 5,000 kinderen in West Duitsland geboren met ernstige lichamelijke afwijkingen. In totaal zijn er zo’n 10,000 kinderen geboren met focomelie, een aangeboren afwijking waarbij de ledematen van de baby onderontwikkeld of afwezig zijn. De oorzaak van dit medische drama was het medicijn Contergan, dat in Nederland en België op de markt werd gebracht onder de naam Softenon. Dokters, wetenschappers en ouders stonden voor een raadsel, totdat de Duitse arts-geneticus Lenz ontdekte dat de ernstige lichamelijke afwijkingen werden veroorzaakt door Thalidomide. Thalidomide is de werkzame stof in het medicijn Softenon, de merknaam van de slaappil, geproduceerd door het farmaceutische bedrijf Grünenthal GmbH, die veel vrouwen in die dagen slikten tegen de ochtendmisselijkheid. Niemand was zich toen bewust van de gevolgen. Vandaag de dag zijn de gevolgen nog goed zichtbaar, er leven nog rond de 2,800 Softenon slachtoffers in Duitsland.

Grünenthal verkreeg het patent voor Thalidomide in West Duitsland in 1954. In die tijd was de wetgeving voor het ontwikkelen van een nieuw medicijn heel verschillend van de strenge wetgeving zoals we die vandaag de dag kennen. Toen het medicijn in 1957 voor het eerst over de West-Duitse toonbanken ging waren de eerste reacties positief. Het medicijn bleek een actief kalmerend middel te zijn en was effectief tegen slapeloosheid. Het bleek niet verslavend te zijn en er was een kleine kans dat het medicijn gebruikt kon worden voor suïcidale doeleinden. Dat er weinig kennis over de precieze werking van het medicijn was, blijkt wel uit de manier waarop er voor het medicijn reclame werd gemaakt: “Een ogenblik vol met natuurlijke harmonie maakt ons wensen dat de seconden langer zouden duren. Maar het blijft meestal niet langer dan een moment en een vluchtig verlangen, want de rusteloosheid domineert ons leven en zorgt er voor dat we zwerven. Contergan geeft rust en slaap. Dit onschuldige medicijn tast het lever metabolisme niet aan, heeft geen invloed op de bloeddruk, noch op de bloedsomloop en wordt goed verdragen, zelfs door gevoelige patiënten. Slaap en rust: Contergan, Contergan forte.”.

Vanwege de bijwerkingen en de gevolgen van het medicijn voor het ongeboren kind rust er een soort taboe op het medicijn. Toch wordt er sinds enkele jaren weer op kleine schaal voorzichtig geëxperimenteerd met Thalidomide. Zo lopen er veel onderzoeken naar Thalidomide als ‘veelbelovend antikankermiddel’. Ook wordt er voorzichtig weer onderzoek gedaan naar het gebruik bij verschillende ziekten. Inmiddels is het medicijn sinds 2008 officieel Europees goedgekeurd voor de ziekte multipel myeloom. Zo werd een paar jaar geleden bij toeval ontdekt dat Thalidomide een positieve werking zou kunnen hebben voor mensen die te kampen hebben met de ziekte Rendu Osler Weber, of kortweg ROW. De negatieve eigenschappen van Thalidomide bleken positieve eigenschappen te zijn als het gaat om het bestrijden van deze erfelijke ziekte.

De ziekte van Rendu Osler Weber, oftewel hereditaire hemorragische teleangiëctastieën (HHT), is een ziekte van de bloedvaten die autosomaal, dominant-erfelijk wordt overgeërfd. De prevalentie wordt geschat op 1/5000 inwoners. Tussen slagaders en aders van deze patiënten vormen zich 6

directe verbindingen, waarbij de haarvaten ontbreken. Deze verbindingen heten teleangiëctastieën. Het gevolg hier van is dat de bloedvaten plaatselijk verwijden en er hierdoor gemakkelijk bloedingen optreden. De meest voorkomende klacht van deze patiënten zijn dan ook de regelmatige epistaxis, spontane neusbloedingen

Tot nu toe zijn er weinig efficiënte behandelingen voor deze ziekte bekend. Veel van de behandelingen als het dichtbranden of laseren van bloedvaten hebben namelijk slechts een tijdelijk effect. In ernstigere gevallen kan bijvoorbeeld transplantatie van de neuswegen of embolisatie worden overwogen. Maar veel van deze behandelingen zijn geen oplossing voor de ziekte. Helemaal genezen zullen deze mensen nooit en ondertussen zijn de gevolgen van de ziekte in hun dagelijks leven groot, zowel fysiek als psychisch. Helaas is de beschikbare kennis over deze zeldzame ziekte erg gering, maar dat heeft ons er niet van weerhouden om er zo veel mogelijk over uit te zoeken. Families waarin deze ziekte voorkomt worden ook wel ROW-families genoemd, Daniëlle komt uit zo’n familie. Verschillende familieleden zijn gediagnostiseerd als ROW-patiënt. Dit was een van de redenen waarom we besloten hebben om ROW als onderwerp te nemen voor ons profielwerkstuk.

In dit profielwerkstuk plaatsen we ROW en de behandeling met Softenon in het frame van de geneesmiddelenontwikkeling. U kunt lezen hoe een medicijn ontwikkeld wordt, van het constateren van de oorzaak van een ziekte tot aan het testen van het medicijn toe. Na het sturen van vele mailtjes naar verschillende instanties en personen, kwamen wij in contact met Prof. Mummery. Mummery deed in 2010 onderzoek naar het effect van Thalidomide op ROW, het artikel werd gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Nature. Zij concludeerde dat Thalidomide de klachten van ROW zou moeten verminderen. Verschillende proefpersonen namen deel aan haar onderzoek en na drie maanden Thalidomide gebruik bleken de klachten inderdaad verminderd te zijn. Een follow-up (vervolg onderzoek) naar aanleiding van dit onderzoek is echter nooit uitgevoerd, en Mummery stelde voor dat wij een enquête zouden opstellen voor deze follow-up. Dat hebben we gedaan met hulp van verschillende specialisten. De resultaten zijn verwerkt in dit profielwerkstuk en worden hoogstwaarschijnlijk gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift.

We hopen dat we met dit verslag u een duidelijk beeld kunnen geven van de voor- en de nadelen van het gebruik van Thalidomide bij ROW en u iets kunnen laten zien van de grote impact die ROW op de levens van patiënten heeft. Wij wensen u veel leesplezier!

Lucia Mijs, Daniëlle Barendregt Margré Kooman

&

7

Hoofdvraag en deelvragen We hebben de volgende hoofdvraag opgesteld: Hoe verloopt de ontwikkeling van biologische afwijking naar medicijn en patiënt, toegespitst op de behandeling van Rendu Osler Weber patiënten met Thalidomide? Deze hoofdvraag willen wij gaan beantwoorden aan de hand van een zestal deelvragen. Elke deelvraag lichten we ook kort toe. Deelvraag 1: Wat is de biologische afwijking in de genen en in de bloedvatwand van de patiënten met de ziekte van Rendu Osler Weber en wat is het verband tussen beide? In deze deelvraag zullen we eerst ingaan op genen, erfelijkheid, genmutaties en de gevolgen hiervan. Vervolgens zullen we deze theorie toespitsen op de ziekte ROW, toelichten wat er mis gaat op celniveau en de gevolgen hiervan benoemen. Deelvraag 2: Welke van deze eigenschappen van ROW en welke eigenschappen van Thalidomide kunnen voor de behandeling van de bloedvatwanden gebruikt worden? De werking van Thalidomide wordt in deze deelvraag beschreven en er wordt uitgelegd hoe de werking van Thalidomide aansluit op de defecten veroorzaakt door ROW. Deelvraag 3: Hoe kunnen er medicijnen ontwikkeld worden om de afwijkingen in de bloedvatwanden bij ROW te herstellen? En hoe verloopt dit proces bij de ontwikkeling van Thalidomide? In deze deelvraag bespreken we wat geneesmiddeleninnovatie inhoudt en vervolgens wordt uitgewerkt hoe dit bij Thalidomide in zijn werk is gegaan. Deelvraag 4: Hoe wordt er geanalyseerd of een nieuw medicijn veilig te gebruiken is en welke testen zijn er precies met Thalidomide uitgevoerd? Natuurlijk is het bij bijna iedereen bekend dat medicijnen moeten worden getest voordat ze daadwerkelijk door mensen mogen worden gebruikt. In deze deelvraag worden verschillende aspecten behandeld die aan bod komen bij het testen van een medicijn. Ook wordt ingegaan via welke tests men kon bewijzen dat Thalidomide een medicijn is voor ROW. Deelvraag 5: Hoe wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van een medicijn op lange termijn en hoe gaat dat in zijn werk bij het onderzoek met betrekking tot Thalidomide als medicijn tegen ROW? (Enquête Thalidomide ROW-patiënten en enquête kwaliteit van leven) In deze deelvraag zullen we eerst behandelen hoe er onderzoek wordt gedaan naar de werking van een medicijn op de lange termijn. 8

In de eerste fase van ons werkproces hebben wij veel contact gelegd met verschillende instanties en professionals op het gebied van ROW en Softenon. Zo zijn wij in contact gekomen met Prof. Mummery en longarts Dhr. Westermann. Zij willen ons graag begeleiden bij het maken van ons profielwerkstuk en brachten ons op het idee om een enquête te maken voor patiënten die in het verleden behandeld zijn met Softenon en mee deden aan het onderzoek van Prof. Mummery.

Deelvraag 6: Hoe ernstig wordt de kwaliteit van leven van een patiënt beïnvloed door ROW? Naast de enquête die we hebben gemaakt voor patiënten die in het verleden behandeld zijn met Softenon hebben we ook een tweede enquête gemaakt. Door middel van een oproep in de nieuwsbrief van de ROW-patiëntengroep zijn wij in contact gekomen met verschillende patiënten die bereid waren om een enquête in te vullen over de kwaliteit van leven.

9

Van chromosoom tot bloedneus

Wat is de biologische afwijking in de genen en in de bloedvatwand van de patiënten met de ziekte van Rendu Osler Weber en wat is het verband tussen beide? De ziekte ROW of ook wel HHT (Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) is zoals al eerder vermeld een erfelijke ziekte van de bloedvaten. In deze deelvraag zullen we meer ingaan op de genetische oorzaak van de ziekte en de gevolgen hiervan. ROW is namelijk een autosomale, dominant-erfelijke ziekte. Om deze termen beter te begrijpen moeten we eerst iets dieper ingaan op ons DNA.

1.1 DNA Dat ons menselijk lichaam iets wonderbaarlijks is, wisten we al langer. Dit wordt helemaal duidelijk als we denken aan het feit dat u en ik, en een ieder om ons heen, ontstaan is uit de samenvoeging van het genetisch materiaal van een man en een vrouw; verpakt in een zaad- en een eicel en dat uit deze samensmelting een volledig nieuw mensenleven kan ontstaan. Zowel de zaad- als de eicel bevatten elk de helft van het genetische materiaal van een man of een vrouw, in de vorm van chromosomen. Chromosomen zijn de dragers van genen welke de daadwerkelijke informatie voor alle erfelijke eigenschappen bevatten. Van de 46 chromosomen die in iedere (diploïde) cel van ons lichaam aanwezig zijn, bevatten de geslachtsellen slechts de helft (haploïde cellen). In de geslachtcellen bevinden zich dus 23 chromosomen. Van deze 23 zijn er 22 autosoom en het overige chromosoom is een X- of een Y-chromosoom (geslachtsbepalende chromosomen). Het uiteindelijke geslacht van het kind is dus afhankelijk van het geslachtschromosoom dat aanwezig is de bevruchtende spermacel. Tijdens de bevruchting smelt het erfelijk materiaal van beide ouders samen tot één nieuw pakket met weer 46 chromosomen (de 23 uit de zaadcel en de 23 uit de eicel) waaruit het kind ontstaat. In alle lichaamscellen zitten dus 46 chromosomen, opgedeeld in 23 paren. Deze chromosomen zijn de dragers van de genen. Dit betekent dat er van elk gen, twee kopieën zijn. Zo’n kopie noemen we een allel (meervoud: allelen) en deze allelen bepalen alle erfelijke eigenschappen. De kleur van je ogen, de grote van je neus en je haarkleur zijn dus bepaald door de aanwezigheid en combinaties van bepaalde allelen. Sommige van deze allelen zijn dominant, anderen zijn recessief, dit wil zeggen dat het ene allel het andere allel overheerst. De eigenschappen van een recessief allel worden dus onderdrukt door het andere, dominante allel en komt hierdoor dus niet tot uiting. In ons lichaam sluit alles perfect op elkaar aan, maar ook op celniveau kunnen er dingen op verkeerd gaan. Tijdens de DNA-replicatie kan het lichaam het DNA bijvoorbeeld verkeerd kopiëren. Ook onder invloed van ultraviolette straling of onder invloed van schadelijke stoffen en virussen kunnen zulke ‘DNA-foutjes’ ontstaan. Deze foutjes leiden tot veranderingen in het normale chemische patroon van ons DNA. Deze verandering(en) in het DNA noemen we een mutatie. Een mutatie kan invloed hebben op de manier waarop de genen van het DNA functioneren. Een mutatie heeft een negatieve ondertoon, maar ze zijn niet per definitie slecht; ieder mens heeft (naar schatting) zo’n acht tot tien genen die gemuteerd zijn. Van deze mutaties merk je doorgaans niets en deze hebben geen invloed op bijvoorbeeld de gezondheid van de persoon. Maar mutaties veranderen wel de erfelijke eigenschappen van een organisme en zorgen hierdoor dus voor genetische variatie. Als er een mutatie plaatsvindt in een gen dat een belangrijke (cel) functie heeft kunnen er grote problemen ontstaan. Bijvoorbeeld wanneer dit deel van het DNA codeert voor de aanmaak van een specifiek eiwit of een rol speelt in de aanmaak van enzymen die essentieel zijn voor ons lichaam. Ook de 10

oorzaak van bepaalde ziekten – met name de erfelijke- kan gevonden worden in mutaties van het DNA. Als een gemuteerd gen in een haploïde geslachtscel terechtkomt, kan deze mutatie worden doorgegeven aan het nageslacht. Bij autosomale overerving bevindt het desbetreffende allel, dat codeert voor de aandoening, zich op een autosoom. Bij geslachtsgebonden overerving ligt dit allel op een geslachtschromosoom. Autosomaal dominant overervende aandoeningen ontstaan als een kind van één ouder een gemuteerd, ofwel veranderd, gen erft, en van de andere ouder het normale gen. Het normale gen komt niet tot uiting doordat het gemuteerde gen dominant is. De kinderen van een man of vrouw met een autosomaal dominant erfelijke aandoening krijgen via de eicel (van de moeder) of via de zaadcel (van de vader) van de aangedane ouder één van de twee genen waarop de aandoening kan zitten. Kinderen kunnen dus het normale gen, of het afwijkende gen krijgen. De kans op het doorgeven van een autosomaal dominant-erfelijke aandoening op kinderen is dus (als slechts één van de ouders drager is van dit gen) 50%. Het komt voor dat een kind met de dominant erfelijke aandoening de eerste aangedane in een familie is. Dit zou op grond van de bovenstaande theorie niet kunnen. (vader of moeder moet immers het gen hebben doorgegeven aan het kind en door de dominantie ook Figuur 1 Autosomaal dominante overerving

aangedaan zijn). In dit geval is de verandering van het gen spontaan http://en.wikipedia.org/wiki/Dominance_( ontstaan in de zaad- of eicel bij de bevruchting. Broertjes of zusjes genetics) kunnen dus volledig gezond zijn. Wel kan het aangedane kind dit gen weer doorgeven aan zijn/haar kinderen. Maar hoe kan het dat een mutatie in het DNA leidt tot verschillende ziektes? Dit heeft vaak te maken met de functie van DNA in de productie van eiwitten. Ons DNA heeft een volgorde van baseparen die uniek is voor ieder mens. De aanmaak van nieuwe eiwitten begint met de transcriptie. Het DNA dat in iedere celkern zit codeert namelijk voor een bijpassende m-RNA-streng (m staat voor messenger; boodschapper). Het enzym RNA-polymerase beweegt langs een DNA-streng (de dubbele helix wijkt op dit moment uiteen) van de 3’-kant richting de 5’-kant en koppelt zo de juiste RNA-nucleotiden aan elkaar tot een m-RNA-streng totdat het eiwit een stopcodon (triplet van nucleotiden in het mRNA dat aangeeft dat het einde van de translatie bereikt is) tegenkomt. De gevormde m-RNA-streng wordt vervolgens volgens het proces van translatie, buiten de cel door de ribosomen vertaald in aminozuren en vervolgens wordt er een eiwit gevormd. Op het moment dat er een genmutatie (mutatie van één of meerdere stikstofbasen in het DNA van dit gen) in het DNA zit, wordt deze in een ‘onjuiste m-NRA-streng’ vertaald. Door deze verandering kan het zijn dat er een verkeer eiwitproduct gemaakt wordt, of zelfs helemaal geen eiwitproduct meer. Ook de abnormale aderlijke structuren die ontstaan bij de ziekte van ROW worden veroorzaakt door een genmutatie waardoor de genetische code niet meer klopt.

1.2 Genmutatie en gevolgen bij ROW De ziekte van ROW kent verschillende typen, namelijk: ROW -1, -2, -3 en -4 en JPHT, welke allemaal een verschillende oorzaak hebben en dus min of meer variërende symptomen. Tot nu toe zijn er met 11

de huidige technieken en onderzoeken drie genen bekend waar de genmutatie bij ROW optreedt. Dit is het geval bij het gen dat codeert voor het eiwit endoglin, activin receptorlike kinase-1 (ACVRL1 of ALK-1) en het recent ontdekte mothers against decapentaplegic homolog 4 (MADH4 of SMAD4). Endoglin en activin receptorlike kinase-1 zijn beide receptoren die een belangrijke rol spelen bij de proliferatie (groei) en differentiatie (cel specialisatie) van endotheelcellen en gladde spiercellen. Het MADH4 gen codeert voor een eiwit dat een belangrijke rol speelt in het overbrengen van chemische signalen van het celoppervlak naar de kern. Dit signaling pathway (signaal pad) , dat het transforming growth factor bèta (TGF-B) pathway wordt genoemd, stelt de omgeving van de cel in staat om invloed uit te oefenen op de manier hoe de cel andere eiwitten produceert. De exacte functies van deze genen en processen worden later meer gedetailleerd besproken. Als we het hebben over ROW-patiënten gaat het om patiënten die heterozygoot zijn voor de aandoening. Tot nu toe is nog niet bekend wat de gevolgen zijn bij homozygote patiënten. De kans is groot dat het kind niet eens levensvatbaar is.

1.2.1 ROW-1 Van het aantal geregistreerde ROW-patiënten in Nederland lijdt 61% aan ROW-1. ROW-1 is een ernstiger vorm dan ROW-2. Mensen hebben in eerdere stadia last van bloedneuzen. Ook vertonen deze patiënten meer AVM’s van de longen (PAVM’s). Deze komen bij 48% van de patiënten met type I voor, terwijl dit bij type 2 slechts een respectievelijke 5% is. Ook AVM’s van de hersenen (CAVM’s) komen bij dit type meer voor dan bij type 2 (15 tegen 1%). Bij de patiënten met ROW-1 is er sprake van een mutatie van het gen ENG dat codeert voor het eiwit endoglin dat ligt op chromosoom 9 (locus 9q34.1).

1.2.2 ROW-2 ROW-2 wordt veroorzaakt door mutatie van het gen ACVRL1 (ALK-1) dat codeert voor activin receptolike kinase-1 op chromosoom 12 (locus 12q11-q14). Deze patiënten hebben significant vaker AVM’s in de lever (HAVM) dan patiënten met type 1 (41 tegen 9%). Ook wordt ROW-2 soms geassocieerd met primaire pulmonale hypertensie (te hoge druk in de longslagaders).

1.2.3 ROW-3/4 Van deze typen van de ziekte zijn de genetische defecten nog niet vastgesteld. Men vermoedt dat het gemuteerde gen bij type 3 ligt op chromosoom 5, tussen de 149.9 en 14.4 Mb, (tussen de 149.900.000 en 14.400.000 baseparen, locus 5q31) en bij type 4 op chromosoom 7 tussen D7S2252 en D7S510i (locus 7p14). ROW type 3 en 4 zijn erg zeldzaam. Over type 4 is ook erg weinig bekend. Ondanks dat het gemuteerde gen bij type 3 nog onbekend is kan wel geconcludeerd worden dat de aandoening qua presentatie sterk lijkt op ROW-1.

1.2.4 ROW-JP ( JPHT, HHT-JP) ROW-JP (ook wel HHT-JP, JPHT genoemd) is een combinatie van ROW met juveniele polyposis coli (autosomaal dominant syndroom, gekarakteriseerd door verschillende poliepen in het maagdarmkanaal) en wordt veroorzaakt door mutatie van het SMAD-4 gen(ook bekend als MADH-4) dat ligt op chromosoom 18 (locus 18q21.1). Deze ziekte is in Nederland zeer zeldzaam, slechts 5% van de bekende families in Nederland heeft een afwijkend SMAD gen3, maar komt vaker voor in o.a. Suriname en België.

12

1.2.5 Families zonder (bekende) mutatie 10-15% van de geregistreerde ‘ROW-families’ hebben geen mutatie in de genen ENG, ACVRL-1 of SMAD-4. Mogelijke verklaringen die medici hierbij hebben betreffen de mogelijkheid dat er nog meer genen zijn die ROW veroorzaken of de mogelijkheid dat er meer vasculaire ziekten zijn met overlappende fenotypen. Er is dus een mogelijkheid dat de huidige technieken niet in staat zijn om daadwerkelijk alle mutaties op te pikken naast de bekende, afwijkende genen. (ENG, ACVRL-1 en SMAD-4)

1.3 Recente ontdekkingen Er wordt op dit moment relatief veel onderzoek gedaan naar mogelijk andere genen die coderen voor deze ziekte en recent heeft men een verband gevonden tussen de ziekte en het BMP-9 gen. Na het onderzoeken van 191 ongerelateerde patiënten (waar men op klinische gronden van verwacht dat ze ROW hebben) bleek dat geen van hen een mutatie had in ENG, ALK-1 of SMAD-4. Bij drie van deze patiënten werden mutaties in het BMP9 (ook bekend als GDF-2) gevonden. Alle drie de individuen hebben ernstige epistaxis en huidletsel in de vorm van teleangiëctastieën. Maar de locatie en vorm van deze teleangiëctastieën leek meer op de teleangiëctastieën die voorkomen bij mensen met RASA-1 gerelateerde ziekten (capillaire malformatie-arterioveneuze misvorming syndroom). De analyse van de verwante eiwitten suggereerde dat mutaties negatieve invloed hebben op de werking en functie van verschillende eiwitten. Hierbij is BMP-9 betrokken. Uit deze studies blijkt dat er mogelijk meer vasculaire syndromen zijn met een genetische oorzaak die een duidelijke overlap weergeven met ROW.

1.4 Endogene factoren Mogelijk spelen er ook endogene factoren een rol bij deze ziekte, zoals oestrogenen. Enerzijds komen lever- en long- AVM’s significant vaker voor bij vrouwen. Anderzijds hebben supplementaire oestrogenen vaak een gunstige invloed op de bloedingen bij vrouwen (supplementen als de pil, het daadwerkelijke therapeutische mechanisme is tot nog toe onbekend).

1.5 Exogene factoren Ook zijn er exogene factoren die invloed hebben op het fenotype. Er wordt in de medische wereld gesuggereerd dat de kwetsbare bloedvaten bij ROW een onvoldoende herstelvermogen hebben bij beschadigingen. Bij dergelijke beschadigingen moet men denken aan: de invloed van zonlicht (op de huid), (plotselinge) temperatuurverschillen en verkoudheden (met name van invloed op de neusslijmvliezen), kauwen (mond) en wellicht longontsteking en commotio cerebri (hersenschudding).

1.6 endoglin en ALK-1 Zowel endoglin als ALK-1 zijn beide receptoren die een belangrijke rol spelen bij de proliferatie en differentiatie van endotheelcellen en gladde spiercellen. Door de ontregeling van dit proces ontstaan de vaatafwijkingen. Het uiteindelijke fenotype wordt mogelijk mede bepaald door andere genetische factoren, dit omdat bewezen is dat binnen één familie met dezelfde mutatie zeer verschillende fenotypen voorkomen. Er zijn tot op heden 196 verschillende mutaties van de ziekte bekend in Nederland. ii Van deze mutaties zijn er 106 bij endoglin, 58 mutaties van ALK-1 en 12 mutaties van SMAD bekend in Nederland, verspreid over 258 families. De meeste mutaties zijn familie-specifiek en er zijn dan ook recent 9 nieuwe mutaties ontdekt die nieuw zijn in een familie. Wereldwijd zijn dit echter meer dan 600 verschillende mutaties bekend in het ENG en ALK-1 gen. Deze mutaties variëren 13

van kleine veranderingen in enkele baseparen tot grote deleties van verschillende exons, complete genen en zelden zelfs naburige genen

Mensen met de ziekte van ROW hebben abnormale aderlijke structuren door een mutatie in de genen. Deze genen coderen, zoals eerder vermeld, voor eiwitten die essentieel zijn als receptor bij de proliferatie en differentiatie van endotheelcellen en gladde spiercellen. Door de ontregeling van deze eiwitten ontstaan de vaatafwijkingen. Om te begrijpen wat het precieze gevolg is van de ontbering van deze eiwitten, moeten we eerst iets meer te weten komen over hoe deze processen in een normale situatie verlopen.

1.7 Transforming Grow Factor- ß Zowel de proliferatie, cel specificatie tijdens de embryogenese, cel differentiatie als cel apoptose worden geregeld en bestuurd door een ingewikkeld en ingenieus systeem van signalen tussen verschillende cellen. Een kleine fout in dit precieze systeem kan dan ook grote gevolgen hebben. Het verstoren van deze signalering kan onder andere leiden tot ziektes als fibrose, vaatafwijkingen en zelfs kanker. Een belangrijke schakel in dit proces van signalen is de zogenaamde TGF-Bèta (Transforming Growth Factor) superfamily. Deze ‘superfamily’ bestaat uit verschillende eiwitten, waaronder TGF- ß, waar de groep zijn naam aan dankt, activines, GDFs (Growth and Differentiation Factors) en BMPs (Bone Morphogenetic Proteins). Deze eiwitten worden door cellen uitgescheiden en spelen in veel biologische processen, (eerdergenoemde proliferatie, differentiatie en apoptose van een cel) een belangrijke rol. Doordat ook macrofagen TGF- ß uitscheiden speelt het ook een grote rol in immuniteit en het afweersysteem. De TGF- ß familie reageert volgens 4 signaalwegen: TGF- ß, BMPs, Activine en Nodal. Voor de ziekte van ROW zijn alleen de eerste twee van toepassing en we zullen dan ook alleen deze twee toelichten. Beide reacties lijken op elkaar, maar blijken bij benadering toch ook veel verschillen te vertonen. Ook de rol van beide reacties is verschillend. Zo spelen BMPs onder andere een rol in de embryogenese en in de weefsel en orgaan morfogenese terwijl TGF- ß signalering voornamelijk de celgroei en differentiatie reguleert. Op het celmembraan van iedere endotheel cel bevinden zich specifieke eiwitreceptoren voor TGF- ß en BMPs waar deze zich aan kunnen binden en hiermee diverse processen in de cel op gang brengen. Eerst zal de signaalweg via de TGF- ß worden uitgelicht.

1.7.1TGF-bèta signaling pathway TGF- ß komt in ons lichaam in twee verschillende vormen voor: de latente vorm en de actieve vorm. TGF- ß wordt uitgescheiden door cellen in de latente vorm waarna hij zich bindt aan twee andere polypeptiden, namelijk LTBP (Latent TGF- ß binding protein) en LAP (latency-associated peptide) zoals aangegeven in figuur 1. Op het celmembraan van een endotheelcel zitten verschillende eiwitreceptoren Figuur 2 - Latent TGF-B bindt aan de TGF-B receptor type II – opgehaald van QIAGEN, Sample als TGF- ßRI en II. De binding van het latente TGF- ß aan de & Assay Technologies specifieke TGF- ßRII (TGF- ß receptor type II) leidt tot de http://www.qiagen.com/products/genes%20and% 20pathways/complete%20biology%20list/tgfb%20 binding en fosforylatie van TGF- ßRI (TGF-ß receptor type I, %20bmp%20signaling/ ook wel ALK5). Er wordt dus een fosfor (p) atoom aan het molecuul toegevoegd. Deze type I receptor werft en fosforyleert op zijn beurt de R-SMADs: SMAD3 en SMAD2 (receptor regulated SMAD). Deze SMAD2 14

of -3 bindt zich aan de coSMAD: SMAD4 en vormen samen een zogenoemd heterodimerisatie complex (de binding van twee receptoren) waarna het heteromerische SMAD complex zich naar de kern verplaatst waar het fungeert als een transcriptiefactor voor verschillende genen. Voorbeelden van deze genen zijn genen die een rol spelen bij celadhesie, - apoptose en ontwikkelingsprocessen maar ook genen die een rol spelen bij zowel het ontstaan en stimuleren, als het onderdrukken van tumorgroei. Vandaar dat TGF- ß een dubbel gezicht heeft als het gaat om kanker. In vroege stadia remt het de groei van cellen en speelt het een rol bij de apoptose van kankercellen, terwijl het in latere stadia juist het uitzaaien van kankercellen bevordert. TGF-ß werkt ook via andere signaalwegen waarbij er geen SMADs zijn betrokken. Deze lichten we in ons werkstuk echter niet toe omdat ze niet van belang zijn bij ROW. TGF- ß wordt vaak gezien als een van de meest pleiotropische eiwitten omdat het in veel fysiologische processen een belangrijke taak vervuld, waarvan we in ons verslag slechts een klein deel hebben toegelicht.

1.7.2 BMP signaling pathway De signalering van het BMP werkt via een iets andere manier. Er zijn veel verschillende varianten BMP. (BMP 1 t/m 13). BMP hebben hun naam te danken aan het feit dat ze oorspronkelijk ontdekt zijn vanwege hun vermogen om de vorming van bot en kraakbeen op gang te brengen. Inmiddels zijn er nog vele andere werkingen van BMPs bekend, de naam hebben ze, om misverstanden te voorkomen, zo gelaten. BMPs zijn, zoals al eerder vermeld, betrokken bij vele ontwikkelingsprocessen waaronder celprofilatie, -differentiatie, -apoptose en de embryogenese. Binding van BMP aan de BMPRII (BMP receptor II) leidt tot de activering en fosforylering van BMPRI (ALK1), die op zijn beurt één van de RSMADs fosforyleert, namelijk: Figuur 3- TGF-B pathway - opgehaald SMAD1, SMAD5 of SMAD8. Eén van deze SMADS bindt zich aan van http://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta de coSMAD: SMAD4 en samen vormen ze een _signaling_pathway heterodimerisatie complex. Dit SMAD complex verplaatst zich naar de kern om hier de transcriptie van specifieke genen te activeren.

1.8 Signalerende wegen bij vasculaire endotheelcellen Endotheelcellen zijn de cellen die de bloedvatwand bekleden. Bij ROW gaat het voornamelijk over deze processen die zich afspelen in een endotheelcel in de bloedvatwand. Deze processen zijn ook van toepassing bij de genezing van wonden. In die endotheelcel gaat de binding van TGF- ß net iets anders.Dit is een complex proces waarin verschillende signalerende wegen samen moeten werken. TGF-ß bindt, net als in andere cellen, aan een type II receptor, maar anders dan bij de normale cellen bindt vervolgens endoglin zich als hulpreceptor aan TGFß en de receptor. Door de binding van endoglin is de type II receptor niet ALK5 maar ALK1. En hierdoor worden niet de SMAD receptoren 2 en 3 gefosforyleerd, maar de SMAD receptoren 1, 5 en 8. Vervolgens vormt SMAD 1, 5 of 8 een verbinding met SMAD 4 en dat complex gaat de celkern weer binnen. Door de invloed van het SMAD complex scheidt de cel actief TGF-ß uit. Dit actieve TGF-ß kan zich hechten aan receptoren op pericytcellen die vlakbij de endotheelcel liggen. Door deze verbinding wordt de pericyt gestimuleerd 15

om zich te ontwikkelen tot gladdespiercel. De gladde spiercellen, die dichtbij de endotheelcellen en dus dicht bij de bloedvatwand liggen, zorgen voor de stevigheid van het bloedvat.

1.9 situatie bij ROW Wat zeker is, is dat endoglin een grote invloed heeft op de signaalwegen in endotheelcellen en vasculaire gladde spiercellen en een cruciale rol speelt tijdens de aanleg van bloedvaten. Wat echter nog onduidelijk blijft is hoe deze moleculaire mechanismen precies werken. Een ROW-patiënt heeft een mutatie in één van de allelen van het gen dat codeert voor endoglin of in één van de allelen van het gen dat codeert voor ALK1 of in één van de allelen van het gen dat codeert voor SMAD 4. Dit betekent dat er door het lichaam maar de helft van de normale hoeveelheid van óf endoglin óf ALK1 óf SMAD wordt geproduceerd. Dit heeft gevolgen voor de binding van TGF-ß of voor het vervolg van de reacties en signalen binnen de cel doordat het complexe proces van spier- en bloedvataanmaak verstoord wordt. Als er slechts de helft van de normale hoeveelheid endoglin aanwezig is, kan er ook maar de helft van de normale hoeveelheid ALK1 worden gebonden en gefosforyleert. Logischerwijs wordt ook maar de helft van SMAD 1, 5 en 8 gefosforyleert en bindt daardoor ook maar de helft van de normale hoeveelheid SMAD4. Er gaat dus de helft van de normale hoeveelheid van het complex de celkern binnen en hierdoor zal er ook maar de helft van de normale hoeveelheid van de actieve TGF-ß door de cellen worden uitgescheiden. Het gevolg hiervan is dat ook maar de helft van de pericyten in de buurt van de endotheelcellen worden geactiveerd en zich transformeren tot gladde spiercel. ROW patiënten hebben dus maar een dun laagje spierweefsel rondom hun bloedvaten waardoor hun bloedvaatjes gemakkelijk beschadigen en ze vaak bloedingen hebben. Het is dus ook aannemelijk dat homozygote patiënten niet levensvatbaar zijn. Doordat deze mensen twee gemuteerde genen erven zal er theoretisch gezien niet of nauwelijks glad spierweefsel om de bloedvaten gevormd worden.

16

Thalidomide, wat is dat nu eigenlijk?

Welke van deze eigenschappen van ROW en welke eigenschappen van Thalidomide kunnen voor de behandeling van de bloedvatwanden gebruikt worden?

2.1 Afwijkingen bij ROW Zoals al is beschreven in de vorige deelvraag hebben ROW patiënten klachten die worden veroorzaakt door verschillende mutaties in de genen voor endoglin, het activin receptor-like kinase-1 (kortweg ALK1) of in SMAD. Deze mutaties in deze drie verschillende genen veroorzaken afwijkingen in de bijbehorend eiwitten waardoor de signaal overdracht van Transformerend Groei Factor-ß (TGFß) verstoord wordt. Ongeacht welke van de drie genen een mutatie heeft, de verstoorde signaaloverdracht betekent dat de patiënten voor een groot deel dezelfde symptomen hebben. Dit komt doordat de eiwitten endoglin, ALK1 en SMAD-4 betrokken zijn bij hetzelfde proces in en om de endotheelcellen. Een ROW-patiënt heeft een mutatie in één van de allelen van het gen dat codeert voor endoglin of in één van de allelen van het gen dat codeert voor ALK1 of in één van de allelen van het gen dat codeert voor SMAD-4. Dit betekent dat er door het lichaam slechts de helft van de normale hoeveelheid van óf endoglin óf ALK1 óf SMAD-4 wordt geproduceerd. Zoals in de vorige deelvraag te lezen is heeft dit gevolgen voor de hoeveelheid TGF ß active die wordt uitgescheiden door de cel en zullen als gevolg daarvan minder pericyten worden geactiveerd om zich om te vormen tot gladde spiercel.

Figuur 4 - Mummery C. and others. (2010 ). Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicin America, 10.

17

2.2 Structuur en werking van Thalidomide De scheikundige naam van Thalidomide is (RS)-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Zoals bij veel moleculen bestaat er van Thalidomide een rechtsdraaiende en een linksdraaiende variant. Het verschil tussen twee van die moleculen lijkt niet groot maar ze kunnen hele verschillende eigenschappen hebben. Ze worden enantiomeren genoemd en hebben een asymetrisch (of chriaal) centrum waardoor ze twee spiegelbeelden vormen. Thalidomide als geneesmiddel is een mengsel van die twee vormen, namelijk (S)-thalidomide (linksdraaiend) en (R)-thalidomide (rechtsdraaiend). Een Thalidomide molecuul bestaat uit twee ringen die bestaan uit verschillende atomen. De ring aan de linkerkant van het molecuul zorgt voor het teratogene effect van Thalidomide. Een teratogene ziekte of stof veroorzaakt afwijkingen bij de foetus als de moeder tijdens de zwangerschap met deze ziekte of stof in aanraking komt.iii Deze ring is dus de oorzaak van de vele misvormingen en handicaps waar kinderen mee werden geboren in de jaren ‘60. De rechter ring heeft een structuur die lijkt op die van hypnotiserende middelen en heeft een kalmerende werking. Dit is ook de ring die werkt tegen ochtendmisselijkheid.

Figuur 5 – Links- en rechtsdraaiend Thalidomide

De rechtsdraaiende vorm van Thalidomide is ongevaarlijk en werkt kalmerend, ontstekingsremmend en gaat ochtendmisselijkheid tegen.iv Bij deze rechtsdraaiende vorm is de linkerring (die dus gevaarlijk is) naar achteren gericht waardoor deze ring zijn teratogene effect verliest. In de linksdraaiende vorm is de linkerring juist naar voren gericht waardoor het teratogene effect wel tot uiting komt. De linksdraaiende vorm is dus wel degelijk gevaarlijk en veroorzaakte de geboorteafwijkingen in de jaren ‘60.

Figuur 6 – Thalidomide, links: rechtsdraaiend, rechts: linksdraaiend http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Thalidomide

2.3 Geboorteafwijkingen Zoals hierboven beschreven is het teratogene werking van Thalidomide afhankelijk van zijn structuur. De linksdraaiende en de rechtdraaiende vorm hebben een verschillende werking. Na het Softenon drama is er veel onderzoek gedaan naar de oorzaak van het teratogene effect. Men vond verschillende dingen die waarschijnlijk allemaal een steentje hebben bijgedragen aan de vernietigende werking. Naast het verschil dat werd gevonden tussen de links- en rechtsdraaiende vorm werd ook ontdekt dat Thalidomide angiogenese remt, hierop wordt verder ingegaan in paragraaf 2.4. Iets wat vrij recent, in 2010 in de studieTakumi Ito et al. (Science 327, 1345–

18

1350, 2010), werd ontdekt is dat Thalidomide in het menselijk lichaam hecht aan het eiwit cereblon. Cereblon is een vrij onbekend eiwit dat een rol speelt bij de afbraak van beschadigde eiwitten. Men heeft onderzoek gedaan naar de werking van cereblon in embryo’s van zebravissen. Daaruit bleek dat wanneer het cereblon-gen werd uitgeschakeld , er defecten optraden in de ontwikkeling van de vinnen. Een vergelijkbaar effect als dat van Softenon in de jaren ‘60. Wanneer je het cereblon eiwit laat hechten aan een molecuul als Thalidomide krijg je een vergelijkbaar resultaat. Hieruit volgt dus dat de hechting van Thalidomide aan het eiwit cereblon één van de oorzaken van de geboorteafwijkingen in de jaren ’60 is. De tot nu toe bekende oorzaken van het teratogene effect van Thalidomide zijn dus de structuur van het molecuul (links- of rechtsdraaiend), de remming van angiogenese en de binding aan het eiwit cereblon.

2.4 Slaapmiddel Thalidomide werd oorspronkelijk op de markt gebracht als slaapmiddel en kalmeringsmiddel. Het is niet bekend hoe het precies komt dat Thalidomide slaapverwekkend werkt. Inmiddels is wel bekend dat Thalidomide een effect op het afweersysteem heeft. Daarom wordt er onderzoek gedaan naar de rol van het immuunsysteem bij slaapstoornissen. Opvallend is dat Thalidomide slaap opwekt zonder dat daarbij de REM-slaap wordt aangetast. De REM-slaap is een belangrijke fase in de slaap waarbij de ogen bewegen (vandaar de naam: Rapid Eye Movement) en in deze fase verwerkt een persoon de ervaringen van de dag. De thalidomide-slaap lijkt daardoor sterk op de fysiologische slaap.

2.5 De remming van angiogenese Uit de vele studies die werden gedaan naar de oorzaak van de misvormingen door het gebruik van Thalidomide in de jaren ‘60, bleek dat Thalidomide angiogenese, de groei van nieuwe bloedvaten, tegengaat. Er is de laatste jaren veel belangstelling voor zogenoemde angiogeneseremmers omdat ze zouden kunnen worden gebruikt voor de behandeling van kanker. Om een tumor te laten groeien zijn namelijk veel nieuwe bloedvaten nodig, als je de aanleg en groei van die bloedvaten zou kunnen remmen zou de tumor niet meer kunnen groeien. De angiogenese-remmende werking van Thalidomide is ook één van de oorzaken van de geboorteafwijkingen. Bij Thalidomide wordt tegenwoordig gebruikt bij de behandeling van Multiple Myeloom, een vorm van kanker in het beenmerg die ook wel de ziekte van Kahler wordt genoemd. Myeloomcellen kunnen groeifactoren produceren die de vorming van nieuwe bloedvaten stimuleren. Zo zorgen de tumorcellen er voor dat ze genoeg zuurstof krijgen en kan de tumor verder groeien.v Thalidomide werkt in dit geval op twee manieren: de afweer wordt versterkt en de angiogenese wordt geremd waardoor er niet voldoende voedingstoffen en zuurstof naar de kankercellen kunnen worden gevoerd, hierdoor sterven de cellen Figuur 7 - http://hematologiegroningen.nl/patienten/content/3Kahler.htm af. vi 19

2.6 Remming van ontstekingen Naast de remming van angiogenese verandert Thalidomide afweerreacties en remt het ontstekingen.vii Sinds enkele jaren wordt Thalidomide daarom weer gebruikt, nu tegen ziekten als lepra en HIV. De ontstekingsremmende werking van Thalidomide wordt veroorzaakt door de invloed van het medicijn op tumornecrosefactoren. De linksdraaiende vorm van Thalidomide onderdrukt de aanmaak van de tumornecrosefactor-alfa (TNFα). TNFα onderhoudt en versterkt ontstekingsreacties in het lichaam. Hierdoor kan TNFα tumorcellen doden. Maar TNFα onderhoudt en versterkt ook chronische ontstekingen bij bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, rematoïde artritis, lepra en HIV. Dit heeft weefselafsterving (necrose) tot gevolg.viii Thalidomide kan dus worden ingezet om zware, chronische ontstekingen te remmen. Bij Lepra en HIV komen dat soort ontstekingen voor.

2.7 Thalidomide als behandeling voor ROW Uit onderzoek blijkt dat Thalidomide invloed heeft op de aanleg van nieuwe bloedvatwandcellen door een toenemende expressie van PDGF-ß in de endotheelcellen. Deze toenemende expressie van PDGF-ß zorgt ervoor dat er makkelijker pericyten worden gevormd. Pericyten zijn langgerekte cellen aan de buitenkant van een bloedvat die zich kunnen ontwikkelen tot gladde spiercellen. Op de afbeelding hiernaast is weergegeven hoe dit in zijn werk gaat. Figuur a laat de normale situatie zien met glad spierweefsel en een endotheelcel die TGF ß uitscheidt. In figuur b zien we de situatie bij een ROW patiënt, voor en na de behandeling met Thalidomide. Door de behandeling met Thalidomide gaat de endotheelcel PDGF-ß uitscheiden. De pericyten uiten de receptor van PDGF-ß, namelijk PDGFR-ß. PDGF- ß hecht zich dan aan de receptor op de pericyt en hierdoor ontstaan meer pericyten. Door het toenemende aantal pericyten wordt de kans dat een actief TGF-ß eiwit dat is uitgescheiden door de endotheelcel zich hecht aan het celmembraan van een pericyt groter. Hierdoor wordt het aantal pericyten dat zich ontwikkelt tot een gladde spiercel door de hechting van actief TGF-ß ook groter. Figuur 8 - Rosemary J Akhurst and others. Taking thalidomide out of rehab. Nature Medicin America, 10.

20

De schematisch afbeelding hiernaast laat het effect van Thalidomide op de bloedvaten zien. Figuur a laat de situatie zien bij een ROW patiënt die niet behandeld is met Thalidomide. Er zijn weinig pericyten aanwezig en er bevindt zich weinig glad spierweefsel (VSMCs) rondom de bloedvatwand. Door een vrij lage dosis Thalidomide wordt dit verholpen; er worden meer pericyten en meer gladde Figuur 9 - Mummery C. and others. (2010 ). Thalidomide stimulates vessel spiercellen gevormd (afbeelding b). maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicin America, 10. Bij een hoge dosis wordt daarnaast de angiogenese geremd (afbeelding c). Het effect van Thalidomide zoals hierboven beschreven zou zeer gewenst zijn bij patiënten met ROW. Doordat hun endotheelcellen minder TGF-ß uitscheiden, hecht bij hen minder vaak een TGF-ß eiwit aan een receptor op het celmembraan van een pericyt en daardoor differentiëren minder pericyten tot gladde spiercel. Thalidomide zorgt ervoor dat er meer pericyten aanwezig zijn waardoor een ROW patiënt meer glad spierweefselvorming rond zijn bloedvaten zal krijgen. Hierdoor zal de stevigheid van de bloedvaten toenemen en zullen er minder bloedingen plaatsvinden.

2.8 Negatieve effecten en bijwerkingen Echter, naast het positieve effect dat Thalidomide kan hebben op de bloedvatwanden van ROW patiënten, heeft Thalidomide ook veel bijwerkingen. Thalidomide veroorzaakt miskramen en ernstige aangeboren afwijkingen bij baby’s wanneer het middel wordt gebruikt in de eerste twee maanden van de zwangerschap. Daarnaast geeft het geneesmiddel ernstige bijwerkingen bij de patiënt zelf. Bijwerkingen zijn bijvoorbeeld: ernstige huidreacties, ademhalingsmoeilijkheden, gevoelloosheid of tintelingen of pijn in handen of voeten, longontsteking, slaperigheid, vertraagde hartslag of hartfalen, stemmingsveranderingen of depressie, leveraandoeningen. Hiernaast zijn er nog veel andere bijwerkingen. Een volledige lijst met bijwerkingen is te vinden in onze enquête (bijlage 1).

21

Een nieuw medicijn geboren

Hoe kunnen er medicijnen ontwikkeld worden om de afwijkingen in de bloedvatwanden bij ROW te herstellen? En hoe verloopt dit proces bij de ontwikkeling van Thalidomide? De farmaceutische industrie is de laatste decennia heel machtig en invloedrijk geworden. Steeds meer medicijnen werden ontwikkeld en toezicht van de overheid werd nodig. Er zijn inmiddels veel regels en protocollen waar aan voldaan moet worden om een geneesmiddel op de markt te kunnen krijgen. En dat is maar goed ook!

3.1 Geneesmiddelenonderzoek in de vorige eeuw In de 19e eeuw werden nieuwe medicijnen vooral ontwikkeld op basis van kennis die vanuit de plantenleer en fysiologie werd opgedaan. Rond 1900 vond een belangrijke verschuiving plaats. Dit werd vooral veroorzaakt door de ontdekkingen van Louis Pasteur en Paul Ehrlich. Door hun werk werden stoffen ontdekt die alleen de ziekteverwekker ‘aanvallen’ en de patiënt verder geen schade berokkenen. De selectieve werking van deze stoffen werd verklaard met het begrip ‘receptor’. Men was het er in die tijd niet over eens wat een receptor precies inhield. Maar receptoren zijn in de loop van de jaren enorm belangrijk geworden voor de zoektocht naar selectief werkende stoffen. In werd in 1958 de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening ingevoerd. Maar verdere regelgeving omtrent de toelating van geneesmiddelen tot de markt kwam pas na het Softenon drama tot stand.

3.2 Geneesmiddeleninnovatie Bij de ontwikkeling van een medicijn komt veel kijken. Er moet veel onderzoek gedaan worden naar de oorzaak van de ziekte maar ook naar de mogelijke behandelingsmethoden. Dit noemen we het proces van geneesmiddeleninnovatie. Je kunt het indelen in twee fasen: de ontdekkingsfase en de ontwikkelingsfase.

3.2.1 Ontdekkingsfase Het onderzoek begint met een target identification. Er wordt dan gezocht naar aangrijpingspunten in het ziekteproces. De oorzaak en de ontwikkeling van de ziekte moeten hiervoor vaak grondig worden onderzocht. Nieuwe drug targets worden vaak geïdentificeerd met behulp van verschillende moderne technieken. Na de target identification wordt er gezocht naar een nieuwe uitgangsstof voor een geneesmiddel. Deze uitgangsstof wordt de lead compound genoemd en is een biologische actieve stof die reageert op het target. Door lead compound wordt de target aan of uit gezet. Meestal wordt een groot aantal chemische stoffen in het laboratorium getest en men zoekt naar de stof die het meest gewenste biologische effect heeft. Zo wordt de lead substance gevonden. Daarna begint met aan de lead optimization. Hierbij wordt de lead compound steeds een beetje aangepast, zodat bijvoorbeeld bijwerkingen afnemen en de stof beter oplost. Het bovenstaande proces verloopt tegenwoordig meestal in de beschreven volgorde, maar in het verleden ging men vaak uit van het gevonden molecuul en werden er toepassingen voor dat molecuul als geneesmiddel gezocht.

22

3.2.2 Ontwikkelingsfase Als de werkende stof is vastgesteld kan men gaan werken aan de eerste testfase die gericht is op effectiviteit. Er wordt experimenteel onderzoek gedaan naar werking en toxiciteit van de stof. Het testen begint met in vitro testen in cellen en weefsels, gevolgd door muismodellen en andere proefdieren. In vitro testen vinden plaats in een laboratorium, buiten het levende organisme. Menselijke cellen waar het geneesmiddel op zou moeten werken worden gekweekt en vervolgens wordt het geneesmiddel op deze cellen getest. Het testen met behulp van muismodellen en ander proefdieren wordt behandeld in de volgende deelvraag.

3.3 De ontwikkeling van Thalidomide in het laboratorium Zoals eerder gezegd had Thalidomide al een voorgeschiedenis voordat werd ontdekt dat het als medicijn tegen ROW zou kunnen dienen. De ontwikkeling is van Thalidomide als geneesmiddel voor ROW is daardoor niet helemaal terug te leiden op de hierboven beschreven ontwikkeling. Het middel werd in de vorige eeuw ontdekt bij de zoektocht naar een antihistamine. Het was een totaal nieuw molecule, niet te vergelijken met andere moleculen in de natuur. Toen met de werking van de stof ging onderzoeken bleek dat Thalidomide niet als antihistaminicum werkt, maar een sedatieve, pijnstillende en anxiolytische werking heeft. Het middel werd geoptimaliseerd en zo ontstond het medicijn dat na de testfase op de markt zou worden gebracht onder de naam Softenon met als werkzame stof Thalidomide. Het testen kon beginnen. Na de in vitro testen werden dierproeven uitgevoerd op muizen en ratten. Het middel leek ongevaarlijk. Er kwamen door deze proeven geen bijzondere bijwerkingen aan het licht en er was dus geen belemmering om het middel op de markt te brengen. Later bleek dat er een cruciale verschil is tussen muis en mens. Het gebruik van Thalidomide tijdens het begin van de zwangerschap zou, naar later bleek, dramatische gevolgen hebben. Thalidomide bleek bij de mens een sterk teratogeen effect te hebben op de foetus. Door dit drama zijn regels rondom geneesmiddelontwikkeling veel strenger geworden. Vooral de testfase is uitgebreid. Er moet op meer diersoorten worden getest en daarna moet ook een uitgebreid klinisch onderzoek worden uitgevoerd.

3.4 Thalidomide en ROW Thalidomide was dus al ontwikkeld voordat de mogelijk positieve werk op ROW patiënten werd ontdekt. Dit gebeurde per toeval toen een man, een ROW-patiënt, kanker kreeg en werd behandeld met Thalidomide. De Thalidomide bleek niet alleen effect te hebben op de kankercellen maar het bleek ook een positief effect te hebben op zijn ROW klachten. Zijn bloedingen door ROW werden minder ernstig en kwamen minder vaak voor. Zo ontstond het idee dat Thalidomide als geneesmiddel zou kunnen dienen bij ROW. Op de testen die na deze ontdekking werden gedaan wordt dieper ingegaan in de volgende deelvraag.

23

Van chemisch goedje tot officieel medicijn

Hoe wordt er geanalyseerd of een nieuw medicijn veilig te gebruiken is en welke testen zijn er precies met het medicijn Thal idomide uitgevoerd? Voordat een medicijn daadwerkelijk verkrijgbaar is voor de mens, heeft het een lang traject van allerlei tests moeten doorlopen. Dit wordt verplicht gesteld door de Nederlandse overheid en de Europese Unie omdat de veiligheid van een medicijn moet worden gegarandeerd en daarnaast moet de werking worden vastgesteld. Het testtraject is in te delen in verschillende fasen: dierproeven, onderzoek op gezonde mensen, onderzoek op patiënten en tenslotte klinisch onderzoek. Belangrijk om te vermelden is dat de gegeven informatie in fase 1 een overzicht is van een standaard testprogramma met proefdieren. De mogelijkheid bestaat dat niet alle medicijnen precies ditzelfde traject hebben doorlopen. Er zijn meerdere klinieken in Nederland waar medicijnen worden getest op mensen. In fase 2 hebben wij ons daarom gefocust op de organisatie PRA (PRA onderzoekt het effect en eventuele bijwerkingen van een medicijn bij de mens). De informatie die gegeven wordt komt in grote lijnen overeen met wat er gebeurt in andere klinieken maar er bestaat een kans dat niet in alle klinieken op exact dezelfde manier wordt gehandeld.

4.1 Fase 1: dierproeven In deze fase wordt toegepast toxicologisch onderzoek gedaan, oftewel de veiligheid van een medicijn wordt getest op dieren . Er wordt gehandeld volgens een ‘opbouwend principe’, dit houdt in dat er eerst eenvoudige en kortdurende proeven met weinig proefdieren worden gedaan. Wanneer er kan worden geconcludeerd dat het medicijn tot dusver goed heeft gewerkt wordt er vervolgonderzoek gedaan. Dit vervolgonderzoek wordt gedaan met meer proefdieren, ook worden de dieren nu blootgesteld aan langdurig medicijngebruik.

4.1.1 Giftigheid De tests die worden afgenomen hebben onder andere als doel te onderzoeken of een medicijn giftig is. Om dit te onderzoeken worden er 2 groepen proefdieren gebruikt, een testgroep en een controlegroep. De controlegroep krijgt geen medicijn toegediend, terwijl de testgroep een lage, middelhoge of hoge dosering van het medicijn krijgt toegediend. Vervolgens wordt van beide groepen dieren het gedrag geobserveerd, de voedselinname en het gewicht gemeten, het bloed en de urine onderzocht, en nadat het dier is gedood wordt het weefsel bekeken. De resultaten van beide groepen worden met elkaar vergeleken en vervolgens worden hieruit conclusies getrokken.

4.1.2 Het effect op DNA Ook wordt er getest of het medicijn veranderingen in het DNA veroorzaakt. Een beschadiging in het DNA kan namelijk leiden tot kanker of een afwijking in de volgende generatie dieren of mensen. Bij het doen van deze testen wordt er gebruikt gemaakt van muizen, menselijke cellen en bacteriën.

4.1.3 Het effect op lichaamsfuncties Daarnaast wordt er gekeken naar het effect op lichaamsfuncties. Hierbij wordt eerst gebruik gemaakt van een commerciële cellijn. Het kenmerk van een commerciële cellijn is dat de eigenschappen van de cellen allemaal bekend en gelijk zijn. Hierdoor kan men goed onderzoek doen en betrouwbare conclusies trekken. Wanneer is gebleken dat er geen schadelijk effect is op lichaamsfuncties in de 24

commerciële cellijn kan een vervolgonderzoek met proefdieren worden uitgevoerd. Er wordt dan gekeken naar het effect op verschillende lichaamsfuncties zoals de hartslag, ademhaling en gedrag.

4.1.4 Het effect op de ontwikkeling van kanker Er wordt ook getest naar het effect van een medicijn op kanker. Hiervoor worden 160 muizen gebruikt en wordt wederom het gedrag geobserveerd, de voedselinname en gewicht gemeten, het bloed en de urine onderzocht en wanneer het dier vroegtijdig sterft wordt zijn weefsel onderzocht. Wanneer het medicijn goed uit deze test komt wordt het medicijn de volgende 2 jaar getest op 500 muizen en 500 ratten die nauwkeurig in de gaten worden gehouden en elke week worden gecontroleerd op tumoren. Indien er tumoren worden aangetroffen wordt het dier gedood en wordt het weefsel onderzocht.

4.1.5 Het effect op de vruchtbaarheid en voortplanting Ook niet geheel onbelangrijk is het effect op vruchtbaarheid. Dit wordt getest door middel van 2 testen waarvoor ieder 192 ratten worden gebruikt. In de eerste proef wordt het medicijn aan alle ratten toegediend die vervolgens in een kooi worden geplaatst om te paren. Na 21 dagen worden alle vrouwtjes gedood om te kijken hoe het eventueel aanwezige embryo zich ontwikkelde. Ook de mannetjes worden gedood om te kijken naar eventuele afwijkingen in hun sperma. In de 2e proef krijgen alleen de vrouwtjes het middel toegediend, en weer worden de dieren in een kooi geplaatst om te paren. De nakomelingen die dan geboren worden, worden in een andere kooi geplaatst om weer verder te paren. Het gedrag van deze jongen wordt bestudeerd en na 21 dagen worden alle dieren gedood om te kijken hoe het eventueel aanwezige embryo zich in het vrouwtje ontwikkeld of om te kijken naar afwijkingen in het sperma bij het mannetje. Hoewel sommige mensen tegen het uitvoeren van dierproeven zijn, is het niet mogelijk om deze fase nooit te doorlopen. De overheid stelt namelijk ruim 20% van de dierproeven binnen het toegepaste onderzoek wettelijk verplicht om de veiligheid van medicijnen en voedingsmiddelen vast te stellen. Daarnaast is het gevaarlijk om medicijnen direct te testen op mensen, hierdoor zou de mens gevaar lopen. Door middel van dierproeven is dit in bijna alle gevallen voorkomen.

4.2 Fase 2: onderzoek op gezonde mensen Wanneer er in de vorige fase twijfel is ontstaan over de veiligheid van een medicijn zal het deze testfase nooit behalen. Het geneesmiddelenonderzoek bij mensen is nodig om zeker te zijn dat het medicijn zijn werk doet en veilig is. Ook komt men bij dit soort onderzoek te weten wat de eventuele bijwerkingen bij mensen kunnen zijn van een bepaald medicijn. Dit testen op mensen gebeurt geheel vrijwillig. Mensen kunnen zich dus vrijwillig aanmelden voor dit soort onderzoek. Na hun aanmelding worden ze eerst uitgebreid medisch gekeurd. De deelnemers moeten vragen beantwoorden over hun gezondheid, fysieke kenmerken, eventueel medicijngebruik, levensgewoonten etc. Nadat dit gebeurd is wordt er beslist of een persoon geschikt is om een medicijn te testen. Dit is bijvoorbeeld niet het geval wanneer er sprake is van een bepaalde ziekte of een relevante afwijking van de standaarden. Wanneer een deelnemer geschikt is en daadwerkelijk besluit om mee te doen kan het onderzoek, na nog een korte medische keuring, beginnen. Eerst wordt het te onderzoeken medicijn toegediend in de vorm van een drankje, capsule, infuus of zalf. Tijdens het verblijf in de kliniek houdt de medische staf in de gaten hoe het lichaam op het medicijn reageert door bijvoorbeeld te controleren wat er 25

gebeurt met de lichaamstemperatuur, ademhaling, bloeddruk en hartwerking. Er wordt gedurende het hele onderzoek variatie gemaakt in de dosering en daarnaast wordt telkens opnieuw het bloed en de urine gecontroleerd. Alles wordt eraan gedaan om er achter te komen wat precies de werking en de bijwerkingen is van het medicijn. Afhankelijk van het medicijn dat wordt getest worden er andere verblijfsomstandigheden gecreëerd voor de deelnemers. Een voorbeeld hiervan is dat sommige deelnemers gedurende langere of korte perioden op bed liggen of juist rechtop moeten zitten. Het is ook mogelijk dat er nog andere specifieke tests moeten worden uitgevoerd zoals bijvoorbeeld een longfunctietest. De deelnemers zijn verplicht om 3 weken nadat het onderzoek is afgelopen nog een nakeuring te ondergaan. Dit gebeurt om er zeker van te zijn dat er geen resteffecten zijn. Indien deze wel aanwezig zijn wordt er verder onderzoek ondergaan. Mensen die bereid zijn om mee te doen aan dit soort onderzoeken krijgen niet alleen een financiële vergoeding, ze leveren ook een belangrijke maatschappelijke bijdrage.

4.3 Fase 3: onderzoek op patiënten Nadat de onderzoekers zeker weten dat ook fase 2 geen nadelige gevolgen heeft teweeg gebracht is het nu de beurt aan de patiënten waarvoor het betreffende medicijn daadwerkelijk voor is bedoeld. Een kleine groep patiënten krijgt het medicijn toegediend in verschillende doseringen en op verschillende manieren (via de mond of via een infectie) om uit te vinden wat nu precies de beste dosering is die gebruikt kan worden en wat hiervoor de beste manier is. In deze fase hopen de onderzoekers te bevestigen wat ze in fase 2 hebben ontdekt.

4.4 Fase 4: klinisch onderzoek Als fase 3 ook succesvol is verlopen wordt het medicijn in deze fase getest op grotere groepen patiënten. Door dit te doen kan de werking en de veiligheid op grote schaal worden getypeerd. In deze fase wordt ook gebruik gemaakt van de ‘dubbelblind-test’ zodat het placebo-effect kan worden uitgesloten. 15

4.5 Thalidomide als geneesmiddel tegen ROW Alles begon toen bij toeval uitgevonden werd dat Thalidomide de bloedingen bij een ROW-patiënt verminderde. Dit werd ontdekt toen een ROW-patiënt die kanker had behandeld werd met Thalidomide om de kanker tegen te gaan. Tijdens deze behandeling nam het aantal bloeding af en hierdoor werd geconcludeerd dat Thalidomide een mogelijk medicijn zou kunnen zijn tegen ROW. Hieronder is te lezen welke testen met proefdieren zijn uitgevoerd om het bewijs te leveren dat Thalidomide daadwerkelijk een geneesmiddel is tegen ROW. Belangrijk om te vermelden is dat het officiële testtraject met Thalidomide als medicijn tegen ROW niet verlopen is. Er werd gekozen om de proeven uit te voeren met muizen omdat nadat een muis is geboren de ogen en oren nog verder ontwikkelen, deze cellen zijn zich aan het differentiëren en zijn hierdoor geschikt voor het onderzoek. Toen het testen met Thalidomide begon werden hiervoor sphereoïden (dit zijn modellen die vaak in de biologie worden gebruikt om bijvoorbeeld celdood en differentiatie te bestuderen) van differentiërende embryo muizenstamcellen gebruikt. Eerst werd Thalidomide op collageen 1 26

geplaatst. Het collageen 1 was in aanwezigheid van VEGF en bFGF. VEGF (voluit: vascular endothelial growth factor) is een chemische signaal dat geproduceerd wordt door omliggende cellen, hierdoor wordt de groei van nieuwe bloedvaten gestimuleerd. bFGF (voluit: basic fibroblast grow factor), wanneer deze stof eenmaal geactiveerd is door de omliggende cellen draagt het ook bij aan de vorming van nieuwe bloedvatenix. Er werd ontdekt dat wanneer dit werd gedaan de angiogenese (de vorming van bloedvaten uit reeds bestaande bloedvaten) ontzettend werd bevorderd. Er werd verder getest, maar nu op de ‘Eng+/− muis’. Deze muis is geschikt omdat hij lijdt aan een leeftijdsafhankelijke bloedvaten beschadiging die vergelijkbaar is met de situatie van ROW-patiënten. Na het uitvoeren van verschillende proeven werd er geconcludeerd dat Thalidomide een effect had op angiogenese. Dit effect hangt af van de dosis die gebruikt wordt, een hogere dosis had namelijk een minder hoge verhoging van de bloedvatontwikkeling tot gevolg dan een lagere dosis (zie foto 3 en foto 4 a). Wanneer er een lage dosis Thalidomide werd gebruikt was duidelijk te zien dat Thalidomide een positieve invloed had op de vorming van pericyt (deze zitten in de basale membraan waar ze communiceren met endotheliale cellen van het lichaam van de kleinste bloedvaten) wat weer positief bijdraagt aan de vorming van het vaatstelsel (zie foto 3 in vergelijking met foto 1 en 2 van b op de volgende pagina). Bij c is te zien dat Thalidomide de vorming van pericyt stimuleert wat weer de vorming van bloedvaten tot gevolg heeft (zie c, foto 1, 2 en 3). Om dit te onderzoeken werd gebruik gemaakt van de ‘NG2DsRedBAC-transgenetische muis’. Een hogere dosis van Thalidomide resulteerde in een verlening van de VSMC deklaag aan de aderen en de vaatwand (zie d, foto 1, 2 en 3 op de volgende pagina). Uit dit alles kon geconcludeerd worden dat Thalidomide de netvliesvat rijping verbeterde doordat de vorming van pericyt en de VSMC deklaag werd bevorderd.

27

Figuur 10- Mummery C. and others. (2010 ). Thalidomide normalizes excessive vessel branching in the retina of Eng +/− mice and enhances pericyte/VSMC coverage. Nature Medicin America, 10.

28

Werkt het maar voor even of voor het hele leven?

Hoe wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van een medicijn op lange termijn en hoe gaat dat in zijn werk bij het onderzoek met betrekking tot Thalidomide als medicijn tegen ROW?

5.1 Welke manieren zijn er voor onderzoek naar de effecten van een medicijn op lange termijn? Zoals in de vorige deelvraag is besproken wordt er met medicijnen veel testen gedaan voordat ze door mensen gebruikt en gekocht kunnen worden in de apotheek en/of andere instanties. Maar doordat alles in onze huidige wereld steeds sneller en innovatiever moet, gebeurt het dat medicijnen soms worden goedgekeurd terwijl de effecten op de lange termijn nog niet zeker zijn. Natuurlijk moet er worden opgemerkt dat testen voor de effecten van een medicijn op lange termijn in het laboratorium, niet gelijk zijn aan de effecten van het medicijn op lange termijn in het menselijk lichaam. In zekere zin is het uitproberen van een nieuw medicijn dus al een onderzoek op zichzelf, zeker wanneer er wordt gesproken over een gebruiksperiode van bijvoorbeeld 5 jaar, 25 jaar of zelfs levenslang. Wetenschappers kunnen er namelijk niet 100% van uitgaan dat het effect wat ze verkregen tijdens de testperiode, hetzelfde effect is na bijvoorbeeld 5 jaar. Wanneer een nieuw medicijn op de lange termijn bijvoorbeeld ernstige bijwerkingen heeft, of zijn volledige werking verliest, zal dit al snel worden gemeld door een gebruiker van dit medicijn bij de behandelend arts. Vervolgens zullen dan de nodige maatregelen worden genomen om vast te stellen of het effect van het medicijn op de lange termijn inderdaad niet gewenst is of dat het in dit geval aan de patiënt lag. Zo wordt er dus eigenlijk onderzoek gedaan naar aanleiding van klachten van patiënten die het medicijn gebruiken. Maar er zijn ook medicijnen waarbij dit niet het geval is. Er zal bij deze medicijnen op een andere manier onderzoek worden gedaan. Dit kan op 2 verschillende manieren. De eerste manier is lichamelijk onderzoek, denk hierbij aan het doen van allerlei test en metingen van bepaalde zaken. De tests en metingen zijn erg afhankelijk van het medicijn dat wordt onderzocht, ieder medicijn is uniek en heeft andere positieve en negatieve effecten. De tweede manier is onderzoek doen door middel van het laten invullen van een enquête door de gebruikers van het medicijn of door bijvoorbeeld mensen te bellen.

5.2 Lange termijn onderzoek met betrekking tot Thalidomide als medicijn tegen ROW Zoals in het hoofdstuk over de hoofdvraag en deelvragen al was te lezen, zijn we in contact gekomen met Prof. Mummery. Wij konden bijdragen aan haar onderzoek door een enquête op te stellen die als follow-up kon worden gebruikt voor haar onderzoek uit 2010. Via de enquête zou dus onderzoek naar de werking van Thalidomide bij ROW op lange termijn worden gedaan. Prof. Mummery bracht ons in contact met Anna Hosman, medeauteur van verschillende wetenschappelijke artikelen. Ze heeft ook veel ervaring met het opstellen van een goede enquête. Het doel van de enquête is om erachter te komen hoe het de afgelopen jaren is vergaan met de mensen die Thalidomide hebben gebruikt als geneesmiddel tegen ROW. Hoeveel last hebben ze van de ziekte? Hoe ernstig zijn hun symptomen? Gebruiken ze nog steeds Thalidomide? Zo ja, helpt het?

29

En hoe goed? Zo nee, waarom niet? Het gaat hierbij om 18 patiënten, ondanks dit kleine aantal zijn ze erg belangrijk voor het follow-up onderzoek. De enquête opstellen bleek geen gemakkelijke klus. Het formuleren van de vragen, het kiezen van goede meerkeuze antwoorden en het opstellen van controlevragen heeft ons ontzettend veel tijd gekost. We hebben gelukkig wel veel feedback gehad van Anna Hosman, die onze enquête beoordeelde wanneer we weer een aantal vragen hadden opgesteld. De enquête die we samen met Anna hadden opgesteld, werd gestuurd naar Prof. Mummery, Dr. Westermann en Dr. Mager zodat ook zij commentaar konden geven. Nadat we ook hun commentaar hadden verwerkt in de enquête was deze nu officieel af. De enquête die gestuurd is naar onze doelgroep is te bezichtigen in bijlage 1. Voordat de enquête naar onze doelgroep kon worden gestuurd moesten er nog een aantal dingen geregeld worden. De regels voor het afnemen van een enquête zijn in de loop der tijd namelijk strenger geworden. Wanneer we de resultaten te zijner tijd wilden publiceren, was het noodzakelijk om alle officiële regels te volgen om vervolgens goedkeuring te verkrijgen van de ethische commissie. Na enig onderzoek bleek dat er een studieproject moest worden ingediend bij de VMCO (voluit: verenigde commissies mensgebonden onderzoek). Dit studieproject bestaat uit een studieprotocol, een patiënteninformatiebrief en de enquête. Wanneer de VMCO het studieproject goedkeurde, zou er een procedure volgen bij de locale toetsingscommissie. Wanneer ook deze instantie zijn goedkeuring gaf, verkregen wij de ‘verklaring van geen bezwaar’ en kon de enquête worden opgestuurd. In bijlage 2 zijn alle documenten (5 in totaal, inclusief de enquête) te zien die zijn ingediend om de verklaring te krijgen. Kortom, er was nog veel werk aan de winkel. Helaas konden wij niet veel doen tijdens dit traject, veel documenten gingen namelijk over zaken/informatie die wij niet tot onze beschikking hadden. Het opstellen van de patiënteninformatiebrief en het studieprotocol werd wel grotendeels aan ons overgelaten. Het opstellen van de patiënteninformatiebrief hebben we voornamelijk gedaan onder begeleiding van Dr. Mager en Dr. Snijder. Het doel van een patiënteninformatiebrief is om de doelgroep van de enquête te informeren. Er wordt bijvoorbeeld in uitgelegd wat het doel is van de enquête, en daarnaast wordt er ook gevraagd om het toestemmingsformulier in te vullen. De brief moet worden geschreven op VMBO-niveau, zodat hij voor iedereen te begrijpen is. De volledige eisen waaraan onze brief moest voldoen, kregen we toegestuurd. Het studieprotocol hebben we opgesteld in samenwerking met Anna Hosman en Dr. Westermann. Het studieprotocol bestond in ons geval uit het opstellen van de volgende zaken: -het doel van het onderzoek -de populatie benoemen die bij het onderzoek betrokken is - toezending en retourzending benoemen - tijdstip van verwerking van resultaten benoemen - vermelden dat de verslaggeving in Nieuwsbrief van de Hart&Vaatgroep komt -vermelden dat de publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift zal plaatsvinden

30

Onze uiteindelijke patiënteninformatiebrief en studieprotocol zijn ook te lezen in bijlage 2. De eisen waaraan de patiënteninformatiebrief moest voldoen vindt u in bijlage 3. Al dit werk bleek niet voor niets te zijn, op 11 februari 2014 ontvingen we de verklaring van geen bezwaar! Dit betekende dat we groen licht kregen voor het publiceren van onze resultaten en conclusies in een wetenschappelijk artikel. Maar voor dat het zo ver zou zijn was het belangrijk dat we de resultaten moesten afwachten en later analyseren.

5.3 Uitkomst enquête 5.3.1 Informatie proefpersonen Het oorspronkelijke onderzoek omvatte 19 proefpersonen. In het Follow-up onderzoek dat we hebben uitgevoerd bleken 4 van de 19 proefpersonen overleden (overigens niet ten gevolge van Thalidomide) en 3 proefpersonen wilden niet meewerken of leverden de enquête te laat in. Van de overige 12 proefpersonen hebben we de ingevulde enquêtes ontvangen en kunnen analyseren. De gemiddelde leeftijd van deze 12 proefpersonen is 68,5 jaar, variërend van 43 tot 87 jaar (zie figuur 11). Voordat ze deelnamen aan het onderzoek naar Thalidomide als geneesmiddel voor ROW hadden ze al verschillende behandelingen tegen ROW ondergaan. Een groot deel van hen kreeg geregeld bloedtransfusies en een zeer groot deel slikte ijzertabletten of kreeg ijzerinjecties. Andere behandelingen die zij ondergingen staat weergegeven in figuur 12. Dit alles geeft wel aan hoe ernstig de gevolgen van ROW bij deze proefpersonen waren. De bloedtransfusies en ijzerinjecties of – tabletten geven aan dat ze veel bloed verloren bij de bloedingen veroorzaakt door ROW. Het is niet zo dat alle ROW patiënten net zo ernstige lichamelijke gevolgen van hun ziekte ervaren als deze 12 patiënten. Thalidomide wordt enkel aangeboden als behandeling bij zeer ernstige vormen van ROW.

Proefpersoon

Leeftijd

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Gemiddelde

Duur in maanden 82 71 82 65 63 55 59 87 70 43 76 69 68,5

2 3 9 12 50 8 30 6 2 6 27 3 13.667

Gecontinueerd ja/nee nee nee nee nee ja nee ja nee nee nee ja ja

Reden stop bijwerkingen bijwerkingen bijwerkingen bijwerkingen bijwerkingen bijwerkingen geen effect bijwerkingen

Figuur 11

31

de G % dat de behandeling heeft ondergaan n ee va n n b G Vas teleha e lfo eli Z eannd ge amne ou g eli m t ie n od neof vspo ctag ifi ce Ac u s et e li s er et tamte zng de yl a Ve so a scysponlf S rv au u r g o te s c a ndnd on fra ine seorrengi e r e r s p l de pt c t n g a x R um ie z oss -o-op sm i bune ek es-ope era t t ous ne m p er a t t n sc h us bo ra i e b s li t en ij pot olijmsatie e do r f v ie naSe for schlies s pt at e beale ect ie vlp Vr o ou p va cl m a w blas cizippi ie e l e ta u n g ijk t a b m e b le a i jz ho l o k t t eb e r k n bl ij rtamo ers oe z e b l n e d t ri n e t t n r a je en n s ct f u ie si e

behandelingen 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

D

ic

ht

br

an

0.0

Type behandeling Figuur 12

5.3.2 Effect van Thalidomide op bloedingen Voordat de proefpersonen begonnen met het gebruik van Thalidomide hadden zij zeer ernstige epistaxis (neusbloedingen). 8 van de 12 proefpersonen gaf aan zeer ernstige epistaxis te hebben, de andere 3 beoordeelden hun epistaxis als ‘ernstig’ . Gemiddeld hadden de proefpersonen 40,8 neusbloedingen per week en de neusbloedingen duurden gemiddeld 25 minuten. Na drie maanden nam de epistaxis af. 9 van de 12 proefpersonen beoordeelden de ernst van hun neusbloedingen als ‘matig’ en de overige 2 beoordeelden het als ‘ernstig’. 1 proefpersoon vulde dit niet in. Het gemiddeld aantal neusbloedingen per week nam af naar 7,75 en gemiddeld duurden de neusbloedingen 18 minuten. De ernst van de epistaxis vlak voor het stoppen of in de huidige situatie beoordeelden 4 proefpersonen als ‘geen last’ en 2 proefpersonen beoordeelden het als ‘matig’. Het aantal neusbloedingen per week nam nog verder af naar 5,67 en de ze duurden gemiddeld nog maar 3,8 minuten. Het aantal bloedtransfusies nam ook af. Van gemiddeld 3,75 bloedtransfusies per jaar vóór het Thalidomide gebruik, naar 1,33 bloedtransfusies per jaar na 3 maanden Thalidomide gebruik en 0,57 bloedtransfusies per jaar vlak voor het stoppen of in de huidige situatie. Het snelle bloedverlies als gevolg van ROW nam voor deze mensen dus af. 32

Bloedingen op andere plekken bleven over het algemeen hetzelfde of namen af. Bij slechts één proefpersoon namen de bloedingen in de lever toe. (zie figuur 13) In de neus, op het gezicht en in de mond merkte verschillende proefpersonen een afname in het aantal bloedingen. Eén proefpersoon Verschil bloedingen tijdens thalidomide gebruik merkte een afname in het aantal bloedingen in de maag en darmen.

3

score beter-- slechter

2 1 0 -1 -2

r ve le

da rm en en m aa g

ge zi ch t

en

m

ne

us

on d

-3

locatie bloedingen Figuur 13

5.3.3 Bijwerkingen Uit eerdere ervaringen met Thalidomide als werkzame stof in een geneesmiddel (bijvoorbeeld Softenon) was al bekend dat Thalidomide bijwerkingen geeft. Sommige bijwerkingen zijn ernstig en richten blijvende schade aan zoals de bijwerking neuropathie. Bij neuropathie functioneren één of meerdere zenuwen niet goed. Hierdoor verminderd het gevoel en kan de persoon tintelingen, prikkelingen of echt pijn voelen. Neuropathie als bijwerking van Thalidomide blijft bestaan ook nadat de patiënt stopt met het medicijn. Bijwerkingen die onze proefpersonen ervoeren staan in figuur 14 In deze tabel is te zien dat neuropathie de meest voorkomende bijwerking is, gevolgd door algehele malaise en slaperigheid, duizeligheid en verwardheid. Verder is opvallend dat pijn en zwelling in de benen bij 4 proefpersonen voorkomt en dat dat in alle gevallen ernstig is en in één geval zelfs reden om te stoppen. Thalidomide geeft vaak veel en ernstige bijwerkingen die voor veel proefpersonen reden zijn om te stoppen. Zoals in figuur 11 is te zien, gebruiken 4 van de 12 proefpersonen nog Thalidomide, de rest is gestopt. 7 van de 8 proefpersonen die gestopt zijn geven als reden om te stoppen de bijwerkingen op. Eén proefpersoon zegt dat het middel geen effect had.

33

ProefHuidpersoon reacties 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ap- en Pijn of dyspnoe zwelling benen

****

*

**** ***

*

***

***

Neuro- MDL Slaperig, Algehele pathie klachten duizelig, malaise verward ** *** *** **** ** *** *** * * *** **

* ***

Vermin- Tremor Stemming derde afweer

** ***

***

***

** ***

*** *** *** *** ** * *** * ** *** *** Bijwerkingen: * mild, ** matig, *** ernstig, **** reden om te stoppen.

**

***

* *

**

Figuur 14

5.3.4 Voor- en nadelen tegen elkaar afgewogen We waren erg benieuwd wat de proefpersonen zelf van Thalidomide vonden, of zij de voordelen vonden opwegen tegen de nadelen of juist niet. Daarom legden we de proefpersonen in de enquête de volgende stelling voor: De voordelen van het gebruik van Softenon wegen voor mij op tegen de nadelen van het gebruik. Hier onder in figuur 15 staan de resultaten van deze stelling weergegeven.

Figuur 15

34

Uit deze resultaten blijkt dat het grootste gedeelte van de proefpersonen het eens is met de stelling en de voordelen dus op vindt wegen tegen de nadelen. Maar bijna net zoveel proefpersonen zijn het niet met de stelling eens en 3 proefpersonen twijfelen. Dit geeft wel aan dat het erg lastig is om de voordelen en nadelen af te wegen. Thalidomide heeft een goede werking maar de bijwerkingen maken het moeilijk. Verder gaven we de proefpersonen de stelling: Ik, als (voormalig) gebruiker van Softenon tegen ROW, raad andere ROW patiënten aan om dit middel gebruiken. De resultaten zijn hieronder in figuur 16 weergegeven.

Figuur 16

Opvallend is dat een duidelijke meerderheid van de proefpersonen het met deze stelling eens is. We gaven de proefpersonen de mogelijkheid om een toelichting te geven op hun standpunt. Uit deze toelichtingen blijkt dat de proefpersonen vinden dat ROW-patiënten het zouden moeten proberen, Thalidomide verminderd bij vrijwel alle proefpersonen het aantal bloedingen aanzienlijk en niet iedereen heeft evenveel last van de bijwerkingen dus misschien hebben andere patiënten er wel baat bij.

35

“Ik heb het gevoel dat ik niets heb om naar uit te zien.’’ Hoe ernstig wordt de kwaliteit van leven van een patiënt beïnvloed door ROW?

6.1 Wat is kwaliteit van leven? Het leek ons erg interessant om te onderzoeken hoe mensen die de ziekte ROW hebben hun leven ervaren. Hiervoor hebben we een enquête opgesteld met als doel de kwaliteit van leven te onderzoeken. Met kwaliteit van leven wordt het functioneren van een bepaald persoon op sociaal, psychisch en fysisch gebied en de subjectieve evaluatie daarvan bedoeld. Hieruit kan worden geconcludeerd dat de kwaliteit van leven zowel een objectief (bijvoorbeeld beperkingen die iemand heeft als gevolg van zijn ziekte) als een subjectief (oordeel van een persoon over de objectieve aspecten van zijn gezondheid) begrip is.

6.2 De enquête De enquête opent met hele algemene vragen over de patiënt, zoals leeftijd, geslacht, het aantal bloedingen etc. Na dit soort vragen komen de vragen die meer inspelen op het geestelijk welbevinden van de patiënt. In principe is het doel van de enquête een impressie te krijgen van de kwaliteit van leven van een patiënt, dus waren de inleidende algemene vragen niet nodig. We hebben echter wel besloten om deze vragen te stellen, omdat er misschien een verband of verklaring naar voren zou kunnen komen. De enquête kunt u vinden in bijlage 4. Na het opstellen van de enquête was het belangrijk om onze doelgroep te benaderen. We kwamen via de Hart- en Vaatgroep in contact met mensen die een nieuwsbrief opstellen voor ROW patiënten. Via hen mochten we een berichtje plaatsen in de eerstvolgende ROW nieuwsbrief met daarin een oproep tot het invullen van onze enquête. Helaas is de nieuwsbrief veel later de deur uitgegaan dan de makers hadden gepland. Hierdoor hebben we niet heel veel respons gehad. We denken dat dit komt doordat nog niet alle mensen de nieuwsbrief hadden gelezen. Vanwege het kleine aantal reacties hebben we daarom hetzelfde berichtje op de ROW Facebookpagina geplaatst. Hierdoor hebben we op het allerlaatste moment nog wat mensen kunnen vinden die bereid waren om onze enquête in te vullen. Het bericht dat we hebben geplaatst in de enquête en op de Facebookpagina is te vinden in bijlage 5.

6.3 Gezondheid en haar definitie De Wereldgezondheidsorganisaite (afkorting WHO) is een organisatie die als doel heeft de wereldwijde aspecten van de gezondheidszorg in kaart te brengen. Zij stelde in 1948 de volgende definitie van gezondheid op: "Gezondheid is een toestand van volledig lichamelijk, geestelijk en maatschappelijk welzijn en niet slechts de afwezigheid van ziekte of andere lichamelijk gebreken."

36

Hieruit blijkt dat naast de lichamelijke gezondheid ook de geestelijke gezondheid een ontzettend grote rol speelt in hoe iemand zijn of haar leven ervaart. Iemand kan namelijk lichamelijk ernstig ziek zijn maar nog steeds positief tegenover het leven staan door bijvoorbeeld een bepaalde geloofsovertuiging.

6. 4 Uitkomst enquête Lichamelijke gezondheid Van de totaal 10 mensen die de enquête hebben ingevuld was 70% vrouw en 30% man. De gemiddelde leeftijd was 53 jaar. Uit de resultaten kan worden geconcludeerd dat 4 personen ernstigere verschijnselen van ROW ondervinden, zij hebben namelijk naast de ‘normale’ bloedneuzen ook bloedingen in de maag en darmen en de longen.

4 12 10 8 6 4 2 0

Aantal respondenten

Grafiek bij vraag 4: heeft u klachten gehad van bloedingen? Zo ja, waar heeft u als ROW-patiënt wel eens bloedingen gehad? Het aantal bloedneuzen per week ligt op een gemiddelde van 5.44, met als minimum 0 en maximum 10. De duur van de bloedneuzen is gemiddeld 4.44 minuten met een als kortste tijd 0 minuten en als langste tijd 15 minuten. 67% van de patiënten beoordeeld de ernst van hun bloedneuzen met matig en 33% met ernstig. Duidelijk mag zijn dat ondanks dat de groep mensen die de enquête heeft ingevuld klein is, de personen die hem hebben ingevuld wel heel verschillend zijn. We willen opmerken dat niet alle resultaten volkomen logisch kunnen worden beredeneerd. Het is namelijk niet zo dat iemand die gemiddeld veel bloedneuzen per week heeft, ook bloedneuzen heeft die lang duren. De combinatie van het aantal bloedneuzen en de duur van die bloedneuzen geven mogelijk wel een indicatie voor hoe iemand zijn bloedneuzen ervaart (matig, gemiddeld of ernstig). Persoon 1 2 3

Aantal bloedneuzen/week Duur bloedneuzen gem. in min. 7 1 5 1 1 1

Ernst van bloedneuzen Matig Matig Matig 37

4 5 6 7 8 9 10 Gemiddeld

7 5 0 5 10 4 5 5,44

5 1 0 10 15 1 5 4,44

Matig Matig Ernstig Ernstig Matig Ernstig

Uit de resultaten van deze enquête is niet op te maken welke behandeling het best en het langst werkt. We kunnen wel zeggen dat iedere behandeling voor elke patiënt weer anders uitpakt, en het is dus niet goed te voorspellen of een behandeling zal werken en voor hoelang. Alle patiënten hebben één of meerdere behandelingen ondergaan, de meest voorkomende behandeling was een embolisatie. Een persoon gaf aan de pil te slikken tegen ROW, hierdoor namen haar ROW verschijnselen af. 6

5

4

3

2

Septumbutton bij perforatie van het… Septectomie (het weghalen van het hele… Endonasale clipping Bevacizumab (Avastin) (vooral tegen lever-… Plastabletten Vrouwelijke hormonen zoals de anticonceptiepil Staaltabletten enof drank ijzerinjecties bloedtransfusie

0

Geen behandeling Dichtbranden van teleangictastien op de huid… Zoutspoelingen Inbrenging van zalfjes Gelfoam neustampons Acetylcystene(Fluimucil) Sofradex Argon plasma een gemodificeerde Sauders-operatie Sauders-operatie Ross-operatie (een uitgebreide Sauders-… Embolisatie

1

Aantal respondenten

38

Grafiek bij vraag 8: welke behandeling(en) heeft u gehad?

Op de vraag of de behandelingen werkten werden verschillende antwoorden gegeven, de patiënten hebben allemaal wel een behandeling ondergaan die heeft gewerkt of nog steeds werkt. 40% deelde ons mee dat de behandeling heel goed en een aantal jaren heeft gewerkt, 10% deelde mee dat behandeling maar slechts een jaar werkte en bij het overige percentage werkte de behandeling maar heel kort.

Ja heel goed en een aantal jaren 0% 50% 40%

Ja maar slechts een jaar

10% Ja maar heel kort (enkele weken of maanden) daarna moest het weer herhaald worden

Diagram bij vraag 9: Hielpen de behandelingen die u bij de vorige vraag heeft aangekruist?

Psychische gezondheid Vrijwel alle proefpersonen gaven aan dat ROW impact heeft op hun leven (zie onderstaande tabel en diagram). We hebben gezocht naar een verband tussen de ernst van de bloedingen en de impact van ROW op het leven, maar we kunnen geen duidelijk verband vinden. Dit zou kunnen komen door het beperkte aantal personen dat de enquête heeft ingevuld. Personen Impact Ernst van bloedneuzen 1 +/Matig 2 + Matig 3 +/Matig 4 + Matig 5 +/Matig 6 + 7 + Ernstig 8 +/Ernstig 9 Matig 10 + Ernstig --=helemaal geen impact, -=vrijwel geen impact, +/-=weinig impact, +=veel impact, ++= heel veel impact Tabel bij vraag 10: Hoeveel impact heeft ROW op uw leven? 39

Impact

Helemaal geen impact Vrijwel geen impact Weinig impact Veel impact Heel veel impact

Diagram bij vraag 10: Hoeveel impact heeft ROW op uw leven? We vroegen de ROW-patiënten ook wanneer en in welke situatie zij zich weerhouden voelden door ROW. De resultaten staan in de onderstaande grafiek. 6 5 4 3 2 1 Aantal respondenten 0

40

Opmerkelijk is dat ‘bij dagelijkse bezigheden thuis’ en ‘tijdens het sporten’ hoog scoren. Het sporten is te verklaren doordat de bloeddruk flink kan oplopen door inspanning. Eén proefpersoon merkte op dat hij of zij vaak last heeft van bloedneuzen tijdens krachttrainingen. We vroegen de personen ook of ze last hadden gehad van een depressie. Eén proefpersoon gaf aan dat hij of zij een depressie heeft (gehad) die mogelijk iets te maken had met ROW. Opvallend is dan wel weer dat diezelfde persoon aangeeft ondanks de ROW vertrouwen te hebben in de toekomst. 70% van de ondervraagden gaf aan dat hij/zij ondanks dat de ziekte mogelijk verergerd, toch vertrouwen heef t in de toekomst. 30% geeft aan dat ze niets hebben om naar uit te zien.

14

0%

Ik heb vertrouwen in de toekomst ondanks mijn ziekte die mogelijk verergerd

30% Ik heb niet veel vertrouwen onder andere doordat mijn ziekte mogelijk verergerd

0% 0%

70%

Ik zie de toekomst somber in en zie geen positiev

2. ik heb het gevoel dat ik niets heb om naar uit te zien.

Cirkeldiagram bij vraag 14: Hoe ziet u de toekomst? Wat blijkt uit de openvraag die we aan het einde van onze enquête stelde was dat ze vaak een ontzettend lang traject achter de rug hebben met verschillende behandelingsmethoden die vaak niet goed hebben uitgepakt of niet lang positief effect hadden. Hun kwaliteit van leven wordt sterk beïnvloedt door ROW maar ze leren er ook mee leven.

41

Conclusie Antwoord op de deelvragen Wat is de biologische afwijking in de genen en in de bloedvatwand van de patiënten met de ziekte van Rendu Osler Weber en wat is het verband tussen beide? Het menselijk lichaam zit op een wonderbaarlijke manier in elkaar. In ons lichaam werken veel complexe systemen in perfecte harmonie samen. Verstoring van deze harmonie kan vervelende gevolgen hebben. Dit blijkt ook het geval te zijn bij de ziekte Rendu Osler Weber. Mensen die lijden aan deze autosomaal dominant erfelijke ziekte hebben een mutatie in de genen die coderen voor de eiwitten endoglin, activin receptorlike kinase-1 (ACVRL1 of ALK-1) of in het recent ontdekte SMAD4 (ook wel MADH4 genoemd). Endoglin en ALK-1 zijn beide receptoren die een belangrijke rol spelen bij de proliferatie en differentiatie van endotheelcellen en gladde spiercellen. Het SMAD4 eiwit is een eiwit dat een belangrijke rol speelt in het transport van informatie binnen de cel. Het proces dat bij ROW verstoord wordt heet het Transforming growth factor bèta (TGF- ß) pathway. Dit proces stelt de cel omgeving in staat om invloed uit te oefenen op de productie van eiwitten door de cel. Een belangrijke schakel in dit signaleringsproces is de groeifactor TGF-Bèta, onderdeel van de zogenaamde TGF-Bèta (Transforming Growth Factor) superfamily. TGF- ß bindt aan receptoren op het celmembraan van een endotheelcel en daardoor komt er een complex proces op gang dat er voor zorgt dat de endotheelcel actief TGF-ß uitscheidt. Dit actief TGF-ß zorgt er uiteindelijk voor dat pericyten geactiveerd worden om zich te ontwikkelen tot gladspierweefsel. Doordat een ROWpatiënt een mutatie heeft in de cellen die coderen voor de eiwitten die nodig zijn in dit proces, wordt er maar de helft van de normale hoeveelheid van deze eiwitten aangemaakt. Als gevolg hiervan wordt ook maar de helft van de pericyten geactiveerd en zal ook maar de helft zich transformeren tot gladde spiercel. Hierdoor hebben mensen met ROW maar een dun laagje spierweefsel rond hun bloedvaten waardoor deze gemakkelijk beschadigen en ze vaak bloedingen hebben. Welke van deze eigenschappen van ROW en welke eigenschappen van Thalidomide kunnen voor de behandeling van de bloedvatwanden gebruikt worden? Thalidomide, de werkzame stof in het medicijn Softenon, heeft een positief effect op ROW. Door Thalidomide worden er meer pericyten rondom de endotheelcellen gevormd. Daardoor wordt de kans dat een actief TGF-ß eiwit dat is uitgescheiden door de endotheelcel zich hecht aan het celmembraan van een pericyt groter. Hierdoor ontwikkeld een groter aantal pericyten zich tot een gladde spiercel. Meer glad spierweefsel rondom de bloedvatwand zorgt voor meer stevigheid. Die stevigheid van de bloedvatwand is een zeer positief effect voor ROW patiënten. Hun endotheelcellen scheiden minder TGF- ß uit waardoor er bij hen minder glad spierweefsel rondom de bloedvatwand aanwezig is. Dit zou kunnen worden verholpen door het gebruik van Thalidomide. Thalidomide heeft een sterk teratogeen effect. De tot nu toe bekende oorzaken van het teratogene effect van Thalidomide zijn de structuur van het molecuul (links- of rechtsdraaiend), de remming van angiogenese en de binding aan het eiwit cereblon. Thalidomide wordt naast voor ROW ook voor de behandeling van lepra, HIV en Multiple Myeloom gebruikt. Dit omdat Thalidomide ontstekingen en angiogenese remt. 42

Hoe kunnen er medicijnen ontwikkeld worden om de afwijkingen in de bloedvatwanden bij ROW te herstellen? En hoe verloopt dit proces bij de ontwikkeling van Thalidomide? Geneesmiddeleninnovatie wordt vaak ingedeeld in 2 fasen: de ontdekkingsfase en de ontwikkelingsfase. In het geval van Thalidomide werd eerst de stof ontdekt en werd vervolgens onderzocht wat de werking van de stof was. Het bleek een kalmerende en slaapverwekkende werking had en het hielp tegen ochtendmisselijkheid. Er kwamen door in vitro testen en dierproeven geen bijzondere bijwerkingen aan het licht en daarom werd het middel op de markt gebracht onder de merknaam Softenon. Later bleek dat er dierproeven met andere soorten hadden moeten worden uitgevoerd. Het middel bleek een teratogene werking te hebben wat met testen op muizen en ratten niet aan het licht kwam. Dat Thalidomide zou kunnen werken tegen ROW werd per toeval ontdekt toen een ROW patiënt kanker kreeg en met Thalidomide werd behandeld. Zijn bloedingen werden tijdens de behandeling minder ernstig en zij kwamen minder vaak voor.

Hoe wordt er geanalyseerd of een nieuw medicijn veilig te gebruiken is en welke testen zijn er precies met Thalidomide uitgevoerd? Maar voordat een medicijn op de markt komt en daadwerkelijk genuttigd mag worden, moet het een langtraject aan veiligheidstesten doorlopen. Dit is wettelijk verplicht. Dit testtraject is in te delen in verschillende fasen. Na de in vitro testen worden dierproeven uitgevoerd. In deze fase wordt toxicologisch onderzoek gedaan waarbij de veiligheid van een medicijn wordt getest op dieren. Als er bij deze fase twijfels ontstaan, zal het medicijn de tweede ronde niet halen. In de tweede ronde wordt het medicijn getest op gezonde mensen. In deze fase komt men vaak te weten wat de mogelijke bijwerkingen van een medicijn zijn. Nadat er met zekerheid kan worden geconcludeerd dat het medicijn geen verkeerde invloed op het lichaam heeft, gaat men over tot de derde fase. In deze fase wordt het medicijn getest op patiënten zelf. Na deze fase wordt het medicijn getest op grotere groepen patiënten. Hierdoor kan de werking en veiligheid op grote schaal worden getypeerd. Bij Thalidomide als medicijn voor ROW is dit echter anders gelopen. Dat Thalidomide bloedingen van ROW-patiënten verminderde werd per toeval ontdekt. Het officiële testtraject is voor Thalidomide als medicijn tegen ROW niet doorlopen. Het in vitro onderzoek en de dierproeven die voor het onderzoek van Prof. Mummery werden uitgevoerd bevestigden de hypothese die men had voor de werking van Thalidomide, namelijk dat Thalidomide de rijping van de kleine bloedvaten verbeterde doordat de vorming van pericyten en de aanmaak van gladspierweefsel werd bevorderd. Hoe wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van een medicijn op lange termijn en hoe gaat dat in zijn werk bij het onderzoek met betrekking tot Thalidomide als medicijn tegen ROW? Het kan voorkomen dat medicijnen worden goedgekeurd terwijl de effecten op de lange termijn nog niet zeker zijn. Het uitproberen van een nieuw medicijn is in zekere zin dus al een onderzoek op zichzelf. Daarom is het ook belangrijk dat er bij medicijnen lange termijn onderzoek plaatsvindt. Ons onderzoek is onderdeel van zo’n lange termijn onderzoek. Het is een follow-up van het onderzoek van Prof. Mummery uit 2010 in de vorm van een enquête. Via onze enquête is er onderzoek gedaan naar de effecten van Thalidomide bij ROW op de lange termijn. Het doel van dit onderzoek is om er achter te komen hoe het de afgelopen jaren vergaan is met de mensen die 43

Thalidomide hebben gebruikt als geneesmiddel tegen ROW. Voordat deze enquête daadwerkelijk uitgegeven kon worden, moest deze goed gekeurd worden door verschillende instanties als de VMCO e.a. Om te zorgen dat de VCMO de enquête goed zou keuren moesten er verschillende protocollen en documenten namelijk een onderzoeksverklaring, aanbiedingsbrief, studieprotocol en een patiënteninformatiebrief. Wij hebben bijgedragen aan het studieprotocol en aan de patiënteninformatiebrief. Uit de enquête bleek dat Thalidomide, ook op de lange termijn, de klachten van ROW sterk verminderde. Maar de bijwerkingen bleken ook vrij ernstig te zijn. We vroegen de proefpersonen of zij vonden dat de voordelen opwegen tegen de nadelen. Hier bleken de meningen over verdeeld. Maar het grootste gedeelte van de proefpersonen raad andere ROW-patiënten aan he t middel te proberen. Hoe ernstig wordt de kwaliteit van leven van een patiënt beïnvloed door ROW? Met kwaliteit van leven wordt het functioneren van een bepaald persoon op sociaal, psychisch en fysisch gebied en de subjectieve evaluatie daarvan bedoeld. Hieruit kan worden geconcludeerd dat de kwaliteit van leven zowel een objectief als een subjectief begrip is. De definitie van gezondheid volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is: "Gezondheid is een toestand van volledig lichamelijk, geestelijk en maatschappelijk welzijn en niet slechts de afwezigheid van ziekte of andere lichamelijk gebreken." Naast de lichamelijke gezondheid is ook de geestelijke gezondheid dus heel belangrijk. Om te onderzoeken hoe de kwaliteit van leven van een patiënt wordt beïnvloed door ROW hebben we een enquête gehouden onder ROW patiënten. Door omstandigheden die benoemd worden in de discussie hebben slechts 10 patiënten onze online enquête over de kwaliteit van leven ingevuld. Daardoor zijn er niet veel duidelijke conclusies te trekken uit deze enquête. Toch kunnen we er wel iets over zeggen doordat we ook een aantal open vragen hebben gesteld. De lichamelijke gezondheid wordt bij ROW vooral beïnvloed door de bloedingen. Vooral de bloedingen, het stoppen daarvan en bloedarmoede belasten de patiënten. De ernst van de bloedneuzen hangt samen met de duur van de bloedingen en het aantal bloedingen per week. In veel gevallen vermindert een behandeling de klachten maar tijdelijk, waardoor een nieuwe behandeling noodzakelijk is. De psychische gezondheid wordt door ROW vooral beïnvloed door de angst voor een spontane neusbloeding. Het feit dat een neus bloeding plotseling op kan treden maakt een ROW-patiënt onzeker, ze vinden het vervelend en voelen zich vaak opgelaten. Eén persoon gaf aan een depressie gehad te hebben. Uit antwoorden op de open vragen blijkt dat veel ROW-patiënten een ang traject achter de rug hebben met verschillende behandelingsmethoden die meestal niet voldoende effect hadden. Hun kwaliteit van leven wordt sterk beïnvloedt door ROW, maar ze leren er ook mee te leven.

44

Antwoord op de hoofdvraag Hoe verloopt de ontwikkeling van biologische afwijking naar medicijn en patiënt, toegespitst op de behandeling van Rendu Osler Weber patiënten met Thalidomide? De werking van Thalidomide is tot op heden nog niet volledig bekend. Wat wel bekend is is dat Thalidomide veel (ernstige) bijwerkingen geeft. De reden dat Thalidomide wordt onderzocht als medicijn tegen ROW is omdat het de zwakke bloedvatwanden van ROW-patiënten kan versterken. Het onderzoeks- en testtraject dat normaalgesproken wordt doorlopen bij het onderzoek naar een nieuw medicijn is bij Thalidomide niet volledig uitgevoerd omdat het middel al bekend is sinds de jaren ’50. Het vervolgonderzoek omvatte een enquête die toegespitst was op de werking en de bijwerkingen van Thalidomide. Aan dit vervolgonderzoek hebben wij meegewerkt. Thalidomide blijkt een zeer goede werking te hebben bij ROW-patiënten, echter de bijwerkingen zijn, zoals verwacht, behoorlijk zwaar waardoor veel patiënten stoppen met het gebruiken van het middel. De kwaliteit van leven van ROW patiënten wordt sterk beïnvloed door de bloedingen die plotseling op kunnen optreden. Thalidomide zorgt ervoor dat de het aantal bloedingen en de duur van de bloedingen sterk afneemt en kan hierdoor de kwaliteit van leven van ROW-patiënten sterk verbeteren, de bijwerkingen buiten beschouwing gelaten. Als Thalidomide zou kunnen worden aangepast zodat het minder bijwerkingen geeft, maar de werking hetzelfde blijft, dan zou dit een heel goed geneesmiddel voor ROW kunnen zijn die de kwaliteit van leven van de patiënten sterk zou kunnen verbeteren.

45

Discussie

Een kleine terugblik op ons onderzoek, de samenwerking, de verwerking en de communicatie. Terugblik op ons onderzoek April 2013, als vwo 5 leerlingen kregen wij de kans om tijdens de laatste periode van dit jaar voor het vak module ons al voor te bereiden op ons naderende profielwerkstuk. Vanwege onze gezamenlijke interesse voor mens en omgeving kozen we voor het vak biologie. In eerste instantie wilden we ons profielwerkstuk graag uitvoeren in combinatie met een universiteit of ons aansluiten bij een wetenschappelijk onderzoek. De realisatie van dit plan bleek echter lastiger dan verwacht. We besloten om ons profielwerkstuk over arteriosclerose te doen totdat het onderwerp ROW op ons pad kwam. We kwamen op dit onderwerp omdat enkele familieleden van Daniëlle aan deze ziekte lijden. Op het moment dat we ons verder gingen verdiepen in ROW, bleek het een erg interessante ziekte te zijn, waar nog maar weinig over bekend is. Nadat we in contact waren gekomen met enkele patiënten die aan de ziekte lijden werden we geattendeerd op het recente onderzoek naar de behandeling van ROW met Thalidomide. Vervolgens hebben we contact gezocht met Prof. Mummery die het onderzoek naar Thalidomide in 2010 verrichtte. Het balletje ging rollen en na frequent mailcontact en een ontmoeting met Prof. Mummery werd het maken van een follow-up enquête voor haar onderzoek aan ons toevertrouwd. Gedurende ons hele werkproces zijn we begeleid door professionals. Het was erg leerzaam om betrokken te worden in het werkproces dat doorlopen wordt voor het doen en ontwikkelen van een medisch onderzoek. Zo zijn we bijvoorbeeld in contact gekomen met de vele eisen die ethische commissie stelt. Met dit onderzoek hebben we geleerd om kritisch na te denken, leren analyseren en hebben we onze medische vaardigheden sterk ontwikkelt. Naast alle onderzoek vaardigheden die we opgedaan hebben tijdens het maken van dit onderzoek was het ook erg intrigerend om van dichtbij mee te maken wat de invloed van een ziekte als ROW is op het leven van mensen.

Terugblik op onze enquêtes We hebben in totaal 2 enquêtes gemaakt, de eerste hebben we onder begeleiding opgesteld en de tweede zelfstandig. De eerste enquête is duidelijk sterker dan de tweede enquête. Dit komt vooral omdat de eerste enquête van groter belang was, daarnaast hebben we ook veel meer tijd in de eerste enquête gestopt. Een ander aspect dat hier in mee speelde was het feit dat het doel van de eerste enquête duidelijker was dan de tweede. Ook dit was goed terug te zien in de kwaliteit. De tweede enquête miste een paar essentiële vragen zoals het feit dat we niet gevraagd hebben naar een mogelijke kinderwens en de kans van 50% om de ziekte aan het kind door te geven. Ook bleken enkele vragen incompleet te zijn. We willen ook opmerken dat het opstellen van een enquête over de kwaliteit van leven erg lastig is, omdat je antwoorden niet exact kunt benaderen met getallen en verhoudingen. Ervaringen en belevingen van mensen kunnen moeilijk exact worden weergegeven. Uit onze enquêtes kunnen we enkele conclusies trekken, met name uit de eerste enquête omdat deze duidelijker en uitgebreider is. De betrouwbaarheid van de getrokken conclusies wordt echter beïnvloed door het feit dat de enquête is ingevuld door een vrij klein aantal personen. Al met al was het een erg leerzaam proces waar we in de toekomst nog vaak terug aan zullen denken. 46

Terugblik op onze samenwerking Al met al kunnen we concluderen dat onze samenwerking goed verliep. Vanaf het begin hadden we een duidelijk taakverdeling die er voor zorgde dat we alle drie individueel goed ons werk konden doen. Ook een duidelijk plan van aanpak met heldere deadlines heeft er voor gezorgd dat we vrijwel alle onderdelen op tijd af hebben gekregen. Maar net als bij iedere samenwerking hadden we zo onze zwakke punten. Zo zijn er momenten geweest dat er in alle ijver delen van ons onderzoek dubbel werden uitgevoerd en ook werd er wel eens langs elkaar heen gewerkt. Uiteindelijk is het bij kleine communicatiefouten gebleven en heeft dit geen ernstige invloed gehad op ons eindproduct.

Terugblik op de samenwerking met professionals Als laatste willen we een korte terugblik werpen op de samenwerking met professionals. Tijdens ons onderzoek zijn we regelmatig in contact gekomen met professionals. Zo zijn we in het maken van de enquête, het opstellen van een patiënten informatiebrief en het schrijven van het studieprotocol begeleid door specialisten met de nodige kennis over ons onderwerp. Over het algemeen kunnen we concluderen dat de communicatie met professionals en specialisten goed verlopen is. Er was regelmatig contact en we werden goed op de hoogte gehouden van recente ontwikkelingen. Maar ook deze samenwerking verliep niet altijd volgens plan. Dit was bijvoorbeeld het geval bij het versturen van de ROW-nieuwsbrief. Deze nieuwsbrief zou in november 2013 verzonden worden maar ging echter pas eind februari de deur uit vanwege een vertraging bij de organisatie. Dit is een van de factoren die ons profielwerkstuk vertraagd heeft. Bovendien hebben we hierdoor slechts een kleine groep patiënten kunnen bereiken voor het invullen van onze enquête. Voor de complete lijst van contactpersonen, zie: bibliografie.

Vervolgonderzoek Het viel ons op dat Prof. Mummery in haar onderzoek van 2010 niet gewerkt heeft met een controlegroep. Hierdoor is er een mogelijkheid dat het effect van Thalidomide veroorzaakt wordt door een placebo effect. Een vervolgonderzoek met een grotere groep proefpersonen en met een controlegroep lijkt ons een goed idee. Dit zou verwezenlijkt kunnen worden door een deel van de proefpersonen een placebo te laten slikken in plaats van Thalidomide. Een ander vervolgonderzoek zou kunnen zijn dat het molecuul Thalidomide dusdanig wordt aangepast dat het niet meer de verwoestende bijwerkingen heeft, maar dat de positieve werking wel in tact blijft. Mocht dit in de toekomst kunnen worden gerealiseerd, dan zou dit nieuwe medicijn, niet alleen voor ROW- patiënten maar ook voor patiënten met andere aandoeningen een uitkomst kunnen bieden.

47

Woordenlijst Activin receptorlike kinase-1 (ACVR1 of ALK-1) Eiwit dat deel uit maakt van de bone morphogenetic proteins (BMP’s). BMP receptoren bevinden zich op de celmembraan, een deel van het eiwit in en een deel van het eiwit buiten de cel. hierdoor kan de receptor signalen van de buitenkant van de cel doorgeven naar de binnenkant. Het gen voor dit eiwit ligt op chromosoom 2 Allel Variant van een gen. Aminozuren Organische verbinding met zowel carboxygroep (-COOH) als aminegroep (NH2). Aminozuren zijn bouwstenen van peptiden, polypeptiden en proteïnen (eiwitten). In menselijke eiwitten komen 20 verschillende aminozuren voor. Angiogenese Het proces van de vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande vaten dat plaats vindt tijdens de embryogenese. (zie: Embryogenese) Anxiolytische (medicatie) Bedoelt om angst en onrust weg te nemen Apoptose Geprogrammeerde celdood. Asymmetrisch (chiraal) centrum Een star gedeelte van een organische verbinding of molecuul waar zich een asymmetrisch (chiraal) koolstof atoom bevindt. Dit centrum is van belang bij optische isomerie. Autosomaal dominant-erfelijk Vorm van overerven. Bij deze vorm wordt de ziekte veroorzaakt door één afwijkende erfelijke eigenschap. Deze eigenschap overheerst – is dominant- over de normale erfelijke eigenschap van de andere ouder. Omdat de eigenschap op en niet-geslachtschromosoom ligt heet het autosomaal dominante overerving. Voor kinderen van een patiënt is er dus 50% kans op overerving van de ziekte, bij een gelijke kans bij een zoon of dochter. Autosomen Chromosoom dat geen geslachtschromosoom is. Dus geen X- of Y-chromosoom maar één van de 22 paar andere chromosomen. AVM Kleine vaatverwijdingen heten teleangiëctasieën, grotere verwijdingen heten AVM’s (Arterio Veneuze Malformate). Dit zijn misvorming van bloedvaten door directe verbinding tussen een aterie (slagader) en een vene (ader). Zonder een verbindend haarvatenstelsel. De ader kan de grote slagaderlijke druk niet aan waardoor er een verwijding van de bloedvaten plaatsvindt. De wanden van de bloedvaten zullen hierdoor verzwakken en zullen gemakkelijk scheuren, met nare bloedingen tot gevolg. BMPs Bone Morphogenetic protein. Groep van groeifactoren. Origineel ontdekt vanwege hun vermogen om been te vormen. Tegenwoordig blijken ze werkbaar te zijn in veel meer processen. CAVM Cerebrale arterioveneuze malformatie. Abnormale verbinding tussen de bloedvaten in de hersenen. Chromosoom 48

Drager van een deel van het erfelijk materiaal (DNA) van een organisme. Contergan Merknaam waaronder Softenon in de jaren ’60 in West-Duitsland op de markt werd gebracht (zie: Softenon) (Cel)differentiatie Proces waarbij een ongespecialiseerde/weinig gespecialiseerde cel verandert in een meer gespecialiseerde cel. eenvoudige cellen veranderen zo in cellen met zeer specifieke functies. Diploïde cel Cel waarvan de celkern twee exemplaren van elk chromosoom bevat (van beide ouders één). Menselijk lichaam bestaat grotendeels uit diploïde cellen. Elk met 2 x 23 = 46 chromosomen. DNA-replicatie Proces waarin DNA wordt verdubbeld (bijvoorbeeld essentieel voor celdeling) Embolisatie Het afsluiten van een bloedvat via een katheter in de lies van de patiënt. Embryogenese Beschrijft de stadia die een bevruchte eicel doorloopt tot de foetale fase. Enantiomeren Twee moleculen welke elkaar spiegelbeeld zijn. Endoglin (ENG) Glycoproteïne dat zich bevindt op het cel oppervlak en deel uit maakt van het TGFß receptor complex. Het speelt een belangrijke rol in de angiogenese (zie: angiogenese) en is daardoor een belangrijk eiwit als het gaat om tumor groei, de ontwikkeling van kankercellen en de verspreiding van kanker door het lichaam (metastase). Het gen voor dit eiwit ligt op chromosoom 9 Endotheelcellen Cellen uit het endotheel. dit bedekt de binnenkant van het hart, bloedvaten en lymfevaten. Endotheelcellen hebben onder andere een functie in de bloedstolling en angiogenese Fibrose Overmatige toename van bindweefsel in een orgaan Focomelie Aangeboren afwijking waarbij ledematen van een baby afwezig of onderontwikkeld zijn. Geslachtschromosoom Chromosoom dat voor bepaling van de sekse zorgt. Bij de mens X-of Y-chromosoom Gladde spiercellen Spiercellen liggen in het gladde spierweefsel. De cellen van dit weefsel (actine en myosine) kunnen niet onder invloed van de wil van een persoon, bewust samentrekken. In tegenstelling tot het dwarsgestreepte spierweefsel Haploïde cel Haploïde cel heeft slechts één exemplaar van ieder chromosoom. Bij e mens zijn voortplantingscellen haploïd en bevatten dus 23 chromosomen. HAVM Hepatische arterioveneuze malformatie. Abnormale verbinding tussen de bloedvaten in de lever. Heterodimerisatie complex Proces waarbij twee receptoren aan elkaar binden en een signaal transductie route beïnvloeden. HHT Engelse benaming voor ROW, Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. 49

Juveniele polyposis coli Autosomaal dominant syndroom, gekarakteriseerd door verschillende poliepen in het maag-darmkanaal Mothers against decapentaplegic homolog 4 (MADH4) Eiwit dat deel uit maakt van de SMAD-familie. Het eiwit is betrokken bij de overdragt van chemische signalen van het cel oppervlak naar de kern via het TGFß-signalling pathway (zie: TGF-ß pathway). SMAD4 vormt een heterodimerisatie complex met een coSMAD waarna het de cel in gaat. En hier een rol speelt bij het activeren van bepaalde genen. m-RNA Mesenger-RNA, speelt centrale rol in het tot expressie brengen van genetische informatie. mRNA is een vorm van RNA dat als ‘boodschapper’ twee processen met elkaar verbindt: namelijk de transcriptie, waarbij een stuk DNA overgeschreven wordt tot mRNA en de translatie waarbij het mRNA wordt vertaald naar een keten van aminozuren (eiwit) – zie ook: ribosoom en aminozuren PAVM Pulmonale arterioveneuze malformatie. Abnormale verbinding tussen de bloedvaten in de longen. Pericyten Langgerekte cellen tegen de buitenwand van bloedcapillairen Pleiotropie Het zeldzame verschijning waarbij een gen (of in dit geval een eiwit) gelijktijdig effect heeft op twee of meer schijnbaar onafhankelijke kenmerken. Polyneuropathy Aandoening van de uiteinden van de zenuwen in armen en benen met verschijnselen als gevoelsstoornissen en krachtsvermindering. (Cel)proliferatie Celgroei, het delen van cellen en de ontwikkeling van een cel Ribosoom Complex van eiwitten en RNA ketens in een cel dat een belangrijke functie heeft bij de opbouw van eiwitten. mRNA komt vanuit de celkern bij het ribosoom aan, waarna de basen uit de keten per codon van drie basen worden afgelezen en tegelijkertijd er een eiwitketen wordt opgebouwd die uit de in RNA gecodeerde volgorde van aminozuren bestaat. RNA-polymerase Enzym dat van belang is bij de transcriptie. Het bindt zich aan DNA- of RNA-keten en ontwindt het DNA of RNA. ROW Erfelijke vaataandoening, die gecaracteriseerd wordt door defecte bloedvaten in de hersenen, longen, lever, neus en huid. Officiële naam is Hereditaire Hemorrhagische Teleangiëctastieën (HHT) Softenon Geneesmiddel dat door Chemie Grüntenthal, farmaceutisch bedrijf in Duitsland, op de markt werd gebracht als pijnstiller, slaapmiddel en sedativium. In Nederland en België kwam het uit onder deze naam op de markt kwam. Teleangiëctasieën Blijvend verwijde bloedvaten, vlak onder het oppervlak van de huid welke zichtbaar zijn als rode vattekeningen. Teratogeen Datgene dat zorgt voor misvormingen van het lichaam in de ontwikkeling van een kind tijdens de zwangerschap. TGFB pathway 50

Een complex proces dat betrokken is bij verschillende celprocessen, betrokken bij de celgroei, cel differentiatie en apoptose. Thalidomide Werkzame stof in het medicijn Softenon (zie: Softenon) VSMC Vascular smooth muscle cells: een laag cellen van het gladde spierweefsel.

51

Bibliografie Websites Albert Schweitzer ziekenhuis. (sd). Behandeling met Thalidomide bij patiënten met Multiple Myeloom. Opgeroepen op februari 25, 2014, van Albert Schweitzer ziekenhuis: http://www.asz.nl/files/file.php5?id=1228 Apotheek. (sd). Medicijn: Thalidomide. Opgeroepen op februari 19, 2014, van Apotheek: http://www.apotheek.nl/Medische_informatie/Medicijnen/Producten/Thalidomide%20.aspx ?mId=10704&rId=2553 Bast, prof. dr. Aalt. kennislink.nl. [Online] 1 augustus 2001. Opgeroepen op 22 november 2013 http://www.kennislink.nl/publicaties/softenon-vloek-en-zegen. Cashin-Garbutt, A. (sd). What is VEGF. Opgeroepen op december 7, 2013, van www.newsmedical.net: http://www.news-medical.net/health/What-is-VEGF-%28Dutch%29.aspx DeCarvalho, J. P. (2013, mei 20). Thalidomide. Opgeroepen op december 30, 2013, van Toxipedia: http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Thalidomide De Hart&Vaatgroep. (2013). Opgeroepen op September 2013, van De Hart&Vaatgroep, medischeinformatie, ROW: http://www.hartenvaatgroep.nl/medische-informatie/vaatziekten/rendu-oslerweber.html Department of Cancer Biology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA. [Online] 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16289860. Encyclo. Teratogeen. (sd). Opgeroepen op december 30, 2013, van Encyclo: http://www.encyclo.nl/zoek.php?woord=teratogeen Endoglin in angiogenesis and vascular diseases. Peter ten Dijke, Marie-José Goumans, Evangelia Pardali. sl : Springer Science+Business Media B.V. 2008, 2008. Engelen, drs. Marloes Brouns-van. www.erfelijkheid.nl. [Online] 24 06 2011. [Citaat van: 7 01 2014.] http://erfelijkheid.nl/content/ziekte-van-rendu-osler-weber. Genzyme Corporation Belgium. www.Lysomed.be. [Online] 2014. [Citaat van: 28 01 2014.] http://www.lysomed.be/patient/disease/lyso_pt_ds_causes_nl.asp. Grünenthal 2014 (c) . (sd). Opgeroepen op 03 01, 2014, van http://www.contergan.grunenthal.info/grt-ctg/GRTCTG/Die_Fakten/Thalidomid_bei_Lepra_und_Krebs/152700073.jsp Grünenthal Softenon Bijsluiter . (sd). Opgeroepen op 03 2014, van http://www.stichtingnesos.nl/joomla2/attachments/article/55/Bijsluiter%20Softenon.pdf

52

Hematologie Groningen. (2014, januari 24). Multipel Myeloom / Ziekte van Kahler. Opgeroepen op februari 27, 2014, van UMCG hematologie: http://hematologiegroningen.nl/patienten/content/3Kahler.htm HHT Foundation International, Inc. (2013). Opgeroepen op Oktober 2013, van HHT Foundation: http://hht.org/ Kennislink. (2001, augustus 1). Softenon, vloek en zegen. Opgeroepen op november 26, 2013, van Kennislink: http://www.kennislink.nl/publicaties/softenon-vloek-en-zegen

Lopez-Novoa JM, Bernabeu C . ENG (endoglin). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. January 2012 . [Online] http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/ENGID40452ch9q34.html Medscape. [Online] 05 maart 2013. [Citaat van: 17 12 2013.] http://emedicine.medscape.com/article/2048472-overview#a0104. Mummery C. and others. (2010 ). Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicine America, 10. Naber, Hildegonda Petronella Henriëtt. TGF-beta and BMP in breast cancer cell invasion. [Online] 05 09 2012. [Citaat van: 23 12 2013.] https://openaccess.leidenuniv.nl/bitstream/handle/1887/19756/TGFbeta%20and%20BMP%20in%20breast%20cancer%20cell%20invasion%5B1%5D.pdf?sequence=18. News-Medical.net. (sd). Opgeroepen op 02 2014, van http://www.news-medical.net/health/What-isVEGF-%28Dutch%29.aspx others, Zhen Liu and. [Online] 28 januari 2014. [Opgeroepen op: 02 03 2014.] http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0086273. Pacific BioLabs. (2009). Opgeroepen op Oktober 2013, van Pacific BioLabs - The Service Leader in Bioscience Testing: http://www.pacificbiolabs.com/index.asp Plauchu, Pr. Henri. www.orpha.net. [Online] mei 2010. http://www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=774. PRA. (sd). Meewerken als vrijwilliger. Opgeroepen op december 5, 2013, van www.volunteres.praintl.com: https://volunteers.praintl.com/volunteers/nl/meedoen/meewerken_als_vrijwilliger.phtml PRA. [Online] https://volunteers.praintl.com/volunteers/nl/. PRA. (sd). Uitslag. Opgeroepen op december 7, 2013, van www.volunteers.praintl.com: https://volunteers.praintl.com/volunteers/nl/meedoen/stap_4_uitslag.phtml PRA. (sd). Welkom bij PRA. Opgeroepen op december 5, 2013, van www.volunteers.praintl.com: https://volunteers.praintl.com/volunteers/nl/

53

QIAGEN. [Online] [Citaat van: 27 12 2013.] http://www.qiagen.com/products/genes%20and%20pathways/complete%20biology%20list/tgfb%20 %20bmp%20signaling/.

Society for Laboraty Automation and Screening. (sd). Rapid Generation of Single-Tumor Spheroids for High-Throughput Cell Function and Toxicity Analysis. Opgeroepen op december 7, 2013, van www.jbx.sagepub.com: http://jbx.sagepub.com/content/11/8/922.abstract St. Antonius Ziekenhuis. (2013). Opgeroepen op September 2013, van St. Antonius Ziekenhuis Nijmegen, Nederland: http://www.antoniusziekenhuis.nl/etc/aandoeningen/r/renduoslerweber/ Stichting Informatie Dierproeven. (sd). Standaard procedure bij dierproeven. Opgeroepen op november 11, 2013, van www.informatieproeven.nl: http://www.informatiedierproeven.nl/files/pdf/Medicijnontwikkeling.pdf Stichting informatie dierproeven. www.informatiedierproeven.nl. [Online] http://www.informatiedierproeven.nl/files/pdf/Medicijnontwikkeling.pdf. Stichting informatie dierproeven . [Online] 06 februari 2014. [Citaat van: 26 november 2013.] http://www.informatiedierproeven.nl/waarom-dierproeven. Stichting Informatie Dierproeven. (sd). Waarom dierproeven? Opgeroepen op december 5, 13, van www.informatiedierproeven.nl Stichting Informatie Dierproeven. (sd). Opgeroepen op januari 2014 , van www.informatiedierproeven.nl: http://www.informatiedierproeven.nl/waarom-dierproeven Teratogeen. (sd). Opgeroepen op december 30, 2013, van Encyclo: http://www.encyclo.nl/zoek.php?woord=teratogeen Toxipedia. Thalidomide (2013, mei 20). Opgeroepen op december 30, 2013, van Toxipedia: http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Thalidomide Vargesson, N. (2013, augustus 18). Thalidomide Embryopathy: An Enigmatic Challenge. Opgeroepen op februari 27, 2014, van Hindawi Publishing Corporation: http://www.hindawi.com/journals/isrn.developmental.biology/2013/241016/ Wikipedia. (sd). Angiogenese. Opgeroepen op december 9, 2013, van www.nl.wikipedia.org: http://nl.wikipedia.org/wiki/Angiogenese Wikipedia. (sd). Basic fibroblast growth factor. Opgeroepen op december 9, 2013, van www.en.wikipedia.org: http://en.wikipedia.org/wiki/Basic_fibroblast_growth_factor Wikipedia. [Online] [Citaat van: 22 01 2014.] http://en.wikipedia.org/wiki/Stop_codon. Wikipedia. (sd). Pericyte. Opgeroepen op december 9, 2013, van www.en.wikipedia.org: http://en.wikipedia.org/wiki/Pericyte Wikipedia. [Online] 19 11 2013. http://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta. 54

Wikipedia. www.wikipedia.nl. [Online] [Citaat van: 11 02 2014.] http://en.wikipedia.org/wiki/Endoglin Wikipedia. (sd). Opgeroepen op 03 2014, van http://en.wikipedia.org/wiki/Basic_fibroblast_growth_factor

Ziekenhuis.nl. [Online] [Citaat van: 15 02 2014.] http://www.ziekenhuis.nl/ziektebeelden/r/renduosler-weber/item581.

Boeken Buurma, H. (2005). Het geneesmiddel. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg.

Brochures De Hart&Vaatgroep. (2012, Oktober). Nieuwsbrief Rendu Osler Weber - Nummer 7. Nieuwegein, Nederland. De Hart&Vaatgroep. (-). Brochure over ROW. De ziekte van Rendu Osler Weber (ROW). Samenwerkingsverband: De Hart&Vaatgroep, de VSOP en het Nederlands Huisartsen Genootschap en dr. C.J.J. Westermann. (2009). Informatie brochure voor huisartsen. Nieuwegein: Hart&Vaatgroep.

Presentaties Overzicht ROW populatie - ROW-patiëntendag. Westermann, C.J.J. 9 november 2013. MRI en het LUMC- ROW-patiëntendag . Mager, J. 2013. Voortgang DNA-diagnose - ROW-patiëntendag. Letteboer, T.G.W. 2013.

Contactpersonen Atie Gathier, M. |. (n.d.). Postalzone S-1-P, P.O. box 9600, 2300 RC, Leiden, The Netherlands | [email protected]. Christine Mummery PhD, P. o. (n.d.). Leiden University Medical Center - Postal zone: S-1-P - P.O. Box 9600, 2300 RC, Leiden The Netherlands. [email protected], visiting address: Building 2, room T-01-003, Einthovenweg 20, 2333 ZC Leiden. De Hart&Vaatgroep. (2012, Oktober). Nieuwsbrief Rendu Osler Weber - Nummer 7. Nieuwegein, Nederland. De Hart&Vaatgroep. (2013). Retrieved September 2013, from De Hart&Vaatgroep, medischeinformatie, ROW: http://www.hartenvaatgroep.nl/medische-informatie/vaatziekten/renduosler-weber.html De Hart&Vaatgroep. (n.d.). Brochure over ROW. De ziekte van Rendu Osler Weber (ROW). 55

DeCarvalho, J. P. (2013, mei 20). Thalidomide. Retrieved december 30, 2013, from Toxipedia: http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Thalidomide Dr. C.J.J. Westermann. (n.d.). longarts, oprichter ROW-centrum | St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein | [email protected]. Haaf, M. J.-t. (n.d.). Relatiemanager Patientengroepen. HHT Foundation International, Inc. (2013). Retrieved Oktober 2013, from HHT Foundation: http://hht.org/ Hosman, A. (n.d.). Koks, D. C. (n.d.). Ziekenhuisapother/Klinisch farmacoloog Apotheek Slotervaart Ziekenhuis, postbus 90440, 1006 BK, Amsterdam - [email protected]. Mummery, C. a. (2010). Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicine America, 10. Pacific BioLabs. (2009). Retrieved Oktober 2013, from Pacific BioLabs - The Service Leader in Bioscience Testing: http://www.pacificbiolabs.com/index.asp Samenwerkingsverband: De Hart&Vaatgroep, de VSOP en het Nederlands Huisartsen Genootschap en dr. C.J.J. Westermann. (2009). Informatie brochure voor huisartsen. Nieuwegein: Hart&Vaatgroep. St. Antonius Ziekenhuis. (2013). Retrieved September 2013, from St. Antonius Ziekenhuis - Nijmegen, Nederland: http://www.antoniusziekenhuis.nl/etc/aandoeningen/r/renduoslerweber/ T.G.W. Letteboer - Clinical Geneticist | University Medical Center Utrecht | DBG-Department of Medical Genetics. (n.d.). Lundlaan 6, 3584 EA Utrecht | PO box 8909, 3508 AB, Utrecht | [email protected]. Teratogeen. (n.d.). Retrieved december 30, 2013, from Encyclo: http://www.encyclo.nl/zoek.php?woord=teratogeen Vargesson, N. (2013, augustus 18). Thalidomide Embryopathy: An Enigmatic Challenge. Retrieved februari 27, 2014, from Hindawi Publishing Corporation: http://www.hindawi.com/journals/isrn.developmental.biology/2013/241016/ Vermorken, E. (n.d.). - verpleegkundig consulente Longziekten Postbus 2500, 3430 EM, Nieuwegein T 088 0321 30 00 sein 384 | [email protected].

56

Bijlages

57

Bijlage 1 - Enquête “Follow-up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis”

Enquete De volgende vragen zijn algemene vragen. 1. Wat is uw geslacht? o Vrouw o Man 2. Wat is uw leeftijd? o ……. jaar 3. Heeft u naast de ziekte van Rendu-Osler-Weber (ROW) nog andere aandoeningen waarvoor u onder behandeling van een specialist bent? U mag bij deze vraag meerdere

antwoorden aankruisen. o o

Nee. Ja, namelijk… o Hoge bloeddruk o Hoog cholesterol o Hartritmestoornissen o Astma o COPD of emfyseem o Suikerziekte o Artritis o Nierproblemen o Osteoporose o Slaap-apnoe o Ziekte van Crohn of Colitis ulcerosa o Anders, namelijk …...............

4. Gebruikt u bloeverdunners, of heeft u die gebruikt? o Nee. o Ja, namelijk… o Sintrommitis (acenocoumarol) o Marcoumar (fenprocoumon) o Aspirine (acetylsalisylzuur) o Ascal (carbasalaatcalcium) o Overig, namelijk:

58

De volgende vragen gaan over de tijd vóórdat u begon met het gebruik van thalidomide (Softenon). 5. Heeft u klachten gehad van bloedingen of teleangiëctasieën? Zo ja, in welk deel van uw lichaam had u, als ROW-patiënt, voordat u Softenon (Thalidomide) ging gebruiken al eens een bloeding gehad? U mag bij deze vraag meerdere antwoorden aankruisen. o Nee, ik heb geen bloedingen gehad o Neus o Gezicht en mond o Maag en darmen o Lever o Longen o Hersenen o Anders, namelijk …………….. 6. Stelling: ROW beïnvloedde mijn dagelijks leven op een negatieve manier. o Helemaal eens o Eens o Neutraal o Oneens o Helemaal oneens 7. Welke behandelingen heeft u gehad voordat u begon met het gebruik van thalidomide? U

mag bij deze vraag meerdere antwoorden aankruisen. o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

Geen behandeling Dichtbranden van teleangiëctastieën op de huid en nagels, ogen of mond Zoutspoelingen Vaseline of vette zalf Gelfoam® neustampons Acetylcysteïne (Fluimucil®) Sofradex® Argon plasma een gemodificeerde Saunders-operatie Saunders-operatie Ross-operatie (een uitgebreide Saunders-operatie) Embolisatie Vervanging ziek neusslijmvlies door gezonde huid Correctie van het neustussenschot of de neusschelp Septumbutton bij perforatie van het neustussenschot Septectomie (het weghalen van het hele neustussenschot) Endonasale clipping Bevacizumab (Avastin) Plastabletten Betablokkers Vrouwelijke hormonen zoals de anticonceptiepil 59

o o o o

Staaltabletten of –drank IJzerinjecties Bloedtransfusies Anders, namelijk……

8. Hielpen de behandelingen die u hierboven heeft aangekruist? o Ja, heel goed en een aantal jaar o Ja, maar slechts een jaar o Ja, maar slechts kort (enkele weken of maanden), daarna moest het weer herhaald worden o Nee 9. Hoe heeft u de voorlichting over de bijwerkingen en het gebruik van thalidomide ervaren? o Zeer goed o Goed o Voldoende o Matig o Slecht o Zeer slecht 10. U kunt hieronder uw antwoord op vraag 8 toelichten (max 200 woorden): 11. Had u hiervoor al eens van thalidomide of Softenon gehoord? o Ja, ik kende de verhalen over Softenonbaby’s o Ja, ik had er wel eens van gehoord o Nee

De volgende vragen gaan over uw ervaringen met het gebruik van thalidomide. 12. Op welke leeftijd bent u begonnen met het gebruik van thalidomide? o …. 13. Hoe lang gebruikt u thalidomide / heeft u thalidomide gebruikt? o …… jaren en ….maanden 14. Heeft u naast thalidomide ook nog andere medicijnen gebruikt? o Nee o Ja, namelijk:…. 15. Gebruikt u nog steeds thalidomide? o Ja (Ga door naar vraag 17) o Nee 16. Waarom bent u gestopt met het gebruik van thalidomide? o Bijwerkingen 60

o o o o

Geen effect Afnemend effect Op aanraden van mijn arts Anders namelijk ………………..

17. Onder welke omstandigheden zou u weer beginnen met het gebruik van thalidomide? o Toename van de bloedneuzen o (Toename van) bloedtransfusies o Als de klachten zo erg zijn dat ze mij te veel beperken in mijn dagelijks leven. o Nooit o Anders, namelijk ………………. 18. Welke bijwerkingen van thalidomide heeft u ervaren? In de onderstaande tabel kunt u aangeven of u één van de volgende bijwerkingen heeft gehad. Klacht Geen Mild Redelijk Ernstig Reden om te stoppen Ernstige huidreacties (huiduitslag, blaren op de huid en slijmvliezen en eventueel met koorts) Plotselinge pijn in de borst en moeilijkheden bij het ademhalen Pijn of zwelling in uw benen Gevoelloosheid/tintelingen of abnormale coördinatie of pijn in uw handen en voeten Maag- en darmklachten Slaperigheid, duizeligheid en verwardheid Zich algemeen niet lekker voelen, zwakte, gebrek aan energie of kracht, lage bloeddruk, koorts Longontsteking Vertraagde hartslag, hartfalen Verminderde afweer Trillen Tijdelijk moeite hebben met zien of spreken Stemmingsveranderingen, depressie, angstgevoelens Verminderd, troebel zicht Leveraandoeningen Allergische reacties Anders, namelijk:

Geen 19. Merkte u door het gebruik van thalidomide verschil in het aantal bloedingen? o Nee, ik merkte geen verschil 61

o

Zo ja, vul onderstaande tabel in Veel minder Minder

Klacht Geen verschil Erger Veel erger Neus Gezicht en mond Maag en darmen Lever Longen Hersenen Anders 20. Welk(e) effect(en) van thalidomide heeft u als positief ervaren? (max. 200 woorden) 21. Heeft u naast de bijwerkingen nog andere negatieve dingen ervaren door het gebruik van Softenon?

De volgende vragen gaan over uw situatie voordat u startte met het gebruik van thalidomide. 22. Hoe ernstig waren uw bloedneuzen? o Geen last o Matig o Ernstig o Zeer ernstig 23. Hoeveel bloedneuzen had u per week? …… 24. Hoe lang duurde uw bloedneuzen gemiddeld in minuten? …… minuten 25. Hoeveel bloedtransfusies heeft u gekregen in het jaar voordat u thalidomide ging gebruiken? …….

De volgende vragen gaan over uw situatie na 3 maanden gebruik van thalidomide. 26. Hoe ernstig waren uw bloedneuzen o Geen last o Matig o Ernstig o Zeer ernstig 27. Hoeveel bloedneuzen had u per week? …… 28. Hoe lang duurde uw bloedneuzen gemiddeld in minuten? …… minuten

62

29. Hoeveel bloedtransfusies heeft u gekregen in het eerste jaar dat u thalidomide gebruikte? …… 30. Bent u na deze 3 maanden gestopt met het gebruik van thalidomide? o Ja (ga door naar vraag 34) o Nee

De volgende vragen gaan over uw situatie vlak voordat u stopte met het gebruik van thalidomide, of tot nu toe. 31. Hoe ernstig waren uw bloedneuzen? o Geen last o Matig o Ernstig o Zeer ernstig 32. Hoeveel bloedneuzen had u per week? …… 33. Hoe lang duurde uw bloedneuzen gemiddeld in minuten? …… minuten 34. Hoeveel bloedtransfusies heeft u gekregen in het laatste jaar dat u thalidomide gebruikte / heeft gebruikt? ……. 35. Stelling: De voordelen van het gebruik van thalidomide wegen voor mij op tegen de nadelen van het gebruik. o Helemaal eens o Eens o Neutraal o Oneens o Helemaal oneens 36. Stelling: Als (voormalig) gebruiker van thalidomide tegen bloedneuzen bij ROW, raad ik andere ROW patiënten aan om dit middel gebruiken. o Helemaal eens o Eens o Neutraal o Oneens o Helemaal oneens Toelichting (max 200 woorden):

63

Bijlage 2 – Bijlages Ethische Commissie Document 1: onderzoeksverklaring

64

Document 2: aanbiedingsbrief

St. Antonius Ziekenhuis Raad van Bestuur t.a.v. VCMO Postbus 2500 3430 EM NIEUWEGEIN

Nieuwegein, 29 januari 2014

Betreft: Indiening onderzoeksprotocol. Titel studie: “Follow-up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis” Geachte commissieleden, Bijgaand treft u de indieningstukken van bovengenoemde studie. Het betreft eigenlijk niet zozeer een studie, als wel een evaluatie van medisch handelen middels een enquête. Het betreft dus louter en alleen een evaluatie van de behandeling van thalidomide; er worden geen medische ingrepen verricht voor dit onderzoek en evenmin wordt (extra) medicatie voorgeschreven in het kader van dit onderzoek. Het onderzoek is derhalve niet WMO-plichtig. De volgende bijlagen zijn op CD aangeleverd:

-

- Protocol, inclusief enquête, versie 27 januari 2014 Patiënteninformatiebrief/toestemmingsverklaring, versie 27 januari 2014 CV Dr Mager, hoofdonderzoeker CV Dr Post, onafhankelijk arts Onderzoeksverklaring dd 27-januari 2014 Een Investigator Brochure, DSMB-board en een onderzoekscontract zijn hierbij niet van toepassing en zijn dan ook niet aan de stukken toegevoegd. De enquête en de patiënten nformatiebrief wordt naar 18 patienten opgestuurd, die thalidomide gebruiken of gebruikten. Voor het ziekenhuis zijn geen kosten verbonden aan dit onderzoek. Ik hoop u hiermee voldoende te hebben geïnformeerd en wacht uw oordeel af. Met vriendelijke groet, namens Dr J.J. Mager,

M. Nauta, Teamcoördinator R&D Longziekten o.l.v. Dr. J.J. Mager, longarts

65

Document 3: studieprotocol (Inhoudsopgave en paragraaf indeling is niet meer van kloppend door invoeging in ons eigen werkstuk.)

STUDIEPROTOCOL

66

Follow - up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis.

Protocol ID

ROW-thalidomide

Korte titel

Follow - up van ROW patiënten behandeld met thalidomide

Versie

2.

Datum

21-1-2014.

Coördinerend onderzoeker:

J.J. Mager

Hoofdonderzoeker:

J.J. Mager

Sponsor:

Geen.

Subsidiërente partij

NVT

Onafhankelijk expert

M. Post

67

PROTOCOL SIGNATURE SHEET

Naam

Handtekening

Datum

Hoofd van de afdeling (medisch manager): Dr. J.J. Mager, longarts

Hoofdonderzoeker Dr. J.J. Mager, longarts

68

INHOUDSOPGAVE

1.

DOELEN........................................................................................................................73 1.1 Primaire doel: ...........................................................................................................73 1.2 Secundaire doel(en): ................................................................................................73 2. ONDERZOEKSOPZET ..................................................................................................73 3. ONDERZOEKSPOPULATIE..........................................................................................73 3.1 Populatie ............................................................ Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd. 3.2 Inclusie criteria .........................................................................................................73 3.3 Exclusie criteria ........................................................................................................73 3.4 Studiegroep grootte (berekening) .............................................................................73 4. BEHANDELING .............................................................................................................74 4.1 Onderzoeks product / behandeling ...........................................................................74 5. METHODEN ..................................................................................................................75 5.1 Studie parameters/eindpunten .................................................................................75 5.1.1 Primaire parameters/eindpunt ............................................................................75 5.1.2 Secondaire parameters/eindpunten ...................................................................75 5.2 Verlies van proefpersonen .......................................................................................75 6. STATISTISCHE ANALYSE............................................................................................75 7. ETHISCHE OVERWEGINGEN ......................................................................................75 7.1 Werving en toestemming..........................................................................................75 8. ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, MONITORING EN PUBLICATIE ..............................75 8.1 Behandeling en opslag van gegevens en documenten ............................................75 8.2 Openbaarmaking en publicatiebeleid .......................................................................76 9. REFERENTIES .............................................................................................................76

69

LIJST VAN AFKORTINGEN HHT

Hereditaire Haemorragische Teleangiëctasieën

ROW

ziekte van Rendu-Osler-Weber

70

SAMENVATTING

Ratio : Evaluatie van behandeling met thalidomide, bij ROW patiënten met ernstige epistaxis. Het betreft evaluatie van medische behandeling en daarmee een vervolg op eerder verricht en gepubliceerd onderzoek (Nature Medicine, 2010). Doelstelling : Onderzoeken of de bloedneuzen in ernst en frequentie zijn afgenomen en of de patiënten het effect van de behandeling vonden opwegen tegen bijwerkingen van thalidomide, tijdens en na de behandeling van thalidomide.

Studie opzet : Enquete-studie. Onderzoekspopulatie : Alle ROW-patiënten die thalidomide hebben gebruikt in het kader van behandeling van epistaxis (18 patiënten, allen met ernstige epistaxis).

Interventie : Alle patiënten krijgen eenmalig een enquête toegestuurd en wordt gevraagd deze in te vullen. Hoofdonderzoek parameters / eindpunten : Frequentie en duur van epistaxis, anaemie, hoeveelheid bloedtransfusies. Voorts bijwerkingen en ernst van de van bijwerkingen van het gebruik van thalidomide. Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan deelname , voordeel en groep verwantschap : Deelname aan dit onderzoek zal niet nadelig zijn voor de patiënten zelf. Het onderzoek zal geen directe gevolgen hebben voor de verdere behandeling. De resultaten van de evaluatie leveren wel kennis op, die in de toekomst mogelijk gebruikt kan worden voor het verbeteren van de behandeling.

71

INTRODUCTIE EN RATIO Hereditaire Haemorragische Teleangiëctasieën (HHT), ook bekend als de ziekte van RenduOsler-Weber (ROW) is een autosomaal dominante aandoening, die afhankelijk van de onderzochte populatie bij 1 op 5000-10.000 mensen voorkomt. Abnormale vasculaire structuren die worden gevonden in patienten met HHT zijn het resultaat van mutaties in genen (meestal endoglin of ACVRL1) waarvan de eiwitproducten de werking van de TGF-ß superfamilie beïnvloeden in de endotheelcellen. HHT gaat gepaard met teleangiëctasieën, recidiverende epistaxis en arteriovereuze malformaties, met een voorkeurslocatie afhankelijk van het type HHT. [1] [2] Thalidomide, een geneesmiddel dat oorspronkelijk in de vroege jaren 60 gebruikt werd om misselijkheid bij zwangerschap behandelen, werd van de markt gehaald nadat bleek dat het ernstige congenitale afwijkingen bij pasgeborenen veroorzaakte, naar later bleek ten gevolge van anti-angiogene activiteit die de bloedtoevoer vermindert naar foetale organen en weefsels in specifieke stadia van ontwikkeling. Naderhand werd thalidomide toch weer toegepast, o.a. voor de behandeling van multipel myeloom en lepra. Verder bleek bij HHTpatiënten thalidomide gunstige effecten te hebben op de frequentie en duur van epistaxis. Zoals door onze groep al gepubliceerd in Nature Medicine (in 2010), bleek orale toediening van 100 mg thalidomide per dag de frequentie van epistaxis significant (p ≤ 0,05) te verlagen in zes van zeven HHT-patiënten proef en de duur ervan in drie van de vier patiënten van wie gegevens beschikbaar waren. Deze effecten traden op binnen 1 maand na toediening van de eerste dosis. [3] Data werden verzameld tot een jaar na de eerste dosis van thalidomide, met dus gunstige uitslagen. Vier proefpersonen behoefden geen bloedtransfusies meer na behandeling met thalidomide. Wel ontwikkelde één patient ernstige perifere neuropathie, als bijwerking van het gebruik van thalidomide. Inmiddels worden sinds ongeveer 5 jaar HHT-patiënten met ernstige epistaxis behandeld met thalidomide. Gezien enerzijds het gunstige effect van behandeling met thalidomide in geval van recidiverende, ernstige epistaxis, maar anderzijds de potentieel ernstige bijwerkingen (met name polyneuropathie), werd besloten om de lange termijn effecten van deze behandeling te evalueren.

72

1. DOELEN Primaire doel: Middels een enquête wordt het effect van de behandeling met thalidomide geëvalueerd. Het effect van gebruik van thalidomide op de frequentie en duur van epistaxis en het aantal benodigde bloedtransfusies over een periode van 5 jaar worden geëvalueerd. Voorts worden gegevens verzameld m.b.t. de bijwerkingen die patiënten hebben ervaren. Secundaire doel: De klinische toepasbaarheid van thalidomide zal (opnieuw) tegen het licht worden gehouden, aan de hand van voordelen en bijwerkingen vanuit het perspectief van de patiënt.

ONDERZOEKSOPZET Het onderzoek zal retrospectief, middels een enquête worden uitgevoerd. Dezelfde patiënten die participeerden in eerder onderzoek [3] en patiënten, die nadien thalidomide zijn gaan gebruiken, zullen worden benaderd om te participeren in deze lange termijn follow-up studie. Het betreft een schriftelijke enquête, om invloed van de onderzoekers op de antwoorden van de patiënten te voorkomen. De vragen worden neutraal gesteld ter voorkoming van bias. De ingevulde enquêteformulieren worden gecodeerd (op volgorde van binnenkomst) en voor de evaluatie, cq het onderzoek geanonimiseerd. Zowel patiënten die nog thalidomide gebruiken, als degenen die gestopt zijn met het gebruik van thalidomide, zullen worden gevraagd naar hun ervaringen, om de voor- en nadelen van het geneesmiddel en de impact van het geneesmiddel op het leven van de patiënten te evalueren. ONDERZOEKSPOPULATIE De beoogde onderzoekspopulatie omvat 18 patiënten met HHT, die thalidomide gebruiken of hebben gebruikt, i.v.m. recidiverende, ernstige epistaxis. Het betreft patiënten die onder behandeling zijn in het St. Antonius Ziekenhuis, het landelijke expertisecentrum voor HHT. Inclusie criteria Alle HHT-patiënten die thalidomide gebruiken of gebruikt hebben i.v.m. recidiverende, ernstige epistaxis. Exclusie criteria Geen gebruik van thalidomide. Studiegroep grootte (berekening) De grootte van de groep die de enquête toegestuurd zal krijgen, bedraagt 18 personen.

73

BEHANDELING Generieke naam: thalidomide. Merknaam: Softenon. Dosis: patiënten worden aanvankelijk behandeld met 100 mg thalidomide eenmaal daags. Deze dosis wordt nadien soms aangepast (zowel lagere, als hogere dosis).

Onderzoeks product / behandeling Thalidomide: angiogeneseremmer, systemische immunomodulator, anti-inflammatoir, TNFalfa-remmer, o.a. (ook) gebruikt voor behandeling multipel myeloom en lupus erythematodes. Werkingsmechanisme van thalidomide Thalidomide heeft immuun-modulerende en anti-inflammatoire eigenschappen. Thalidomide verlaagt enerzijds circulerende niveaus van TNF-alfa bij patiënten met erythema nodosum leprosum, maar verhoogt anderzijds ook plasma TNF-alfa niveaus in HIV-seropositieve patiënten. Het veroorzaakt een toename van het aantal circulerende Natural-killer cellen en een verhoogde plasmaspiegel van interleukine-2 en interferon-gamma. Het wordt o.a. gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom. Pharmacokinetiek van thalidomide Absorptie : het middel wordt langzaam geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. Distributie: eiwit-gebonden vorm. Excretie: kleine hoeveelheden worden uitgescheiden in de urine. Bijwerkingen van thalidomide Zwakte, vermoeidheid, somnolentie, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesieen, perifere neuropathie, bradycardie, oedeem, myalgie, arthralgie, droge mond, diarree, misselijkheid, haematurie, impotentie, neutropenie, verhoogde viral load in HIV patienten, leukopenie, pruritus, huiduitslag, zweten, hypotensie. Contra-indicaties van thalidomide Hypersensitiviteit voor Thalidomide, (mogelijke) zwangerschap. Zwangerschap aanverwante informatie Teratogeen! Bekende indicaties voor thalidomide 1. Erythema Nodosum leprosum 2. Multiple myeloom Typische dosering voor Thalidomide Oraal; volwassen: 100 - 300 mg per dag.

74

METHODEN Studie parameters / eindpunten Primaire parameters / eindpunten Frequentie en duur van epistaxis, anaemie, hoeveelheid bloedtransfusies. Voorts bijwerkingen en ernst van de van bijwerkingen (zie 4.1 bijwerkingen) van het gebruik van thalidomide. Secundaire parameters / eindpunten Invloed van gebruik van thalidomide op ziektelast voor wat betreft HHT en het welbevinden van de patiënt.

Verlies van proefpersonen Deelnemers wordt gevraagd eenmalig schriftelijk een enquête in te vullen. STATISTISCHE ANALYSE De ernst van ziektemanifestatie en symptomen op meerdere tijdsmomenten na de initiële start van gebruik van thalidomide zullen worden geëvalueerd en de mate van effectiviteit en ernst van bijwerkingen zullen d.m.v. schalen worden gekwantificeerd en geanalyseerd middels het statistische programma PRISM. ETHISCHE OVERWEGINGEN Werving en toestemming Alle patiënten die deelgenomen hebben aan het voorgaande onderzoek naar de werking van thalidomide en patiënten die nadien zijn gestart met thalidomide (18 patiënten, allen met ernstige epistaxis) zullen schriftelijk worden benaderd om op vrijwillige basis te participeren en toestemming te geven de gegevens te gebruiken voor onderzoek. De ingevulde enquêtes worden gecodeerd en geanonimiseerd, om de data te verwerken. Aangezien het evaluatie van medische behandeling betreft, zullen de enquêtes na het evalueren van de data en publiceren van de resultaten bewaard worden en als PDF opgenomen worden in de patiëntendossiers.

ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, MONITORING EN PUBLICATIE Behandeling en opslag van gegevens en documenten De enquêtes zullen worden gecodeerd middels nummering op volgorde van retournering van de enquête. De sleutel zal worden bewaard door dr. J.J. Mager. Na het verwerken 75

van alle data en het afronden van de studie (en publicatie van de resultaten), zullen de enquêtes als PDF gekoppeld worden aan de betreffende patiëntendossiers, aangezien het evaluatie betreft van medische behandeling.

Openbaarmaking en publicatiebeleid De uitkomsten van dit onderzoek zullen worden gepubliceerd, ongeacht de uitkomst van het onderzoek. REFERENTIES [1] Claire L. Shovlin. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: Pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews 24, 203–219 (2010).

[2] Johnson, D.W. et al. Mutations in the activin receptor–like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat. Genet. 13, 189–195 (1996).

[3] Lebrin, F. et al. Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Medicine 16, 420–428 (2010).

[4] "THALOMID® CAPSULES" (PDF). TGA eBusiness Services. Celgene Pty Limited. 21 June 2013.

76

Document 4: patiëntenbrief

Follow-up van ROW patienten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis (bloedneuzen) Geachte heer/mevrouw, Op dit moment wordt er veel onderzoek gedaan naar de werking van thalidomide (Softenon) als medicijn voor de behandeling van de ziekte van Rendu-Osler-Weber (ROW). Wij benaderen u omdat u als ROW patiënt behandeld bent, of nog steeds wordt behandeld, met thalidomide. Naar aanleiding van eerder onderzoek dat gedaan is naar de werking van thalidomide, willen wij u vriendelijk vragen om mee te doen aan evaluatie van de behandeling met thalidomnide, d.m.v. een medischwetenschappelijk enquête-onderzoek: “Follow-up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis”. U beslist zelf of u wilt meedoen. Voordat u de beslissing neemt, is het belangrijk om meer te weten over het onderzoek. We verzoeken u derhalve om deze informatiebrief rustig door te lezen. Bespreek het met uw partner, vrienden of familie. Ook is er een onafhankelijke persoon, die veel weet van het onderzoek. Lees ook de algemene brochure. Daar staat veel algemene informatie over medischwetenschappelijk onderzoek in. Hebt u na het lezen van de informatie nog vragen? Dan kunt u terecht bij de coördinator van dit onderzoek, onderzoeker, dr. J.J. Mager. U kunt hem bereiken in het St. Antonius Ziekenhuis, via Elly Vermorken, tel. 0883201425. Wat is het doel van dit onderzoek? Het onderzoek, waaraan wij u vragen deel te nemen, bestaat uit een enquête over ROW en de behandeling met thalidomide. Wij willen door middel van dit onderzoek vaststellen of deze behandelingsmethode goed werkt tegen bloedneuzen bij ROW en of het ook op de lange termijn blijft werken. Ook willen we graag weten hoe ernstig de bijwerkingen van thalidomide zijn. Met deze informatie willen we de voor- en nadelen van het medicijn op een rijtje zetten om zo te kunnen bepalen of dit middel wellicht laagdrempeliger ingezet zou kunnen worden bij de behandeling en preventie van bloedneuzen bij ROW. Welke behandeling wordt onderzocht? Het geneesmiddel dat wordt getest heet, zoals eerder genoemd, thalidomide, ook bekend onder de merknaam Softenon. Softenon is de merknaam waaronder het middel vroeger verkocht werd. De werkzame stof heet thalidomide. Thalidomide wordt al jaren gebruikt als behandeling voor verschillende ziektes, zoals lepra en multipel myeloom, een vorm van kanker. Enkele jaren geleden werd ontdekt dat

77

thalidomide mogelijk ook zou kunnen bijdragen aan de behandeling van ROW. Deze gedachte werd bevestigd door de resultaten van dierproeven. Bij verschillende patiënten met ROW en ernstige bloedneuzen werd behandeling met thalidomide geprobeerd; een eerste analyse liet enkele jaren geleden goed resultaat zien. Inmiddels kregen meer patiënten met ROW thalidomide voorgeschreven en aan al die personen wordt nu deze enquête voorgelegd. Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd en wat wordt er van u verwacht? Dit is een onderzoek in de vorm van een enquête, waarmee we het effect van de behandeling met thalidomide goed in kaart willen brengen. We willen u vragen deze eenmalige enquête in te vullen. Dit zal ongeveer 30 minuten in beslag nemen. In de enquête zal gevraagd worden naar de ernst van uw ziekte en de invloed van thalidomide op uw bloedneuzen en gezondheid. We verzoeken u om de ingevulde enquête en het door u getekende toestemmingsformulier terug te sturen in de bijgevoegde antwoord-envelop. Wat zijn mogelijke voor- en nadelen van deelname aan dit onderzoek? Deelname aan dit onderzoek zal geen voor- of nadelen hebben voor uw huidige behandeling. Uw behandeling zal worden voortgezet zoals voorheen. Voor de toekomst kan het onderzoek wel nuttige gegevens opleveren. Wat gebeurt er als u niet wenst deel te nemen aan dit onderzoek? U beslist zelf of u meedoet aan het onderzoek. Deelname is vrijwillig. Als u besluit de enquête niet in te vullen, hoeft u verder niets te doen. U hoeft niets te tekenen. U hoeft ook niet te zeggen waarom u niet wilt meedoen. Als patiënt heeft dit verder ook geen gevolgen voor uw behandeling. Als u besluit deze enquête in te vullen maar u tijdens het invullen toch bedenkt, kunt u uiteraard stoppen. Wat gebeurt er als het onderzoek is afgelopen? De gegevens van de enquête zullen in anoniem verwerkt worden, om tot een zo objectief mogelijke beoordeling van het effect van de behandeling te komen. De resultaten van het onderzoek zullen worden gebruikt om te presenteren op een internationaal congres en/of voor een artikel dat wordt gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. Wat gebeurt er met uw gegevens? Zoals al eerder vermeld wordt uw ingevulde enquête genummerd en met dat nummer geanonimiseerd, voordat de onderzoekers de uitkomsten zullen evalueren. Uw gegevens worden dus geheel anoniem verwerkt voor dit onderzoek. Wanneer de resultaten bekend zijn en gepubliceerd worden, wordt de anonimiteit van de enquêtes opgeheven. Uw ingevulde enquête bevat immers belangrijke informatie over uw behandeling en derhalve zal uw ingevulde enquête gekoppeld worden aan uw patiëntendossier (d.m.v. een PDF). De voor u en voor uw arts belangrijke gegevens m.b.t. uw behandeling blijven dus bewaard.

78

Welke medisch-ethische toetsingscommissie heeft dit onderzoek goedgekeurd? De ethische toetsingscommissie VCMO heeft dit onderzoek goedgekeurd. Meer informatie over de goedkeuring vindt u in de algemene brochure. Wilt u verder nog iets weten? Wilt u graag een onafhankelijk advies over meedoen aan dit onderzoek? Dan kunt u terecht bij dr. M.C. Post, cardioloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis en bereikbaar via telefoonnummer 088-3201121.

Dr. J.J. Mager, longarts R.J. Snijder, longarts A. Hosman, medisch student

Bijlage Algemene brochure medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen.

79

Toestemmingsformulier Follow-up van ROW patiënten behandeld met thalidomide, i.v.m. ernstige epistaxis. Ik heb de informatiebrief doorgelezen. Ik heb de gelegenheid gekregen aanvullende vragen te stellen. Mijn vragen zijn genoeg beantwoord. Ik heb genoeg tijd gekregen om te beslissen of ik meedoe. Ik weet dat meedoen helemaal vrijwillig is. Ik weet dat ik op ieder moment kan beslissen om toch niet mee te doen. Daarvoor hoef ik geen reden te geven. Ik geef toestemming om mijn gegevens te gebruiken en te bewaren, voor de doelen die in deze informatiebrief staan beschreven. Ik wil meedoen aan dit onderzoek.

Naam: Handtekening:

80

Bijlage 3 Model informatiebrief Met voorbeeldpassages en toestemmingsformulieren

De informatiebrief aan de proefpersoon mag maximaal 3A4 lang zijn (1500 woorden). Dit is exclusief de toestemmingsverklaring(en) en de volgende bijlagen: verzekeringstekst, zeldzame bijwerkingen, stroomschema handelingen en lokale informatie (bij multicenter-onderzoek).

Onderwerpen uit de modelbrief die niet van toepassing zijn, kunt u weglaten (nummering aanpassen). Check ook de Algemene brochure om overlap te voorkomen.

De brief moet zijn geschreven op VMBO-niveau, tenzij de doelgroep sterk afwijkt van de ‘gewone’ Nederlandse bevolking (kinderen onder de twaalf jaar, allochtonen, studenten HBO/WO). Zie voor schrijftips de Schrijfwijzer: www.ccmo.nl (zoek op ‘schrijfwijzer’).

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Dit model is vastgesteld door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), in samenwerking met de erkende medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) en het veld. Meer informatie over de (totstandkoming van deze) model informatiebrief en de Algemene brochure vindt u op de website van de CCMO: www.ccmo.nl (zoek op ‘informatiebrief’). De Algemene brochure kunt u (gratis) bestellen bij www.rijksoverheid.nl of via telefoonnummer 1400.

81

Voor vragen en/of opmerkingen kunt u terecht bij de CCMO: [email protected] . Titel van het onderzoek Inleiding Voorbeeldpassage Geachte heer/mevrouw, Wij vragen u vriendelijk om mee te doen aan een medisch-wetenschappelijk onderzoek (zie titel). U beslist zelf of u wilt meedoen. Voordat u de beslissing neemt, is het belangrijk om meer te weten over het onderzoek. Lees deze informatiebrief rustig door. Bespreek het met partner, vrienden of familie. Ook is er een onafhankelijke persoon, die veel weet van het onderzoek. Lees ook de Algemene brochure. Daar staat veel algemene informatie over medisch-wetenschappelijk onderzoek in. Hebt u na het lezen van de informatie nog vragen? Dan kunt u terecht bij de onderzoeker. Op bladzijde [X] vindt u zijn contactgegevens. Einde voorbeeldpassage

1. Wat is het doel van het onderzoek? 2. Welk(e) product/geneesmiddel/medisch hulpmiddel/behandeling/diagnostische test wordt onderzocht? <maak keuze in de tekst van kop> 3. Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd? 4. Wat wordt er van u verwacht?
82

Mogen vrouwelijke deelnemers tijdens het onderzoek zwanger worden? Is het noodzakelijk bij deze onderzoekspopulatie te vermelden dat gebruik van anticonceptie (welke wel/niet?) aangewezen is?> 5. Wat is meer of anders dan de reguliere behandeling(en) die u krijgt? (indien van toepassing) 6. Wat zijn de andere mogelijke behandelingen? (indien van toepassing) 7. Welke bijwerkingen kunt u verwachten? Voorbeeldpassage Dit onderzoek kan de volgende bijwerkingen hebben: Sommige bijwerkingen zijn zeldzaam. U leest daarover meer in bijlage [X]. Einde voorbeeldpassage Voorbeeldpassage (uitsluiting zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven) Bent u zwanger, of geeft u borstvoeding? Dan mag u niet aan dit onderzoek meedoen. Bent u in de vruchtbare leeftijd? Dan moet u voorkomen dat u tijdens het onderzoek zwanger wordt. Uw arts zal met u de meest geschikte voorbehoedmiddelen bespreken. Wordt u toch zwanger in de onderzoeksperiode? Neem direct contact op met de onderzoeker of uw arts. Het kan zijn dat dit onderzoek gevolgen heeft voor uw ongeboren kind. Einde voorbeeldpassage 8. Wat zijn mogelijke voor- en nadelen van deelname aan dit onderzoek? Voorbeeldpassage U heeft zelf geen voordeel van deelname aan dit onderzoek. Voor de toekomst kan het onderzoek wel nuttige gegevens opleveren. Bent u zelf patiënt? Gaat u er dan niet vanuit dat het middel nu al resultaat heeft. 83

Nadelen van deelname zijn … Einde voorbeeldpassage 9. Wat gebeurt er bij verzet van uw kind/degene die u vertegenwoordigt bij deelname aan het onderzoek? (indien van toepassing) Voorbeeldpassage Het kan zijn dat uw kind, of degene die u vertegenwoordigt, tijdens het onderzoek niet meewerkt. De onderzoeker moet dan het onderzoek direct stoppen. Einde voorbeeldpassage 10. Wat gebeurt er als u niet wenst deel te nemen aan dit onderzoek? Voorbeeldpassage (vrijwillige deelname) U beslist zelf of u meedoet aan het onderzoek. Deelname is vrijwillig. Als u besluit niet mee te doen, hoeft u verder niets te doen. U hoeft niets te tekenen. U hoeft ook niet te zeggen waarom u niet wilt meedoen. Als u patiënt bent, krijgt u gewoon de behandeling die u anders ook zou krijgen. Als u wel meedoet, kunt u zich altijd bedenken en toch stoppen. Ook tijdens het onderzoek. Einde voorbeeldpassage 11. Wat gebeurt er als het onderzoek is afgelopen? 12. Bent u verzekerd wanneer u aan het onderzoek meedoet? Voorbeeldpassage (verzekering) Voor iedereen die meedoet aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. De verzekering dekt schade als gevolg van het onderzoek. Dit geldt voor schade die naar boven komt tijdens het onderzoek, of binnen vier jaar na het einde van het onderzoek. In bijlage [X] vindt u de verzekerde bedragen, de uitzonderingen en de adresgegevens van de verzekeraar. Einde voorbeeldpassage

84

13. Wordt u geïnformeerd als er tussentijds voor u relevante informatie over de studie bekend wordt? Voorbeeldpassage Het onderzoek zal zo nauwkeurig mogelijk volgens plan verlopen. Maar de situatie kan veranderen. Bijvoorbeeld door de reactie van uw lichaam, of door nieuwe informatie. Als dat zo is, bespreken we dat direct met u. U beslist dan zelf of u met het onderzoek wilt stoppen of doorgaan. Als uw veiligheid of welbevinden in gevaar is, stoppen we direct met het onderzoek. Einde voorbeeldpassage 14. Wat gebeurt er met uw gegevens? Voorbeeldpassage Wij zijn verplicht uw gegevens 15 jaar te bewaren. Daarvoor geeft u toestemming als u meedoet aan dit onderzoek. Als u dat niet wilt, kunt u niet meedoen aan dit onderzoek. Einde voorbeeldpassage 15. Wordt uw huisarts en/of behandelend specialist geïnformeerd bij deelname? Voorbeeldpassage Wij laten uw huisarts schriftelijk weten dat u meedoet aan het onderzoek. Dit is voor uw eigen veiligheid. U moet hiervoor toestemming geven op het toestemmingsformulier. Als u geen toestemming geeft, kunt u niet meedoen aan het onderzoek. Einde voorbeeldpassage 16. Zijn er extra kosten/is er een vergoeding wanneer u besluit aan dit onderzoek mee te doen? 17. Welke medisch-ethische toetsingscommissie heeft dit onderzoek goedgekeurd? Voorbeeldpassage Toetsingscommissie [X] heeft dit onderzoek goedgekeurd. Meer informatie over de goedkeuring vindt u in de Algemene brochure. Einde voorbeeldpassage

85

18. Wilt u verder nog iets weten? Voorbeeldpassage (onafhankelijk deskundige) Wilt u graag een onafhankelijk advies over meedoen aan dit onderzoek? Dan kunt u terecht bij een onafhankelijk deskundige. Zijn of haar gegevens vindt u in [deze brief / de bijlage lokale informatie]. Einde voorbeeldpassage 19. Bijlagen Ondertekening toestemmingsformulier Voorbeeld toestemmingsformulier A (Voor volwassenen en minderjarige proefpersonen van 12 t/m 17 jaar**, die zelfstandig beslissingen kunnen nemen (wilsbekwaam zijn).) Titel van het onderzoek (indien nodig vereenvoudigde titel toevoegen, wel hetzelfde als in infobrief) ToetsingOnline nr en versienummer/datum Ik heb de informatiebrief voor de proefpersoon gelezen. Ik kon aanvullende vragen stellen. Mijn vragen zijn genoeg beantwoord. Ik had genoeg tijd om te beslissen of ik meedoe. Ik weet dat meedoen helemaal vrijwillig is. Ik weet dat ik op ieder moment kan beslissen om toch niet mee te doen. Daarvoor hoef ik geen reden te geven. Ik geef toestemming om mijn huisarts te vertellen dat ik meedoe aan dit onderzoek. (indien van toepassing)

86

Ik geef toestemming om de specialist(en) die mij behandelt te vertellen dat ik meedoe aan dit onderzoek. (indien van toepassing) Ik weet dat sommige mensen mijn gegevens kunnen zien. Die mensen staan vermeld in de Algemene brochure. Ik geef toestemming om mijn gegevens te gebruiken, voor de doelen die in de informatiebrief staan. Ik geef toestemming om mijn onderzoeksgegevens 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren. Ik geef wel/geen* toestemming om mijn lichaamsmateriaal 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren, zodat dit in de toekomst misschien gebruikt kan worden gebruikt voor onderzoek zoals beschreven in de informatiebrief. (indien van toepassing). Ik wil meedoen aan dit onderzoek. Naam proefpersoon: Handtekening: Datum : __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Ik verklaar hierbij dat ik deze proefpersoon volledig heb geïnformeerd over het genoemde onderzoek. Als er tijdens het onderzoek informatie bekend wordt die de toestemming van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden, dan breng ik hem/haar daarvan tijdig op de hoogte. Naam onderzoeker (of diens vertegenwoordiger): Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Aanvullende informatie is gegeven door (indien van toepassing): Naam: Functie: Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------* Doorhalen wat niet van toepassing is. ** Voor kinderen van 12 t/m 17 jaar, die zelfstandig beslissingen kunnen nemen (wilsbekwaam zijn), moeten de ouders/voogd ook formulier C ondertekenen.

Voorbeeld toestemmingsformulier B (Voor de wettelijk vertegenwoordiger/schriftelijk gemachtigde/echtgenoot/partner of levensgezel. Of wanneer deze ontbreken, de ouders van de betrokkene. Indien ook deze ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige kinderen of meerderjarige broers en zussen van de betrokkene.) Titel van het onderzoek (indien nodig vereenvoudigde titel toevoegen, echter idem als in infobrief) ToetsingOnline nr en versienummer/datum Ik ben gevraagd om toestemming te geven voor de volgende persoon, zodat hij meedoet aan dit medisch-wetenschappelijke onderzoek: 87

Naam proefpersoon: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik heb de informatiebrief voor de proefpersoon gelezen. Ik kon aanvullende vragen stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om te beslissen of deze persoon meedoet. Ik weet dat meedoen helemaal vrijwillig is. Ik weet dat ik op ieder moment kan beslissen dat deze persoon toch niet meedoet. Daarvoor hoef ik geen reden te geven. Ik geef toestemming om de huisarts van deze persoon te vertellen dat hij/zij meedoet aan dit onderzoek. (indien van toepassing) Ik geef toestemming om de specialist(en), die deze persoon behandelt, te vertellen dat hij/zij meedoet aan dit onderzoek. (indien van toepassing) Ik weet dat sommige mensen de gegevens van deze persoon kunnen zien. Die mensen staan vermeld in de Algemene brochure. Ik geef toestemming om de gegevens te gebruiken voor de doelen die in de informatiebrief staan. Ik geef toestemming om de onderzoeksgegevens van deze persoon 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren. Ik geef wel/geen* toestemming om het lichaamsmateriaal van deze persoon 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren, zodat dit in de toekomst misschien gebruikt kan worden voor onderzoek zoals beschreven in de informatiebrief. (indien van toepassing). Ik wil meedoen aan dit onderzoek. Naam wettelijk vertegenwoordiger: Relatie tot de proefpersoon: Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Ik verklaar hierbij dat ik deze persoon/personen volledig heb geïnformeerd over het genoemde onderzoek. Als er tijdens het onderzoek informatie bekend wordt die de toestemming van de wettelijk vertegenwoordiger zou kunnen beïnvloeden, dan breng ik hem/haar daarvan tijdig op de hoogte. Naam onderzoeker (of diens vertegenwoordiger): Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Aanvullende informatie is gegeven door (indien van toepassing): Naam: Functie: Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------* Doorhalen wat niet van toepassing is.

88

Voorbeeld toestemmingsformulier C (Voor beide ouders of voogd) Titel van het onderzoek (indien nodig vereenvoudigde titel toevoegen, echter idem als in infobrief) ToetsingOnline nr en versienummer/datum Ik ben gevraagd om toestemming te geven, zodat mijn kind meedoet aan dit medischwetenschappelijke onderzoek: Naam proefpersoon: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik heb de informatiebrief voor de proefpersoon gelezen. Ik kon aanvullende vragen stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om te beslissen of mijn kind meedoet. Ik weet dat meedoen helemaal vrijwillig is. Ik weet dat ik op ieder moment kan beslissen dat mijn kind toch niet meedoet. Daarvoor hoef ik geen reden te geven. Ik geef toestemming om de huisarts van mijn kind te vertellen dat hij/zij meedoet aan dit onderzoek. (indien van toepassing) Ik geef toestemming om de specialist(en), die mijn kind behandelt, te vertellen dat hij/zij meedoet aan dit onderzoek. (indien van toepassing) Ik weet dat sommige mensen de gegevens van mijn kind kunnen zien. Die mensen staan vermeld in de Algemene brochure. Ik geef toestemming om de gegevens te gebruiken voor de doelen die in de informatiebrief staan. Ik geef toestemming om de onderzoeksgegevens van mijn kind 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren. Ik geef wel/geen* toestemming om lichaamsmateriaal van mijn kind 15 jaar na afloop van dit onderzoek te bewaren, zodat dit in de toekomst misschien kan worden gebruikt voor onderzoek zoals beschreven in de informatiebrief. (indien van toepassing). Ik vind het goed dat mijn kind meedoet aan dit onderzoek. Naam ouder/voogd**: Handtekening: Datum: __ / __ / __ Naam ouder/voogd**: Handtekening: Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Ik verklaar hierbij dat ik bovengenoemde persoon/personen volledig heb geïnformeerd over het genoemde onderzoek. Als er tijdens het onderzoek informatie bekend wordt die de toestemming van de ouder of voogd zou kunnen beïnvloeden, dan breng ik hem/haar daarvan tijdig op de hoogte. Naam onderzoeker: Handtekening: Datum: __ / __ / __ 89

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Aanvullende informatie is gegeven door (indien van toepassing): Naam: Functie: Handtekening Datum: __ / __ / __ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------* Doorhalen wat niet van toepassing is. ** Wanneer het kind jonger dan 18 jaar is, ondertekenen de ouders die het gezag uitoefenen of de voogd dit formulier. Kinderen van 12 t/m 17 jaar die zelfstandig beslissingen kunnen nemen (wilsbekwaam zijn), moeten daarnaast formulier A ondertekenen.

90

Bijlage 4 Deze enquête is bedoeld voor ROW patiënten. U heeft via de hart- en vaatgroep of naar aanleiding van de nieuwsbrief aangegeven dat u mee wilt werken aan ons profielwerkstuk. Ons werkstuk richt zich vooral op de behandeling van ROW met Thalidomide (ook wel bekend onder de merknaam Softenon). Thalidomide lijkt te werken maar heeft wel behoorlijk wat bijwerkingen. Deze enquête hebben wij gemaakt omdat wij benieuwd zijn naar uw mening en uw ervaringen, zodat we dit in ons werkstuk kunnen verwerken. Alvast bedankt voor het invullen.

1. Wat is uw leeftijd? ………. jaar 2. Wat is uw geslacht? 0 Man 0 Vrouw 3. Zijn er in uw familie nog andere personen die ROW hebben? 0 Ja, mijn broer(s) en/of zus(sen) 0 Ja, één van mijn ouders 0 Ja, oom(s) en/of tante(s) 0 Ja, opa(s) of oma(s) 0 Ja, één of meer van mijn kinderen 0 Nee 4. Heeft u klachten gehad van bloedingen? Zo ja, waar heeft u als ROW-patiënt al eens een bloeding gehad? 0 Nee, ik heb geen bloedingen gehad 0 Neus 0 Huid 0 Nagels 0 Ogen 0 Gezicht en mond 0 Maag en darmen 0 Lever 0 Longen 0 Hersenen 0 Anders, namelijk 5. Hoeveel bloedneuzen heeft u gemiddeld per week? …...... 6. Hoe lang duren uw bloedneuzen gemiddeld in minuten …….. minuten 7. Hoe ernstig zijn uw bloedneuzen? 91

0 Matig 0 Gemiddeld 0 Ernstig 8. Welke behandeling(en) heeft u gehad? 0 Geen behandeling 0 Dichtbranden van teleangiëctastieën op de huid en nagels, ogen of mond 0 Zoutspoelingen 0 Inbrenging van zalfjes 0 Gelfoam® neustampons 0 Acetylcysteïne (Fluimucil®) 0 Sofradex® 0 Argon plasma 0 Een gemodificeerde Sauders-operatie 0 Sauders-operatie 0 Ross-operatie (een uitgebreide Sauders-operatie) 0 Embolisatie 0 Vervanging ziek neusslijmvlies door gezonde huid 0 Correctie van het neustussenschot of de neusschelp 0 Septumbutton bij perforatie van het neustussenschot 0 Septectomie (het weghalen van het hele neustussenschot) 0 Endonasale clipping 0 Bevacizumab (Avastin) 0 Plastabletten (vooral tegen lever-AVM) 0 Betablokkers (vooral tegen lever-AVM) 0 Vrouwelijke hormonen zoals de anticonceptiepil 0 Staaltabletten of –drank 0 Ijzerinjecties 0 anders, namelijk...... 9. Hielpen de behandelingen die u bij de vorige vraag heeft aangekruist? 0 Ja, heel goed en een aantal jaren 0 Ja, maar slechts een jaar 0 Ja, maar heel kort (enkele weken of maanden) daarna moest het weer herhaald worden 0 Nee 10. Hoeveel impact heeft ROW op uw leven? ( - - = geen impact, + + = heel veel impact) 0–0– 0 +/0+ 0++ 11. Wanneer voelt u zich weerhouden door ROW? 0 Op mijn werk/school 0 Bij dagelijkse bezigheden thuis 0 Tijdens het boodschappen doen of winkelen 0 Op verjaardagen en visites 0 Bij uitgaansgelegenheden (bioscoop, discotheken, restaurants, etc.)

92

0 Tijdens het sporten 0 Ik voel me nooit weerhouden door ROW 12. In welke situatie voelt u zich het meest opgelaten en wenst u geen ROW te hebben? …………. 13. Heeft u een depressie (gehad)? Zo ja, werd/wordt deze veroorzaakt door de invloed van ROW op uw leven? 0 Nee, ik heb geen depressie (gehad) 0 Ja, ik heb een depressie (gehad), maar deze had niets te maken met ROW 0 Ja, ik heb een depressie (gehad), deze had misschien te maken met ROW 0 Ja, ik heb een depressie (gehad) en deze had alles te doen met ROW 14. Hoe ziet u de toekomst? 0 Ik heb vertrouwen in de toekomst, ondanks mijn ziekte die mogelijk verergerd 0 Ik heb niet veel vertrouwen, onder andere doordat mijn ziekte mogelijk verergerd 0 Ik zie de toekomst somber in en zie geen positieve zaken 0 Ik heb het gevoel dat ik niets heb om naar uit te zien 0 Ik heb het geval dat de toekomst hopeloos is en dat er geen kans op verbetering is 15. Zijn er verder nog dingen die u kwijt wilt over ROW of over deze enquête? (anekdotes, voorbeelden, verhalen, opmerkingen etc.) ………………………………..

93

Bijlage 5

Beste lezers, Wij zijn 3 enthousiaste scholieren die zichzelf momenteel in het midden van hun examenjaar bevinden op de CSG Prins Maurits te Middelharnis. Ons profielwerkstuk dat wij dit jaar maken heeft als onderwerp ROW. Het einddoel van ons werkstuk is uit te zoeken welk proces precies wordt doorlopen bij het ontwikkelen van het medicijn Softenon. Bent u een ROW-patiënt die geen gebruik heeft gemaakt van Softenon en zou u ons willen helpen door in de toekomst een korte digitale enquête in te vullen? Stuur dan een mailtje naar onderstaand e-mailadres zodat wij te zijner tijd contact met u kunnen opnemen. De enquête zal anoniem worden ingevuld en de resultaten zullen uitsluitend gebruikt worden voor ons profielwerkstuk. Bij voorbaat dank! Margré Kooman Daniëlle Barendregt Lucia Mijs Indien u bereid bent om ons te willen helpen, kunt u een mailtje sturen naar het volgende emailadres: [email protected].

94

95