JAK NA BAKTERIE ANEB ANTIBIOTIKA A CO DÁL?
Bakteriální infekce lze zjednodušeně chápat jako „nefyziologicky probíhající interakci mezi bakterií a člověkem“.
Milan Kolář Ústav mikrobiologie LF UP v Olomouci a FNO
Antimikrobní léčiva byla celou řadu let považována za bezpečné léky a velmi často se uplatňoval názor: • je lépe antibiotikum vždy podat (i v případech kdy se pravděpodobně o bakteriální infekci nejedná)
Rezistence bakterií k antibiotikům se stala vážným problémem.
K důležitým schopnostem bakterií patří zvyšování jejich odolnosti k antimikrobním přípravkům a z tohoto důvodu k velmi závažným nežádoucím projevům antibiotik patří vznik a šíření bakteriální rezistence.
Dopad zvyšující se rezistence bakterií na současnou medicínu lze spatřovat v mnoha oblastech. Mezi nejdůležitější patří: 1. úloha těchto bakterií u
Tato skutečnost souvisí s nadměrnou spotřebou antibiotik, které na jedné straně jsou důležitou součástí léčby a ve vybraných případech i prevence bakteriálních infekcí, na straně druhé však přispívají ke vzniku a šíření odolnosti bakterií k jejich účinku.
nozokomiálních infekcí, 2. selhání antibiotické léčby a
s tím související vyšší mortalita, 3. zvyšující se finanční náklady na antibiotickou léčbu, která je vyvolána nutností používat účinnější a často i dražší přípravky.
1 PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory www.fineprint.cz
Infekce způsobené gramnegativními multirezistentními bakteriemi mají vyšší mortalitu a kratší přežívání v porovnání s infekcemi vyvolanými citlivými kmeny. Mortalita infekcí způsobených citlivými bakteriemi: 4,9 % Mortalita infekcí způsobených multirezistentními bakteriemi: 16,1 % Mortalita infekcí způsobených citlivými kmeny K. pneumoniae a P. aeruginosa: 0 % Mortalita infekcí způsobených multirezistentními kmeny K. pneumoniae a P. aeruginosa: 21,7 % a 22,2 % Giamarellos-Bourboulis EJ, Papadimitriou E, Galanakis N, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;27:476-481.
S bakteriální rezistencí je asociována neadekvátní antibiotická léčba
V případě rezistentních kmenů S. aureus a Enterococcus sp. je rovněž dokumentována vyšší mortalita infekcí jimi způsobených, v porovnání s citlivými kmeny. Mortalita ventilátorové pneumonie s etiologickou rolí oxacilin-citlivého kmene S. aureus je 10-15 %, ale v případě oxacilin-rezistentního kmene je až 80 %. Chastre J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:867-903.
Je ovšem nutné vzít v úvahu, že na vyšší mortalitě se mohou podílet i jiné faktory, např. závažnost základního či komplikujícího onemocnění a stav imunitního systému.
Neadekvátní ATB léčba na JIP
agens není na ATB citlivé – incidence na JIP 24-45%
20
agens je na citlivé ale ATB bylo podáno pozdě (>24 hod)
10
– incidence na ICU 30%
Neadekvátní ATB léčba (%) v závislosti na bakteriálním druhu 40 30
0
P. aeruginosa
S. aureus
Acinetobacter sp. ostatní
K. pneumoniae
Kollef. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl. 4):S131–S138
Kollef MH et al., Chest 1999., 115:462-74, IbrahimEH et al., Chest 2000., 118:146-55, Harbarth S et al., Am J Med 2003., 115:529-35, Iregui M et al., Chest 2002., 122:262-68
Historie… (20. století) Rok 1928 – Sir Alexander Fleming objevuje penicilin
Rok 1943 – H.W. Florey a E.B. Chain zavádí použití penicilinu do praxe proti stafylokokovým ranným infekcím
Historie… a současnost Od 60. let začíná vývoj celé řady nových antibiotik → „antibiotická éra“ medicíny. V 80. letech stoupá počet bakteriálních kmenů, které ztrácejí citlivost ke známým antibiotikům. Současně klesá počet nových antimikrobních přípravků zaváděných do praxe. Začátek konce „antibiotické éry“ medicíny ???
2 PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory www.fineprint.cz
„Krize antibiotické účinnosti“ Grampozitivní bakterie methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus methicilin-rezistentní koaguláza-negativní stafylokoky Staphylococcus aureus se sníženou citlivostí k vankomycinu Staphylococcus aureus s rezistencí k vankomycinu Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin Streptococcus pyogenes s rezistencí k makrolidům, linkosamidům a streptograminu vankomycin-rezistentní enterokoky enterokoky s vysokou rezistencí k aminoglykosidům
V roce 2004 probíhala v 16 nemocnicích ČR prospektivní studie s cílem zjistit výskyt ESBL-pozitivních kmenů Klebsiella pneumoniae. Bylo izolováno 913 kmenů, které vyvolaly klinicky prokazatelné onemocnění (u 913 pacientů), přičemž u 234 (26 %) byla prokázána produkce ESBL.
Gramnegativní bakterie s produkcí širokospektrých ß-laktamáz s rezistencí na karbapenemy s rezistencí na fluorochinolony s rezistencí na aminoglykosidy
Kolář M, Látal T, Čermák P, et al. Klinická Mikrobiologie a Infekční Lékařství. 2005, 11:92-99. Kolář M, Látal T, Čermák P, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2006, 28:49-53.
Prevalence ESBL-pozitivních kmenů na jednotkách intenzivní péče v porovnání se standardními odděleními byla více jak dvojnásobná. Typ oddělení
Standardní oddělení
Jednotky intenzivní péče
absolutní počet
%
absolutní počet
%
ESBL-pozitivní kmeny K. pneumoniae
82
15,8
152
38,5
ESBL-negativní kmeny K. pneumoniae
436
84,2
243
61,5
V roce 2003 probíhala v 15 nemocnicích ČR prospektivní studie s cílem zjistit nejčastější grampozitivní původce infekcí krevního řečiště Nejčastěji byly identifikovány kmeny Staphylococcus aureus (39 %), koaguláza-negativní stafylokoky (34 %), Streptococcus pneumoniae (11 %) a Enterococcus sp. (9 %). Četnost methicilin-rezistentních kmenů Staphylococcus aureus (MRSA) byla dokumentována v 10 %. Kolář M, Heinigeová B, Bartoníková N, et al. Klinická Mikrobiologie a Infekční Lékařství. 2003, 9:244-252. Čermák P, Kolář M, Látal T, et al. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2004, 23:794-795. IF 1,742
Stoupající četnost MRSA v ČR Urbášková et al. ve své studii, popisující četnost invazivních izolátů MRSA z krve v České republice, uvádí znepokojivé údaje o nárůstu jejich počtu z 3,8 % v roce 2000 na 12,8 % v roce 2005.
Urbášková P, Macková B, Jakubů V, et al. Zprávy CEM 2006;15:200-203.
První popis výskytu MRSA u prasat, případně zvířat, v České republice. Celkem bylo z rektálních výtěrů selat izolováno 115 kmenů Staphylococcus sp. 5 kmenů bylo identifikováno jako S. aureus, jeden z těchto kmenů byl určen jako methicilin(oxacilin)-resistentní kmen se současnou rezistencí k penicilinu, erytromycinu, klindamycinu a gentamicinu. MIC oxacilinu byla u tohoto kmene 8 mg/l a současně byla latexovou aglutinací prokázána přítomnost PBP2a. PCR průkaz mecA genu byl pozitivní. Bardoň J, Kolář M, Vágnerová I, et al. Veterinářství, 2006, 56:622-629.
3 PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory www.fineprint.cz
Vývoj rezistence Streptococcus pyogenes k erytromycinu v olomouckém regionu
Ke zvyšování rezistence k antibiotikům dochází
35
18
nejen u nozokomiálních bakterií, ale rovněž u
rezistence k erytromycinu spotřeba makrolidů
30
bakterií způsobujících komunitní infekce.
bakteriální rezistence spočívá především
25
12
20
10
15
8 6
10 4 5
v případném selhání
2
0
antibiotické léčby.
% s p o tře b y m a k ro lid ů
14 p ro c e n to re z is te n c e
Klinický dopad
16
Důsledek zvyšující se frekvence erytromycin– rezistentních kmenů S. pyogenes je značný, protože právě makrolidy jsou alternativními léky u pacientů s alergií na peniciliny a cefalosporiny.
0 1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
Kolář M, Urbánek K, Čekanová L, Koukalová D. Klinická Farmakologie a Farmacie 2001, 15:13-16. Urbánek K, Kolář M, Čekanová L. Pharmacy World and Science. 2005, 27:104-107.
Vývoj rezistence kmenů Escherichia coli, způsobujících komunitní uroinfekce, k ofloxacinu v olomouckém regionu 12
0,9
spotřeba fluorochinolonů 0,8 0,7
8
0,6 6
0,5 0,4
4
0,3 0,2
2
D D D /1 0 0 0 /d e n
p ro c e n to re z is te n c e
10
Současný stav
1
rezistence k ofloxacinu
Lze předpokládat zvyšování četnosti fluorochinolonrezistentních kmenů E. coli v komunitní populaci v souvislosti s rostoucí spotřebou fluorochinolonů
Globální růst bakteriální rezistence. Multi - a panrezistence. Snižování klinické účinnosti – selhávání léčby. Omezené možnosti léčby in vitro účinnými léky. Krize antimikrobní léčby.
0,1 0
0 1997
1998
1999
2000
2001
2002
Urbánek K, Kolář M, Strojil J, et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2005, 14:741-745.
Nová antimikrobní léčiva – směry vývoje
Možnosti řešení problému bakteriální rezistence Snížení spotřeby antibiotik. Zvýšení kvality používání antibiotik: – zpřesnění indikací, – správné dávky, aplikační intervaly a doba podávání, – preference cílené léčby, – omezení necíleného podávání širokospektrých přípravků.
Vývoj nových molekul a jejich uplatnění v klinické praxi.
Modifikace základní molekuly již známé skupiny: -
makrolidy - ketolidy tetracykliny - glycylcykliny cefalosporiny – cefalosporiny s účinkem na MRSA ansamyciny - rifamixin chinolony - des F6 chinolony
Nové originální molekuly: - oxazolidinony - lipopeptidy
4 PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory www.fineprint.cz
Zpomalení vývoje a registrace nových antibiotik – možné příčiny Lipopeptides
Podcenění dalšího výzkumu v období „zlaté éry“ antibiotik? Vyčerpání cílových struktur účinku ATB ? Omezení aktivity farmaceutických společností ve vývoji nových antibiotik: – – – – –
Závěr Perspektiva ATB účinných zejména na grampozitivní rezistentní mikroorganismy. ??? Multirezistentní pseudomonády, burkholderie, acinetobaktery, stenotrofomonády, kmeny s širokospektrými beta laktamázami…? Perspektiva 3 – 5 let : nelze očekávat nic převratného….
ekonomicky zajímavější skupiny léků, neúměrně vysoké investice, rychlý nárůst rezistence, přísná kritéria na bezpečnost, dlouhý interval mezi objevem nové látky a uvedením do klinické praxe.
děkuji za pozornost a v novém roce přeji vše nejlepší, hodně zdraví, štěstí a co nejméně rezistentních bakterií Motto: Bakterie byly na naší planetě mnohem dříve než lidé a bezesporu budou i mnohem déle. Je však důležité udělat vše proto, aby doba společného soužití člověka a bakterií byla co nejdelší.
Figure1.jpg
5 PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory www.fineprint.cz
