Capriolen
Schimmels en Allergie
Oktober 2000
Capriolen is een uitgave van Pharmacia & Upjohn BV, Diagnostics. Het verschijnt een aantal keer per jaar en heeft als doelstelling specifieke onderwerpen te behandelen die van belang zijn bij allergie en allergie diagnostiek in het bijzonder. Pharmacia Diagnostics AB is marktleider in in vitro allergie diagnostiek. Met behulp van het Pharmacia CAP System/UniCAP kunnen ca. 500 specifieke allergenen (inclusief 150 voedselallergenen) bepaald worden. De tekst van deze uitgave is geschreven door: Dr. H.F. Kauffman Laboratorium voor Allergologie Academisch Ziekenhuis Groningen
Inleiding chimmels komen overal voor. Buitenshuis zijn de schimmelsporen ruimschoots vertegenwoordigd, maar ook binnenshuis kunnen ze in groten getale voorkomen, vooral in vochtige ruimten. Net als pollen- en huisstofmijtallergenen behoren schimmelallergenen tot de factoren die verantwoordelijk kunnen zijn voor manifestaties van respiratoire allergie (rinitis, allergisch astma). Nieuwe inzichten in de rol van schimmels op jongere leeftijd, vooral in relatie tot astma, doet de belangstelling voor schimmels en sensibilisatie toenemen.
S
De opzet van deze Capriolen is om de lezer een beter inzicht te geven in de relatie tussen schimmels en allergie. Hierbij komen verschillende zaken aan bod, zoals het voorkomen van schimmels, de expositie aan schimmels, leeftijdsafhankelijke sensibilisatie voor schimmels, schimmels als oorzaak van allergische verschijnselen, diagnostiek van schimmelallergie en preventie. Pharmacia BV
1
1. Historie e eerste studie naar allergie voor schimmels was het onderzoek van Blackley in 1873 naar de oorzaak van astma. Hierbij toonde Blackley aan dat een extract van Penicillium glaucum, dat door hemzelf werd geïnhaleerd, een aanval van “bronchial catarr” veroorzaakte. Het onderzoek naar schimmels in relatie tot luchtwegklachten begon in Nederland bij Storm van Leeuwen in 1925. Hij deed onderzoek naar de “klima-faktoren” in de lucht waarbij veel sporen van Penicillium en Cladosporium, via een open Petrischaal cultuur, werden waargenomen. Binnenshuis werd vooral veel Aspergillus aangetroffen, vooral in bedden met kapokmatrassen; een erfenis van onze koloniale periode. Door Storm van Leeuwen werd aangetoond dat extracten van deze schimmels “astmatogene substanzen” bevatten. Bij huidteststudies werd in 43% van de gevallen sensibilisatie gevonden voor Aspergillus fumigatus. Ten Cate en Orie (1953) vervolgden het schimmelonderzoek, ook met de open Petrischaal methode, en vonden overwegend Cladosporium (70%) gevolgd door Penicillium, Botrytis, Aspergillus en relatief lage hoeveelheden Alternaria (0.5%). In patiënten met astma vonden zij vaak sensibilisatie voor de genoemde schimmels met behulp van huidtests, die een extract bevatten van een mengsel van deze schimmels. Ook inhalatie met een mengsel van schimmelextracten liet vaak (25%) vroege en late obstructieve reacties zien bij patiënten met astma en een positieve huidtest tegen schimmels.
Van der Werff verrichtte in 1958 een grote aerobiologische studie naar schimmels. In de jaren tachtig werd dit onderzoek op twee plaatsen in Nederland voorgezet. In Groningen werd door Beaumont aerobiologisch onderzoek verricht met de Anderson sampler. Tevens werd de sensibilisatie van patiënten met luchtwegklachten onderzocht (huidteststudies). In Leiden werd door Spieksma gedurende een periode van meerdere jaren aerobiologisch onderzoek verricht met de Hirst trap. Hierdoor werd een goed inzicht verkregen over het voorkomen van schimmelsporen in Nederland over een lange periode (>10 jaar). Het voordeel van de Anderson sampler is dat hiermee onderscheid kan worden gemaakt tussen Penicillium en Aspergillus, hetgeen relaties tussen klinische studies naar aspergillose en het voorkomen van sporen van Aspergillus, mogelijk maakt. De Hirst methode maakt geen onderscheid tussen Penicillium en Aspergillus sporen, maar tellingen zijn eenvoudiger te verrichten, hetgeen lange termijn studies makkelijker maakt. Een laatste opmerking bij deze inleiding kan gemaakt worden over de vroege waarneming dat sporen van paddestoelen, vooral Coprinus en Sporobolomyces, in belangrijke mate sensibilisatie (huidtest) kunnen veroorzaken (Herxheimer, Engeland 1966). Aandacht voor de sporen van paddestoelen neemt weer toe. De relatie tussen schimmels en astma staat de laatste jaren weer in de belangstelling. De reden hiervan is de waarneming dat de sensibilisatie voor schimmels leeftijdsafhankelijk blijkt te zijn, waarbij vooral de hoge mate van sensibilisatie op jonge leeftijd opvalt. Tevens wordt er bij verschillende klinische studies een relatie gevonden tussen de ernst van astma (zelfs ademstilstand op jonge leeftijd) en de sensibilisatie voor schimmels, in het bijzonder voor Alternaria.
D
2
2. Indeling van de schimmels chimmels behoren tot het rijk van de Myceteae, dat wordt onderverdeeld in de volgende drie divisies:
Bij de Fungi imperfecti vindt sporevorming (conidia) plaats op enkelvoudige of geaggregeerde hyphae, de conidiophoor (figuur 1).
S
I Gymnomycota II Mastigomycota III Amastigomycota.
Figuur 1. Aspergillus, conidiophoor
De divisie Amastigomycota wordt onderverdeeld in de volgende subdivisies: 1. Zygomycotina 2. Ascomycotina 3. Basidiomycotina 4. Deuteromycotina ofwel Fungi imperfecti De Zygomyceten, Ascomyceten en Basidiomyceten kennen geslachtelijke vormen van voortplanting, terwijl dit voor de Deuteromyceten veelal niet bekend is (vandaar de indeling in de Fungi imperfecti). De Ascomyceten en Basidiomyceten zijn ook bekend als goed eetbare soorten. De Ascomyceten zijn volgens de kenners het lekkerst (morieltjes, kluifjeszwammen, truffels). Van de Basidiomyceten worden de oesterzwam (Pleurotus) en de champignon (Agaricus) het meest in de keuken gebruikt. De kennis over het belang van schimmels voor de ontwikkeling van allergische verschijnselen is nog steeds erg onvolledig. Voor allergische verschijnselen van de luchtwegen blijken twee subdivisies, te weten Basidiomyceten en Deuteromycotina (Fungi imperfecti), de belangrijkste genera te bevatten waarvoor allergische verschijnselen kunnen worden aangetoond. Dit betekent niet dat we alle belangrijke allergieën voor schimmels reeds kennen. Zoals zal blijken is sensibilisatie niet alleen afhankelijk van het aantal sporen dat geïnhaleerd wordt, maar ook van de specifieke eigenschappen van de schimmel zelf. Nieuwe verrassingen zijn nog steeds mogelijk. Sensibilisatie voor de genoemde schimmels treedt op door inademing van de sporen die gevormd worden op meer of minder gespecialiseerde vruchtlichamen. Bij de Basidiomyceten, de paddestoelen, worden de sporen gevormd op zogenaamde Basidia waarbij miljoenen sporen vrij kunnen komen. Bij de Ascomyceten vindt sporevorming plaats of op het buitenoppervlak (bij morieltjes en kluifjeszwammen) of juist in specifieke holtes (bij truffels, Choiromyces). De sporen worden gevormd in zogenaamde Asci (zakjes), die na rijping de sporen met grote kracht weg kunnen schieten.
a. steel - b. zakje - c. metula - d. spore drager - e. spore
De genera die van belang zijn voor allergische manifestaties zijn o.a. Cladosporium, Alternaria, Botrytis, Fusarium, Penicillium, Aspergillus, Helminthosporium, Phoma, Rhizopus, Epicoccum en Mucor (figuur 2a-d). Figuur 2. Vier schimmelsporentypen
A
B
C
D
A Cladosporium - B Alternaria - C Botrytis - D Epicoccum
3
3. Kwantificering van schimmelsporen e methoden voor het meten van het aantal schimmelsporen zijn in te delen in:
fieke vraagstellingen (zie studies van Beaumont naar aspergillose). Bovendien heeft deze methode als beperkende factor dat alleen de levensvatbare sporen geteld kunnen worden. Dode sporen worden dus niet geteld, in tegenstelling tot de Hirst-Burkard methode.
D
1. Gravimetrische methode 2. Volumetrische methode 3. Chemisch- resp. immunologische methode
3.3 Chemisch- en immunologische methode
Hieronder volgt een korte beschrijving van elk van de methoden.
De chemisch en immunologische methoden maken gebruik van specifieke chemische of immunologische eigenschappen van schimmels. De procedures zijn ontwikkeld om bijvoorbeeld de contaminatie van voeding met schimmels te kunnen meten. Thans worden deze procedures ook toegepast om schimmels te kunnen meten in stof of luchtmonsters (J. Douwes, 1999). Nadeel van de chemisch methoden is dat deze vaak minder specifiek zijn voor schimmels en vaak niet van toepassing zijn op (sub)divisie niveau. Veelbelovend zijn de immunologische methoden, die specifiek kunnen worden ingezet tot op familie- of zelfs genusniveau. Bijvoorbeeld de bepaling van de extracellulaire polysacchariden (EPS) voor beperkte groepen schimmels (EPS voor Aspergillus en Penicillium) zouden van grotere betekenis kunnen zijn. Met deze methode kan men luchtmonsters herhaaldelijk en op grote schaal (aantallen) meten in epidemiologische studies. De genoemde methoden worden veelal toegepast op luchtmonsters, maar worden ook binnenshuis toegepast bij studies naar schimmels in stofmonsters van woningen (Verhoef). Huidig onderzoek toont aan dat de hoeveelheid schimmelsporen die ingeademd worden soms vele malen groter kunnen zijn dan het aantal gras- en boompollen bij elkaar! Niettemin blijkt de sensibilisatie voor een aantal bekende schimmels lager te zijn dan op het aantal sporen verwacht mag worden.
3.1 Gravimetrische methode De meest eenvoudige methode is de gravimetrische methode. Hierbij dalen sporen vanuit de lucht neer op een oppervlak dat met een adhesieve stof is bedekt. Het aantal sporen kan vervolgens microscopisch geteld worden. Er wordt echter weinig informatie verkregen over het werkelijke aantal sporen per m3 en over de verschillende species. Bij de open Petrischaal methode wordt ook weinig informatie verkregen over het aantal sporen in de lucht, maar kan er beter op species gedifferentieerd worden. Deze methode werd als eerste in Nederland toegepast, zoals in hoofdstuk 1 is aangegeven. Als eenvoudige screening wordt deze methode nog wel toegepast.
3.2 Volumetrische methode Beter is een methode, zoals de Hirst-Burkard methode, waarbij meer kwantitatieve informatie verkregen kan worden. Hierbij wordt een bekende hoeveelheid lucht aangezogen, die via een nauwe spleet met hoge snelheid op een bewegende plakkerige strip wordt gericht. De sporen zullen door hun gewicht op de strip gedeponeerd worden, waarna microscopisch onderzocht kan worden hoeveel sporen er per m3 lucht aanwezig zijn en welke species morfologisch getypeerd kunnen worden. Dit is een eenvoudige en vaak toegepaste methode, die in Nederland ook wordt gebruikt om gras- en boompollentellingen te doen (o.a. in Leiden en Helmond). Daarnaast is ook de Anderson sampler te gebruiken. Deze kweekmethode maakt gebruik van een apparaat waarin op verschillende hoogten Petrischalen zijn aangebracht. Lucht wordt van boven aangezogen en omdat de poriëngrootte in het apparaat van boven naar beneden steeds kleiner wordt, worden er naar onder toe steeds kleinere deeltjes op de lager gelegen Petrischalen ingevangen. Vervolgens worden de Petrischalen in een broedstoof op kweek gezet, zodat na enige tijd het aantal kolonies onder de microscoop kan worden geteld. Na sporenvorming op de vruchtlichamen is het tevens mogelijk de diverse species te determineren. Met deze methode verkrijgt men dus enerzijds kwantitatieve informatie per m3 lucht en anderzijds informatie op species niveau (bijvoorbeeld Aspergillus en Penicillium). Aangezien deze methode veel tijd vergt, wordt deze slechts toegepast voor speci4
4. Sensibilisatie voor schimmels ensibilisatie voor schimmels kan plaatsvinden doordat de meeste sporen tussen de 3 en 10 µm groot zijn en dus gemakkelijk geïnhaleerd kunnen worden en diep in de luchtwegen kunnen doordringen. Sensibilisatie voor schimmelsporen komt het meest voor bij schimmels die vooral buitenshuis aanwezig zijn (Cladosporium en Alternaria). Sensibilisatie voor de zogenaamde in-huis schimmels (Aspergillus en Penicillium) komt minder vaak voor, hoewel dit sterk bepaald kan zijn door de hoeveelheid sporen die in bepaalde vochtige woningen aanwezig zijn. Ook de inademing van dood schimmelmateriaal uit het mycelium is een mogelijke oorzaak van sensibilisatie, maar hierover ontbreken feitelijke gegevens. De mate van sensibilisatie tegen deze schimmels is uiteraard afhankelijk van de expositie.
verschillende sporen in de buitenlucht gedurende vele jaren constant is. Samen met overeenkomstige gegevens uit Groningen (Beaumont 1984) blijkt dan een duidelijk beeld te ontstaan van het aantal schimmelsporen waaraan de Nederlander is blootgesteld. Een overzicht van de belangrijkste sporen, zoals afkomstig van Beaumont, laat zien dat Cladosporium zonder uitzondering het meeste voorkomt en in belangrijke mate de hoeveelheid schimmelsporen, die wij inhaleren, bepaalt (Tabel 1).
S
1. Cladosporium 2. Botrytis 3. Gisten 4. Penicillium 5. Basidiomycetes 6. Aspergillus 7. Alternaria
4.1 Type 1 en type 4 reactie Deze bespreking beperkt zich tot die sensibilisaties, die aanleiding kunnen geven tot Type 1 allergische verschijnselen gebaseerd op IgE geïnduceerde vroege- en/of late allergische reacties in de luchtwegen zoals astma, rhinitis en mogelijk eczeem. Niet besproken wordt de Type 4 allergische reactie, die voornamelijk afhankelijk is van zeer hoge exposities en van depositie van de sporen diep in de luchtwegen. Dit type reactie kan aanleiding geven tot de zogenaamde extrinsieke allergische alveolitis, ofwel de organische stofziekte (organic dust disease). Door toepassing van het anaëroob opbergen van gras en hooi onder plastic, (uitgevonden in Wageningen), behoort dit type extrinsieke allergische luchtwegziekte (zoals de “boerenlong” door o.a. Micropolyspora polyspora) in Nederland tot de uitzonderingen.
74,3%
8. Epicoccum 9. Rhizopus 10. Mucor 11. Beauveria 12. Fusarium 13. Paecilomyces 14. Trichoderma 15. Oïdiodendron 16. Scopulariopsis 17. Ulociadium 18. Aureobasidium 19. Streptomyces 20. Stemphylium 21. Phoma
0,9%
22. Mycelia Sterilia 23. Onbekende kolonies
24,8%
4.2 Expositie aan schimmels Op verschillende plaatsen in de wereld worden grote verschillen in expositie aan schimmelsporen waargenomen. De expositie is afhankelijk van lokale omstandigheden zoals temperatuur, vochtigheid, seizoen, agrarische omstandigheden (aard van de cultuurgewassen in de omgeving), piekexposities (veel schimmels hebben een dag-nacht ritme in vrijmaking van sporen) en andere variabelen. Zo blijkt expositie aan Alternaria in een droog woestijnklimaat zoals in Texas of Australië, een hoge mate van sensibilisatie op jonge leeftijd te geven voor Alternaria, terwijl sensibilisatie voor huisstofmijt in die omgeving nagenoeg afwezig is. We zullen daarom voornamelijk de blootstelling (en de hiermee samenhangende sensibilisatie) aan schimmelsporen in Europa en Nederland bespreken, omdat dit meer vergelijkbare resultaten laat zien. Uit een 10 jaar durend onderzoek in Leiden (Nikkels 1996) blijkt dat ondanks variaties in de absolute hoeveelheid sporen per jaar, de onderlinge verhouding van
Tabel 1. Rangvolgorde van atmosferische schimmelgeslachten zoals verzameld/gemeten in de lucht van Noord-Oost Nederland (Beaumont et al.)
5
Het is van belang om een aantal opmerkingen te maken over de tabel. Op beide plaatsen (Groningen, Leiden) is het aantal sporen van Alternaria veel lager dan het aantal sporen van Cladosporium (vaak slechts 2-5% t.o.v. Cladosporium). Daarnaast staan de sporen van Basidiomyceten (paddestoelen) op de vijfde plaats in de lijst (dus veelvoorkomend), terwijl in Nederland geen onderzoek naar sensibilisatie gedaan is. Tenslotte is een kwart van de sporen niet te determineren, hetgeen betekent dat een belangrijk deel van deze “onbekende sporen” een rol kan spelen bij schimmel-geïnduceerde allergische ziekten, zonder dat wij dit kunnen bepalen.
schimmels, behoort Nederland tot een van de weinige landen waar goede informatie bekend is over zowel expositie (weliswaar buitenshuis!) als sensibilisatie.
4.3 Prevalentie en leeftijdsafhankelijke sensibilisatie Reeds uit het onderzoek van Beaumont is gebleken dat er een discrepantie bestaat tussen het aantal schimmels dat gevonden wordt in de buitenlucht en het aantal gesensibiliseerde personen zoals gevonden met de huidtest. De prevalentie van allergie voor schimmels is vrij laag (2-5%) in een groep van volwassen personen. In een later onderzoek in Groningen blijkt dat de sensibilisatie sterk afhankelijk is van de leeftijd en duidelijk meer voorkomt in de jongere leeftijdsgroep (16-19 jaar). Figuur 4 laat dit zien voor de vijf belangrijkste schimmels.
Uit Europees onderzoek blijkt dat deze onderlinge verhouding tussen de schimmelsporen ook elders in Europa gevonden wordt, met Cladosporium altijd in de hoogste aantallen. Figuur 3 laat een overzicht van deze aantallen zien zoals dit door Spieksma werd samengesteld.
Figuur 4. Positieve huidgevoeligheid voor schimmelextracten in een groep poliklinische patiënten met astmatische klachten, als functie van de leeftijd. Op de Y-as: het percentage positieve huidtests voor de individuele schimmel-extracten. Op de X-as: leeftijdsgroepen.
Interessant hierbij is dat de sensibilisatie voor Alternaria ongeveer gelijk is aan die van Cladosporium. Prevalentie van sensibilisatie op nog jongere leeftijd is recent onderzocht in samenwerking met de afdeling Kinderlongziekten van het AZG te Groningen (G. Nolles, et al.) door middel van specifiek IgE metingen tegen de verschillende schimmels in groepen van kinderen tussen de 0 en 15 jaar (Tabel 2). Hieruit blijkt dat de hoogste prevalentie voor IgE antilichamen tegen schimmels wordt gevonden tussen 5 en 10 jaar, met een prevalentie voor Alternaria en Cladosporium in dezelfde orde (36%).*
Figuur 3. Europese schimmelsporenkalender voor een selectie van tien microscopische identificeerbare typen. Bron: Dr. F.Th.M. Spieksma
Tevens laat deze figuur zien dat expositie aan sporen seizoensafhankelijk is. Overeenkomstige toename voor Cladosporium, Alternaria en Botrytis gedurende de zomermaanden, wordt ook in Nederland waargenomen (Beaumont, Spieksma). Aspergillus vertoont hogere aantallen (binnenshuis) gedurende de winter (Beaumont). Door de studies uit het verleden en de meer recente studies in Groningen naar de prevalentie van sensibilisatie voor
* Bij nadere analyse blijkt het maximum van sensibilisatie voor schimmels tussen 7 en 8 jaar te liggen met een maximale prevalentie (probability score) van 36% voor Alternaria en Cladosporium.
6
Schimmels
0-<5jr
5-<10jr
10-<15jr
Alternaria plus Cladosporium
15
34
28
Penicillium plus Aspergillus
12
20
24
Alle schimmels
16
36.4
4.4 Factoren in de luchtwegen die sensibilisatie tegengaan: de zgn. ‘Innate’ ofwel ‘van nature aanwezige’ bescherming Factoren die sensibilisatie kunnen verhinderen, komen voort uit de ‘Innate’ (reeds aanwezige) bescherming die de luchtwegen hebben tegen vreemde deeltjes in het algemeen. Deze evolutionair oudste verdediging is uit een aantal vaste barrières opgebouwd. Deze barrières zijn gericht tegen groepen micro-organismen. In tegenstelling tot het immuunsysteem kan het ‘Innate’ systeem zich niet aan individuele organismen aanpassen. Een overzicht van deze factoren wordt in figuur 5 weergegeven.
28
Tabel 2. Prevalentie (%) van positieve specifiek IgE tests tegen schimmels op de polikliniek kinder-longziekten in het AZG (n = 132), gemeten met het Pharmacia CAP System. Bron: G. Nolles et al., manuscript submitted
Mucuslaag De eerste barrière is de mucuslaag; hierop worden deeltjes neergeslagen. Vervolgens worden deze deeltjes door trilhaarbewegingen naar de keelholte getransporteerd en daar verwijderd. De snelheid van dit transport, voor de grotere luchtwegen is dit 4-8 uur, bepaalt hoe lang een spore de gelegenheid krijgt zijn allergenen vrij te maken. Als binnen dit tijdsbestek geen allergenen zijn vrijgemaakt, dan wordt de spore verwijderd zonder dat sensibilisatie zal plaatsvinden.
De resultaten laten tot zover drie belangrijke zaken zien die van belang zijn bij sensibilisatie voor schimmels: 1. sensibilisatie voor schimmels is afhankelijk van de leeftijd en komt vooral voor op jongere leeftijd 2. sensibilisatie is niet alleen afhankelijk van het aantal sporen dat geïnhaleerd wordt, maar ook van de specifieke eigenschappen van een schimmel om te kunnen sensibiliseren 3. sensibilisatie voor schimmels is sterk afhankelijk van de plaats en van de vochtigheid in de woonomgeving of op de werkplek.
Enzymen Vervolgens zijn er in het mucus verschillende enzymen en cationische eiwitten van epitheelcellen aanwezig, die sporen van schimmels (en bacteriën) direct kunnen doden (lysozyme, anti-leukoprotease, defensines, etc). Opsonisatie en intracellulair doden na fagocytose Een derde verdedigingsmechanisme is het opsoniseren van schimmelsporen met eiwitten zoals Surfactant, secre-
Zuivering transport systeem
Anti-schimmel eiwitten Lysozym ALP/SLPI
• trilhaar beweging
TAP Lactoferrine
• mucine
Fagocyterende cellen alveolaire macrofaag monocyt neutrofielen
Opsonisatie Sp-A Sp-D MBP
fagocytose
Complement
zuurstof radicalen NO defensines
doden
sIgA schimmel sporen
IL1β, TNFα
proteases
- mucus laag - epitheel cel laag - basale membraan
Figuur 5. Verdedigingsstrategiën van de luchtweg...... het ‘innate’ verdedigingssysteem
7
toïr IgA en complement-eiwitten. Deze eiwitten dienen om hulp te bieden aan fagocyterende cellen zoals alveolaire macrofagen en neutrofiele cellen, die de sporen na opname doden. Dit alles leidt tot een zeer effectieve verwijdering van lichaamsvreemde deeltjes, zoals schimmelsporen, en waarbij de specifieke (adaptieve) immuunafweer niet of nauwelijks geactiveerd wordt.
betekent dat het verwijderen van de spore een langere transporttijd naar buiten met zich meebrengt (zoals Penicillium en Aspergillus met sporen van 3-5m). Uitscheiding van biologisch actieve stoffen Sommige schimmels, zoals Aspergillus fumigatus, blijken biologisch actieve stoffen uit te scheiden, die de transportsnelheid naar buiten verminderen door de trilhaarbewegingen te remmen. Door het langere verblijf in de luchtwegen neemt de kans op sensibilisatie toe. Ook kunnen sporen van Aspergillus zich aan epitheel- of longmatrix-eiwitten hechten, waardoor het verblijf verlengd wordt.
4.5 Factoren die bijdragen tot een verhoogde sensibilisatie Een aantal factoren is van belang om sensibilisatie te laten plaatsvinden.
Eiwitsplitsende enzymen Het is reeds lang bekend dat verschillende schimmels veel eiwitsplitsende enzymen (proteasen) kunnen vrijmaken, vaak in grotere hoeveelheden dan bij de huisstofmijt of bij pollen gebeurt. De gevolgen van de aanwezigheid van proteolytische enzymen staan thans volop in de belangstelling. Het is gebleken dat proteasen uit huisstofmijten en proteasen die gebruikt worden in de voedingsindustrie, een rol spelen bij sensibilisatie en bij het ontstaan van astma.
De snelheid van allergeenrelease De snelheid van vrijmaking van laagmoleculaire allergenen, zoals bij gras- en boompollen, huisstofmijten, is van belang voor sensibilisatie. Het is bekend dat uit gras- en boompollen en de huisstofmijt de allergen en binnen 1 tot 10 minuten in belangrijke mate kunnen vrijkomen. Bij schimmels is dit weinig bestudeerd. Alternaria blijkt snel te kunnen kiemen en snel allergenen uit zijn sporen te kunnen vrijmaken, maar dan betreft dit toch meerdere uren; Aspergillus sporen maken weinig tot geen allergenen vrij in 24 uur. Dit kan voor een deel verklaren waarom de sensibilisatie laag is in vergelijking met de grote hoeveelheid sporen die een ieder inhaleert.
Recent onderzoek in Groningen (Kauffman 2000) laat zien dat proteasen van schimmels de barrière van epitheelcellen in vitro kunnen doorbreken en de epitheelcellen kunnen activeren tot cytokine-productie. Schade aan de epitheelbarrière en activering van de cytokine-productie kunnen mogelijk een belangrijke rol spelen bij de sensibilisatie voor schimmels.
De grootte van de spore De grootte van de spore is van belang want hoe kleiner de spore hoe dieper de depositie zal plaatsvinden. Dit geïnhaleerde sporen
doden
fagocytose
2 1 allergenen
proteases
- mucus laag
ECMP, plasma eiwitten
- epitheel cel laag - basale membraan
antigenen
TH
Monocyt Macrofaag
TH
IFN γ
1
0
DTH, IgG 1-3, IgA
MHC CI II IL-4
APC
TH
IL-13
2
IgE, IgG4
IL-2 IL-5
Figuur 6. Verdediging van de luchtwegen tegen A fumigatus-inductie van despecifieke immuunrespons.
8
Eosinofielen
Overleving na fagocytose Een specifiek geval is het vermogen van sommige meer pathogene schimmels om na fagocytose in de macrofagen te overleven en deze zelfs te doden. Dit is een typische eigenschap van Aspergillus sporen en speelt een belangrijke rol bij het pathogeen zijn van deze schimmel.
aanleiding tot een zgn. Th2-type immuunreactie waarbij Interleukine 4 (IL-4) en Interleukine-5 (IL-5) worden vrijgemaakt. IL-4 is de factor waardoor B-cellen worden aangezet tot IgE antilichaam productie tegen de allergenen (figuur 6). Na binding van het IgE aan mestcellen (en basofiele cellen) zullen deze cellen gaan degranuleren na herhaald contact met het allergeen. De degranulatieproducten zoals histamine en leukotrienen veroorzaken de bronchus obstructie. IL-5 speelt een belangrijke rol bij de aanmaak van eosinofiele cellen uit beenmerg en de rekrutering naar weefsels (o.a. het longweefsel).
De sensibilisatiefase Na passage van de epitheellaag komt het allergeen via antigeenpresenterende cellen in aanraking met het immuunafweer systeem. In allergische personen geeft
5. Schimmels als oorzaak van allergische verschijnselen 5.1 Astma en rhinitis
Alternaria geassocieerd te zijn met ademstilstand (Respiratory Arrest) bij kinderen van 4 jaar (Tariq) en blijkt het een risicofactor te zijn voor levensbedreigend astma (Black). Het ziet er naar uit dat de jongste onderzoeksresultaten een impuls zullen geven aan meer uitgebreid onderzoek naar het belang van sensibilisatie voor schimmels, waarbij de aandacht vooral zal uitgaan naar de patiënt met astma en/of rinitis op jongere leeftijd.
llergenen van schimmels blijken de oorzaak te kunnen zijn van zowel hogere (rhinitis) als lagere luchtwegklachten (astma). Zoals eerder reeds aangegeven werd het eerste experiment (inhalatie van Penicillium) door Blackley verricht. Dit leidde tot een astmatische reactie. Pepys beschreef als eerste de vroege en late obstructieve reactie na inhalatie van Aspergillus fumigatus extract. Soortgelijke vroege en late obstructieve reacties zijn ook beschreven voor Alternaria, Cladosporium, Basidiomyceten en enkele andere schimmels. Hiermee wordt duidelijk dat deze schimmels obstructieve reacties (schimmel geïnduceerd astma) kunnen veroorzaken. Aangezien deze reacties vrijwel zonder uitzondering worden waargenomen in patiënten met sensibilisatie voor meerdere allergenen, is het moeilijk aan te geven wat de feitelijke bijdrage is van de sensibilisatie voor schimmels bij het optreden van obstructieve reacties in de woonomgeving. Het onderzoek naar schimmels als oorzaak van rinitis is minder goed uitgezocht. Een studie naar schimmelallergie bij patiënten met rinitis vinden we bij het onderzoek van Crobach 1995, waarbij de prevalentie van IgE tegen schimmels in 19 huisartspraktijken werd onderzocht. Hierbij werd uit een groep patiënten met chronische rinitisklachten (leeftijd 12 jaar en ouder) die patiënten geselecteerd die positief waren voor Phadiatop (inhalatiescreening, 164/361). Van deze patiënten bleek 7% (11/164) positief voor IgE tegen het schimmelmengsel mx1 (Alternaria, Cladosporium, Penicillium en Aspergillus). De aangetoonde sensibilisatie bij deze patiënten is niet vervolgd met een provocatietest.
A
5.2 Aspergillus: een hoofstuk apart Behalve dat Aspergillus, zoals andere schimmels, allergisch astma of rhinitis kan veroorzaken, is deze schimmel meer berucht door zijn pathogene eigenschappen. Aspergillus kan zich hechten aan het epitheel van de luchtwegen en kan daar ter plekke gaan groeien. Zonder op de achtergrond hiervan in te gaan is het resultaat dat er een zeer grote hoeveelheid antigeen aan het immuunsysteem wordt aangeboden. Bij patiënten met allergie kan dit leiden tot allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA). Dit ziektebeeld wordt gekenmerkt door langdurige perioden met ernstige bronchusobstructieve reacties. Diagnostische kenmerken van dit ziektebeeld zijn: hoge aantallen eosinofiele cellen in het bloed, extreem hoge waarden voor zowel totaal IgE als specifiek IgE tegen A. fumigatus. Ook de IgG en IgA waarden tegen A. fumigatus zijn sterk verhoogd. Na een periode van exacerbatie van de ziekte kunnen het totaal IgE en de IgG naar veel lagere waarden terugkeren (incidenteel zelfs normaal worden). Kenmerkend is het regelmatig terugkeren van exacerbaties. Dit is mogelijk een gevolg van de aanwezigheid van beschadigde plekken in de luchtwegen (bronchiëctasiën), die kenmerkend zijn voor dit ziektebeeld en waar Aspergillus opnieuw kan gaan groeien. Dit kan uiteindelijk resulteren in een ernstige chronische en moeilijk behandelbare vorm van ABPA. Alert reageren van klinische zijde en snel behandelen met corticosteroiden (al dan niet gecombineerd met anti-schimmel therapie) is een vaak toegepaste therapie in een poging om verdere schade te voorkomen.
Van belang is om op te merken dat recent onderzoek bij kinderen in Tucson (Martinez) aantoont dat het optreden van sensibilisatie voor Alternaria op jonge leeftijd voorspellend is voor de manifestatie van astma op latere leeftijd. Ook is in een studie in 1999 aangetoond dat het optreden van sensibilisatie voor Alternaria gerelateerd is aan astma. Tevens blijkt sensibilisatie voor 9
6. Diagnostiek van schimmelallergie e diagnostiek van allergie voor schimmels is niet eenvoudig. Bij de anamnese zijn op basis van de klachten weinig specifieke kenmerken voor schimmelallergie aan te geven. Wel kan men bij verdenking op schimmelallergie specifieke vragen stellen over de woonomgeving (vochtigheid, waarneembare schimmelplekken) respectievelijk de arbeidsomstandigheden (boerderij, kwekerij, kas in de tuin of aan het huis, etc). Verdere diagnostiek d.m.v. huidtests en serumtests leveren aanvullende informatie, maar zijn niet bewijsvoerend.
reacties op te roepen. Rigide standaardisatie van extracten is dan ook noodzakelijk, waarbij een optimale samenstelling in de praktijk vaak niet haalbaar is. Reproduceerbaarheid en goede kwaliteit op basis van specifiek IgE bindend vermogen en een positieve huidtest, zijn sleutelbegrippen.
D
6.2 In vitro test Het meten van specifiek IgE tegen schimmels (RAST) via een in vitro test is een andere mogelijkheid. Bij screenen op inhalatie-allergenen (zoals bij de Phadiatop) wordt er ook op schimmelextracten gescreend. Bij een positieve Phadiatop wordt er in de uitsplitsing gekeken naar het schimmelmengsel mx1 (Alternaria, Cladosporium, Penicillium, Aspergillus). Als het schimmelmengsel een positieve uitslag geeft, kan men vervolgens testen op aanwezigheid van IgE antilichamen tegen het verdachte species. Overigens zit Aspergillus niet op de Phadiatop, dus bij verdenking op een sensibilisatie voor Aspergillus zal deze test, na het vinden van een negatieve Phadiatop, apart aangevraagd moeten worden. Ten aanzien van het verschil in sensitiviteit tussen huidtests en in vitro tests is het interessant te melden dat in een studie van Malling gevonden is dat de in vitro test gevoeliger is dan de in deze studie geteste commerciële huidtestextracten. De klinische sensitiviteit en specificiteit van de ImmunoCAP schimmeltests zijn bekeken in een aantal studies. Een klinische studie in Japan (Okudaira et al 1991) met het Pharmacia CAP System omvatte 5 schimmeltests (Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Candida, Alternaria). De sensitiviteit was 47/53 (89%) en de specificiteit 128/146 (88%) in vergelijking met de klinische diagnose. Een compleet overzicht met beschikbare serumtests voor schimmels is als addendum aan dit manuscript toegevoegd.
6.1 Kwaliteit van schimmelextracten Het maken van goede en reproduceerbare extracten van schimmels is niet gemakkelijk. Dit heeft een aantal oorzaken: • wat is het uitgangsmateriaal dat voor de extractie wordt gebruikt (sporen, mycelium)? Hoe kweekt men deze schimmels? • iedere andere samenstelling van een kweekmedium blijkt een andere antigeensamenstelling op te leveren • per extra kweekdag levert het kweken een andere antigeensamenstelling op • verschillende stammen van dezelfde species blijken verschillend te zijn in hun antigeen productie • overmatige productie van eiwitsplitsende enzymen (proteasen) zorgt voor afbraak van een deel van de allergenen. Al deze variabelen (het genoemde lijstje is niet compleet) heeft de verzuchting doen ontstaan “alles wat bij schimmels kan veranderen, verandert”. Concluderend kan gesteld worden dat rigide standaardisatie van de kweekcondities en controle op IgE bindend vermogen kunnen leiden tot een betrouwbaar en reproduceerbaar product, dat voor het meten van specifiek IgE in serum en het verrichten van huidtests geschikt is.
6.2 Huidtest Diagnostiek kan uitgevoerd worden via huidtesten met antigeenextracten van specifieke schimmels. De internationale literatuur laat grote verschillen zien in de prevalenties van positieve huidtesten voor schimmelextracten. Dit kan variëren van zeer laag (0-5%) tot zeer hoog (40-50%). Aangezien getallen over sensibilisatie en het aantal sporen in de lokale omgeving zelden samen voorkomen, is het moeilijk aan te geven waardoor deze verschillen veroorzaakt worden. Een van de oorzaken kan het verschil in kwaliteit van verschillende huidtestextracten zijn. Inderdaad blijken verschillen in allergeensamenstelling voor te komen tussen extracten van verschillende leveranciers en ook verschillen tussen batches van dezelfde leverancier. Soms vindt men geen IgE bindend materiaal in de huidtest-extracten; bovendien blijken sommige extracten te sterke en aspecifieke 10
Alternaria en Cladosporium Allergenen Alternaria alternata
% Patiënten IgE+
Cladosporium herbarum
% Patiënten IgE+
Alt a 1
80
Cla h 1
61
Alt a 2
60
Cla h 2
43
Alt a 3
42
Cla h 3
36
Alt a 4
37
(P2 ribosomal protein)
Alt a 5
33
Cla h 4
Alt a 6 (P2 ribosomal protein)
8
Cla h 5
22
Alt a 7 (YCP4 yeast protein)
7
Cla h 7
17
Alt a 8
7
Cha h 8
11
Alt a 9 (Alcohol dehydrogenase)
5
Cha h 9
6
Tabel 3: Recombinante allergenen van Alternaria en Cladosporium
6.3 Recombinante allergenen verhindert thans nog een snelle toepassing, maar schaalvergroting zal een economisch toepasbare IgE bepaling mogelijk gaan maken. Voor de toepassing van recombinante allergenen bij de huidtest zal de medisch ethische discussie en - besluitvorming een extra barrière vormen. Een duidelijke toepassing van recombinante allergenen is aangetoond voor de diagnose van allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) versus Aspergillus astma. Het blijkt dat rAsp f6 en rAsp f4 exclusief worden herkend door patiënten met ABPA en niet door patiënten met andere sensibilisaties voor Aspergillus (tabel 4). Deze discriminerende methode wordt sinds kort ook commercieel aangeboden (zie addendum).
Het toepassen van recombinante allergenen (allergene eiwitten van schimmels gekweekt in bacterien, gisten, etc.) in de diagnostiek voor schimmelallergie is snel aan het toenemen. Veel recombinante allergenen zijn thans gemaakt (tabel 3). Het gebruik van recombinante allergenen maakt het in de (nabije) toekomst mogelijk tests te ontwikkelen die zijn samengesteld uit recombinante allergenen. Hiermee moet het mogelijk zijn om een maximale standaardisatie voor IgE bepalingen te bereiken. De grote variabiliteit van de immunologische patronen van individuele patiënten
11
Aspergillus fumigatus Allergens Allergenen
% Allergische patiënten IgE +
% ABPA patiënten IgE +
46
83
Asp f 3 (peroxisomal protein)
49
94
Asp f 4
0
78
74
93
Asp f 6 (Mn SOD)
0
56
Asp f 7
29
46
Asp f 9
31
89
Asp f 10 (aspartyl protease)
3
28
Asp f 11 (cyclophilin)
?
?
Asp f 12 (heat shock protein)
?
?
Asp f 13 (serine protease)
?
?
Asp f 1 (ribotoxin) Asp f 2
Asp f 5 (metalloprotease)
Asp f 8 (P2 ribosomal protein)
Tabel 4: Recombinante allergenen van Aspergillus fumigatus
6.4 Provocatietest
6.5 Kruisreactiviteit
Ook kan een provocatietest (bovenste of lagere luchtwegen) aantonen dat een bepaalde schimmel de betreffende klachten kan oproepen. Als deze schimmel ook in de woon- of werkomgeving kan worden aangetoond, komt men tot de weinig voorkomende situatie van bewijsvoering van de relatie tussen schimmel en klachten.
Patiënten, die allergisch voor schimmels zijn, zijn vaak gevoelig voor verschillende schimmelspecies. Deze klinische observatie leidt tot de veronderstelling dat de mate van kruisreactiviteit tussen de verschillende schimmelsoorten hoog is. Dit is een fenomeen dat ook bij het pollen van diverse grassoorten gezien wordt. De kruisreactiviteit kan per patiënt sterk variëren zoals o.a. uit IgE bindingsstudies blijkt. Specifieke sensibilisaties worden ook waargenomen. Door deze variabele vormen van kruisreactiviteit van schimmelsoorten onderling zijn zowel de specifiek IgE bepaling als de huidtest niet bewijzend voor een allergie tegen een specifieke schimmel. Wel is via de anamnese en onderzoek naar schimmelspecies ter plekke te controleren of het gaat om een schimmelsoort die binnenshuis, buitenshuis of op de werkplek voorkomt, hetgeen een oorzakelijke relatie waarschijnlijker maakt.
12
7. Preventie tegen schimmelallergie it het voorgaande mag duidelijk zijn dat preventie tegen allergie voor schimmels die buitenshuis voorkomen moeilijk zal zijn. Plaatsen waar hoge concentraties van sporen worden aangetroffen zoals schuren van boerderijen, compost en plekken waar granen geoogst worden, dienen vermeden te worden. Ook kassen in de tuin of aan het huis zijn plekken die ernstig met schimmels verontreinigd kunnen zijn, vooral bij het kweken van vruchten en tomaten (Botrytis). Binnenshuis is de belangrijkste aanbeveling om vochtige plekken tegen te gaan. Veel voorkomende plaatsen zijn vochtige buitenmuren en daaraan gebouwde vaste kasten. Voorts badkamers en optrekkend vocht in muren. Woningen met ernstige vochtverschijnselen zijn niet zonder kostbare maatregelen te saneren.
De laatste mogelijkheid is desensibilisatie door toediening van het specifieke schimmelextract waar men gevoelig voor is. Dit is in Nederland niet gebruikelijk maar succesvolle desensibilisaties voor Cladosporium en Alternaria zijn beschreven (o.a. Malling).
U
13
Literatuur Achatz G. Oberkofler H, Lechenauer E, Simon B, Unger A, Kandler D, Ebner C, Prillinger H, Kraft D, Breitenbach M. Molecular cloning of major and minor allergens of Alternaria alternata and Cladosporium herbarum. Mol. Immunol. 1995;32:213-227. Angus RM, Cowan MD, Davies ML, McSharry C, Thomson NC. Computed tomography of the lungs in chronic allergic bronchopulmonary aspergillosis and in asthmatic patients skin test positive for Aspergillus fumigatus. Thorax 1992;47:854-855. Beaumont F, Kauffman HF, van der Mark TW, Sluiter HJ, de Vries K. Volumetric aerobiological survey of conidial fungi in the North-East Netherlands. I. Seasonal patterns and the influence of metereological variables. Allergy 1985;40:173-180. Beaumont F, Kauffman HF, de Moncy JGR, Sluiter HJ, de Vries K. Volumetric aerobiological survey of conidial fungi in the North-East Netherlands. II. Comparison of aerobiological data and skin tests with mould extracts in an asthmatic population. Allergy 1985;40:181-186. Black PN, Udy AA, Brodie SM. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy 2000;55:501-504. Crameri R. Recombinant Aspergillus fumigatus allergens: from the nucleotide sequences to clinical applications. Int. Arch. Allergy Immunol. 1998;115:99-114. Crobach MJJS, Kaptein AA, Krams JA, Hermans J, Riderikhoff J, Mulder JD. The Phadiatop test compared with RAST, with the CAP system; proposal for a third Phadiatop outcome: ‘inconclusive’. Allergy 1994;49:170-176. Douwes J, van der Sluis B, Doekes G, van Leusden F, Wijnands L, van Strien R, Verhoeff A, Brunekreef B. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:494-500. Kauffman HF, Tomee JFC, van der Werf TS, de Monchy JGR and Koeter GK. Review of Fungus-induced Asthmatic reactions. AM J Resp Crit Care Medicine, suppl. 1995;151:2109-2116. Kauffman HF, Tomee JFCI, van de Riet M, Timmerman AJB, Borger P. Protease-dependent activation of epithelial cells by fungal allergens leads to morphological changes and cytokine production. J Allergy Clin Immunology. 2000, 105:1185-1193. Gaultrin D, Vandenplas O, Dewitte J, L’Archeveque J, Leblanc C, Trudeau C, Pauline C, Arnoud D, Morand S, Comtois P, Malo JL. Allergenic exposure, IgE-mediated sensitization and related symptoms in lawn cutters. J. Allergy Clin Immunol. 1994;93:437-445. Halonen M. Stern DA, Wright AL, Taussig LM, Martinez FD. Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment. Am.J.Respir.Crit, Care Med. 1997;155:1356-1361. Malling HJ. Diagnosis of Mold Allergy. Clin Rev Allergy. 1992:10:213-232. Niemeyer NR, de Monchy JGR. Age-dependency of sensitization to aero-allergens in asthmatics. Allergy 1992;47431-435. Nikkels AH, Terstegge P, and Spieksma F Th M. Ten types of microscopically identifiable airborne fungal spores at Leiden, The Netherlands. Aerobiologia 1996;12:107-112. O’Hollaren MT, Yunginger JW, Offort MS, Somers MJ, Oçonnell, Ballard DJ, Sachs MI. Exposure to an aero-allergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med. 1991;324:359-363. Okudaira H et al. Evaluation of new system for the detection of IgE antibodies (CAP) in atopic disease. Arerugi, 1991;40:544-545. Peat JK, Tovey CM, Mellis CM, Leeder SR, Woolcock AJ. Importance of house dust mite and Alternaria allergens in childhood asthma: an epidemiological study in two climatic regions of Australia. Clin Exp.Allergy 1993;23:812-820. Sarlo K, Ritz HL, Fletcher ER, Schrotel KR, Clark ED. Proteolytic detergent enzymes enhance the allergic responses of guinea pigs to nonproteolytic detergents enzymes in a mixture: implications for occupational exposure. J Allergy Clin Immunol 1997;100:480-487. Slight S, Nicholson WJ, Mitchell CG, Pouilly N, Beswick PH, Seaton A, Donaldson K. Inhibition of the alveolar macrophage oxidative burst by a diffuseble component from the surface of the spores of the fungus Aspergillus fumigatus. Thorax 1996;51:389-396. Targonsky PV, Persky VW, Ramekrishnan V. Effect of environmental molds on risk of death from asthma during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:955-961. Tariq SM, Matthews SM, Stevens M, Hakim EA. Sensitization to Alternaria and Cladosporium by the age of 4 years. Clin Exp Allergy 1996;26:794-798. Verhoeff AP, Wijnen JHv, Hoekstra ES, Samson RA, Strein RTv, Brunekreef B. Fungalpropagules in house dust: relation with home characteristics. In: Samson RA, Flannigan B, Flannigan ME, Verhoeff AP, Adan OCG, Hoekstra ES, eds. Health implications of fungi in indoor environments. Amsterdam: Elsevier, 1994:129-140.
14
Addendum Beschikbare serumtests van schimmelextracten
Naam
Testcode
Bijzonderheden
Cladosporium herbarum Alternaria tenuis
m2 m6
Sensibilisatie voor schimmels wordt vaak door deze twee species veroorzaakt. Beide komen voornamelijk buitenshuis voor.
Penicillium notatum Aspergillus fumigatus Mucor racemosus
m1 m3 m4
Deze drie species komen in alle seizoenen voor en voornamelijk binnenshuis, vooral in vochtige woningen. De sporen kunnen in grote hoeveelheden voorkomen in huisstof!
Candida albicans
m5
Botrytis cinerea
m7
Deze schimmel staat vaak bekend als de grijze verrotting van aardbeien en frambozen.
Helminthosporium halodes Fusarium moniliforme Epicoccum purpurascens Curvularia lunata
m8 m9 m14 m16
Alle vier zijn het parasieten die vooral op grassen en kruiden voorkomen. Hun sporen verspreiden zich hoofdzakelijk bij warm en droog weer. Epicoccus vindt men ook binnenshuis op behangpapier. Fusarium behoort tot een zeer uitgebreide familie waarvan de productie van toxines een van de voornaamste kenmerken is.
Stemphylium botryosum
m10
Vooral aanwezig in woningen waar hij vooral voorkomt op behangpapier; deze schimmel is verantwoordelijk voor de afbraak van cellulose.
Rhizopus nigricans
m11
Vooral in een droge en warme omgeving, zowel buiten als binnen. Kan de oorzaak zijn van mycose onder een goed afgesloten verband en in necrotisch weefsel.
Aureobasidium pullulans
m12
Dit is een saprofiet, aanwezig op de bladeren van een groot aantal planten; komt ook voor op aluminiumramen met sterke condensatieverschijnselen (zwarte vlekken) en is niet zelden aanwezig in het water van air-conditioning systemen.
Phoma betae
m13
Een schimmel die sterk is verspreid op afgestorven plantenresten.
Trichoderma viride
m15
Is wijdverspreid: op hout in staat van ontbinding, op een voorraad graan of aardappelen, op fruit (vooral sinaasappelen en citroenen), enz..
Pityrosporum orbiculare
m70
Is aanwezig in de huid bij meer dan 80% van de volwassenen, maar eerder zeldzaam bij jonge kinderen. In sommige gevallen, zoals bij atopisch eczeem en atopische dermatitis, wordt voor dit allergeen specifiek IgE gevonden.
15
Naam
Testcode
Cephalosporium acremonium
m202
Trichophyton rubrum Trichosporon pullulans Trichophyton ment. var interdigitale Trichophyton ment. var goetzii
m205 Rm203 Rm211 Rm210
Aspergillus niger
m207
Chaetomium globosum
Rm208
Penicillium frequentans
Rm209
Ulocladium chartarum
Rm204
Ustilago nuda/tritici
Rm201
Bijzonderheden
Dit zijn huidschimmels die zowel een type I als type IV reactie kunnen geven en indirect verantwoordelijk kunnen zijn voor astma.
Recombinante allergenen rASP f1 Aspergillus
Rm218
rASP f2 Aspergillus
Rm219
rASP f3 Aspergillus
Rm220
rASP f4 Aspergillus
Rm221
rASP f6 Aspergillus
Rm222
Bron ‘Bijzonderheden’: Allergy, which allergens, molds & yeasts, Pharmacia Diagnostics AB
16
Pharmacia BV, Diagnostics Postbus 17, 3440 AA Woerden, Telefoon: 0348 494851, Telefax: 0348 494859
