Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Inleiding
Meting van gassen in uitademingslucht Prof. Dr. Lieven Dupont Pneumologie UZ Leuven
Inleiding
Gebruik van ademtesten
Hippocrates: aroma's 1784 Lavoisier: CO2 in uitademingslucht 1874 Anstie: excretie van alcohol via uitademingslucht 1971 Pauling: vluchtige organische bestanddelen in ademcondensaat 1991 Gustafsson: NO in uitademingslucht
alcohol ademtest
Gebruik van ademtesten
Meten van inflammatie in de longen
alcohol ademtest end-tidal CO2 toepassingen buiten de pneumologie
directe markers
Helicobacter infectie lactose intolerantie maaglediging bacteriële overgroei cytochroom P450 activiteit ketogenese …
nasaal lavagevocht neusslijmvliesbiopsie (geïnduceerd) sputum
BAL bronchusbiopsie longbiopsie
1
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Meten van inflammatie in de longen directe markers
Biomarkers in uitademingslucht uitademingslucht
long/bronchus biopsies, broncho-alveolaire lavage, (geïnduceerd) sputum nadeel: invasief, gecompliceerd en tijdrovend
indirecte markers
NO CO ethaan, pentaan, isopreen, …
ademcondensaat
symptomen, longfunctie, radiologie, markers in bloed en urine nadeel: sensitiviteit & specificiteit, interpretatie
NO (stikstofoxide): fysiologisch belang
H202, NO2-/NO38-isoprostane nitrotyrosine …
NO (stikstofoxide) in uitademingslucht
L-arginine
O2
NOS
regulatie vaattonus en
NO L-citrulline
bloedstolling neurotransmissie (iNANC) verdediging, trilhaarfunctie inflammatoire mediator aanwezig in uitgeademde lucht (‘aerocrine messenger’)
Oorsprong van NO in uitademingslucht
Meting van NO in uitademingslucht
uitgeademd NO (ppb) 40
30
20
10
0
2
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Meting van NO in uitademingslucht
NO in uitademingslucht en astma
NO in uitademingslucht en hyperreactiviteit
*** *
20
10
astma zonder steroiden
astma met steroiden
controle personen
10
0.01
0.1
1
10
PC20 histamine (mg/ml)
astmatici met inhalatiesteroïden
Wat beïnvloedt NO in uitademingslucht ?
**
2
20
1
10
astma atopie
controle personen
astma geen atopie
astma atopie
PC20 [mg/ml]
*
30
astma geen atopie
1
10
Dupont et al., AJRCCM 1998
***
**
0.1
r = -0.02 p NS n = 25
astmatici zonder inhalatiesteroïden
NO in uitademingslucht en extrinsiek astma
uitgeademd NO [ppb]
10
100
PC20 histamine (mg/ml)
Dupont et al., AJRCCM 1998
0
r = -0.63 p<0.0001 n = 56
0.01
0
40
100
uitgeademd NO (ppb)
***
30
uitgeademd NO (ppb)
uitgeademd NO (ppb)
Meting van NO in uitademingslucht
respiratoire infectie rejectie na longTX astma bronchiale bronchiectasieën (ernstig) COPD actieve TBC (actief) ILD sarcoidose L-arginine …
NO
diffuse panbronchiolitis pulmonale hypertensie inname van alcohol steroid therapie mucoviscidose iNOS inhibitor roken PCD
Dupont et al., AJRCCM 1999
3
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Belang van NO in uitademingslucht
NO in uitademingslucht en inflammatie Eosinophil score (%)
100
parameter van luchtweginflammatie: "on-line inflammometrie" ? waarde bij diagnostiek ?
Exhaled NO (ppb)
50
astma screening PCD
waarde bij monitoring van therapie ? astma longtransplantatie
40 30 20
10
1.0
r=0.67 p=0.001 0.1
10
1
r=0.48 p=0.003
0 0
5
10
15
10
100
Sputum eosinophils (% )
20
Sputum eosinophils (%)
Jatakanon et al., Thorax 1998
NO in uitademingslucht en astma diagnose
Payne et al., AJRCCM 2001
NO in uitademingslucht en astma diagnose NO>5
100
uitgeademd NO
revers. FEV1 >12%pred PEF variabiliteit > 20% PC20 < 8 mg/ml
yes
astma n=160
no
geen astma
90
NO>9
NO>13 NO>11
80
sensitiviteit (%)
- 240 pts met symptomen van obstructief longlijden - 130 vrouw / 111 man - leeftijd 42±17 jaar - niet-rokers of ex-rokers - geen inhalatiesteroiden, b2-mimetica
NO>7
NO>15
70
NO>17
60
NO>19 NO>20
50 40
NO>25
30
NO>30
20 10
n=80
0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1- specificiteit (%) Dupont et al., Chest 2003 (in druk)
Dupont et al., Chest 2003 (in druk)
NO in uitademingslucht en astma diagnose
NO in uitademingslucht en astma diagnose
100
test accuraatheid (%)
90
vermoeden van astma
specificiteit
80 70 60 50
sensitiviteit
40
NO > 18
start astmatherapie
9
aanvullende diagnostiek (provocatietest, …)
NO < 9
zoek naar andere diagnose dan astma
30
meting van uitgeademd NO
20 10 0 0
5
10
15
20
uitgeademd NO (ppb) Dupont et al., Chest 2003 (in druk)
Dupont et al., Chest 2003 (in druk)
4
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers
∆ uitgeademd NO (%)
NO in uitademingslucht en astma follow-up
NO in uitademingslucht en astma follow-up
placebo budesonide 100µg budesonide 400µg
50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50
behandeling
- 78 pts met mild/matig astma - 48 vrouw / 30 man - leeftijd 18-74 jaar - niet-rokers of ex-rokers - inhalatiesteroiden (ICS) sedert 6 ma
wash-out
stop ICS run-in 0
5
10
15
20
25
study
wekelijkse spirometrie en NO meting
30
tijd (dagen) Jones et al., AJRCCM 2001
NO in uitademingslucht en astma follow-up diagnosis LOC
sensitiviteit
D PD15 (x2)
41 %
Waarde van NO in behandeling van astma
specificiteit pos. pred. waarde 94 %
95 %
D eos (+4%)
51 %
64 %
84 %
D NOexh (+10 ppb)
48 %
82 %
91 %
voorspellen LOC (meting tijdstip 1)
NOexh > 15 ppb)
50 %
65 %
83 %
D NOexh (+10 ppb)
27 %
76 %
80 %
stop ICS run-in
study
NO in uitademingslucht en longTx follow-up
1000 750 500 250
PCD
Controle
LTX patients with BOS = 0 versus LTX patients with BOS >0
40
2.5 2.0
30
1.5 20 1.0 10
FEV1 (L)
uitgeademd NO (ppb)
NO in uitademingslucht en PCD diagnose
Nasaal NO (ppb)
LOC= "loss of control"
niet-invasief, eenvoudig en snel reproduceerbaar en on-line resultaat NO correleert met BHR en inflammatie nuttig als screening test snelle dosis-dependente reductie oiv steroïden nuttig in monitoring van therapiecompliantie vroegtijdige toename bij astma deterioratie nuttig als predictor van exacerbatie "The answer ís blowing in the wind"
Jones et al., AJRCCM 2001
0
IS PC20
IS PC20
Kharitonov et al., ERJ 2000
(meting tijdstip 2)
"loss of control"
0.5
0 0
5
10
15
0.0 20
maanden na LongTX Dupont et al., ongepubliceerde data
Verleden, Dupont et al., JHLT 2003 (in druk)
5
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Andere markers in uitademingslucht
Markers in ademcondensaat
gassen in uitademingslucht : CO vluchtige organische bestanddelen: ethaan, pentaan, isopreen, … astma stabiel
onstabiel
COPD stabiel
CF
onstabiel
stabiel
BRect
ILD
PCD
onstabiel
NO CO ethane
Markers in ademcondensaat
Markers in ademcondensaat eicosanoiden
vet peroxidatie (diene,
ketodiene,malonaldehyde)
8-isoprostaan LTE4, LTC4, LTD4 LTB4 PGE2, PGF2αα TxB2
NH3/NH4+ cytokines vasoactieve amines (Ach, 5-HT, hist, …) electrolyten (Mg, Ca) pH temperatuur …
H202 NO gerelateerd nitrotyrosine NO2-/NO3 S-nitrosothiols
**
50 40
**
30
Exhaled nitrotyrosine (ng/ml)
60
80
40
800
stable asthma unstable asthma
60
** *
200
nitrotyrosine
LTE4/C4/D4 leukotrienes
control
mild severe asthma asthma
Montushi et al., AJRCCM 1999
600
400
10 0
**
20
0
20
Markers in ademcondensaat
LTB4
0
astma Exhaled leukotrienes (pg/ml)
Exhaled 8-isoprostane (pg/ml)
Markers in ademcondensaat
COPD
CF
Bronchiect.
ILD
8epi-PGF2a
ander (ARDS)
LTE4, C4, D4 LTB4
(BBS)
nitrotyrosine
(inf.)
?
NO2-/NO3-
(BBS)
S-nitrosothiols H202
(ARDS)
NH3/NH4+
(URTI)
pH
(URTI)
andere
TxB2 IL-1b IL-6 IL-4/IFN-g
IL-6 PGE2 PGF2a
IL-8 IL-6
Hanazawa et al., AJRCCM 2000
6
Prof Dr L.J. Dupont Exhaled Markers Conclusie: markers in uitademingslucht
niet invasief eenvoudig & snel (on-line) veilig herhaalbaar (thuismetingen)
standaardisatie specificiteit interpretatie klinisch nut (reproduceerbaarheid) kostprijs
nieuwe longfunctie test ?
7
